CN112300149A - 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括如下步骤：结构式VIII的化合物在浓硫酸存在的条件下，与无水甲醇反应，得到结构式VII的化合物，然后与浓氨水反应，得到结构式VI的化合物；在对甲苯磺酸存在下，结构式VI的化合物和NBS反应，得到结构式V的化合物，然后与二硫代氨基甲酸铵反应，得到结构式IV的化合物；在三乙基苄基氯化铵存在下，苄基叔丁胺和环氧氯丙烷反应，反应产物与氯化氢成盐，得到结构式III的化合物；最后，结构式III的化合物在Pd/C存在下与甲酸铵反应，产物不经分离，在碳酸钾和碘化钾存在下直接与结构式IV的化合物反应，产物与浓盐酸反应，得到结构式I的盐酸阿罗洛尔。
Description
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及一种盐酸阿罗洛尔的制备方法。
背景技术
盐酸阿罗洛尔(Arotinolol Hydrochloride)，化学名为5-{2-[(2RS)-3-(1.1-二甲基乙基)氨基-2-(羟基丙基)硫基-4噻唑基]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐，结构式如I所示。
盐酸阿罗洛尔是一种选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂，，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心率失常和原发性震颤等。在选择抑制β-肾上腺素受体的同时，对α1-肾上腺素受体有轻微阻滞作用，进而降低交感神经的张力，使得降压效果更理想。
盐酸阿罗洛尔由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市。现有技术中关于盐酸阿罗洛尔制备方法和工艺路线的文献虽然较多，但一般可分为两种路线：
路线1：由起始原料合成5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺(结构式如下式3所示)，然后与环氧氯丙烷反应，随后在酸性条件下，在叔丁胺作用下开环，生成阿罗洛尔(结构式如下式2所示)，最后与盐酸成盐得盐酸阿罗洛尔(结构式如下式1所示)。日本专利JP5076069及JP6011487涉及的盐酸阿罗洛的制备方法即体现了上述合成思路，具体合成路线如下所示：
路线2：由起始原料合成5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺(结构式如下式3所示)，然后与1-叔丁胺基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(结构式如下式4所示)缩合得到阿罗洛尔(结构式如下式2所示)，再与盐酸成盐得盐酸阿罗洛尔(结构式如下式1所示)。文献Journal ofPharamaceutical Scineces(1978,67(9):1334-1335)即报道了上述路线，合成路线如下所示：：
路线2由5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺仅需1步就得到阿罗洛尔，相较路线1操作更简便，综合收率更高，是比较优选的路线。对于路线2而言，提供母核结构的5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺和提供侧链结构的1-叔丁胺基-3-氯-2-丙醇是两个关键中间体。
现有技术中，5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺的制备过程中都存在使用有毒有害试剂，如溴素、二氯亚砜等的问题，对环保和安全的压力很大。
现有技术报道由叔丁胺与环氧氯丙烷反应制备结构式4所示的1-叔丁胺基-3-氯-2-丙醇(王宇.盐酸阿洛罗尔的合成研究[D].沈阳药科大学.2008年5月)，分离纯化后再与5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺反应。但叔丁胺与环氧氯丙烷反应易产生二聚体杂质，且1-叔丁胺基-3-氯-2-丙醇不稳定，分离纯化产率低。
另外，现有技术报道的制备方法多采用柱层析等纯化方法，操作繁琐，不适于工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种盐酸阿罗洛尔的新的制备方法。本发明的制备方法试剂环境友好，采用一锅法完成侧链中间体的制备和与母核的连接，操作简便，产品纯度符合法规要求，更适于工业化生产。
为了实现上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式I所示的盐酸阿罗洛尔的制备方法，
包括如下步骤：
步骤1，结构式VII的化合物的制备：
以结构式VIII的化合物为起始物，在浓硫酸存在的条件下，与无水甲醇反应，得到结构式VII的化合物；
步骤2，结构式VI的化合物的制备：
将步骤1得到的结构式VII的化合物在20～30℃下与浓氨水反应，得到结构式VI的化合物；
步骤3，结构式V的化合物的制备：
在对甲苯磺酸存在下，将步骤2得到的结构式VI的化合物和NBS反应，得到结构式V的化合物；
步骤4，结构式IV的化合物的制备：
将步骤3得到的结构式V的化合物与二硫代氨基甲酸铵反应，得到结构式IV的化合物；
步骤5，结构式III的化合物的制备
在三乙基苄基氯化铵存在下，苄基叔丁胺和环氧氯丙烷反应，反应产物与氯化氢成盐，得到结构式III的化合物；
步骤6，结构式I的盐酸阿罗洛尔的制备
将步骤5制备的结构式III的化合物在Pd/C存在下与甲酸铵反应，产物不经分离，在碳酸钾和碘化钾存在下直接与步骤4制备的结构式IV的化合物反应，产物与浓盐酸反应，得到结构式I的盐酸阿罗洛尔。
上述制备方法的合成路线如下所示：
优选地，所述步骤1中，所述结构式VIII的化合物与无水甲醇的摩尔比为1:15～1:25；更优选为1:20。
还优选地，所述步骤1中，所述结构式VIII的化合物与浓硫酸的摩尔比为1:0.2～1:10；更优选为1:0.6。
还优选地，所述步骤1中，反应温度为使体系回流的温度。
还优选地，所述步骤1中，反应结束后的处理为：冷却析晶，过滤，洗涤，干燥滤饼，即得。
优选地，所述步骤2中，所述结构式VII的化合物与浓氨水的摩尔比为1:15～1:25；更优选为1:21。
还优选地，所述步骤2中，反应溶剂选自甲醇、丙酮和乙腈中的一种；更优选为甲醇。
还优选地，所述步骤2中，反应结束后的处理为：过滤，洗涤，干燥滤饼，即得。
优选地，所述步骤3中，所述结构式VI的化合物与NBS的摩尔比为1:1.0～1:1.50；更优选为1:1.2。
还优选地，所述步骤3中，所述结构式VI的化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.0～1:1.50；更优选为1:1.2。
还优选地，所述步骤3中，对甲苯磺酸还可以是其水合物，如对甲苯磺酸一水合物或对甲苯磺酸四水合物。
还优选地，所述步骤3中，反应溶剂为乙腈。
作为一个优选的实施方式，所述步骤3的具体操作是：
将步骤2制备得到的所述结构式VI的化合物、NBS、一水合对甲苯磺酸按照摩尔比1:1.0～1.5:1.0～1.5，优选为1:1.2:1.2加入到乙腈中，加热至回流，TLC监测反应进程；反应完毕，降温至0～10℃，加入水及质量百分比10％的K2CO3溶液，调pH＝7～8；搅拌析晶；过滤，滤饼分别用水及无水甲醇洗涤，滤饼干燥得所述结构式V的化合物。
优选地，所述步骤4中，所述结构式V的化合物与二硫代氨基甲酸铵的摩尔比为1:1.0～1:1.5，更优选为1:1.30。
还优选地，所述步骤4中，在0～10℃下，将二硫代氨基甲酸铵的DMF溶液按照所述摩尔比加入所述结构式V的甲醇溶液中。
还优选地，所述步骤4中，反应温度为60～70℃。
还优选地，所述步骤4中，反应完毕后，反应体系中加入水进行结晶。
作为一个优选的实施方式，所述步骤4的具体操作是：
在甲醇中，加入步骤3制备得到的所述结构式V的化合物，搅拌溶解；降温，在0～10℃下，向反应体系中加入二硫代氨基甲酸铵的DMF溶液，使所述结构式V的化合物和二硫代氨基甲酸铵的摩尔比为1:1.0～1.5，优选为1:1.3；加毕，升温至60～70℃进行反应，TLC监测反应进程；反应毕，降温，加水析晶；过滤，滤饼用水及甲醇淋洗，干燥，得所述结构式IV的化合物。
优选地，所述步骤5中，苄基叔丁胺与三乙基苄基氯化铵的摩尔比为1:0.1～1:0.5；更优选为1:0.2。
优选地，所述步骤5中，苄基叔丁胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1.0～1:10；更优选为1:5.0。
还优选地，所述步骤5中，反应溶剂为甲醇。
还优选地，所述步骤5中，反应温度为65～70℃。
作为一个优选的实施方案，所述步骤5的具体操作为：
在甲醇中，按照摩尔比苄基叔丁胺：三乙基苄基氯化铵＝1:1.0～0.5，优选为1:0.2加入苄基叔丁胺和三乙基苄基氯化铵，加热至65～70℃，滴加环氧氯丙烷的甲醇溶液，苄基叔丁胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1.0～10，优选为1:5.0；滴毕，保温反应，TLC监测反应进程；反应毕，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯和水，分液；有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得无色油状物；向上述残余物中，加入氯化氢的甲醇溶液，搅拌至澄清；减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液析晶；过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥得所述结构式III的化合物。
优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物与甲酸铵的摩尔比为1:1.0～1:10，更优选为1:5.0。
优选地，所述步骤6中，Pd/C是10％Pd/C。
还优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物与10％Pd/C的重量比为1:0.1～1:1.0，更优选为1:0.2。
还优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物和甲酸铵、10％Pd/C在DMF中，20～30℃反应。
优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物与结构式IV的化合物的摩尔比为1:0.1～1:2.0；更优选为1:0.4。
优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物与碳酸钾的摩尔比为1:0.1～1:2.0，更优选为1:1.1。
优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物与碘化钾的摩尔比为1:0.1～1:0.5，更优选为1:0.2。
还优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物和甲酸铵、10％Pd/C的反应产物与所述结构式IV的化合物、碳酸钾和碘化钾反应时，反应温度为70～75℃。
作为一个优选的实施方案，所述步骤6的具体操作为：
在DMF中，加入所述结构式III的化合物、甲酸铵、10％Pd/C，其中所述结构式III的化合物和甲酸铵的摩尔比为1∶1.0～10，优选为1:5，所述结构式III的化合物和10％Pd/C的重量比为1∶0.1～1.0，优选为1:0.2，在20～30℃保温反应，TLC监测反应进程；反应完毕，过滤；滤液中加入所述结构式IV的化合物、碳酸钾、碘化钾，使得所述结构式III的化合物和结构式IV的化合物、碳酸钾、碘化钾的摩尔比为1:0.1～2.0:0.1～2.0:0.1～0.5，优选为1:0.4:1.1:0.2；加热至70～75℃，保温反应，TLC监测反应进程；反应完毕，降温至0～10℃，加入水和二氯甲烷,分液，弃去水层，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩，残余物加入浓盐酸搅拌至澄清；减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯和甲醇，搅拌析晶，过滤，干燥，即得盐酸阿罗洛尔。
优选地，本发明所述制备方法还可以包括盐酸阿罗洛尔精制的步骤，具体操作为：
步骤7，盐酸阿罗洛尔的精制：
将盐酸阿罗洛尔粗品加入到乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶剂中，加入弱碱至体系澄清，分液；有机相干燥，减压浓缩；残余物中加入极性有机溶剂，打浆，过滤，干燥得阿罗洛尔；将阿罗洛尔加入到低级直链脂肪醇中，升温至澄清；加活性炭脱色，过滤；滤液加入浓盐酸析晶，过滤，干燥得精制盐酸阿罗洛尔。
优选地，所述步骤7中，所述乙酸乙酯、甲醇和水的体积比为15～20:3～6:12～14。
优选地，所述步骤7中，所述乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶剂与盐酸阿罗洛尔粗品的体积质量比为：30～40ml:1g。
还优选地，所述步骤7中，在加入所述弱碱的过程中，温度控制在20～30℃。
还优选地，所述步骤7中，所述弱碱为三乙胺。
还优选地，所述步骤7中，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的一种。
还优选地，所述步骤7中，所述低级直链脂肪醇选自甲醇和乙醇中的一种。
本申请说明书中，如果没有特殊说明，所述“水”为经过纯化处理的水，如蒸馏水、重蒸水、去离子水或注射用水等。
本申请说明书中，所述的“浓氨水”是指质量百分比含量为22％～25％的氨的水溶液。
本发明提供的盐酸阿罗洛尔的制备方法，在整个合成路线中采用的溶剂、反应试剂均为环境友好型的，避免了现有技术中的二甲基亚砜、氯化亚砜和溴素等的使用(如：Journal of Pharamaceutical Scineces(1978,67(9):1334-1335；刘洪彬,等.盐酸阿罗洛尔的合成[J].中国医药工业杂志.2011.42(9):641-644)，减轻了对环境的压力。
所述结构式II的化合物的制备，相关文献(王宇.盐酸阿洛罗尔的合成研究[D].沈阳药科大学.2008年5月)采用环氧氯丙烷与叔丁胺制备。发明人经试验发现此过程易产生二聚体杂质(结构式如IX所示)，且结构式II的化合物分离纯化产率低(具体见对比例1)，降低了盐酸阿罗洛尔的总收率，增加了生产成本。
本发明采用环氧氯丙烷与苄基叔丁胺制备结构式III的化合物，再经去保护基得到结构式II的化合物，产物不经分离直接与结构式IV的5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺反应，然后成盐，得到盐酸阿罗洛尔。其优势在于：(a)反应条件温和，后处理简便；不需要柱层析纯化，缩短了生产周期。(b)避免了因为单独分离结构式II的化合物而造成的收率低的问题。
总之，本发明提供的盐酸阿罗洛尔的制备方法，环保性好、操作简便，适于工业化生产。盐酸阿罗洛尔粗品经过精制以后，纯度完全符合法定标准。
附图说明
下面结合附图对本发明做进一步说明。
图1示出的是结构式III的化合物的1HNMR图谱。
图2示出的是结构式III的化合物的MS图谱。
图3示出的是盐酸阿罗洛尔的HPLC图谱。
图4示出的是盐酸阿罗洛尔的1HNMR图谱。
图5示出的是盐酸阿罗洛尔的MS图谱。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1：5-乙酰基噻吩-2-羧酸甲酯(结构式VII的化合物)的制备
将170.20g 5-乙酰基-2-噻吩羧酸(结构式VIII的化合物，1.00mol)加入到641.80g无水甲醇(20.00mol)中，将68.65g浓硫酸(0.68mol)缓慢加入至上述体系中，升温至回流。反应完毕，降温至20～30℃，搅拌析晶。过滤，洗涤，滤饼于50℃干燥，得到目标化合物(淡黄色固体，109.52g)，收率92.81％。
实施例2：5-乙酰基噻吩-2-羧酸甲酯(结构式VII的化合物)的制备
将170.20g 5-乙酰基-2-噻吩羧酸(结构式VIII的化合物，1.00mol)加入到802.25g无水甲醇(25.00mol)中，将100.95g浓硫酸(1.00mol)缓慢加入至上述体系中，升温至回流。反应完毕，降温至20～30℃，搅拌析晶。过滤，洗涤，滤饼于50℃干燥，得到目标化合物(淡黄色固体，109.15g)，收率92.50％。
实施例3：5-乙酰基噻吩-2-羧酸甲酯(结构式VII的化合物)的制备
将170.20g 5-乙酰基-2-噻吩羧酸(结构式VIII的化合物，1.00mol)加入到481.35g无水甲醇(15.00mol)中，将20.19g浓硫酸(0.20mol)缓慢加入至上述体系中，升温至回流。反应完毕，降温至20～30℃，搅拌析晶。过滤，洗涤，滤饼于50℃干燥，得到目标化合物(淡黄色固体，98.53g)，收率83.50％。
实施例4：5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺(结构式VI的化合物)的制备
将按照实施例1～3中任一所述方法制备的结构式VII的化合物140.00g(0.76mol)加入到760ml无水甲醇及25％氨水(2237.72g，15.96mol)中，在20～30℃下保温反应。反应完毕，过滤。滤饼分别用300mL水、200mL无水甲醇淋洗，60℃干燥，得到目标化合物(黄色固体，108.73g)，收率84.55％。
实施例5：5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺(结构式VI的化合物)的制备
将按照实施例1～3中任一所述方法制备的结构式VII的化合物140.00g(0.76mol)加入到760ml丙酮及25％氨水(2237.72g，15.96mol)中，在20～30℃下保温反应。反应完毕，过滤。滤饼分别用300mL水、200mL无水甲醇淋洗，60℃干燥，得到目标化合物(黄色固体，98.00g)，收率76.20％。
实施例6：5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺(结构式VI的化合物)的制备
将按照实施例1～3中任一所述方法制备的结构式VII的化合物140.00g(0.76mol)加入到760ml无水乙腈及25％氨水(2663.95g，19.00mol)中，在20～30℃下保温反应。反应完毕，过滤。滤饼分别用300mL水、200mL无水甲醇淋洗，60℃干燥，得到目标化合物(黄色固体，109.95g)，收率84.50％。
实施例7：5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺(结构式VI的化合物)的制备
将按照实施例1～3中任一所述方法制备的结构式VII的化合物140.00g(0.76mol)加入到760ml无水乙醇及25％氨水(1660.80g，11.40mol)中，在20～30℃下保温反应。反应完毕，过滤。滤饼分别用300mL水、200mL无水甲醇淋洗，60℃干燥，得到目标化合物(黄色固体，96.70g)，收率75.20％。
实施例8：5-(2-溴乙酰基)噻吩-2-甲酰胺(结构式V的化合物)的制备
将按照实施例4～7中任一所述方法制备的结构式VI的化合物169.20g(1.00mol)、213.58gNBS(1.20mol)、228.26g对甲苯磺酸一水合物(1.20mol)加入到5000ml无水乙腈中，加热至回流。反应完毕，降温至0～10℃，加入1000ml水及10％(w/w)K2CO3溶液800mL，调pH＝7～8。搅拌析晶，过滤。滤饼分别用1000ml水及500ml无水甲醇洗涤，60℃干燥，得到目标化合物(222.90g)，收率：89.57％。
实施例9：5-(2-溴乙酰基)噻吩-2-甲酰胺(结构式V的化合物)的制备
将按照实施例4～7中任一所述方法制备的结构式VI的化合物169.20g(1.00mol)、270.00gNBS(1.50mol)、285.32g对甲苯磺酸一水合物(1.50mol)加入到5000ml无水四氢呋喃中，加热至回流。反应完毕，降温至0～10℃，加入1000ml水及10％(w/w)K2CO3溶液1000mL，调pH＝7～8。搅拌析晶，过滤。滤饼分别用1000ml水及500ml无水甲醇洗涤，60℃干燥，得到目标化合物(212.77g)，收率：85.50％。
实施例10：5-(2-溴乙酰基)噻吩-2-甲酰胺(结构式V的化合物)的制备
将按照实施例4～7中任一所述方法制备的结构式VI的化合物169.20g(1.00mol)、195.78gNBS(1.10mol)、209.34g对甲苯磺酸一水合物(1.10mol)加入到5000ml丙酮中，加热至回流。反应完毕，降温至0～10℃，加入1000ml水及10％(w/w)K2CO3溶液735mL，调pH＝7～8。搅拌析晶，过滤。滤饼分别用1000ml水及500ml无水甲醇洗涤，60℃干燥，得到目标化合物(202.82g)，收率：81.50％。
实施例11：5-(2-巯基-4-噻唑基)噻吩-2-甲酰胺(结构式IV的化合物)的制备
将按照实施例8～10中任一所述方法制备的结构式V的化合物100.05g(0.40mol)加入到500ml无水甲醇中，降温至0～10℃，缓慢滴加二硫代氨基甲酸铵的DMF溶液(57.74g(0.52mol)溶于400mlDMF中)。滴加完毕，升温至60～70℃，保温反应3小时。反应完毕，降温至0～10℃，加入400ml水，搅拌析晶。过滤，滤饼分别用150ml水及150ml无水甲醇淋洗，60℃下干燥，得到目标化合物(87.61g，黄色固体)，收率89.64％。
实施例12：5-(2-巯基-4-噻唑基)噻吩-2-甲酰胺(结构式IV的化合物)的制备
将按照实施例8～10中任一所述方法制备的结构式V的化合物100.05g(0.40mol)加入到500ml无水甲醇中，降温至0～10℃，缓慢滴加二硫代氨基甲酸铵的DMF溶液(66.62g(0.60mol)溶于460mlDMF中)。滴加完毕，升温至60～70℃，保温反应3小时。反应完毕，降温至0～10℃，加入460ml水，搅拌析晶。过滤，滤饼分别用170ml水及170ml无水甲醇淋洗，60℃下干燥，得到目标化合物(86.50g，黄色固体)，收率88.50％。
实施例13：5-(2-巯基-4-噻唑基)噻吩-2-甲酰胺(结构式IV的化合物)的制备
将按照实施例8～10中任一所述方法制备的结构式V的化合物100.05g(0.40mol)加入到500ml无水甲醇中，降温至0～10℃，缓慢滴加二硫代氨基甲酸铵的DMF溶液(48.85g(0.44mol)溶于340mlDMF中)。滴加完毕，升温至60～70℃，保温反应3小时。反应完毕，降温至0～10℃，加入340ml水，搅拌析晶。过滤，滤饼分别用130ml水及130ml无水甲醇淋洗，60℃下干燥，得到目标化合物(79.56g，黄色固体)，收率81.4％。
实施例14：5-(2-巯基-4-噻唑基)噻吩-2-甲酰胺(结构式IV的化合物)的制备
将按照实施例8～10中任一所述方法制备的结构式V的化合物100.05g(0.40mol)加入到500ml无水甲醇中，降温至0～10℃，缓慢滴加二硫代氨基甲酸铵的DMF溶液(57.74g(0.52mol)溶于400mlDMF中)。滴加完毕，升温至80-90℃，保温反应2小时。反应完毕，降温至0～10℃，加入400ml水，搅拌析晶。过滤，滤饼分别用150ml水及150ml无水甲醇淋洗，60℃下干燥，得到目标化合物(78.67g，黄色固体)，收率80.50％。
实施例15：1-叔丁胺基-1-苄基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(结构式III的化合物)的制备
将141.58g(0.86mol)苄基叔丁胺，39.51g(0.17mol)三乙基苄基氯化铵加入至350ml无水甲醇中。升温至65～70℃，将环氧氯丙烷的甲醇溶液(401.21g(4.34mol)环氧氯丙烷溶于700ml无水甲醇)缓慢滴加至上述体系中。滴加完毕，保温反应5小时。反应完毕，减压浓缩，残余物中加入700ml乙酸乙酯和300ml水分液。弃去水相，有机相加入50.00g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物加入275ml氯化氢/甲醇溶液，搅拌至体系澄清。减压浓缩，残余物加入700ml乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液(体积比为1:1)，搅拌析晶。过滤，滤饼用200ml乙酸乙酯淋洗，60℃下干燥，得到目标化合物(132.42g，类白色固体)，收率：52.43％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.533(s,9H,3CH3)，2.821～2.857(m,1H,CH2)，3.193～3.273(m,2H,CH2)，3.299～3.358(m,1H,CH2)，4.046～4.190(m,1H,CH2)，4.589～4.662(m,1H,CH2)，5.878～5.890(m,1H,CH)，7.392～7.439(m,3H,Ar-H),7.765～7.847(m,2H,Ar-H).氢谱见图1。
ESI-MS(m/z)：256.12[M+H]+，质谱见图2。
实施例16：1-叔丁胺基-1-苄基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(结构式III的化合物)的制备
将141.58g(0.86mol)苄基叔丁胺，100.00g(0.43mol)三乙基苄基氯化铵加入至350ml无水甲醇中。升温至65～70℃，将环氧氯丙烷的甲醇溶液(401.21g(4.34mol)环氧氯丙烷溶于700ml无水甲醇)缓慢滴加至上述体系中。滴加完毕，保温反应3小时。反应完毕，减压浓缩，残余物中加入700ml乙酸乙酯和300ml水分液。弃去水相，有机相加入50.00g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物加入275ml氯化氢/甲醇溶液，搅拌至体系澄清。减压浓缩，残余物加入700ml乙酸乙酯/正庚烷的混合溶液(体积比为1:1)，搅拌析晶。过滤，滤饼用200ml乙酸乙酯淋洗，60℃下干燥，得到目标化合物(131.46g，类白色固体)，收率：52.05％。
ESI-MS(m/z)：256.12[M+H]+.
实施例17：1-叔丁胺基-1-苄基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(结构式III的化合物)的制备
将141.58g(0.86mol)苄基叔丁胺，39.51g(0.17mol)三乙基苄基氯化铵加入至350ml无水甲醇中。升温至65～70℃，将环氧氯丙烷的甲醇溶液(802.42g(8.60mol)环氧氯丙烷溶于700ml无水甲醇)缓慢滴加至上述体系中。滴加完毕，保温反应3.5小时。反应完毕，减压浓缩，残余物中加入700ml乙酸乙酯和300ml水分液。弃去水相，有机相加入50.00g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物加入275ml氯化氢/甲醇溶液，搅拌至体系澄清。减压浓缩，残余物加入700ml乙酸乙酯/正庚烷的混合溶液(体积比为1:1)，搅拌析晶。过滤，滤饼用200ml乙酸乙酯淋洗，60℃下干燥，得到目标化合物(122.48g，类白色固体)，收率：48.50％。
ESI-MS(m/z)：256.12[M+H]+.
实施例18：1-叔丁胺基-1-苄基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(结构式III的化合物)的制备
将141.58g(0.86mol)苄基叔丁胺，39.51g(0.17mol)三乙基苄基氯化铵加入至350ml无水甲醇中。升温至75～80℃，将环氧氯丙烷的甲醇溶液(401.21g(4.34mol)环氧氯丙烷溶于700ml无水甲醇)缓慢滴加至上述体系中。滴加完毕，保温反应2小时。反应完毕，减压浓缩，残余物中加入700ml乙酸乙酯和300ml水分液。弃去水相，有机相加入50.00g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物加入275ml氯化氢/甲醇溶液，搅拌至体系澄清。减压浓缩，残余物加入700ml乙酸乙酯/正庚烷的混合溶液(体积比为1:1)，搅拌析晶。过滤，滤饼用200ml乙酸乙酯淋洗，60℃下干燥，得到目标化合物(107.34g，类白色固体)，收率：42.50％。
ESI-MS(m/z)：256.12[M+H]+.
实施例19：1-叔丁胺基-1-苄基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(结构式III的化合物)的制备
将141.58g(0.86mol)苄基叔丁胺，39.51g(0.17mol)三乙基苄基氯化铵加入至350ml无水乙醇中。升温至65～70℃，将环氧氯丙烷的无水乙醇溶液(401.21g(4.34mol)环氧氯丙烷溶于700ml无水乙醇)缓慢滴加至上述体系中。滴加完毕，保温反应5小时。反应完毕，减压浓缩，残余物中加入700ml乙酸乙酯和300ml水分液。弃去水相，有机相加入50.00g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物加入275ml氯化氢/甲醇溶液，搅拌至体系澄清。减压浓缩，残余物加入700ml乙酸乙酯/正庚烷的混合溶液(体积比为1:1)，搅拌析晶。过滤，滤饼用200ml乙酸乙酯淋洗，60℃下干燥，得到目标化合物(116.20g，类白色固体)，收率：46.00％。
ESI-MS(m/z)：256.12[M+H]+.
实施例20：盐酸阿罗洛尔(结构式I的化合物)的制备
将按照实施例15～19中任一所述方法制备的结构式III的化合物600.00g(2.05mol)、647.30g(10.26mol)甲酸胺、120gPd/C(10％)加入到3000ml DMF中，在20～30℃保温反应10小时。反应完毕，过滤。在滤液中，依次加入按照实施例11～14中任一所述方法制备的结构式IV的化合物199.00g(0.82mol)、312.10g(2.26mol)碳酸钾、68.20g(0.41mol)碘化钾，升温至70～75℃，保温反应。反应完毕，降温至0～10℃，向上述体系依次加入3000ml水，6000ml二氯甲烷，静置分液。弃去水层，有机相加入800.00g无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩，残余物加入300ml浓盐酸，搅拌使溶解。减压浓缩，残余物加入2400ml乙酸乙酯和720ml无水甲醇，搅拌析晶。过滤，滤饼于60℃下干燥，得目标化合物(212.20g，类白色固体)，收率：63.34％。
实施例21：盐酸阿罗洛尔(结构式I的化合物)的制备
将按照实施例15～19中任一所述方法制备的结构式III的化合物600.00g(2.05mol)、1294.60g(20.52mol)甲酸胺、120gPd/C(10％)加入到3000ml DMF中，在20～30℃保温反应6小时。反应完毕，过滤。在滤液中，依次加入按照实施例11～14中任一所述方法制备的结构式IV的化合物199.00g(0.82mol)、312.10g(2.26mol)碳酸钾、68.20g(0.41mol)碘化钾，升温至70～75℃，保温反应。反应完毕，降温至0～10℃，向上述体系依次加入3000ml水，6000ml二氯甲烷,静置分液。弃去水层，有机相加入800.00g无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩，残余物加入300ml浓盐酸，搅拌使溶解。减压浓缩，残余物加入2400ml乙酸乙酯和720ml无水甲醇，搅拌析晶。过滤，滤饼于60℃下干燥，得目标化合物(206.03g，类白色固体)，收率：61.50％。
实施例22：盐酸阿罗洛尔(结构式I的化合物)的制备
将按照实施例15～19中任一所述方法制备的结构式III的化合物600.00g(2.05mol)、1294.60g(20.52mol)甲酸胺、120gPd/C(10％)加入到3000ml DMF中，在20～30℃保温反应6小时。反应完毕，过滤。在滤液中，依次加入按照实施例11～14中任一所述方法制备的结构式IV的化合物199.00g(0.82mol)、312.10g(2.26mol)碳酸钾、68.20g(0.41mol)碘化钾，升温至75～85℃，保温反应。反应完毕，降温至0～10℃，向上述体系依次加入3000ml水，6000ml二氯甲烷，静置分液。弃去水层，有机相加入800.00g无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩，残余物加入300ml浓盐酸，搅拌使溶解。减压浓缩，残余物加入2400ml乙酸乙酯和720ml无水甲醇，搅拌析晶。过滤，滤饼于60℃下干燥，得目标化合物(179.23g，类白色固体)，收率：53.50％。
实施例23：盐酸阿罗洛尔(结构式I的化合物)的精制
将按照实施例20～22中任一所述方法制备得到的盐酸阿罗洛尔(粗品)95.00g加入到1900ml乙酸乙酯、570ml无水甲醇和1330ml水组成的混合溶剂中。控温在20～30℃下，滴加95ml三乙胺。滴毕，分液。弃去水相，有机相加入200.00g无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩，残余物加入190ml无水甲醇，搅拌析晶。过滤，滤饼于60℃干燥，得55.71g类白色固体(阿罗洛尔)。收率：64.40％。
将上述固体55.00g加入440ml无水乙醇中，升温至体系澄清。加入1.10g活性炭，保温0.5小时，过滤。滤液加入6M盐酸28ml,搅拌析晶，过滤。滤饼于60℃干燥，得49.50g精制盐酸阿罗洛尔，收率：90.00％。
经HPLC测定，纯度99.94％；最大单杂0.04％，HPLC图谱见图3。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.289(s,9H,3CH3)，2.891～3.179(m,2H,CH2)，3.394～3.539(m,2H,CH2)，4.214(m,1H,CH)，6.082～6.095(d,1H,-NH),7.735～7.745(d,1H,Ar-H),8.021(s,1H,Ar-H)，8.593～8.918(s,2H,-NH2)。氢谱见图4。
ESI-MS(m/z)：373.11[M+2H]+(质谱见图5).
mp:234～235.5℃[文献值：235～236℃(王宇.盐酸阿洛罗尔的合成研究[D].沈阳药科大学.2008年5月)].
对比例1：1-叔丁胺基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(结构式Ⅱ的化合物)的制备将按照实施例15～19中任一所述方法制备的结构式III的化合物350.00g(1.37mol)、432.00g(6.85mol)甲酸胺、70.00gPd/C(10％)加入到2000ml甲醇中，在20～30℃保温反应6小时。反应完毕，过滤。滤液减压浓缩，残余物加入3000ml乙酸乙酯，在0～10℃下，搅拌析晶3小时。过滤，滤饼于60℃干燥，得65.50g目标物，收率：23.67％。
上述对比例说明，结构式II的化合物由结构式III的化合物脱保护而来，如果单独分离纯化，其产率过低，影响整条路线的总收率，不利于成本控制。
对比例2：盐酸阿罗洛尔(结构式I的化合物)的制备
将63.00g(0.86mol)叔丁胺，39.51g(0.17mol)三乙基苄基氯化铵加入至350ml无水甲醇中。升温至65～70℃，将环氧氯丙烷的甲醇溶液(401.21g(4.34mol)环氧氯丙烷溶于700ml无水甲醇)缓慢滴加至上述体系中。滴加完毕，保温反应5小时。反应完毕，减压浓缩。在残余物中，依次加入按照实施例11～14中任一所述方法制备的结构式IV的化合物83.36g(0.344mol)、131.30g(0.95mol)碳酸钾、28.55g(0.172mol)碘化钾，升温至70～75℃，保温反应。反应完毕，降温至0～10℃，向上述体系依次加入300ml水，600ml二氯甲烷，静置分液。弃去水层，有机相加入80.00g无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩，残余物加入30ml浓盐酸(12N)，搅拌使溶解。减压浓缩，残余物加入240ml乙酸乙酯和75ml无水甲醇，搅拌析晶。过滤，滤饼于60℃下干燥，得目标化合物(14.73g，黄色固体)，收率：10.50％。
上述对比例与本发明的方法比较，虽然也采用了一锅法，但是叔丁胺未采用苄基，令人意想不到的是，最后盐酸阿罗洛尔的收率仅10.50％，无法满足工业化生产和市场竞争的需求。
总之，本发明提供了一种思路新颖、环境友好的盐酸阿罗洛尔的制备方法，适合于工业大生产。
Claims (10)
1.一种结构式I所示的盐酸阿罗洛尔的制备方法，
包括如下步骤：
步骤1，结构式VII的化合物的制备：
以结构式VIII的化合物为起始物，在浓硫酸存在的条件下，与无水甲醇反应，得到结构式VII的化合物；
步骤2，结构式VI的化合物的制备：
将步骤1得到的结构式VII的化合物在20～30℃下与浓氨水反应，得到结构式VI的化合物；
步骤3，结构式V的化合物的制备：
在对甲苯磺酸存在下，将步骤2得到的结构式VI的化合物和NBS反应，得到结构式V的化合物；
步骤4，结构式IV的化合物的制备：
将步骤3得到的结构式V的化合物与二硫代氨基甲酸铵反应，得到结构式IV的化合物；
步骤5，结构式III的化合物的制备
在三乙基苄基氯化铵存在下，苄基叔丁胺和环氧氯丙烷反应，反应产物与氯化氢成盐，得到结构式III的化合物；
步骤6，结构式I的盐酸阿罗洛尔的一锅法制备
将步骤5制备的结构式III的化合物在Pd/C存在下与甲酸铵反应，产物不经分离，在碳酸钾和碘化钾存在下直接与步骤4制备的结构式IV的化合物反应，产物与浓盐酸反应，得到结构式I的盐酸阿罗洛尔。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述结构式VIII的化合物与无水甲醇的摩尔比为1:15～1:25；更优选为1:20；
优选地，所述步骤1中，所述结构式VIII的化合物与浓硫酸的摩尔比为1:0.2～1:10；更优选为1:0.6；
还优选地，所述步骤1中，反应温度为使体系回流的温度；
还优选地，所述步骤1中，反应结束后的处理为：冷却析晶，过滤，洗涤，干燥滤饼，即得。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述结构式VII的化合物与浓氨水的摩尔比为1:15～1:25；更优选为1:21；
优选地，所述步骤2中，反应溶剂选自甲醇、丙酮和乙腈中的一种；更优选为甲醇；
还优选地，所述步骤2中，反应结束后的处理为：过滤，洗涤，干燥滤饼，即得。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述结构式VI的化合物与NBS的摩尔比为1:1.0～1:1.50；更优选为1:1.2；
优选地，所述步骤3中，所述结构式VI的化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.0～1:1.50；更优选为1:1.2；
还优选地，所述步骤3中，对甲苯磺酸还可以是其水合物，如对甲苯磺酸一水合物或对甲苯磺酸四水合物；
还优选地，所述步骤3中，反应溶剂为乙腈。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，所述结构式V的化合物与二硫代氨基甲酸铵的摩尔比为1:1.0～1:1.5，更优选为1:1.30；
优选地，所述步骤4中，在0～10℃下，将二硫代氨基甲酸铵的DMF溶液按照所述摩尔比加入所述结构式V的甲醇溶液中；
还优选地，所述步骤4中，反应温度为60～70℃；
还优选地，所述步骤4中，反应完毕后，反应体系中加入水进行结晶。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，苄基叔丁胺与三乙基苄基氯化铵的摩尔比为1:0.1～1:0.5；更优选为1:0.2；
优选地，所述步骤5中，苄基叔丁胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1.0～1:10；更优选为1:5.0；
优选地，所述步骤5中，反应溶剂为甲醇；
优选地，所述步骤5中，反应温度为65～70℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6中，所述结构式III的化合物与甲酸铵的摩尔比为1:1.0～1:10，更优选为1:5.0；
优选地，所述步骤6中，Pd/C是10％Pd/C；
还优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物与10％Pd/C的重量比为1:0.1～1:1.0，更优选为1:0.2；
还优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物和甲酸铵、10％Pd/C在DMF中，20～30℃反应。
8.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6中，所述结构式III的化合物与结构式IV的化合物的摩尔比为1:0.1～1:2.0；更优选为1:0.4；
优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物与碳酸钾的摩尔比为1:0.1～1:2.0，更优选为1:1.1；
优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物与碘化钾的摩尔比为1:0.1～1:0.5，更优选为1:0.2；
还优选地，所述步骤6中，所述结构式III的化合物和甲酸铵、10％Pd/C的反应产物与所述结构式IV的化合物、碳酸钾和碘化钾反应时，反应温度为70～75℃。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括盐酸阿罗洛尔精制的步骤，具体操作为：
步骤7，盐酸阿罗洛尔的精制：
将盐酸阿罗洛尔粗品加入到乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶剂中，加入弱碱至体系澄清，分液；有机相干燥，减压浓缩；残余物中加入极性有机溶剂，打浆，过滤，干燥得阿罗洛尔；将阿罗洛尔加入到低级直链脂肪醇中，升温至澄清；加活性炭脱色，过滤；滤液加入浓盐酸析晶，过滤，干燥得精制盐酸阿罗洛尔。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤7中，所述乙酸乙酯、甲醇和水的体积比为15～20:3～6:12～14；
优选地，所述步骤7中，所述乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶剂与盐酸阿罗洛尔粗品的体积质量比为：30～40ml:1g；
还优选地，所述步骤7中，在加入所述弱碱的过程中，温度控制在20～30℃；
还优选地，所述步骤7中，所述弱碱为三乙胺；
还优选地，所述步骤7中，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的一种；
还优选地，所述步骤7中，所述低级直链脂肪醇选自甲醇和乙醇中的一种。
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