CN103613586A - 一种旋光纯s-(-)-阿罗洛尔酸式盐及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体公开了一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐，同时研发了阿罗洛尔酸式盐的制备方法和应用，本发明技术人员通过大量的研究试验得出，本发明制得的S-(-)-阿罗洛尔酸式盐是晶体产物，可用于制备在治疗原发性高血压，心绞痛、心动过速性心律失常和原发性震颤药物或保健品中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐及其制备方法和应用。
背景技术
S-(-)-阿罗洛尔，化学名称为S-(-)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，是一种具有β受体阻滞剂，兼有微弱的α受体阻滞作用的药物，用于治疗原发性高血压、心绞痛、心动过速性心率失常和原发性震颤。经放射性配体结合研究证明，阿罗洛尔与β和α受体亲和力上存在差异，它在人体内以β受体阻滞占优势，α受体阻滞活性较弱，阿罗洛尔的α受体阻滞作用和β受体阻滞作用之比为1：8。但是，α受体阻滞剂可引起体位性低血压、眩晕、昏厥、心悸和水钠潴留等不良反应。
专利US393240中公开了阿罗洛尔的化合物，即5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，以及其制备方法。J.Pharmaceutical Sciences，67（9），1978，p1334中描述了阿罗洛尔消旋体盐酸盐的制备工艺。专利EP0105996中公开了阿罗洛尔的另外一种旋光异构体，R-(+)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，该专利中公开了应用R-阿罗洛尔的α受体拮抗作用治疗眼内压升高。专利EP0105996中虽然公开了S-(-)-阿罗洛尔，但未提供其制备方法。
因为阿罗洛尔化学结构式中具有一个手性碳原子，即存在两种旋光异构体，研究人员发现S构象的阿罗洛尔不稳定，容易变成RS消旋共存，而纯S构象阿罗洛尔成盐后不但不易消旋，而且溶出度高。本发明提供了一种新的旋光纯阿罗洛尔酸式盐，即S-(-)-阿罗洛尔酸式盐，是一种α受体阻滞作用和β受体阻滞作用之比更小的酸式盐，这种酸式盐不但能够显著改善治疗特性，而且在维持原来疗效的情况下能够显著降低α受体阻滞引起的不良反应。本发明提供了旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐的制备方法，同时还提供了旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐，即S-(-)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺酸性盐在制备治疗原发性高血压、心绞痛、心动过速性心律失常和原发性震颤药物和保健品中的应用。
发明内容
本试验研发人员经过大量的试验研究，研制了以下的旋光纯阿罗洛尔酸式盐，酸式盐是单一对映体的无机酸盐和有机酸盐，其中无机酸为盐酸盐、稀硫酸盐、氢溴酸盐、稀硝酸盐、甲磺酸盐，有机酸盐为葡萄糖酸盐、枸椽酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和扁桃酸盐，发现其中盐酸盐、枸橼酸盐和酒石酸盐的药理作用显著，更进一步发现盐酸盐治疗效果更优。
本发明的盐是旋光纯阿罗洛尔盐酸盐、旋光纯阿罗洛尔枸椽酸盐和旋光纯阿罗洛尔酒石酸盐，即S-(-)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐、S-(-)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺枸椽酸盐和S-(-)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺酒石酸盐。
本发明优选的盐是旋光纯S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐。
本发明通过以下技术方案实现的：
本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐的制备方法
（一）【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】的合成：
1）将白色固体起始原料【5-乙酰基噻吩-2-羧酸】、甲苯、二甲基甲酰胺加入三口圆底烧瓶中，并于室温下加入二氯亚砜，起始原料沉积瓶底，液面分明，无明显反应现象；
2）混悬液升温到50-70℃，伴随大量气泡产生，得到棕褐色澄清溶液，3-5小时反应完全，制得酰氯溶液；
3）将制得的酰氯溶液冷却到室温，氮气吹5-15min除去残留产气，备用；
4）三口圆底烧瓶中加入乙腈和20-30%氨水混合溶液，机械搅拌，冰水浴降温至4-7℃，缓慢滴加上述制得的酰氯溶液，滴加过程控温1-5℃，滴加结束后，室温搅拌0.5-1.5h；
5）减压浓缩反应液至干，加水浸泡过夜得分散的液固混合物，抽滤，滤饼纯净水洗涤，40-60℃鼓风干燥到不再失重，得【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】；
（二）【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】的合成
1)三口圆底烧瓶中加入【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】、冰乙酸，于85-95℃加热溶解，得到澄清溶液，缓慢降温到50-70℃，未见固体析出，反应液仍为棕色澄清溶液；
2)缓慢滴加液溴，滴加过程中控温55-65℃，滴加完毕，继续搅拌，HPLC监测，1.5-2.2h反应结束，将反应液减压浓缩得到粘稠液固混合物，无水乙醇浸泡过夜，抽滤，收集固体，无水乙醇淋洗抽干，40-60℃鼓风干燥得到【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】；
（三）【5-(2-巯基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】的合成
1)将【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】，二甲基甲酰胺置于三口瓶中，冰水浴搅拌降温，温度为0-5℃，得到悬浊溶液A；
2)氨基二硫代甲酸铵溶于二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶液中，冰水浴降温，控温为0-5℃左右，得到溶液B；
3)将溶液B一次性倒入溶液A中，反应瞬间升温到10-20℃，随后降到0-5℃，撤冰水浴，室温搅拌15-45min，得到溶液C；
4)将溶液C于55-75℃下回流5h，反应完全，降到室温，加入纯净水，室温下搅拌，析出固体，抽滤，收集固体，蒸馏水淋洗，40-60℃鼓风干燥得到【5-(2-巯基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】；
（四）【(R)-5-(2-((3-氯-2-羟丙基)巯基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】的合成
1)将【5-(2-巯基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】，乙腈置于三口瓶中，搅拌下回流0.5-1h，保温，加入（R）-环氧氯丙烷，继续回流反应至HPLC监测反应结束；
2)将反应液降温到室温，抽滤得到酒红色澄清液体，室温搅拌析晶，有大量黄色固体析出，搅拌过夜，冰水浴中继续搅拌3-5h，抽滤收集固体，乙腈淋洗，40-60℃鼓风干燥称重得固体产物【(R)-5-(2-((3-氯-2-羟丙基)巯基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】；
（五）【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】的合成
1)将【(R)-5-(2-((3-氯-2-羟丙基)巯基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、甲醇，叔丁胺置于三口瓶中，轻微回流反应过夜；
2）减压浓缩除去溶剂得到粘稠物，用甲基叔丁基醚和甲醇混合物溶解粘稠物，得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】；
（六）S-(-)-阿罗洛尔酸式盐的制备
1）在（五）中通入盐酸气体至饱和停止，析出固体，抽滤，干燥，得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】盐酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐；
2）在（五）中加入1.1～1.2倍量的稀硫酸，室温反应4h，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】硫酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔稀硫酸盐；
3）在（五）中加入1.1～1.2倍量的氢溴酸，加热反应至饱和，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】氢溴酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔氢溴酸盐；
4）在（五）中加入1.1～1.2倍量的稀硝酸，加热反应至饱和，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】硝酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔硝酸盐；
5）在（五）中加入1.1～1.2倍量的甲磺酸，加热反应4h，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】甲磺酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔甲磺酸盐；
6）在（五）中加入1.1～1.2倍量的葡萄糖酸，加热反应4小时，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】葡萄糖酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔葡萄糖酸盐；
7）在（五）中加入1.1～1.2倍量的枸椽酸，加热反应至饱和，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】枸椽酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔枸椽酸盐；
8）在（五）中加入1.1～1.2倍量的富马酸，加热反应至饱和，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】富马酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔富马酸盐；
9）在（五）中加入1.1～1.2倍量的酒石酸，加热反应至饱和，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】酒石酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔酒石酸盐；
10）在（五）中加入1.1～1.2倍量的马来酸，加热反应至饱和，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】马来酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔马来酸盐；
11）在（五）中加入1.1～1.2倍量的琥珀酸，加热反应至饱和，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】琥珀酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔琥珀酸盐；
12）在（五）中加入1.1～1.2倍量的扁桃酸，加热反应至饱和，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】扁桃酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔扁桃酸盐；
本发明制得的S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐、枸橼酸盐和酒石酸盐是晶体产物，可用于制备在治疗原发性高血压，心绞痛、心动过速性心律失常和原发性震颤药物或保健品中的应用。
具体实施例
本发明无机酸盐S-(-)-阿罗洛尔为盐酸盐、稀硫酸盐、氢溴酸盐、稀硝酸盐、甲磺酸盐S-(-)-阿罗洛尔，有机酸盐S-(-)-阿罗洛尔为葡萄糖酸盐、枸椽酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和扁桃酸盐S-(-)-阿罗洛尔。
实施例1本发明无机酸盐S-(-)-阿罗洛尔糖浆剂
将蔗糖30g和三氯蔗糖1g溶解在60ml温水中，冷却后加入无机酸盐S-(-)-阿罗洛尔1g，并加入橙香精调味剂0.05g，将混合物用水稀释得到糖浆剂100ml。
实施例2本发明有机酸盐S-(-)-阿罗洛尔糖浆剂
将蔗糖30g和三氯蔗糖1g溶解在60ml温水中，冷却后加入有机酸盐S-(-)-阿罗洛尔1g，并加入橙香精调味剂0.05g，将混合物用水稀释得到糖浆剂100ml。
实施例3本发明无机酸盐S-(-)-阿罗洛尔肠溶衣片
取无机酸盐S-(-)-阿罗洛尔100g与乳糖一水合物500g、微晶纤维素200g、羟丙基纤维素50g混合，加入适量的水溶液制粒，用摇摆式颗粒机过18目筛网，在烘箱中干燥。干燥后用20目筛整粒并与硬脂酸镁8g混合。在压片机中用5mm直径的冲头将干混合物压成片芯，在包衣装置中将乙酸纤维素邻苯二甲酸酯200g和鲸蜡醇15g在异丙醇2000g与二氯甲烷2000g混合溶液中喷雾于片芯上，制得肠衣片。
实施例4本发明有机酸盐S-(-)-阿罗洛尔肠溶衣片
取有机酸盐S-(-)-阿罗洛尔100g与乳糖一水合物500g、微晶纤维素200g、羟丙基纤维素50g混合，加入适量的水溶液制粒，用摇摆式颗粒机过18目筛网，在烘箱中干燥。干燥后用20目筛整粒并与硬脂酸镁8g混合。在压片机中用5mm直径的冲头将干混合物压成片芯，在包衣装置中将乙酸纤维素邻苯二甲酸酯200g和鲸蜡醇15g在异丙醇2000g与二氯甲烷2000g混合溶液中喷雾于片芯上，制得肠衣片。
实施例5本发明无机酸盐S-(-)-阿罗洛尔注射剂
将无机酸盐S-(-)-阿罗洛尔2g溶解在水中，加水至最终体积为1000ml，调节pH值；将溶液经0.22μm滤膜过滤并立即分装在10ml无菌安瓿中，熔封。121℃湿热灭菌12min，即得无机酸盐S-(-)-阿罗洛尔注射剂。
实施例6本发明有机酸盐S-(-)-阿罗洛尔注射剂
将有机酸盐S-(-)-阿罗洛尔2g溶解在水中，加水至最终体积为1000ml，调节pH值；将溶液经0.22μm滤膜过滤并立即分装在10ml无菌安瓿中，熔封。121℃湿热灭菌12min，即得有机酸盐S-(-)-阿罗洛尔注射剂。
实施例7本发明无机酸盐S-(-)-阿罗洛尔胶囊剂
将无机酸盐S-(-)-阿罗洛尔50g与乳糖940g、微晶纤维素40g和羟丙纤维素60g混合，用水溶液搅拌制粒，过18目筛，干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁10g混合均匀，装入3号胶囊中，得1万粒含有无机酸盐S-(-)-阿罗洛尔的胶囊剂。
实施例8本发明有机酸盐S-(-)-阿罗洛尔胶囊剂
将有机酸盐S-(-)-阿罗洛尔50g与乳糖940g、微晶纤维素40g和羟丙纤维素60g混合，用水溶液搅拌制粒，过18目筛，干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁10g混合均匀，装入3号胶囊中，得1万粒含有有机酸盐S-(-)-阿罗洛尔的胶囊剂。
实施例9本发明S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐肠溶衣片
取S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐100g与乳糖一水合物500g、微晶纤维素200g、羟丙基纤维素50g混合，加入适量的水溶液制粒，用摇摆式颗粒机过18目筛网，在烘箱中干燥。干燥后用20目筛整粒并与硬脂酸镁8g混合。在压片机中用5mm直径的冲头将干混合物压成片芯，在包衣装置中将乙酸纤维素邻苯二甲酸酯200g和鲸蜡醇15g在异丙醇2000g与二氯甲烷2000g混合溶液中喷雾于片芯上，制得肠衣片。
实施例10本发明S-(-)-阿罗洛尔枸橼酸盐肠溶衣片
取S-(-)-阿罗洛尔枸橼酸盐100g与乳糖一水合物500g、微晶纤维素200g、羟丙基纤维素50g混合，加入适量的水溶液制粒，用摇摆式颗粒机过18目筛网，在烘箱中干燥。干燥后用20目筛整粒并与硬脂酸镁8g混合。在压片机中用5mm直径的冲头将干混合物压成片芯，在包衣装置中将乙酸纤维素邻苯二甲酸酯200g和鲸蜡醇15g在异丙醇2000g与二氯甲烷2000g混合溶液中喷雾于片芯上，制得肠衣片。
实施例11本发明S-(-)-阿罗洛尔酒石酸盐肠溶衣片
取S-(-)-阿罗洛尔酒石酸盐100g与乳糖一水合物500g、微晶纤维素200g、羟丙基纤维素50g混合，加入适量的水溶液制粒，用摇摆式颗粒机过18目筛网，在烘箱中干燥。干燥后用20目筛整粒并与硬脂酸镁8g混合。在压片机中用5mm直径的冲头将干混合物压成片芯，在包衣装置中将乙酸纤维素邻苯二甲酸酯200g和鲸蜡醇15g在异丙醇2000g与二氯甲烷2000g混合溶液中喷雾于片芯上，制得肠衣片。
稳定性试验研究
此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，取S-(-)-阿罗洛尔，本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置3个月，所以设备应能控温±2℃、相对湿度±5%，并能在真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、1个月、2个月、3个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目监测，测定R构象为杂质的百分数，结果见表1。
试验结果显示，本发明S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐、枸橼酸盐和酒石酸盐具有显著地稳定性。
溶出度试验研究
取S-(-)-阿罗洛尔，本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐，按照常规方法压片，照中国药典溶出度测定法以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经45min时，取溶液20ml，经孔径为0.45μm的滤膜滤过，弃去初滤液10ml，取续滤液作为供试品溶液；另取适量经105℃减压干燥4h的S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐为对照品，精密称定，加上溶解并定量稀释制成每1ml中含5μg的溶液；照分光光度法在315nm及380nm波长分别测定吸收度，计算二波长吸收度差值，并以二波长吸收度差值计算出每片的溶出量，计算溶出度，结果见表2。
表2本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐的溶出度
试验结果显示，本发明S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐、枸橼酸盐和酒石酸盐具有显著地溶出度。
试验例1对自发性高血压大鼠心脏损害的影响
试验动物：自发性高血压大鼠，15周龄，体重210-250g，雌雄各半，正常血压Wistar大鼠，16周龄，体重200-240g，雌雄各半；
试验用药：R-阿罗洛尔10mg，R-阿罗洛尔盐酸盐10mg，S-(-)-阿罗洛尔10mg，本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组10mg；
试验方法：
随机分组法，每组10只大鼠，具体为正常对照组，自发性高血压大鼠空白对照组，给予同剂量的生理盐水；自发性高血压大鼠R-阿罗洛尔组，自发性高血压大鼠R-阿罗洛尔盐酸盐组，自发性高血压大鼠S-(-)-阿罗洛尔组，自发性高血压大鼠本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组，给药1mg/(kg·d)，配成0.1mg/ml，各组每日灌胃，一日2次，连续8周，于末次给药后称体重，3%戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉，经股动脉放血处死全部大鼠后打开胸腔剥离心脏周围组织取出心脏，用4℃生理盐水逆行灌洗主动脉，滤纸吸干表面水分心房及大血管，以电子天平称出全部心室重量。以室间隔为界分离左右心室，室间隔属左心室，并分别称重量；于左室同一部位取部分心脏组织，每克组织加10ml浓度为0.5mol/l醋酸，煮沸15min，冷却后均浆，离心，取上清液待测心肌组织促血管生成素-Ⅱ和内皮素-1，结果见表3。
表3本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组对大鼠心肌组织促血管生成素-Ⅱ和内皮素-1的影响
注：与R-阿罗洛尔组、R-阿罗洛尔酸式盐组相比，＃p﹤0.01，与S-(-)-阿罗洛尔组比，Δp﹤0.05
试验结果表明，与R-阿罗洛尔组、R-阿罗洛尔酸式盐组和S-(-)-阿罗洛尔组相比，本发明S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐组、枸椽酸盐组、酒石酸盐组对大鼠心肌组织促血管生成素-Ⅱ和内皮素-1均有显著的药理作用，同时试验结果显示本发明的盐酸盐组能更好的降低大鼠心肌组织促血管生成素-Ⅱ和内皮素-1。
试验例2对急性心肌缺血大鼠血清NO含量的影响
试验动物：健康Wistar大鼠，体重220-260g，雄性；
试验用药：R-阿罗洛尔10mg，R-阿罗洛尔盐酸盐10mg，S-(-)-阿罗洛尔，10mg，本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组，10mg；
试验方法：
健康Wistar大鼠随机分为空白对照组，模型组，R-阿罗洛尔组，R-阿罗洛尔盐酸盐组，S-(-)-阿罗洛尔组和本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组，每组10只，空白对照组和模型组均给予生理盐水，其它各组灌胃给药每日1次，灌胃体积为10ml/kg，连续7天，于第5、6、7天灌胃给药后15min，除空白对照组外，给各组大鼠腹腔注射异丙肾上腺素2mg/kg造成大鼠急性心肌缺血模型，末次给大鼠注射异丙肾上腺素后24h，开始腹主动脉采血3ml置于试管中，经离心机离心10min，提取上清液，制备血清样本，按照NO试剂盒操作，测量指标，结果见表4。
表4本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组对急性心肌缺血大鼠血清NO含量的影响
注：与R-阿罗洛尔组、R-阿罗洛尔酸式盐组相比和S-(-)-阿罗洛尔组比，＃p﹤0.05
试验结果表明，与R-阿罗洛尔组、R-阿罗洛尔酸式盐组和S-(-)-阿罗洛尔组相比，本发明S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐组、枸椽酸盐组、酒石酸盐组能够显著增加急性心肌缺血大鼠血清NO值，同时试验结果显示本发明的盐酸盐组能更好的增加急性心肌缺血大鼠血清NO值。
试验例3对氯仿致小鼠心律失常的影响
试验动物：昆明种小鼠，体重18-22g，雄性；
试验用药：R-阿罗洛尔，R-阿罗洛尔盐酸盐，S-(-)-阿罗洛尔，本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组；
试验方法：
取昆明种小鼠，随机分组，空白对照组，给予同剂量的生理盐水，R-阿罗洛尔组，R-阿罗洛尔盐酸盐组，S-(-)-阿罗洛尔组，本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组，给药剂量均为5mg/kg，各组动物每天灌胃给药1次，连续给药3天，给药体积均为10ml/kg，空白对照组灌胃等剂量生理盐水，各小鼠末次给药1h后，用3%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，仰卧位固定于37℃恒温手术台上，连接BIOPAC多道生理记录仪，观察正常心电图1min，将沾有3ml氯仿的棉球放入50ml三角烧瓶中，将小鼠口鼻伸进瓶口，观察氯仿致小鼠心脏停搏（CA）的潜伏期，并统计室颤发生率，结果见表5。
表5本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组对氯仿所致小鼠心律失常的影响
注：与R-阿罗洛尔组、R-阿罗洛尔酸式盐组和S-(-)-阿罗洛尔组比，＃p﹤0.05
试验结果表明，与R-阿罗洛尔组、R-阿罗洛尔酸式盐组和S-(-)-阿罗洛尔组相比，本发明S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐组、枸椽酸盐组、酒石酸盐组能够显著延长小鼠CA潜伏期，降低氯仿致小鼠室颤发生率，同时试验结果显示本发明的盐酸盐能更好的延长小鼠CA潜伏期，降低氯仿致小鼠室颤发生率。
试验例4对帕金森模型小鼠自主活动次数的影响
试验动物：C57BL/6J，体重18-22g，雌雄各半；
试验用药：R-阿罗洛尔，R-阿罗洛尔盐酸盐，S-(-)-阿罗洛尔，本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组；
试验方法：
取C57BL/6J小鼠，随机分组，空白对照组，R-阿罗洛尔组，R-阿罗洛尔盐酸盐组，S-(-)-阿罗洛尔组，本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组，每组10只，空白对照组灌胃等量的生理盐水，其余各组给药剂量为3mg/kg，各组动物每天灌胃1次，连续7天，各组动物每次灌胃后1h，除正常对照组腹腔注射相应容量的生理盐水外，其余各组腹腔注射MPTP，每天1次，连续7天，末次腹腔注射后0.5h，除空白对照组外，其余各组小鼠均出现不同程度的震颤，结果见表6。
表6本发明S-(-)-阿罗洛尔酸式盐组对帕金森模型小鼠自主活动次数的影响
注：与R-阿罗洛尔组、R-阿罗洛尔酸式盐组和S-(-)-阿罗洛尔组比，＃p﹤0.05
试验结果表明，与R-阿罗洛尔组、R-阿罗洛尔酸式盐组和S-(-)-阿罗洛尔组相比，本发明S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐组、枸椽酸盐组、酒石酸盐组能够显著增加小鼠自主活动次数，同时试验结果显示本发明的盐酸盐组能更好的增加小鼠自主活动次数。
Claims (8)
1.一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐，其特征是酸式盐为旋光纯阿罗洛尔盐酸盐、旋光纯阿罗洛尔枸椽酸盐和旋光纯阿罗洛尔酒石酸盐。
2.如权利要求1所述的一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐，其特征是酸式盐为旋光纯阿罗洛尔盐酸盐。
3.如权利要求1所述的一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐制备方法，其特征是包括如下步骤：
（一）【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】的合成：
1）将白色固体起始原料【5-乙酰基噻吩-2-羧酸】、甲苯、二甲基甲酰胺加入三口圆底烧瓶中，并于室温下加入二氯亚砜，起始原料沉积瓶底，液面分明，无明显反应现象；
2）混悬液升温到50-70℃，伴随大量气泡产生，得到棕褐色澄清溶液，3-5小时反应完全，制得酰氯溶液；
3）将制得的酰氯溶液冷却到室温，氮气吹5-15min除去残留产气，备用；
4）三口圆底烧瓶中加入乙腈和20-30%氨水混合溶液，机械搅拌，冰水浴降温至4-7℃，缓慢滴加上述制得的酰氯溶液，滴加过程控温1-5℃，滴加结束后，室温搅拌0.5-1.5h；
5）减压浓缩反应液至干，加水浸泡过夜得分散的液固混合物，抽滤，滤饼纯净水洗涤，40-60℃鼓风干燥到不再失重，得【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】；
（二）【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】的合成
1)三口圆底烧瓶中加入【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】、冰乙酸，于85-95℃加热溶解，得到澄清溶液，缓慢降温到50-70℃，未见固体析出，反应液仍为棕色澄清溶液；
2)缓慢滴加液溴，滴加过程中控温55-65℃，滴加完毕，继续搅拌，HPLC监测，1.5-2.2h反应结束，将反应液减压浓缩得到粘稠液固混合物，无水乙醇浸泡过夜，抽滤，收集固体，无水乙醇淋洗抽干，40-60℃鼓风干燥得到【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】；
（三）【5-(2-巯基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】的合成
1)将【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】，二甲基甲酰胺置于三口瓶中，冰水浴搅拌降温，温度为0-5℃，得到悬浊溶液A；
2)氨基二硫代甲酸铵溶于二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶液中，冰水浴降温，控温为0-5℃左右，得到溶液B；
3)将溶液B一次性倒入溶液A中，反应瞬间升温到10-20℃，随后降到0-5℃，撤冰水浴，室温搅拌15-45min，得到溶液C；
4)将溶液C于55-75℃下回流5h，反应完全，降到室温，加入纯净水，室温下搅拌，析出固体，抽滤，收集固体，蒸馏水淋洗，40-60℃鼓风干燥得到【5-(2-巯基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】；
（四）【(R)-5-(2-((3-氯-2-羟丙基)巯基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】的合成
1)将【5-(2-巯基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】，乙腈置于三口瓶中，搅拌下回流0.5-1h，保温，加入（R）-环氧氯丙烷，继续回流反应至HPLC监测反应结束；
2)将反应液降温到室温，抽滤得到酒红色澄清液体，室温搅拌析晶，有大量黄色固体析出，搅拌过夜，冰水浴中继续搅拌3-5h，抽滤收集固体，乙腈淋洗，40-60℃鼓风干燥称重得固体产物【(R)-5-(2-((3-氯-2-羟丙基)巯基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】；
（五）【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】的合成
1)将【(R)-5-(2-((3-氯-2-羟丙基)巯基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、甲醇，叔丁胺置于三口瓶中，轻微回流反应过夜；
2）减压浓缩除去溶剂得到粘稠物，用甲基叔丁基醚和甲醇混合物溶解粘稠物，得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】；（六）S-(-)-阿罗洛尔酸式盐的制备
1）在（五）中通入盐酸气体至饱和停止，析出固体，抽滤，干燥，得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】盐酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔盐酸盐；
2）在（五）中加入1.1～1.2倍量的枸椽酸，加热反应至饱和，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】枸椽酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔枸椽酸盐；
3）在（五）中加入1.1～1.2倍量的酒石酸，加热反应至饱和，析出固体，抽滤，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羟丙基）巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】酒石酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)-阿罗洛尔酒石酸盐。
4.如权利要求3所述的一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐制备方法，其中优选50-60%乙醇重结晶。
5.一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐在制备用于原发性高血压药物或保健品中的应用。
6.一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐在制备用于心绞痛药物或保健品中的应用。
7.一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐在制备用于心动过速性心律失常药物或保健品中的应用。
8.一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐在制备用于原发性震颤药物或保健品中的应用。
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