CN104447731B - 一种2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩的制备方法，首先合成2‑(α‑甲氧基亚氨基)乙基噻吩,然后依次合成2‑乙酰‑5‑(α‑甲氧基亚氨基)乙基噻吩、5‑(α‑甲氧基亚氨基)乙基‑2‑噻吩羧酸、5‑乙酰‑2‑噻吩羧酸粗品，5‑乙酰‑2‑噻吩羧酸粗品再精制后，再依次合成5‑乙酰‑2‑噻吩酰氯、5‑乙酰‑2‑噻吩酰胺、5‑溴代乙酰‑2‑噻吩酰胺、2‑酰胺‑5‑噻吩乙酰硫氰酸酯，最后合成2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩产品。本发明制备的2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩质量好，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及药品原料的制备方法，具体是一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法。
背景技术
2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩，英文缩写MCT，是制备盐酸阿罗洛尔的原料。盐酸阿罗洛尔用于治疗原发性高血压(轻、中度)，心绞痛，心动过速性心律失常。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法，其成本低，收率高。
本发明的技术方案为：
一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法，包括如下步骤：
(1)、首先将2-乙酰噻吩、甲氧基氨盐酸盐、碳酸钠、甲醇和水按1：0.7—0.75：0.5—0.6：0.75—0.85：2.35—2.4的质量比加入到反应容器中搅拌，然后调节pH至4—5，升温至回流，反应至完全，即GC跟踪，以2-乙酰噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，加水，冷却到室温，再依次经萃取、洗涤、干燥、浓缩、减压蒸馏，收集70℃馏分，得到2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩；
(2)、把步骤(1)得到的2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩连同醋酸酐、多聚磷酸按1：2.5—2.6：0.5—0.7的质量比投入到反应容器中，升温到100℃，反应至完全，即GC跟踪，以2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温并控温25℃以下，加水分解剩余的醋酸酐和多聚磷酸，然后调节pH至5.5—6.5，再依次经分液、萃取、水洗、干燥、浓缩至干，得到2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩；
(3)、把步骤(2)得到的2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩和甲醇加入到反应容器中，升温到70℃，然后降温到10℃，此温度下滴加质量百分比为10％的NaClO溶液，滴加完毕后，升温到室温，搅拌反应至完全，即GC跟踪，以2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温、加入三氯甲烷萃取未反应的2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩，水层调节pH至2-4，过滤、洗涤、真空干燥，得到5-(α-甲氧基亚氨基)乙基-2-噻吩羧酸；上述的2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩、甲醇和10％的NaClO溶液的质量比为1：3—3.1：9.5—10；
(4)、将步骤(3)制备的5-(α-甲氧基亚氨基)乙基-2-噻吩羧酸连同水、浓盐酸按1：4.8-4.9：12.2-12.4的质量比加入到反应容器中，在55-60℃下反应6—10小时，反应结束后，反应液降温到室温，依次经过滤、水洗、干燥，得到5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品；
(5)、首先将水和碳酸氢钠加入到反应容器中搅拌，使碳酸氢钠完全溶解，然后将步骤(4)制备的5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品加入到反应容器中使其完全溶解，最后加入活性炭，再将混合液依次过滤、调节pH值至1—2、重结晶、过滤、干燥得精制5-乙酰-2-噻吩羧酸；上述的5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品和碳酸氢钠的质量比为1：0.5—0.6。
(6)、首先将步骤(5)制备的精制5-乙酰-2-噻吩羧酸连同甲苯加入到反应容器中搅拌得悬浊液，然后滴加氯化亚砜，升温回流至固体完全溶解，再继续回流反应1h，然后浓缩出甲苯，最后浓缩液冷却到20℃后再转移至50—60℃的溶解室，得到5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液；上述的精制5-乙酰-2-噻吩羧酸、甲苯和氯化亚砜的质量比为1：8.5-9：0.9—1；
(7)、首先将质量百分比为28％氨水加入到反应容器中，降温到-5—-10℃，控温0℃以下，滴加5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液，滴加过程中析出微褐色结晶，滴加时间7—8h，滴加结束后，升温到10℃，控温10—13℃搅拌反应2小时，反应结束后，1小时内滴加质量百分比为35％盐酸，滴加结束搅拌反应30min以上、离心，将离心品加水搅拌，离心、干燥，得5-乙酰-2-噻吩酰胺；上述的5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液、28％氨水和35％盐酸的质量比为1：2.45—2.5：1.5-1.55；
(8)、将5-乙酰-2-噻吩酰胺连同冰醋酸加入到反应容器中搅拌得悬浊液，然后升温至95℃，使固体完全溶解，再降温至80℃，控温80—83℃，滴加溴，滴加结束后控温80—83℃反应2小时，反应结束后加水降温至32-38℃、过滤，滤饼洗涤、过滤、干燥得5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺；上述的5-乙酰-2-噻吩酰胺、冰醋酸和溴的质量比为1：16.5—17：0.9-1.1；
(9)、将5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺和二甲基甲酰胺加入到反应容器中搅拌得悬浮液，然后冷却到5℃以下，控温5℃以下，添加硫氰化钾，在5℃以下反应2小时，然后自然升温到室温，反应过夜，最后控温10℃以下，滴加水搅拌析晶，再依次经过滤、水洗、干燥得2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯；上述的5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺、硫氰化钾的质量比为1：0.55—0.6；
(10)、将去离子水加入到反应容器中，控温5℃以下，用硫化氢气体鼓泡，制备饱和硫化氢气体水溶液，并一直通硫化氢气体，然后控温5℃以下，加入2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯搅拌成悬浊液，再加入质量百分比为70％硫氢化钠，搅拌溶解，溶解完毕后，自然升温到室温，搅拌1-3晚，使其熟成，然后再升温至45±2℃，搅拌反应5h，再升温至65±2℃，搅拌反应4h，反应结束后，鼓氮气，防止氧化，再冷却至室温，加入浓盐酸调节pH至2，有晶体析出，再加入浓氨水，在20—30℃下反应30分钟，反应结束后，过滤、洗涤，在滤液中滴加浓盐酸，有晶体析出，pH＝7.6、控温18—20℃反应30min后，过滤晶体、洗涤，得2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩粗品；上述的2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯、70％硫氢化钠、浓氨水的质量比为1：0.3—0.4：0.025-0.03；
(11)、首先将二甲基甲酰胺加入到反应容器中，控温25—30℃，加入2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩粗品，搅拌溶解，滴加去离子水，有晶体析出，滴加完毕，降温至10℃，过滤、洗涤、干燥得2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩精品；上述的甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩和二甲基甲酰胺的质量比为1：4—5。
所述的步骤(1)中萃取、洗涤、干燥的具体步骤是用三氯甲烷萃取，然后用水洗涤萃三氯甲烷层，最后用无水硫酸钠干燥。
所述的步骤(2)采用用4mol/L的NaOH溶液调节pH至5.5—6；所述的步骤(2)中的萃取的步骤是加入三氯甲烷萃取水层，然后分出三氯甲烷层，水层再用三氯甲烷萃取，最后合并两次的三氯甲烷层。
本发明的优点：
本发明制备的2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩质量好，收率高。
具体实施方式
一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法，包括如下步骤：
(1)、首先将25.2g 2-乙酰噻吩、18.4g甲氧基氨盐酸盐、14.0g碳酸钠、20g甲醇和60g水加入到反应容器中搅拌，然后加入2g醋酸调节pH至4—5，升温至回流(86℃)，反应至完全，即GC跟踪，以2-乙酰噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，加40g水，冷却到室温，三氯甲烷萃取(50mL×2次)，用水洗涤萃三氯甲烷层(20mL×2次)，干燥(10g无水Na2SO4)，浓缩去除三氯甲烷，然后减压蒸馏，收集70℃馏分，得到2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩；
(2)、把步骤(1)得到的2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩连同醋酸酐、多聚磷酸按1：2.5—2.6：0.5—0.7的质量比投入到反应容器中，升温到100℃，反应至完全，即GC跟踪，以2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温并控温25℃以下，加水分解剩余的醋酸酐和多聚磷酸，然后调节pH至5.5—6.5，再依次经分液、萃取、水洗、干燥、浓缩至干，得到2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩；
(3)、把23g 2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩和70g甲醇加入到反应容器中，升温到70℃，然后降温到10℃，此温度下滴加质量百分比为10％的NaClO溶液，滴加完毕后，升温到室温，搅拌反应至完全，即GC跟踪，以2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温、加入三氯甲烷萃取未反应的2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩，水层调节pH至3，过滤、洗涤、60℃真空干燥12小时，得到5-(α-甲氧基亚氨基)乙基-2-噻吩羧酸；
(4)、将16.52g 5-(α-甲氧基亚氨基)乙基-2-噻吩羧酸连同80g水、203g浓盐酸加入到反应容器中，在55-60℃下反应6—10小时，反应结束后，反应液降温到室温，依次经过滤、水洗、105℃鼓风干燥20—24h，得到5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品；
(5)、首先将367g水和26g碳酸氢钠加入到反应容器中搅拌，使碳酸氢钠完全溶解，然后将50g 5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品加入到反应容器中加入温度25—27℃，搅拌30min，使其完全溶解，溶液为黄褐色，溶解过程有气体生成，最后加入10g活性炭，搅拌10—15min，搅拌温度25—30℃，再将混合液依次过滤、用质量百分比35％HCl调节pH值至1—2，调节pH后，加入晶种0.1g，搅拌2h，然后，静置析晶过夜、过滤，最后晶体中加入416g水，室温搅拌30min，过滤、105℃鼓风干燥20-24小时，得精制5-乙酰-2-噻吩羧酸；
(6)、首先35g精制5-乙酰-2-噻吩羧酸连同350mL甲苯加入到反应容器中，室温搅拌15min得悬浊液，然后室温条件下滴加32g氯化亚砜，升温回流至固体完全溶解，再继续回流反应1h，然后浓缩出甲苯，最后浓缩液冷却到20℃后再转移至50—60℃的溶解室，得到5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液；
(7)、首先将412mL质量百分比为28％氨水加入到反应容器中，降温到-5—-10℃，控温0℃以下，滴加150g 5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液，滴加过程中析出微褐色结晶，滴加时间7—8h，滴加结束后，升温到10℃，控温10—13℃搅拌反应2小时，反应结束后，1小时内滴加228g质量百分比为35％盐酸，滴加结束搅拌反应30min以上、离心，将离心品加310g水搅拌，离心、干燥，得5-乙酰-2-噻吩酰胺；
(8)、将25g 5-乙酰-2-噻吩酰胺连同400mL冰醋酸加入到反应容器中搅拌得悬浊液，然后升温至95℃，使固体完全溶解，再降温至80℃，控温80—83℃，滴加25g溴，滴加结束后控温80—83℃反应2小时，反应结束后加400mL水，加毕，将温度降到35℃，过滤，滤饼洗涤、过滤、干燥得5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺；
(9)、将24.45g 5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺和120mL二甲基甲酰胺加入到反应容器中搅拌得悬浮液，然后冷却到5℃以下，控温5℃以下，添加14.35g硫氰化钾，在5℃以下反应2小时，然后自然升温到室温，反应过夜，最后控温10℃以下，滴加水125mL，有微黄色结晶体析出，滴加水过程，放热明显，晶体再依次经过滤、水洗、干燥得2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯；
(10)、将1100mL去离子水加入到反应容器中，控温5℃以下，用硫化氢气体鼓泡，制备饱和硫化氢气体水溶液，并一直通硫化氢气体，然后控温5℃以下，加入35.5g 2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯搅拌成悬浊液，再加入12.5g质量百分比为70％硫氢化钠，搅拌溶解，溶解完毕后，自然升温到室温，搅拌1-3晚，使其熟成，然后再升温至45±2℃，搅拌反应5h，再升温至65±2℃，搅拌反应4h，反应结束后，鼓氮气，防止氧化，再冷却至室温，加入16.9g浓盐酸调节pH至2，有晶体析出，再加入62.8g浓氨水，在20—30℃下反应30分钟，反应结束后，过滤、洗涤，在滤液中滴加68.1g浓盐酸，有晶体析出，pH＝7.6、控温18—20℃反应30min后，过滤晶体、洗涤，得2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩粗品；上述的2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯、70％硫氢化钠、浓氨水的质量比为1：0.3—0.4：0.025-0.03；
(11)、首先将280g二甲基甲酰胺加入到反应容器中，控温25—30℃，加入62g2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩粗品，搅拌溶解，滴加270g去离子水，有晶体析出，滴加完毕，降温至10℃，过滤,用38g 50％DMF水溶液洗涤，再用300mL去离子水洗涤,干燥得2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩精品。
Claims (3)
1.一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)、首先将2-乙酰噻吩、甲氧基氨盐酸盐、碳酸钠、甲醇和水按1：0.7—0.75：0.5—0.6：0.75—0.85：2.35—2.4的质量比加入到反应容器中搅拌，然后调节pH至4—5，升温至回流，反应至完全，即GC跟踪，以2-乙酰噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，加水，冷却到室温，再依次经萃取、洗涤、干燥、浓缩、减压蒸馏，收集70℃馏分，得到2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩；
(2)、把步骤(1)得到的2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩连同醋酸酐、多聚磷酸按1：2.5—2.6：0.5—0.7的质量比投入到反应容器中，升温到100℃，反应至完全，即GC跟踪，以2-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温并控温25℃以下，加水分解剩余的醋酸酐和多聚磷酸，然后调节pH至5.5—6.5，再依次经分液、萃取、水洗、干燥、浓缩至干，得到2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩；
(3)、把步骤(2)得到的2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩和甲醇加入到反应容器中，升温到70℃，然后降温到10℃，此温度下滴加质量百分比为10％的NaClO溶液，滴加完毕后，升温到室温，搅拌反应至完全，即GC跟踪，以2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩峰消失为反应完全，反应结束后，降温到室温、加入三氯甲烷萃取未反应的2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩，水层调节pH至2-4，过滤、洗涤、真空干燥，得到5-(α-甲氧基亚氨基)乙基-2-噻吩羧酸；上述的2-乙酰-5-(α-甲氧基亚氨基)乙基噻吩、甲醇和10％的NaClO溶液的质量比为1：3—3.1：9.5—10；
(4)、将步骤(3)制备的5-(α-甲氧基亚氨基)乙基-2-噻吩羧酸连同水、浓盐酸按1：4.8-4.9：12.2-12.4的质量比加入到反应容器中，在55-60℃下反应6—10小时，反应结束后，反应液降温到室温，依次经过滤、水洗、干燥，得到5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品；
(5)、首先将水和碳酸氢钠加入到反应容器中搅拌，使碳酸氢钠完全溶解，然后将步骤(4)制备的5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品加入到反应容器中使其完全溶解，最后加入活性炭，再将混合液依次过滤、调节pH值至1—2、重结晶、过滤、干燥得精制5-乙酰-2-噻吩羧酸；上述的5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品和碳酸氢钠的质量比为1：0.5—0.6。
(6)、首先将步骤(5)制备的精制5-乙酰-2-噻吩羧酸连同甲苯加入到反应容器中搅拌得悬浊液，然后滴加氯化亚砜，升温回流至固体完全溶解，再继续回流反应1h，然后浓缩出甲苯，最后浓缩液冷却到20℃后再转移至50—60℃的溶解室，得到5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液；上述的精制5-乙酰-2-噻吩羧酸、甲苯和氯化亚砜的质量比为1：8.5-9：0.9—1；
(7)、首先将质量百分比为28％氨水加入到反应容器中，降温到-5—-10℃，控温0℃以下，滴加5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液，滴加过程中析出微褐色结晶，滴加时间7—8h，滴加结束后，升温到10℃，控温10—13℃搅拌反应2小时，反应结束后，1小时内滴加质量百分比为35％盐酸，滴加结束搅拌反应30min以上、离心，将离心品加水搅拌，离心、干燥，得5-乙酰-2-噻吩酰胺；上述的5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液、28％氨水和35％盐酸的质量比为1：2.45—2.5：1.5-1.55；
(8)、将5-乙酰-2-噻吩酰胺连同冰醋酸加入到反应容器中搅拌得悬浊液，然后升温至95℃，使固体完全溶解，再降温至80℃，控温80—83℃，滴加溴，滴加结束后控温80—83℃反应2小时，反应结束后加水降温至32-38℃、过滤，滤饼洗涤、过滤、干燥得5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺；上述的5-乙酰-2-噻吩酰胺、冰醋酸和溴的质量比为1：16.5—17：0.9-1.1；
(9)、将5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺和二甲基甲酰胺加入到反应容器中搅拌得悬浮液，然后冷却到5℃以下，控温5℃以下，添加硫氰化钾，在5℃以下反应2小时，然后自然升温到室温，反应过夜，最后控温10℃以下，滴加水搅拌析晶，再依次经过滤、水洗、干燥得2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯；上述的5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺、硫氰化钾的质量比为1：0.55—0.6；
(10)、将去离子水加入到反应容器中，控温5℃以下，用硫化氢气体鼓泡，制备饱和硫化氢气体水溶液，并一直通硫化氢气体，然后控温5℃以下，加入2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯搅拌成悬浊液，再加入质量百分比为70％硫氢化钠，搅拌溶解，溶解完毕后，自然升温到室温，搅拌1-3晚，使其熟成，然后再升温至45±2℃，搅拌反应5h，再升温至65±2℃，搅拌反应4h，反应结束后，鼓氮气，防止氧化，再冷却至室温，加入浓盐酸调节pH至2，有晶体析出，再加入浓氨水，在20—30℃下反应30分钟，反应结束后，过滤、洗涤，在滤液中滴加浓盐酸，有晶体析出，pH＝7.6、控温18—20℃反应30min后，过滤晶体、洗涤，得2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩粗品；上述的2-酰胺-5-噻吩乙酰硫氰酸酯、70％硫氢化钠、浓氨水的质量比为1：0.3—0.4：0.025-0.03；
(11)、首先将二甲基甲酰胺加入到反应容器中，控温25—30℃，加入2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩粗品，搅拌溶解，滴加去离子水，有晶体析出，滴加完毕，降温至10℃，过滤、洗涤、干燥得2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩精品；上述的甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩和二甲基甲酰胺的质量比为1：4—5。
2.根据权利要求1所述的一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中萃取、洗涤、干燥的具体步骤是用三氯甲烷萃取，然后用水洗涤萃三氯甲烷层，最后用无水硫酸钠干燥。
3.根据权利要求1所述的一种2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)采用用4mol/L的NaOH溶液调节pH至5.5—6；所述的步骤(2)中的萃取的步骤是加入三氯甲烷萃取水层，然后分出三氯甲烷层，水层再用三氯甲烷萃取，最后合并两次的三氯甲烷层。
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| 2-氨基-5-甲基噻唑的合成及应用研究;茹德新;《化学反应工程与工艺》;20020331;第18卷(第1期);94-96 * |
| 盐酸阿罗洛尔的合成;刘洪彬等;《中国医药工业杂志》;20111231;第42卷(第9期);641-644 * |
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