CN102206201B - 一种工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法，属于药物合成技术领域。该方法包括以下步骤：a、酯化反应：以二溴新戊二醇I原料，与二氯亚砜进行酯化反应得酯化物；b、环合反应：将锌粉加入酰胺溶液中，滴加上一步所得酯化物进行环合反应；c、络合反应：加入络合剂进行络合反应，得到环丙基亚磺酸酯。本发明一种工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法，该方法的优点是本质上采用“一锅法”反应，工艺简单，操作方便，污染小、利于工业化生产，最终产品收率和质量高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其涉及一种工业化生产孟鲁司特钠中间体环丙基亚磺酸酯的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
孟鲁司特钠是一种口服活性白三烯受体拮抗剂，可与气道的白三烯选择性结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药。孟鲁司特钠具有低剂量皮质激素的效果，副作用低于这些物质，孟鲁司特钠的结构式如下所示：
而环丙基亚磺酸酯是合成治疗哮喘药物孟鲁司特钠的重要中间体。环丙基亚磺酸酯又名1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯，其化学结构式为：
现有技术中环丙基亚磺酸酯的合成方法主要有以下几种。
一：如国际专利申请(公开号：WO9518107A1)中涉及一种1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的制备方法，该方法用环丙基二甲醇和二氯亚砜反应，制得1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯，其反应方程式如下所述：
该方法虽然合成步骤较少，工艺路线短，但是原料环丙基二甲醇价格较高，不利于工业化生产。
二：如国际专利申请(公开号：WO2008058118A2)涉及的一种环丙基亚磺酸酯的制备方法，该方法是以丙二酸二乙酯为原料，与碱反应，生成1，1-环丙基二羧酸二乙酯，再加入硼氢化钠还原反应，生成1，1-环丙烷二甲醇，然后与亚硫酰氯反应生成环丙基亚磺酸酯。虽然该方法采用的原料较为低廉，但是反应步骤多，反应时间长，副反应较多，最终产品的收率和纯度较低。
三，如中国专利申请(公开号：CN101880270A)涉及一种环丙基亚磺酸酯制备方法，以二溴新戊二醇为原料，于第一反应溶剂中与二氯亚砜反应生成固体中间体环亚硫酸酯；再将环亚硫酸酯于第二反应溶剂中与锌粉反应，得到1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯产品。虽然该方法反应步骤少，工艺路线短，原料价格低廉，但是该方法不仅将中间产物环亚硫酸酯提取出来后再进行下一步反应，环合反应温度较高，最终产物收率较低，而且直接过滤，产品质量低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术中所存在的缺陷，提出了一种工艺简单，操作方便，污染小、利于工业化生产，最终产品收率和质量高的环丙基亚磺酸酯的制备方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案得以实现，一种工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法，该方法包括以下步骤：
a、酯化反应：在非极性溶剂中加入原料二溴新戊二醇I和二氯亚砜在温度为30-100℃进行酯化反应2-10小时，用水吸收酯化反应过程中产生的氯化氢气体，反应结束后将非极性溶剂蒸干后得到酯化物II，加入酰胺类溶剂中待用；
b、环合反应：将锌粉加入到酰胺类溶剂中进行搅拌，在温度为80-110℃滴加步骤a制得的酯化物II溶液进行环合反应2-6小时，得到环丙基亚磺酸酯III粗品；
c、络合反应：向步骤b中的制得的环丙基亚磺酸酯III粗品中缓慢加入络合剂进行络合反应，待溴化锌络合完全后过滤、回收溶剂、结晶、再过滤、烘干后得到环丙基亚磺酸酯III成品；
本发明制备环丙基亚磺酸酯的反应方程式如下所示；
本发明从本质上采用“一锅法”反应，不需要将中间产物酯化物II分离出来，直接加入酰胺类溶剂进行后步反应，工艺简单，操作方便，利于工业化生产，在保证产品质量的同时提高了产物收率。
本发明步骤a中酯化反应过程中产生的氯化氢气体，直接用水来吸收，不用其他碱性物质吸收，一方面降低了生产成本，另一方面，也减少了对环境污染。所述的非极性溶剂与二溴新戊二醇的重量比为1.5-10∶1。所述的二溴新戊二醇I与二氯亚砜的摩尔比为1∶1～4，进一步的优选，二溴新戊二醇I与二氯亚砜的摩尔比为1∶1～2。
本发明步骤b中所述的酯化物II与锌粉的重量比为1∶0.2～1，进一步的优选，所述的酯化物II与锌粉的重量比为1∶0.2～0.5。
本发明步骤c中络合反应使溴化锌络合完全，不仅解决了溴化锌络合不完全导致过滤困难；而且也解决了未络合溴化锌会带入最终产品环丙基亚磺酸酯III中，直接影响产品质量。所述的络合剂与原料二溴新戊二醇I的重量比为0.55-2∶1，若络合剂用量太少，溴化锌络合不完全，从而导致过滤困难，未络合溴化锌会带入最终产品中。若络合剂用量太大会增加成本。其中后处理过程中减压回收酰胺类溶剂后、用水结晶环丙基亚磺酸酯III。
在上述的工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法中，步骤a中所述的非极性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷的一种。由于甲苯价格低廉，毒性低，易于回收，进一步的优选，步骤a中所述的非极性溶剂为甲苯。
在上述的工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法中，步骤a中酯化反应温度为40℃～60℃，酯化反应时间为3～5小时。进一步的优选，酯化反应温度为45～55℃，酯化反应时间为3～4h。如果酯化反应温度过高，反应太剧烈，产生大量的氯化氢易导致冲料及爆炸事故，酯化反应温度太低，反应速度太慢，时间太短，反应不完全，时间太长，增加成本。
在上述的工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法中，步骤a中所述的酰胺类溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种。选用酰胺类溶剂具有对后步环合反应有利的溶剂效应。由于二甲基甲酰胺价格低，对反应的溶解性能较好，进一步的优选，所述的酰胺类溶剂为二甲基甲酰胺。
在上述的工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法中，步骤b中所述的酰胺类溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种。选用酰胺类溶剂具有对环合反应有利的溶剂效应。由于二甲基甲酰胺价格低，对反应的溶解性能较好，进一步的优选，步骤b中所述的酰胺类溶剂为二甲基甲酰胺。采用酰胺类溶剂的用量不能太少，太少对反应过程中产生的溴化锌溶解性能不好，不利于反应进行，用量太多的会增加成本。所以本发明通过多次试验将酰胺类溶剂与酯化物II的重量比为2.5～4∶1。
在上述的工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法中，作为优选，步骤b中环合反应温度为80℃～90℃，环合反应时间为3～5小时。温度过高，环合反应太剧烈无法控制，且易产生杂质，温度过低不利于反应进行。
在上述的工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法中，步骤c中所述的络合剂为液氨、氨气、乙二胺四乙酸、巯基乙胺、巯基乙酸中的一种。进一步优选，所述的络合剂为液氨、氨气中的一种。
在上述的工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法中，步骤c中络合反应温度为10℃～30℃，络合反应的时间1～5小时。进一步优选，络合反应温度为15℃～25℃，络合反应的时间1～3小时。温度太高，氨气或液氨易逸散导致浪费，造成环境污染，温度太低络合不完全。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明的工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法本质上采用“一锅法”反应，工艺流程简单，步骤少，不需提取中间产物操作方便，利于工业化生产，在保证产品质量的同时提高了产物收率。
2、本发明的工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法采用二溴新戊二醇作为原料，成本低；克服了使用氢化铝锂，价格昂贵，且易燃易爆的缺陷。
3、本发明工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法通过络合反应，使溴化锌络合完全，有效解决了现有制备方法中产物过滤困难的缺陷，突破了仅在实验室试验阶段的局限，可进行大规模工业化生产。
4、采用本发明的方法生产的环丙基亚磺酸酯产品收率和纯度高。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
向反应瓶中投入甲苯100ml，再加入二溴新戊二醇50g，搅拌加热升温到45℃，滴加过程中，保持温度45℃～55℃，开始滴加二氯亚砜25g。滴加过程中二溴新戊二醇逐渐溶解，并且有氯化氢气体产生，产生的氯化氢气体用水吸收。滴加完毕后，控制温度在45℃～55℃，保温3.0小时。保温过程中，取样，用TLC检测分析，至原料完全反应后，控制温度在70℃以下，开始减压回收溶剂至蒸干。蒸干后，向剩余物中加入DMF10g(约10ml)，得到酯化物II/DMF混合液70g。其中TLC检测所用的展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1的混合展开剂。
在另一反应瓶中投入DMF 147ml和锌粉16.0g，搅拌，加热升温到90℃～100℃，开始滴加上步得到的酯化物II/DMF混合液70g，约20分钟滴完，在滴加过程中控制在90℃～100℃，滴加完毕后，保持温度在90℃～100℃，环合反应3.0小时，取样TLC检测，确认反应完全。其中TLC检测所用的展开剂的溶剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。
环合反应结束后，开始将体系降温到0℃，通入氨气进行络合，通氨气过程中，保持温度在20℃以下，直至尾气中检测到氨气时，停止通氨气，继续搅拌，控制温度在15℃～25℃，络合反应2小时。反应结束后，过滤，除去体系中的固体物质后，收集滤液，减压回收溶剂，回收过程，温度控制在90℃以下，浓缩至剩余物约30g后，停止回收，加入水60ml，搅拌20分钟，过滤，烘干，得成品环丙基亚磺酸酯，含量在99％以上，收率80％以上。
所得的母液可以先收集在一起，到一定量后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压回收溶剂至有大量固体析出后，过滤，即得固体环丙基亚磺酸酯，含量在99％以上。同时也提高了产品的收率。
实施例2
向反应瓶中投入二甲苯100ml，再加入二溴新戊二醇50g，搅拌加热升温到50℃，滴加过程中，保持温度50℃～55℃，开始滴加二氯亚砜45g。滴加过程中二溴新戊二醇逐渐溶解，并且有氯化氢气体产生，用水吸收氯化氢气体。滴加完毕后，控制温度在50℃～55℃，保温2.0小时。保温过程中，取样，用TLC检测分析，至原料完全反应后，控制温度在70℃以下，开始减压回收溶剂至蒸干。蒸干后，向剩余物中加入甲酰胺10g，得到酯化物II/甲酰胺混合液75g。其中TLC检测所用的展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1的混合展开剂。
在另一反应瓶中投入甲酰胺150ml和锌粉32g，搅拌，加热升温到80℃，开始滴加上步得到的酯化物II/甲酰胺混合液65g，约30分钟滴完，在滴加过程中控制80℃～90℃，滴加完毕后，保持温度在80℃～90℃，环合反应3.0小时，取样TLC检测，反应完全。其中TLC检测所用的展开剂的溶剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。
环合反应结束后，开始降温到0℃，滴加10％液氨溶液120g进行络合反应，滴加过程中，保持温度在20℃以下，滴加完毕，继续搅拌，控制温度在10℃～20℃，络合反应2.5小时。反应结束后，过滤，除去体系中的固体物质后，收集滤液，减压回收溶剂，回收过程，温度控制在90℃以下，浓缩至剩余物约30g后，停止回收，加入水60m l，搅拌20分钟，过滤，烘干得成品环丙基亚磺酸酯，含量在99％以上，收率80％以上。
实施例3
向反应瓶中投入正己烷150ml，再加入二溴新戊二醇50g，搅拌加热升温到30℃，滴加过程中，保持温度30℃～45℃，开始滴加二氯亚砜30g。滴加过程中二溴新戊二醇逐渐溶解并且有氯化氢气体产生，产生的氯化氢气体用水吸收。滴加完毕后，控制温度在40℃～45℃，保温4.0小时。保温过程中，取样，用TLC检测分析，至原料完全反应后，控制温度在70℃以下，开始减压回收溶剂至蒸干。蒸干后，向剩余物中加入DMF10g(约10ml)，得到酯化物II/DMF混合液75。
在另一反应瓶中投入DMF150ml和锌粉13g，搅拌，加热升温到70℃，开始滴加上步得到的酯化物II/DMF混合液，约20分钟滴完，在滴加过程中控制70℃～85℃，滴加完毕后，保持温度在80℃～85℃，环合反应3.5小时，取样TLC检测，确认反应完全。
环合反应结束后，开始将体系降温到15℃，通入氨气进行络合反应，通氨气过程中，控制温度不超过20℃，加毕后，继续搅拌，控制温度在15℃～25℃，络合反应3.0小时。反应结束后，过滤，除去体系中的固体物质后，收集滤液，减压回收溶剂，回收过程，温度控制在85℃以下，浓缩至剩余物约30g后，停止回收，加入水60ml，搅拌20分钟，过滤，烘干，得成品环丙基亚磺酸酯，含量在99％以上，收率80％以上。
实施例4
向反应瓶中投入正已烷150ml，再加入二溴新戊二醇50g，搅拌加热升温到30℃，滴加过程中，保持温度30℃～45℃，开始滴加二氯亚砜90g。滴加过程中二溴新戊二醇逐渐溶解，并且有氯化氢气体产生，产生的氯化氢气体用水吸收。滴加完毕后，控制温度在30℃～40℃，保温5.0小时。保温过程中，取样，用TLC检测分析，确认原料完全反应后，控制温度在70℃以下，开始减压回收溶剂至蒸干。蒸干后，向剩余物中加入二甲基乙酰胺10g，得到酯化物II/二甲基乙酰胺混合液80g。
在另一反应瓶中投入二甲基乙酰胺150ml和锌粉25g，搅拌，加热升温到70℃，开始滴加上步得到的酯化物II/二甲基乙酰胺混合液80g，约20分钟滴完，在滴加过程中控制70℃～85℃，滴加完毕后，保持温度在80℃～85℃，环合反应3.5小时，取样TLC检测，确认反应完全。
环合反应结束后，开始降温到10℃，通入氨气进行络合反应，通氨气过程中，保持温度在20℃以下，加毕，继续搅拌，控制温度在20℃～30℃，络合反应2.5小时。反应结束后，过滤，除去体系中的固体物质后，收集滤液，减压回收溶剂，回收过程，温度控制在85℃以下，浓缩至剩余物约30g后，停止回收，加入水60ml，搅拌30分钟，过滤，烘干，得成品环丙基亚磺酸酯，含量在99％以上，收率80％以上。
实施例5
向反应瓶中投入甲苯150ml，再加入二溴新戊二醇50g，搅拌加热升温到50℃，滴加过程中，保持温度50℃～60℃，开始滴加二氯亚砜23g。滴加过程中二溴新戊二醇逐渐溶解，并且有氯化氢气体产生，产生的氯化氢气体用水吸收。滴加完毕后，控制温度在40℃～45℃，保温4.0小时。取样，用TLC检测分析，确认原料完全反应后，控制温度在70℃以下，开始减压回收溶剂至蒸干。蒸干后，向剩余物中加入DMF20ml，得到酯化物II/DMF混合液85g。
在另一反应瓶中投入DMF150ml和锌粉25g，搅拌，加热升温到70℃，开始滴加上步得到的酯化物II/DMF混合液85g，在滴加过程中控制70℃～85℃，滴加完毕后，保持温度在80℃～85℃，环合反应3.5小时，取样TLC检测，确认反应完全。
环合反应结束后，开始降温到0℃，加入巯基乙胺22g进行络合反应，反应过程中，保持温度在20℃以下，搅拌反应3.0小时。反应结束后，过滤，除去体系中的固体物质后，收集滤液，减压回收溶剂，回收过程，温度控制在85℃以下，浓缩至剩余物约30g后，停止回收，加入水60ml，搅拌30分钟，过滤，烘干，得成品环丙基亚磺酸酯，含量在99％以上，收率80％以上。
实施例6
向反应瓶中投入甲苯/二甲苯(体积比为1∶1)混合溶剂150ml，再加入二溴新戊二醇50g，搅拌加热升温到50℃，滴加过程中，保持温度80℃～85℃，开始滴加二氯亚砜25g。滴加过程中二溴新戊二醇逐渐溶解，并且有氯化氢气体产生，产生的氯化氢气体用水吸收。滴加完毕后，控制温度在80℃～85℃，保温2.0小时。取样，用TLC检测分析，确认原料完全反应后，控制温度在75℃以下，开始减压回收溶剂至蒸干。蒸干后，向剩余物中加入DMF 10g，得到酯化物II/DMF混合液68g。
在另一反应瓶中投入DMF150ml和锌粉25g，搅拌，加热升温到80℃，开始滴加上步得到的酯化物II/DMF混合液68g，在滴加过程中控制80℃～85℃，滴加完毕后，保持温度在80℃～85℃，环合反应3.5小时，取样TLC检测，确认反应完全。
环合反应结束后，开始降温到0℃，通入氨气进行络合反应，通氨气过程中，保持温度在20℃以下，直至尾气中检测到氨气时，停止通氨气，搅拌反应3.0小时。反应结束后，过滤，除去体系中的固体物质后，收集滤液，减压回收溶剂，回收过程，温度控制在80℃以下，浓缩至剩余物约30g后，停止回收，加入水70ml，搅拌30分钟，过滤，烘干，得成品环丙基亚磺酸酯，含量在99％以上，收率80％以上。
比较例1
将二溴新戊二醇与甲苯混合后，加热至40℃；滴加氯化亚砜，由于该反应温和放热，溶液温度升高至45℃以上，此时通过控制氯化亚砜的滴加速度使反应温度保持在45℃～55℃，用约l小时的时间滴完氯化亚砜；在反应过程中，用碱液吸收固体逐渐溶解后所产生的氯化氢气体；再将反应混合物加热至50℃反应2。5小时；反应完毕，在减压状态下蒸干甲苯溶液，所得的油状液体冷却静置后凝固；将所得固体粉碎后，用水拌洗、过滤、并烘干固体至恒重，得到中间体酯化物II，收率96.9％；纯度为98.1％。
将上述得到的酯化物II与锌粉、DMF一同混合后加热至100℃，在100～120℃下反应2.5小时结束。
趁热过滤滤除含锌废渣，滤液减压蒸去DMF后，加水，再用乙酸乙酯提取，合并3次的乙酸乙酯提取液，洗涤，干燥，过滤，并减压蒸去乙酸乙酯。将所得的油状液体置于冰水浴中冷却析晶，过滤，得到环丙基亚磺酸酯，收率56％；纯度为99.6％。
从本发明的实施例1-6和比较例1可以看出：本发明本质上采用“一锅法”反应，工艺简单，操作方便，利于工业化生产，在保证产品质量的同时提高了产物收率。加入络合剂使溴化锌络合完全，不仅利于过滤，而且产品质量较高。用水吸收氯化氢气体减少环境污染，较为环保。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (5)
1.一种工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法，该方法包括以下步骤：
a、酯化反应：在非极性溶剂中加入原料二溴新戊二醇Ⅰ和二氯亚砜在温度为30-100℃进行酯化反应2-10小时，用水吸收酯化反应过程中产生的氯化氢气体，反应结束后将非极性溶剂蒸干后得到酯化物Ⅱ，加入酰胺类溶剂中待用；所述的酰胺类溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种；
b、环合反应：将锌粉加入到酰胺类溶剂中进行搅拌，所述的酰胺类溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种，在温度为80-110℃滴加步骤a制得的酯化物Ⅱ溶液进行环合反应2-6小时，得到环丙基亚磺酸酯Ⅲ粗品；
c、络合反应：向步骤b中的制得的环丙基亚磺酸酯Ⅲ粗品中缓慢加入络合剂进行络合反应，待溴化锌络合完全后过滤、回收溶剂、结晶、再过滤、烘干后得到环丙基亚磺酸酯Ⅲ成品；所述的络合剂与二溴新戊二醇Ⅰ的重量比为0.55-2：1；所述的络合剂为液氨、氨气、乙二胺四乙酸、巯基乙胺、巯基乙酸中的一种；
2.根据权利要求1所述工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法，其特征在于：步骤a中所述的非极性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷的一种。
3.根据权利要求1或2所述工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法，其特征在于：步骤a中酯化反应温度为40℃～60℃，酯化反应时间为3～5小时。
4.根据权利要求1所述工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法，其特征在于：步骤b中环合反应温度为80℃～90℃，环合反应时间为3～5小时。
5.根据权利要求1所述工业化生产环丙基亚磺酸酯的方法，其特征在于：步骤c中络合反应温度为10℃～30℃，络合反应的时间1～5小时。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JIANGSU BAJU PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: TAIZHOU ZHIQING CHEMICAL CO., LTD. Effective date: 20140210 |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 318000 TAIZHOU, ZHEJIANG PROVINCE TO: 224555 YANCHENG, JIANGSU PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140210 Address after: 224555 coastal chemical industry zone of Jiangsu Province Patentee after: Jiangsu Baju Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 318000 rock head development zone, Jiaojiang District, Zhejiang, Taizhou Patentee before: Taizhou Zhiqing Chemical Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20130130 Termination date: 20200114 |