CN105198858B - 扎托布洛芬的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种种扎托布洛芬的纯化方法。将扎托布洛芬粗品、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、分子筛混合，在51℃～55℃保温80～100分钟，滤去分子筛，然后母液自然冷却，于‑4℃～‑2℃保温析晶2～3小时，过滤，晾干得扎托布洛芬精制纯化品。采用本发明精制纯化方法，扎托布洛芬粗品经过一次精制，纯度即可达到99.95%以上，总杂可控制在万分之五以下，且收率95%以上；单产批量能够达到百公斤级工业生产水平。本发明采用低毒环保试剂进行结晶，溶剂可全部回收循环使用，溶剂价格低廉，对环境无污染，便于操作。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯扎托布洛芬的制备，具体是一种扎托布洛芬的纯化方法。
背景技术
扎托布洛芬的化学名为2-(10,11-二氢-10-氧代二苯并[b,f]硫卓-2-基)丙酸 ，是一种具有消炎、镇痛、解热作用的非甾体抗炎药，它主要是通过抑制前列腺素合成、阻断炎症介质而起作用，临床上用于治疗慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征以及手术后、外伤后以及拔牙后的抗炎镇痛。
中国专利CN201410287231.5、CN201380010158.0和CN200910067886.0中均公开了一种扎托布洛芬的制备方法。CN200910067886.0方法中对合成的扎托布洛芬粗品采用无水甲醇或乙醇进行重结晶纯化，收率84.5%～84.7%，收率较低，CN201410287231.5方法中对合成的扎托布洛芬粗品采用二氯甲烷进行重结晶纯化，收率70.89%，收率也较低，且二氯甲烷毒性相对较高。CN201380010158.0方法中对合成的扎托布洛芬粗品采用丙酮进行重结晶纯化，得到的扎托布洛芬精制纯化产品收率在57.8%～76.2%，纯度在99.10%～99.92%之间，且大部分精制纯化产品纯度在99.40%～99.80%之间，通过一次重结晶精制纯化，纯度达不到99.95%以上。
综上，目前报道的精制工艺存在如下问题：一次精制纯化品纯度有待进一步提高，通常即使多次精制也不能将扎托布洛芬纯度提高到99.95%以上，结晶纯化操作收率普遍较低，并且所用精制结晶溶剂为二氯乙烷、甲醇、丙酮，毒性较大或是受管制的易制毒溶剂，生产局限性大且安全性较差，目前均不采用吸附剂，因此溶剂使用量也较大，很难达到百公斤级工业化生产水平，传统重结晶工艺所用的有机溶剂高度易燃易爆且水溶性好，极易与水互溶，不易分离回收，生产操作存在生产安全缺陷和污水污染环境现象。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种扎托布洛芬的纯化方法。经该纯化方法制得的扎托布洛芬纯度和收率高。采用低毒环保试剂进行结晶，溶剂可全部回收循环使用，溶剂价格低廉，对环境无污染，便于操作。
本发明提供的扎托布洛芬的纯化方法是将扎托布洛芬粗品、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、分子筛混合，在51℃～55℃保温80～100分钟，然后滤除分子筛，自然冷却，母液于-4℃～-2℃保温析晶2～3小时，过滤，晾干得扎托布洛芬精制纯化品。
本发明中所述扎托布洛芬粗品是指现有的任一种扎托布洛芬的合成方法得到的扎托布洛芬粗品。
上述方案中，扎托布洛芬粗品：乙酸乙酯：乙酸异丙酯：分子筛的质量比为1：3～5：1～3：0.01～0.03。
上述方案中优选：扎托布洛芬粗品：乙酸乙酯：乙酸异丙酯：分子筛的质量比为1：4：2:0.02。原料选择该配比时，扎托布洛芬的纯化质量好，收率高。
上述任一方案中优选的是，在53℃保温90分钟，可将扎托布洛芬粗品充分溶解，又不至于加热时间过长而降低扎托布洛芬精制纯化品纯度。
上述任一方案中优选的是，母液于-3℃保温析晶2小时，析出的晶体量最多，纯度高。
本发明突出的实质性特点是扎托布洛芬粗品经过一次精制，纯度即可达到99.95%以上，总杂可控制在万分之五以下，且收率95%以上。精制单批批量能够达到百公斤级工业化水平。本发明采用低毒环保试剂进行结晶，溶剂可全部回收循环使用，溶剂价格低廉，对环境无污染，便于操作。
附图说明
图1：本发明实施例1的HPLC测定结果。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
扎托布洛芬粗品100公斤，乙酸乙酯400公斤，乙酸异丙酯200公斤，分子筛（5A型分子筛，8x12目，上海有新分子筛有限公司）2公斤，混合后搅拌下，加热升温至53℃，保温90分钟，趁热过滤，滤除分子筛，所得母液冷却至-3℃析晶90分钟，过滤，晾干，得扎托布洛芬精制纯化品，HPLC测定纯度为99.97%，总产率为96.7%。HPLC测定结果见图1。
本实施例中的扎托布洛芬粗品是按照CN200910067886.0实施例2提供的方法制得的。
实施例2
扎托布洛芬粗品100公斤，乙酸乙酯300公斤，乙酸异丙酯100公斤，分子筛1公斤，混合后搅拌下，加热升温至53℃，保温90分钟，趁热过滤，滤除分子筛，所得母液冷却至-3℃析晶90分钟，过滤，晾干，得扎托布洛芬精制纯化品，HPLC测定纯度为99.96%，总产率为95.7%。
本实施例中的扎托布洛芬粗品是按照CN200910067886.0实施例2提供的方法制得的。
实施例3
扎托布洛芬粗品100公斤，乙酸乙酯500公斤，乙酸异丙酯300公斤，分子筛3公斤，混合后搅拌下，加热升温至53℃，保温90分钟，趁热过滤，滤除分子筛，所得母液冷却至-3℃析晶90分钟，过滤，晾干，得扎托布洛芬精制纯化品，HPLC测定纯度为99.95%，总产率为95.9%。
本实施例中的扎托布洛芬粗品是按照CN200910067886.0实施例2提供的方法制得的。
实施例4
扎托布洛芬粗品100公斤，乙酸乙酯400公斤，乙酸异丙酯200公斤，分子筛2公斤，混合后搅拌下，加热升温至51℃，保温80分钟，趁热过滤，滤除分子筛，所得母液冷却至-4℃析晶2小时，过滤，晾干，得扎托布洛芬精制纯化品，HPLC测定纯度为99.96%，总产率为95.9%。
本实施例中的扎托布洛芬粗品是按照CN200910067886.0实施例2提供的方法制得的。
实施例5
扎托布洛芬粗品100公斤，乙酸乙酯400公斤，乙酸异丙酯200公斤，分子筛2公斤，混合后搅拌下，加热升温至55℃，保温100分钟，趁热过滤，滤除分子筛，所得母液冷却至-2℃析晶3小时，过滤，晾干，得扎托布洛芬精制纯化品，HPLC测定纯度为99.96%，总产率为95.9%。
本实施例中的扎托布洛芬粗品是按照CN200910067886.0实施例2提供的方法制得的。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的部分实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种扎托布洛芬的纯化方法，其特征在于包括下述步骤：
1）将扎托布洛芬粗品、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、分子筛混合，在51℃～55℃保温80～100分钟；
2）滤去分子筛，母液自然冷却，于-4℃～-2℃保温析晶2～3小时，过滤，晾干得扎托布洛芬精制纯化品;
扎托布洛芬粗品：乙酸乙酯：乙酸异丙酯：分子筛的质量比为1：3～5：1～3：0.01～0.03。
所述的分子筛为5A型分子筛，8x12目。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：扎托布洛芬粗品：乙酸乙酯：乙酸异丙酯：分子筛的质量比为1：4：2:0.02。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤1）在53℃保温90分钟。
4.根据权利要求1或2中所述的方法，其特征在于：步骤2）母液于-3℃保温析晶2小时。
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