WO2013161842A1 - ザルトプロフェンおよびその誘導体の製造方法 - Google Patents

ザルトプロフェンおよびその誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2013161842A1
WO2013161842A1 PCT/JP2013/061974 JP2013061974W WO2013161842A1 WO 2013161842 A1 WO2013161842 A1 WO 2013161842A1 JP 2013061974 W JP2013061974 W JP 2013061974W WO 2013161842 A1 WO2013161842 A1 WO 2013161842A1
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WO
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zaltoprofen
organic solvent
production method
formula
derivative
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PCT/JP2013/061974
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English (en)
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Inventor
天童温
Original Assignee
日本ケミファ株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing zaltoprofen and its derivatives.
  • a compound represented by the following formula (A) (wherein R 1 represents a lower alkyl group) is known to have an excellent anti-inflammatory and analgesic action as a non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent ( JP 61-7199, JP 2005-289949).
  • the compound of the above formula (A) is a compound represented by the following formula (B) (wherein R 1 and R 2 each independently represents a lower alkyl group) As a starting material, and can be obtained by subjecting it to a Friedel-Crafts reaction type intramolecular cyclization (Japanese Patent Publication No. 1-292993, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-289949).
  • the temperature during the intramolecular cyclization reaction is reported to be “a temperature higher than 70 ° C. is not advantageous because a side reaction occurs when stirring at a high temperature” (Japanese Patent Laid-Open No. 57-171991). , “Preferably, it can be carried out by heating to a temperature in the vicinity of the boiling point of the organic solvent to be used” (Patent No. 4603276), so that the temperature in the vicinity of the boiling point is suitable or a low temperature. It is still unclear whether is suitable.
  • the method of Japanese Patent Publication No. 01-29793 is a method in which the target compound is obtained with an isolation yield as high as 84.8%.
  • a large excess of polyphosphoric acid for example, 20 times by weight of the raw material compound
  • the reaction is necessary to use for the reaction (Example 2 of JP-B-01-29793).
  • the polyphosphoric acid used as the condensing agent cannot be recovered and used, the treatment of the reaction waste is expensive.
  • polyphosphoric acid is a very strong acid, and the phosphoric acid waste liquid generated by the decomposition treatment is a cause of marine pollution. Therefore, the influence on the global environment is not preferable in the disposal process. Therefore, the above method has problems in terms of an increase in raw material costs and a complicated waste liquid treatment.
  • Patent No. 4603276 a method (Patent No. 4603276) is proposed in which a compound of formula (IV) is heated with phosphoric acid in the presence of an aromatic hydrocarbon solvent or a halogenated hydrocarbon solvent. Has been.
  • the organic solvent used for the ring closure reaction is “promoting improvement of the management of grasping of the amount of specific chemical substances released into the environment, etc.” due to concern about environmental burden and human toxicity.
  • dichloromethane which is a substance that is monitored for use and disposal by the Law on the Law.
  • the purity of the obtained zaltoprofen is only 98.01% (Example 5) to 99.01% (Example 12), which is the purity of zaltoprofen obtained when no inorganic base or inorganic salt is added.
  • JP-B-6-51697 has a problem that it is necessary to recrystallize three times and to convert a crystalline salt with an organic amine into a free form or a hydrochloride after the recrystallization. Furthermore, in the example of the method of Japanese Patent Publication No. 6-51697, the spot of impurities was not confirmed in the purified product obtained by recrystallization according to the thin layer chromatography which is a simple measurement method. I can't say I didn't.
  • JP-A-2006-290753 10 g of a crude product is dissolved in 100 ml of a ketone solvent, then distilled off to 20 ml, brought to room temperature, added with seed crystals, stirred for 12 hours while cooling to 5 ° C., and then ⁇
  • a complicated operation of stirring for 1 hour while cooling to 30 ° C. is required, and a large facility capable of cooling to ⁇ 30 ° C. is required.
  • the method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-290753 has a problem that the dimer of 0.01% to 0.12% is still not removed.
  • Japanese Patent Laid-Open No. 55-53282 Japanese Patent Laid-Open No. 61-7199
  • Japanese Patent Laid-Open No. 57-106678 Japanese Patent Laid-Open No. 01-29793
  • Japanese Patent Laid-Open No. 57-171991 Japanese Patent Laid-Open No. 61-251682 Japanese Patent Publication No. 5-41152
  • JP 62-108877 A Japanese Patent Publication No. 6-51697
  • JP 62-292780 A Patent No. 2612161
  • Japanese Patent Laid-Open No. 8-99953 Japanese Patent Laid-Open No. 2549997) JP 2005-247778 A (Patent No. 4603276) JP 2005-289949 A JP 2006-273731 A JP 2006-290753 A
  • the compound in the method of ring closure of the compound of formula (II) or formula (IV) by Friedel-Crafts reaction type intramolecular cyclization reaction, the compound is less than 6.5 times the compound of formula (II) or formula (IV)
  • the amount of polyphosphoric acid used as a condensing agent is of sufficient purity to be used as a pharmaceutical active ingredient, without producing detectable amounts of impurities such as dimers and industrially usable
  • the solvent used in the method must be capable of producing high-purity zaltoprofen or a zaltoprofen derivative at a sufficiently high reaction rate and easily isolated and purified.
  • water having a boiling point of 80 ° C. or higher is required.
  • JP-B-67-1199 is benzene
  • JP-A 57-171991 describes dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene and benzene
  • JP-B-5-41152 describes dichloromethane, toluene and benzene
  • JP-B-6- 51697 describes dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, benzene, toluene and xylene
  • Patent No. 4603276 describes benzene, toluene, dichloromethane, dichloroethane, trichloro Tan, chlorobenzene and dichlorobenzene
  • JP 2005-289949, JP 2006-273731 and JP 2006-290753 are dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, hexane, heptane, diethyl ether, Diisopropyl ether and dimethyl carbonate are described.
  • the organic solvents whose effects have been demonstrated are 1,2-dichloroethane (Japanese Patent Laid-Open No. 57-171991, Japanese Patent No. 4603276), dichloromethane (Japanese Patent Laid-Open No. 57-171991, Japanese Patent Publication No. 5). -41152, Japanese Patent No. 261161, Japanese Patent No. 2549997 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-289949), Toluene (Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-171991 and Japanese Patent No. 4603276), Xylene (Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-171991) and Chlorobenzene (Japanese Patent No. 4603276) only. .
  • any of these organic solvents has many problems when used for industrial production of pharmaceuticals.
  • dichloromethane is flame retardant, there is a risk of explosion, and in the event of a fire, harmful phosgene, hydrogen chloride and chlorine are generated.
  • it is a Class 2 organic solvent that says “the amount of residue should be regulated in order to protect patients from possible harmful effects,” and because of concerns about environmental impact and human toxicity, It is also a substance whose use and disposal is monitored by the Law Concerning Monitoring of Emissions to the Environment and Promotion of Improvements in Management, and also causes dizziness, lethargy, headache, nausea, weakness, and loss of consciousness. It is desirable to avoid use in production.
  • Toluene is a class 2 organic solvent, and is volatile at room temperature and flammable. Since the vapor and air mixture is explosive, there is a high risk of fire. Inhalation of toluene has a strong anesthetic or hypnotic effect, and causes cough, sore throat, dizziness, lethargy, headache, nausea and loss of consciousness. Therefore, it is desirable to avoid use in the manufacture of pharmaceuticals.
  • toluene is an organic solvent hardly soluble in water, and toluene has a boiling point of 111 ° C.
  • Xylene is flammable in all of o-xylene, m-xylene, and p-xylene, and at 32 ° C or higher, an explosive gas mixture of steam and air may be generated, so there is a high risk of fire.
  • Xylene is a class 2 organic solvent, and it is a substance whose use and disposal is monitored by the Poisonous and Deleterious Substances Control Law and the “Act on the Promotion of Improvements in Management, etc. of Understanding the Release of Specific Chemical Substances into the Environment”
  • inhalation has a strong anesthetic or hypnotic effect, as well as dizziness, lethargy, headache, and nausea.
  • o-xylene, m-xylene, and p-xylene are all organic solvents that are hardly soluble in water, and the boiling points of o-xylene, m-xylene, and p-xylene are 144 ° C. and 139 ° C., respectively. 138 ° C.
  • 1,2-dichloroethane is highly flammable, and the vapor / air mixture is explosive and contains chlorine, which may cause environmental pollution and harmful hydrogen chloride and phosgene.
  • the “Guidelines for Residual Solvents for Pharmaceuticals” notified by the Ministry of Health and Welfare in 1998, “Appropriate by evaluation from the perspective of risk-benefit. Should be avoided in the manufacture of drug substances, pharmaceutical excipients or formulations unless clearly indicated otherwise, and if factory workers inhale May cause abdominal pain, cough, dizziness, lethargy, headache, nausea, sore throat, loss of consciousness, and vomiting.
  • 1,2-dichloroethane is an organic solvent hardly soluble in water and has a boiling point of 83.5 ° C.
  • Chlorobenzene is a class 2 organic solvent, and is flammable. At 27 ° C or higher, it may produce an explosive vapor / air mixture. Moreover, it contains chlorine and is a concern for environmental pollution and harmful. There is concern that hydrogen chloride and phosgene are generated. Furthermore, inhalation of chlorobenzene causes inhalation somnolence, headache, nausea and loss of consciousness, so it is desirable to avoid use in the manufacture of pharmaceuticals. Chlorobenzene is an organic solvent that is hardly soluble in water, and the boiling point of chlorobenzene is 132 ° C.
  • Chloroform is a class 2 organic solvent and contains chlorine, so there are concerns about environmental pollution and the generation of harmful hydrogen chloride and phosgene. Therefore, it is desirable to avoid use in the manufacture of pharmaceuticals. Furthermore, inhalation of chloroform causes inhalation sputum somnolence, headache, nausea and loss of consciousness, and has a strong anesthetic action or hypnotic action. Chloroform is an organic solvent that dissolves in water up to 0.82%, and the boiling point of chloroform is 61 ° C.
  • dichloromethane, toluene, xylene, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, and chloroform are organic solvents that should be avoided in pharmaceutical production.
  • the inventor of the present application uses a compound of formula (II) or formula (IV) in a method for producing zaltoprofen or a zaltoprofen derivative by cyclization by a Friedel-Crafts reaction type intramolecular cyclization reaction.
  • the present invention relates to 1,1,2-trichloroethene, methylcyclohexane, cyclohexane, n-heptane, acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate And cyclization of the compound of formula (II) or formula (IV) by Friedel-Crafts reaction type intramolecular cyclization reaction in the presence of one or more organic solvents selected from the group consisting of methylethylketone Wherein the compound of formula (I) or formula (III) is synthesized.
  • the temperature suitable for the heat treatment in carrying out the ring-closing reaction is a temperature in the range of + 25 ° C. to ⁇ 25 ° C. based on the boiling point of the organic solvent used, and preferably the temperature of the organic solvent used. It is a temperature in the range of + 20 ° C. to ⁇ 20 ° C. of the boiling point, more preferably a temperature in the range of + 15 ° C. to ⁇ 15 ° C.
  • the temperature is in the range of -10 ° C to -10 ° C, and most preferably the temperature is in the range of + 5 ° C to -5 ° C of the boiling point of the organic solvent used.
  • the present invention is specifically as follows.
  • R 1 is H or a hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 is H or a hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms
  • the weight of the condensing agent is preferably 1 to 10 times, more preferably 1 to 6.5 times the weight of the compound represented by the formula (II), according to any one of [1] to [5] Production method.
  • zaltoprofen with a purity of 99% or more and a yield of 60% or more Alternatively, a zaltoprofen derivative can be produced.
  • the Friedel-Crafts reaction type intramolecular cyclization reaction can be carried out at a high temperature, and therefore the reaction within 8 hours.
  • zaltoprofen or zaltoprofen derivatives with a purity of 99% or more can be produced in a yield of 60% or more.
  • an organic solvent used for the reaction can be obtained at a sufficiently economical price.
  • a zaltoprofen or zaltoprofen derivative having a purity of 99% or more can be produced with a small number of steps, and the formation of a dimer is not detected.
  • zaltoprofen or a zaltoprofen derivative can be produced simply and economically on an industrial scale.
  • the number of manufacturing steps can be reduced.
  • zazartoprofen or a zaltoprofen derivative can be produced using an organic solvent that is less likely to cause health hazards for workers on the production site and that is easy to handle for work.
  • the flow rate was 1 mL / min, and the detection was ultraviolet absorption at a wavelength of 240 nm.
  • the unit of retention time (RT) on the HPLC chart is minutes.
  • FIG. 3 is a high performance liquid chromatography chart of zaltoprofen produced by ring closure in the presence of n-heptane (Example 2).
  • the conditions of high performance liquid chromatography and the meaning of the display in the figure are the same as in FIG. As long as it is confirmed on the chart, no peaks other than those of zaltoprofen are observed.
  • Example 3 is a high performance liquid chromatography chart of zaltoprofen produced by ring closure in the presence of 1,1,2-trichloroethene (Example 3).
  • the conditions of high performance liquid chromatography and the meaning of the display in the figure are the same as in FIG. As long as it is confirmed on the chart, no peaks other than those of zaltoprofen are observed.
  • Example 6 which is a sketch of the thin layer chromatography development image of the product by the ring closure reaction in the presence of dimethoxyethane.
  • the conditions of thin layer chromatography and the meaning of the display in the figure are the same as in FIG.
  • the formation of zaltoprofen was confirmed as the main spot, but at the same time, an unreacted compound of formula (IV), a small amount of impurities (spots near the origin) and unknown impurities (spots near the solvent front) were confirmed.
  • Example 8 which is the sketch of the thin-layer-chromatography development image of the product by the ring-closing reaction in tetrahydrofuran presence.
  • the conditions of thin layer chromatography and the meaning of the display in the figure are the same as in FIG.
  • an unreacted compound of formula (IV) and a small amount of impurities (spots near the origin) were confirmed.
  • Example 10 which is a sketch of the development image of the thin layer chromatography of the product by the ring-closing reaction in the presence of ethyl acetate.
  • the conditions of thin layer chromatography and the meaning of the display in the figure are the same as in FIG.
  • zaltoprofen was confirmed to be the main product, an unreacted compound of the formula (IV) and impurities (spots near the solvent front) considered to be decomposition products were confirmed.
  • Example 11 which is the sketch of the thin layer chromatography developed image of the product by the ring-closing reaction in the presence of methyl ethyl ketone.
  • the conditions of thin layer chromatography and the meaning of the display in the figure are the same as in FIG.
  • an unreacted compound of formula (IV) and four types of impurities spots between the zaltoprofen spot and the solvent front
  • FIG. 3 is a high performance liquid chromatography chart of zaltoprofen produced by ring closure in the presence of 1,2-dichloroethane (Comparative Example 2).
  • the conditions of high performance liquid chromatography and the meaning of the display in the figure are the same as in FIG. As long as it is confirmed on the chart, no peaks other than those of zaltoprofen are observed.
  • Organic Solvent used in the present invention is methylcyclohexane, cyclohexane, n-heptane, 1,1,2-trichloroethene, acetonitrile, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetic acid.
  • One or more organic solvents selected from the group consisting of ethyl and methyl ethyl ketone.
  • a preferable organic solvent used in the present invention is one or more organic solvents selected from the group consisting of methylcyclohexane, cyclohexane, n-heptane and 1,1,2-trichloroethene, and more preferable to be used in the present invention.
  • the organic solvent is one or more organic solvents selected from the group consisting of methylcyclohexane, cyclohexane and n-heptane, and more preferable organic solvent is one selected from the group consisting of methylcyclohexane and n-heptane. These are the above organic solvents.
  • methylcyclohexane is an organic solvent insoluble in water and has a boiling point of 101 ° C.
  • Methylcyclohexane is an organic solvent, so it has a slight anesthetic property, but does not have a strong anesthetic property.
  • “Guideline for Residual Solvents of Pharmaceuticals” “To protect patients from possible adverse effects, Although it is classified as a class 2 organic solvent whose residual amount should be regulated, it is not an organic solvent that should be avoided.
  • n-heptane is an organic solvent insoluble in water and has a boiling point of 98.4 ° C. Since n-heptane is an organic solvent, it has a slight anesthetic property, but it does not have a strong anesthetic property. Class 3 organic solvents.
  • cyclohexane is an organic solvent insoluble in water and has a boiling point of 81.4 ° C. Since cyclohexane is an organic solvent, it has a slight anesthetic property, but does not have a strong anesthetic property.
  • the “Guideline for Residual Solvents for Pharmaceuticals” states that “To protect patients from possible harmful effects, Although it is classified as a class 2 organic solvent that should be regulated in terms of residual amount, it is not an organic solvent that should be avoided.
  • 1,1,2-trichloroethene is an organic solvent hardly soluble in water and has a boiling point of 87.2 ° C.
  • 1,1,2-Trichloroethene has strong anesthetic properties and is an organic solvent containing chlorine. Therefore, there are concerns about environmental pollution and generation of harmful hydrogen chloride and phosgene.
  • 1,1,2-Trichloroethene is classified as a class 2 organic solvent in the “Pharmaceutical Residual Solvent Guidelines” that the residual amount should be regulated to protect patients from possible harmful effects It is not an organic solvent that should be avoided.
  • acetonitrile is an organic solvent that is extremely soluble in water and has a boiling point of 82 ° C.
  • acetonitrile is an organic solvent, it has slight anesthetic properties, but does not have strong anesthetic properties.
  • the “Guideline for Residual Solvents for Pharmaceuticals” states that “to protect patients from possible harmful effects, Although it is classified as a class 2 organic solvent that should be regulated in terms of residual amount, it is not an organic solvent that should be avoided.
  • 1,2-dimethoxyethane is an organic solvent that is extremely soluble in water and has a boiling point of 82 ° C. Since 1,2-dimethoxyethane is an organic solvent, it has a slight anesthetic property, but it does not have a strong anesthetic property. In order to protect it, it is classified as a class 2 organic solvent whose residual amount should be regulated, but it is not an organic solvent that should be avoided.
  • 1,4-dioxane is an organic solvent miscible with water and has a boiling point of 101 ° C. Since 1,4-dioxane is an organic solvent, it has slight anesthetic properties, but it does not have strong anesthetic properties, and the “Pharmaceutical Residual Solvent Guidelines” protects patients from possible adverse effects. Therefore, it is classified as a class 2 organic solvent whose residual amount should be regulated, but it is not an organic solvent that should not be used.
  • tetrahydrofuran is an organic solvent miscible with water and has a boiling point of 66 ° C. Tetrahydrofuran is an organic solvent and has slight anesthetic properties, but it does not have strong anesthetic properties.
  • the “Guideline for Residual Solvents for Pharmaceuticals” states that “To protect patients from possible adverse effects, Although it is classified as a class 2 organic solvent that should be regulated in terms of residual amount, it is not an organic solvent that should be avoided.
  • N, N-dimethylformamide is an organic solvent miscible with water and has a boiling point of 153 ° C. Since N, N-dimethylformamide is an organic solvent, it has a slight anesthetic property, but it does not have a strong anesthetic property. In order to protect it, it is classified as a class 2 organic solvent whose residual amount should be regulated, but it is not an organic solvent that should be avoided.
  • ethyl acetate is an organic solvent that dissolves in water up to 8.3 g / 100 mL and has a boiling point of 77.2 ° C. Since ethyl acetate is an organic solvent, it has a slight anesthetic property, but it does not have a strong anesthetic property. Class 3 organic solvents.
  • methyl ethyl ketone is an organic solvent that dissolves in water up to 29 g / 100 mL and has a boiling point of 79.6 ° C.
  • Methyl ethyl ketone is an organic solvent and has a slight anesthetic property, but does not have a strong anesthetic property. According to the “Guidelines for Residual Solvents for Pharmaceuticals”, it is considered as “a solvent that should be used” and “a low-toxic solvent”. Class 3 organic solvents.
  • the condensing agent which can be used in the present invention is polyphosphoric acid, polyphosphoric acid ester, phosphoric acid, sulfuric acid, aluminum chloride, boron trifluoride and tin chloride.
  • the condensing agent used in the present invention is preferably polyphosphoric acid.
  • the polyphosphoric acid used in the present invention is a linear polymeric phosphoric acid produced by dehydration condensation of orthophosphoric acid. Metaphosphoric acid having the formula (HPO 3 ) n is also included in polyphosphoric acid. Polyphosphoric acid of the general formula H n + 2 P n O 3n + 1 (n is an integer of 2 or more) is indicated by. Examples of polyphosphoric acid include diphosphoric acid, triphosphoric acid, tetraphosphoric acid, and pentaphosphoric acid. The polyphosphoric acid used in the present invention may be a mixture of the above polyphosphoric acids.
  • Polyphosphoric acid is, for example, (1) a method of removing water by heating H 3 PO 4 , or (2) a sufficient amount of diphosphorus pentoxide (P 4 O 10 ; phosphoric anhydride) with a sufficient amount of H 3 PO 4 It can manufacture by the method of adding.
  • P 4 O 10 diphosphorus pentoxide
  • P 4 O 10 diphosphorus pentoxide
  • H 3 PO 4 phosphoric anhydride
  • the aqueous solution of polyphosphoric acid is easily hydrolyzed, passes through low molecular weight polyphosphoric acid, and finally becomes orthophosphoric acid.
  • the degree of polymerization of the polyphosphoric acid used in the present invention is preferably 2 or more, more preferably 5 or more.
  • the degree of polymerization of the polyphosphoric acid used in the present invention is preferably 20 or less, more preferably 12 or less.
  • the degree of polymerization of polyphosphoric acid depends on (1) the analytical value in terms of P 2 O 5 by acid titration, or (2) polyphosphoric acid condensation rate, ie, orthophosphoric acid generated by hydrolysis of polyphosphoric acid relative to the weight of polyphosphoric acid. Expressed by the weight ratio of the acid, in any case, the larger the value, the higher the degree of polymerization.
  • the polyphosphoric acid used in the present invention a commercially available product can be used.
  • the analytical value in terms of P 2 O 5 by acid titration is at least 76%, preferably 81% or more, more preferably 83% or more. It is.
  • the polyphosphoric acid used in the present invention has a polyphosphoric acid condensation rate of at least 105%, preferably 111% or more, more preferably 115% or more.
  • polyphosphoric acid having a condensation rate of 85% to 120% is used.
  • the polyphosphoric acid used in the present invention is, for example, a commercially available polyphosphoric acid available from Riedel-de Haen. Heat treatment
  • the temperature of the heat treatment in the present invention it is desirable to perform the heat treatment using a temperature at which the ring closure reaction proceeds rapidly and the generation of impurities is minimized. Therefore, the temperature of the heat treatment in the present invention is preferably near the boiling point of the organic solvent to be used.
  • the reaction solution for the ring closure reaction is a mixed solution in which polyphosphoric acid and the organic solvent to be used are added to the compound of the formula (II) or the formula (IV) which is the compound before the ring closure.
  • the temperature of the treatment can be a temperature not lower than the boiling point of the organic solvent to be used.
  • the temperature of the heat treatment suitable in the present invention is a temperature in the range of + 25 ° C. to ⁇ 25 ° C. based on the boiling point of the organic solvent used.
  • the boiling points of the organic solvents used in the present invention are 87 ° C for 1,1,2-trichloroethene (trichloroethylene), 101 ° C for methylcyclohexane, 81 ° C for cyclohexane, 98 ° C for n-heptane, acetonitrile.
  • the appropriate heat treatment temperatures in the present invention are 62 to 112 ° C. when 1,1,2-trichloroethene (trichloroethylene) is used, 76 to 126 ° C. when methylcyclohexane is used, and cyclohexane is used.
  • the temperature of the heat treatment suitable in the present invention is preferably a temperature in the range of + 20 ° C. to ⁇ 20 ° C. of the boiling point of the organic solvent used, more preferably + 15 ° C. to ⁇ 15 of the boiling point of the organic solvent used.
  • the preferable heat treatment temperature in each organic solvent is similarly determined according to each preferable temperature range on the basis of the boiling point of each organic solvent.
  • the heat treatment time in the present invention is too short, the formation of zaltoprofen or a zaltoprofen derivative is not sufficient, and if it is too long, the amount of impurities increases.
  • the heat treatment time in the present invention is desirably a heat treatment time in which a high yield is obtained and the generation of impurities is minimized.
  • a preferable heat treatment temperature is 1 to 8 hours, more preferably 3 to 6 hours, and further preferably 3.5 to 4.5 hours.
  • the starting material used in the present invention is a compound represented by the following formula (II),
  • R 1 and R 2 in the formula each independently represent H or a hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, preferably each independently H or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, More preferred is a compound in which R 1 is a methyl group and R 2 is H or a methyl group.
  • zaltoprofen is a compound represented by the following formula (III).
  • the zaltoprofen derivative is a compound represented by the following formula (I),
  • R 1 is a compound which is H or a hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms.
  • the hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms is preferably lower alkyl having 2 to 8 carbon atoms, more preferably lower alkyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • the yield of zaltoprofen or zaltoprofen derivative produced by the production method of the present invention can be increased by extraction with any organic solvent such as ethyl acetate.
  • the organic solvent containing the zaltoprofen or the zaltoprofen derivative produced by the production method of the present invention can be dried with anhydrous sodium sulfate or the like. In general, it can be recrystallized for the purpose of isolating and purifying the target product after the reaction for generating the target product or after drying.
  • Solvents suitable for extraction and recrystallization are not particularly limited as long as the target product dissolves, but water, methanol, ethanol, acetone, benzene, toluene, which are solvents generally usable in organic chemistry, Optimal ones can be selected from hexane, ethyl acetate, isopropyl ether, and mixed solvents thereof. Isolation and purification of zaltoprofen or zaltoprofen derivatives
  • the zaltoprofen or zaltoprofen derivative produced by the production method of the present invention can be used as it is as a pharmaceutical, but an insoluble matter may be filtered off after adding an organic solvent such as acetone and heating to dissolve.
  • zaltoprofen or zaltoprofen derivatives produced by the production method of the present invention can be precipitated as crystals by adding an organic solvent such as acetone and lowering the temperature after dissolution by heating.
  • the production method of the present invention can be further improved by adding any known technique. For example, in general, since it is an empirically known fact that the production scale and temperature can affect the formation of crystals, the target crystal can be efficiently obtained by controlling the production scale and temperature.
  • a single compound has a plurality of crystal forms, and in this case, the crystal form obtained by temperature control such as a set temperature and a cooling rate may be selected.
  • temperature control such as a set temperature and a cooling rate
  • the aqueous layer was extracted with 150 mL of ethyl acetate, and the separated ethyl acetate and the organic solvent layer were combined. After adding 200 mL of water and 200 mL of brine, the organic solvent layer was separated and washed. After 50 g of anhydrous sodium sulfate was added to the separated organic layer for dehydration, the organic solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an orange solid (54.7 g).
  • This orange solid (54.7 g) was dissolved by adding 100 mL of acetone, and after acetone was collected and dried up, 240 mL of acetone was added again and heated to 50 ° C. to dissolve. Filtered off. About 1/2 volume of the obtained acetone solution was distilled off, and about 120 mL of the remaining solution was distilled off at room temperature for 22 hours while stirring under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration. The crystals collected by filtration were washed with 20 mL of cold acetone and then air-dried to obtain 35.95 g of zaltoprofen as white crystals (yield 76.2%). This white crystal was confirmed to have a purity of 99.9% by high performance liquid chromatography.
  • the aqueous layer was extracted with 300 mL of ethyl acetate, and the organic solvent layers were combined and washed by separating the organic solvent layer after adding 500 mL of water and 500 mL of brine. After 50 g of anhydrous sodium sulfate was added to the separated organic layer for dehydration, the organic solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a solid (89.9 g).
  • the aqueous layer was extracted with 15 mL of ethyl acetate, and the separated ethyl acetate and the organic solvent layer were combined to obtain a zaltoprofen fraction.
  • the zaltoprofen fraction was washed by separating the organic solvent layer after adding 30 mL of water and 30 mL of saline.
  • the separated organic layer was dehydrated by adding 5 g of anhydrous sodium sulfate, and then the organic solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a solid (4.8 g).
  • Example 1 was closed in the presence of cyclohexane.
  • Zaltoprofen was produced by ring-closing the compound of formula (IV) under the same conditions as in Example 1, and the purity was confirmed by HPLC under the same conditions as in Example 1.
  • cyclohexane was used as the solvent for the ring closure
  • the heat treatment temperature for the ring closure was 95 to 100 ° C.
  • the heat treatment time for the ring closure was 1 hour.
  • zaltprofen having a purity of 99.8% was finally obtained as white crystals (yield 63.7%).
  • peaks other than the peak of zaltoprofen were not seen. (FIG. 4).
  • Example of ring closure in the presence of acetonitrile (CH 3 CN) Sartoprofen was produced by ring closure of the compound of formula (IV) under the same conditions as in Example 1.
  • acetonitrile was used as the organic solvent for ring closure
  • the heat treatment temperature for ring closure was 100 ° C.
  • the heat treatment time for ring closure was 1 hour.
  • the compound of IV) and a small amount of impurities were confirmed near the origin (FIG. 5).
  • Example of ring closure in the presence of 1,2-dimethoxyethane Sartoprofen was produced by ring closure of the compound of formula (IV) under the same conditions as in Example 1.
  • 1,2-dimethoxyethane was used as the organic solvent for the ring closure
  • the heat treatment temperature for the ring closure was 95 to 100 ° C.
  • a compound of the formula (IV) of the reaction, a small amount of impurities (spots near the origin) and unknown impurities (spots near the solvent front) were confirmed (FIG. 6).
  • Example of ring closure in the presence of 1,4-dioxane was produced by ring closure of the compound of formula (IV) under the same conditions as in Example 1.
  • 1,4-dioxane was used as the organic solvent for the ring closure
  • the heat treatment temperature for the ring closure was 100 to 115 ° C.
  • the heat treatment time for the ring closure was 5 hours.
  • Example of ring closure in the presence of tetrahydrofuran was produced by ring-closing the compound of formula (IV) under the same conditions as in Example 1.
  • tetrahydrofuran was used as the organic solvent for the ring closure
  • the heat treatment temperature for the ring closure was 100 ° C.
  • the heat treatment time for the ring closure was 5 hours.
  • the formation of zaltoprofen was clearly confirmed and unreacted.
  • a compound of formula (IV) and a small amount of impurities (spots near the origin) were confirmed (FIG. 7).
  • Example of ring closure in the presence of N, N-dimethylformamide Sartoprofen was produced by ring closure of the compound of formula (IV) under the same conditions as in Example 1.
  • N, N-dimethylformamide was used as the organic solvent for ring closure
  • the heat treatment temperature for ring closure was 115 ° C.
  • the heat treatment time for ring closure was 6 hours.
  • Example of ring closure in the presence of ethyl acetate was produced by ring-closing the compound of formula (IV) under the same conditions as in Example 1.
  • ethyl acetate was used as the organic solvent for ring closure
  • the heat treatment temperature for ring closure was 100 ° C.
  • the heat treatment time for ring closure was 6 hours.
  • zaltoprofen was the main product.
  • an unreacted compound of the formula (IV) and impurities (spots near the solvent front end) considered to be decomposition products were confirmed (FIG. 8).
  • Example of ring closure in the presence of xylene Zaltoprofen was produced by ring closure of the compound of formula (IV) under the same conditions as in Example 1.
  • xylene was used as the organic solvent for the ring closure
  • the heat treatment temperature for the ring closure was 97 to 100 ° C.
  • the heat treatment time for the ring closure was 2 hours. It was confirmed by high performance liquid chromatography under the same conditions as in Example 1 that zaltprofen having a purity of 99.8% was finally obtained as white crystals (yield 57.8%).
  • peaks other than the peak of zaltoprofen were not seen. (FIG. 10).
  • Example Zaltoprofen was produced by ring closure of the compound of formula (IV) under the same conditions as in Example 1, and the purity was confirmed by HPLC under the same conditions as in Example 1. did. However, 1,2-dichloroethane was used as the organic solvent for ring closure, the heat treatment temperature for ring closure was 85 to 95 ° C., and the heat treatment time for ring closure was 4.5 hours. It was confirmed by high performance liquid chromatography under the same conditions as in Example 1 that zaltprofen having a purity of 99.9% was finally obtained as white crystals (yield 67.2%). Moreover, as long as it confirmed on the chart of a high performance liquid chromatography, peaks other than the peak of zaltoprofen were not seen. (Fig. 11)
  • Example of ring closure in the presence of toluene Under the same conditions as in Example 1, zaltoprofen was produced by ring closure of the compound of formula (IV), and the purity was confirmed by HPLC under the same conditions as in Example 1.
  • toluene was used as the organic solvent for ring closure
  • the heat treatment temperature for ring closure was 97 ° C.
  • the heat treatment time for ring closure was 3 hours. It was confirmed by high performance liquid chromatography under the same conditions as in Example 1 that finally zaltoprofen having a purity of 99.1% was obtained as pale yellow crystals (FIG. 12).
  • Example 1 Zaltoprofen was produced by cyclization of the compound of formula (IV) under the same conditions as in Example 1 in which the ring was closed in the presence of chloroform, and the purity was confirmed by HPLC under the same conditions as in Example 1.
  • chloroform was used as the organic solvent for ring closure
  • the heat treatment temperature for ring closure was 98 ° C.
  • the heat treatment time for ring closure was 4 hours. It was confirmed by high performance liquid chromatography under the same conditions as in Example 1 that finally zaltoprofen having a purity of 99.5% was obtained as white crystals (FIG. 13).
  • zaltoprofen and a derivative of zaltoprofen are used in a purity of 99% or more by using polyphosphoric acid in an amount of 6.5 times or less of the compound of formula (II) or formula (IV) as a condensing agent. And since zaltoprofen or a zaltoprofen derivative can be manufactured with a yield of 60% or more, it is industrially useful.
  • zaltoprofen and a zaltoprofen derivative can be produced using an organic solvent that is less susceptible to health hazards for workers on the production site and that is easy to handle for work. Is suitable.

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Abstract

　本発明はフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応によりザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造する方法において、閉環前の原料化合物の６．５倍以下の量のポリリン酸を縮合剤として用いて、医薬の活性成分として使用するのに十分な純度で、検出可能な量の２量体等の不純物を生成せずに、かつ、工業的に利用可能な収率で、しかも簡便かつ経済的に、工業的スケールでザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造する方法に関する。　詳細には１，１，２－トリクロロエテン、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン他からなる群から選択される１種以上の有機溶媒の存在下で、閉環前の原料化合物を分子内環化反応により閉環することによるザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体の製造方法に関する。

Description

ザルトプロフェンおよびその誘導体の製造方法
　本発明はザルトプロフェンおよびその誘導体の新規な製造方法に関する。
　下記式（A）で表される化合物（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す）は、非ステロイド性鎮痛・消炎剤として優れた抗炎症作用と鎮痛作用を有することが知られている（特公昭６１－７１９９、特開２００５－２８９９４９）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　上記式（A）の化合物は、下記式（B）で表される化合物（式中Ｒ１はおよびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキル基を表す）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 を出発原料として用いて、これをフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応させることにより得ることができる（特公平１－２９７９３、特開２００５－２８９９４９）。
　上記式（A）の化合物のうち、特に、Ｒ１がＣＨ３である化合物である、下記式（ＩＩＩ）で表される２－（１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン－２－イル）プロピオン酸は、一般名をザルトプロフェン（Ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）といい、非ステロイド性鎮痛・消炎剤として、広く使用されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　ザルトプロフェンの製造方法としては、有機溶媒の非存在下で、下記式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される５－（１－カルボキシエチル）－２－フェニルチオフェニル酢酸の２個のカルボン酸基の一方のみをフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応により閉環させることにより製造することができる（特公平１－２９７９３（実施例３））。
　そして、分子内環化反応の際の温度は、「高温で撹拌すると副反応が起るため、７０℃より高い温度は有利ではない」（特開昭５７－１７１９９１）との報告がある一方で、「好ましくは、使用する有機溶媒の沸点付近の温度に加熱することにより行うことができる」（特許４６０３２７６）との報告もなされていることから、沸点付近の温度が好適であるのか、低い温度が好適であるのかは、未だ不明である。
　特公平０１－２９７９３の方法は、８４．８％と高い単離収率で目的化合物が得られる方法であるが、原料化合物に対して大過剰（例えば原料化合物の２０重量倍）のポリリン酸を反応に用いる必要がある（特公平０１－２９７９３の実施例２）。しかし、縮合剤として使用したポリリン酸は回収して使用することができないため、反応廃棄物の処理に費用がかかる。また、ポリリン酸は極めて強い強酸であり、さらに分解処理による生じるリン酸廃液は海洋汚染の一原因であることから、廃棄処理にあたって、地球環境に与える影響は好ましいものでない。したがって、上記方法は原料費の増加の点、及び廃液処理の煩雑さの点で問題がある。
　有機溶媒の存在しない条件下でポリリン酸の使用量を抑える方法として、リン酸と五酸化二リンを混合してリン酸濃度が１１０～１３０重量％となるように調製したポリリン酸を用いる方法（特開２００５－２８９９４９）が提案されている。この方法は、有機溶媒を使用しないという利点はあるものの、ポリリン酸を用時調製する煩わしさがある上、リン酸および五酸化二リンの量を厳密に管理したうえで、ポリリン酸の温度を適温に保つことにより、ポリリン酸の粘度を低く保つ必要があるという難しさがある。五酸化二リンが水と接触した場合に強く発熱することを考えれば、温度管理はなおさら難しい。
　同様に、ポリリン酸の使用量を抑える方法として、反応をトルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、ベンゼン等の有機溶媒の存在下で行なうことにより、ポリリン酸の使用量を原料の重量の４～６倍に減少させる方法が提案されている（特開昭５７－１７１９９１（第１表）、特公平５－４１１５２、特許第２６１２１６１、特許第２５４９９９７）。
　さらに、ポリリン酸を使用しない方法として、式（ＩＶ）の化合物を、芳香族炭化水素系溶媒またはハロゲン化炭化水素系溶媒の存在下に、リン酸と加熱処理する方法（特許第４６０３２７６）が提案されている。
　しかしながら、特公平０１－２９７９３（実施例３）または特開昭５７－１７１９９１（第１表）に記載されている方法でザルトプロフェンを製造すると、除去が困難な二量体と推定される微量の不純物が生成するため、医薬品として供給するには、さらにカラムクロマトグラフィー処理あるいは再結晶を繰り返して純度を向上させる必要があるという問題がある（特開２００６－２７３７３１、特開２００５－２８９９４９）。同様に、特許第４６０３２７６の方法についても、同公報の明細書中に、得られたザルトプロフェンの純度や不純物の生成については記載がないものの、特許第４６０３２７６の方法では、ジクロロエタン中では１２０℃で５８時間、トルエン中では１２０℃で５０時間、クロロベンゼン中では１５０℃で３５時間、それぞれ反応させており、反応時間が３５～５８時間もの長時間に及ぶことから、かなりの量の不純物が生成することは避けられないと考えられる。
　この問題を解決する方法として、水酸化アルミニウム等の無機塩基および／または塩化マグネシウム等の無機塩類の存在下、ポリリン酸中で環化反応を行うことにより、副産物の生成を抑える方法（特開２００６－２７３７３１）が提案されている。同様に、この問題を解決する方法として、微量の不純物を含むザルトプロフェン粗精製物に対して、当モルのジエチルアミン等の光学的に不活性な有機アミンを有機溶媒中で作用させて、有機アミンとの結晶性塩として晶析させる方法（特公平６－５１６９７）や、微量の不純物を含むザルトプロフェン粗精製物を、２－ブタノン、アセトン、４－メチル－２－ペンタノン等のケトン系溶媒中で晶析させる方法（特開２００６－２９０７５３）が提案されている。
　しかしながら、特開２００６－２７３７３１の方法では、閉環反応に用いている有機溶媒は、環境負荷とヒトへの毒性の懸念から「特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の改善の促進に関する法律」により利用と廃棄が監視される物質であるジクロロメタンであるという問題点がある。さらに、得られたザルトプロフェンの純度は９８．０１％（実施例５）～９９．０１％（実施例１２）に過ぎず、無機塩基または無機塩類を加えなかった場合に得られるザルトプロフェンの純度である９５．１３％（比較例１）～９６．１４％（比較例２）に比べれば高い純度ではあるものの、医薬品として未だ十分な純度であるとは言えない。特に、特開２００６－２７３７３１の方法では除去が著しく困難な２量体を０．０２％（実施例１２）～０．１５％（実施例３）含有していることは、工業的に生産する上での大きな問題である。加えて、特開２００６－２７３７３１の方法では、無機塩基または無機塩類がザルトプロフェンと塩を形成した場合には、フリー体または塩酸塩に変換しなければならず、工程数が増えてしまうという問題点もある。
　また、特公平６－５１６９７の方法では、再結晶を３回行う必要がある上、再結晶の後に有機アミンとの結晶性塩をフリー体または塩酸塩に変換しなければならないという問題がある。さらに、特公平６－５１６９７の方法の実施例においては、簡易測定法である薄層クロマトグラフィーによっては、再結晶によって得られた精製物に不純物のスポットが確認されなかったに過ぎず、不純物がなかったとは到底言えない。
　特開２００６－２９０７５３の方法では、粗精製物１０ｇを１００ｍｌのケトン系溶媒に溶解した後に２０ｍｌまで留去し、室温にして種晶を加え、５℃に冷却しながら１２時間撹拌し、次いで－３０℃まで冷却しながら１時間撹拌するという、煩雑な操作が必要であるとともに、－３０℃まで冷却しうる大掛りな設備が必要となるという問題がある。さらに、特開２００６－２９０７５３の方法では、０．０１％～０．１２％の２量体が依然として除ききれていないという問題点もある。
特開昭５５－５３２８２号公報（特公昭６１－７１９９号公報） 特開昭５７－１０６６７８号公報（特公平０１－２９７９３号公報） 特開昭５７－１７１９９１号公報 特開昭６１－２５１６８２号公報（特公平５－４１１５２号公報） 特開昭６２－１０８８７７号公報（特公平６－５１６９７号公報） 特開昭６２－２９２７８０号公報（特許第２６１２１６１号公報） 特開平８－９９９５３号公報（特許第２５４９９９７号公報） 特開２００５－２４７７７８号公報（特許第４６０３２７６号公報） 特開２００５－２８９９４９号公報 特開２００６－２７３７３１号公報 特開２００６－２９０７５３号公報
　このように、有機溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物をフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応により、カルボン酸基の一方のみを閉環する方法が提案されている。
　しかしながら、式（Ｂ）または式（ＩＶ）の化合物をフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応により閉環する方法において、式（Ｂ）または式（ＩＶ）の化合物の６．５倍以下の量のポリリン酸を縮合剤として用いて、医薬の活性成分として使用するのに十分な純度で、検出可能な量の２量体等の不純物を生成せずに、かつ、工業的に利用可能な収率で、しかも簡便かつ経済的に、工業的スケールでザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造する方法は知られていない。
　したがって、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物をフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応により閉環する方法において、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の６．５倍以下の量のポリリン酸を縮合剤として用いて、医薬の活性成分として使用するのに十分な純度で、検出可能な量の２量体等の不純物を生成せずに、かつ、工業的に利用可能な収率で、簡便かつ経済的に、工業的スケールでザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造する新規な製造方法が求められている。
　該方法において使用する溶媒は、十分に早い反応速度で、高い純度のザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造し、簡便に単離・精製しうる必要があり、そのためには、沸点が８０℃以上である水に難溶性または不溶性の溶媒であって、しかも「医薬品の残留溶媒ガイドラインについて」においては、「医薬品添加物又は製剤の製造においては使用を避けるべき」とはされていない有機溶媒を用いて、ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造することが求められている。
　ここで、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物をフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応により閉環する方法において使用可能な有機溶媒としては、それぞれ、特公昭６１－７１９９はベンゼン、トルエンおよびキシレンを記載し、特開昭５７－１７１９９１はジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、キシレンおよびベンゼンを記載し、特公平５－４１１５２はジクロロメタン、トルエンおよびベンゼンを記載し、特公平６－５１６９７はジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンおよびキシレンを記載し、特許第２６１２１６１および特許２５４９９９７はジクロロメタンを記載し、特許第４６０３２７６はベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロルエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンを記載し、特開２００５－２８９９４９、特開２００６－２７３７３１および特開２００６－２９０７５３は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびジメチルカーボネートを記載している。
　しかしながら、これらの有機溶媒のうちで、ヘプタンの存在下に式（ＩＶ）の化合物を閉環させる方法は、特開２００６－２７３７３１に例示されているものの、その効果は実施例によって実証されてはおらず、種々のヘプタンのうちでｎ－ヘプタンが使用可能であることについては具体的に明示されていない。
　また、これらの有機溶媒のうちで、その効果が実証されている有機溶媒は、１，２－ジクロロエタン（特開昭５７－１７１９９１、特許４６０３２７６）、ジクロロメタン（特開昭５７－１７１９９１、特公平５－４１１５２、特許第２６１２１６１、特許２５４９９９７および特開２００５－２８９９４９）、トルエン（特開昭５７－１７１９９１および特許第４６０３２７６）、キシレン（特開昭５７－１７１９９１）ならびにクロロベンゼン（特許第４６０３２７６）のみである。
　その上、これらの有機溶媒は、いずれも、医薬品の工業的生産に使用するには問題が多い。
　例えば、ジクロロメタンは、難燃性ではあるものの、爆発の危険性があり、火災時には有害なホスゲン、塩化水素および塩素を発生する。また、「起こりうる有害な作用から患者を守るために、その残留量を規制すべき」とされるクラス２の有機溶媒であるとともに、環境負荷とヒトへの毒性の懸念から「特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の改善の促進に関する法律」により利用と廃棄が監視される物質でもあり、さらに、めまい、嗜眠、頭痛、吐き気、脱力感、意識喪失を生じるので、医薬品の製造においては使用を避けることが望ましい。
　トルエンは、クラス２の有機溶媒であるとともに、常温で揮発性があり引火性を有し、蒸気と空気の混合気体は爆発性であるので、火災の危険性が高い。また、トルエンを吸入すると強い麻酔作用もしくは催眠作用があり、咳、咽頭痛、めまい、嗜眠、頭痛、吐き気、意識喪失を生じるので、医薬品の製造においては使用を避けることが望ましい。なお、トルエンは、水に難溶の有機溶媒であり、トルエンの沸点は、１１１℃である。
　キシレンは、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレンのいずれも、引火性を有し、32℃以上では、蒸気と空気の爆発性混合気体を生じることがあるので、火災の危険性が高い。また、キシレンは、クラス２の有機溶媒であるとともに、毒劇法および「特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の改善の促進に関する法律」により利用と廃棄が監視される物質でもあり、さらに、吸入すると強い麻酔作用もしくは催眠作用がある他、めまい、嗜眠、頭痛、吐き気を生ずるので、医薬品の製造においては使用を避けることが望ましい。なお、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレンは、いずれも水に難溶の有機溶媒であり、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレンの沸点は、それぞれ、１４４℃、１３９℃、１３８℃である。
　１，２－ジクロロエタンは、引火性が高く、蒸気と空気の混合気体は爆発性であり、塩素を含むので環境汚染の懸念および有害な塩化水素やホスゲンが発生する懸念がある。また、１，２－ジクロロエタンは、人体および環境に有害であることから、１９９８年に厚生省から通知された「医薬品の残留溶媒ガイドラインについて」においては、「リスク－ベネフィットの観点からの評価によって、妥当であることが明確に示されない限り、原薬、医薬品添加物又は製剤の製造においては使用を避けるべき」とされるクラス１の有機溶媒に分類されており、さらに、工場の作業員が吸入すると、腹痛、咳、めまい、嗜眠、頭痛、吐き気、咽頭痛、意識喪失、嘔吐を生じるので、医薬品の製造においてはその使用を避けることが望ましい。なお、１，２－ジクロロエタンは、水に難溶の有機溶媒であり、沸点は、８３．５℃である。
　クロロベンゼンは、クラス２の有機溶媒であるとともに、引火性を有し、２７℃以上では、蒸気/空気の爆発性混合気体を生じることがあり、しかも、塩素を含むので環境汚染の懸念および有害な塩化水素やホスゲンが発生する懸念がある。さらに、クロロベンゼンを吸入すると、吸入  嗜眠、頭痛、吐き気、意識喪失を生じるので、医薬品の製造においては使用を避けることが望ましい。なお、クロロベンゼンは、水に難溶の有機溶媒であり、クロロベンゼンの沸点は、１３２℃である。
　クロロホルムは、クラス２の有機溶媒であるとともに、塩素を含むので環境汚染の懸念および有害な塩化水素やホスゲンが発生する懸念があることから、医薬品の製造においては使用を避けることが望ましい。さらに、クロロホルムを吸入すると、吸入  嗜眠、頭痛、吐き気、意識喪失を生じ、強い麻酔作用もしくは催眠作用を有する。なお、クロロホルムは、水に０．８２％まで溶ける有機溶媒であり、クロロホルムの沸点は、６１℃である。
　このように、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびクロロホルムは、医薬品の製造においては使用を避けることが望ましい有機溶媒である。
　これに対して、本願発明者は、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物をフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応により閉環することによりザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造する方法において使用する有機溶媒として最適な有機溶媒を探索するという新たな課題をはじめて認識し、試行錯誤により種々の有機溶媒を検討した結果、１，１，２－トリクロロエテン、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、アセトニトリル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸エチルおよびメチルエチルケトンからなる群から選択される１種以上の有機溶媒が適していること、なかでも、１，１，２－トリクロロエテン、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、および、ｎ－ヘプタンからなる群から選択される１種以上の有機溶媒が特に最適であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、１，１，２－トリクロロエテン、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、アセトニトリル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸エチルおよびメチルエチルケトンからなる群から選択される１種以上の有機溶媒の存在下で、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物をフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応により閉環することを特徴とする、式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物の合成方法である。
　さらに、該閉環反応を行う際の加熱処理に好適な温度が不明であったところ、これらの有機溶媒を用いる場合には、使用する有機溶媒の沸点付近の温度が好適であることを見出し、本発明をさらに確固なものとした。具体的には、該閉環反応を行う際の加熱処理に適切な温度は、使用する有機溶媒の沸点を基準としてその＋２５℃～－２５℃の範囲の温度であり、好ましくは使用する有機溶媒の沸点の＋２０℃～－２０℃の範囲の温度であり、さらに好ましくは使用する有機溶媒の沸点の＋１５℃～－１５℃の範囲の温度であり、よりさらに好ましくは使用する有機溶媒の沸点の＋１０℃～－１０℃の範囲の温度であり、最も好ましくは使用する有機溶媒の沸点の＋５℃～－５℃の範囲の温度である。
　本発明は、具体的には下記のとおりである。
［１］
次式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　ここで、式（Ｉ）中、
　Ｒ１は、Hまたは炭素数１～８の炭化水素基である；
で表される化合物の製造方法において、
次式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　ここで、式（ＩＩ）中、
　Ｒ１は、Hまたは炭素数１～８の炭化水素基であり；
　Ｒ２は、Ｈまたは炭素数１～８の炭化水素基である；
で表される化合物を、
　１，１，２－トリクロロエテン、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、アセトニトリル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、および、メチルエチルケトンからなる群から選択される少なくとも一つの有機溶媒の存在下に、
　ポリリン酸、オルトリン酸および濃硫酸からなる群から選択される少なくとも一つの縮合剤とともに加熱処理することにより閉環することを特徴とする方法。
［２］
　有機溶媒が、１，１，２－トリクロロエテン、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、および、ｎ－ヘプタンからなる群から選択される少なくとも一つの有機溶媒である、［１］に記載の製造方法。
［３］
　縮合剤が、ポリリン酸である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］
　加熱処理の温度が、使用する有機溶媒の沸点を基準としてその＋２５℃～－２５℃の範囲の温度で行われる、請求項［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］
　加熱処理の時間が、１～８時間である、［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］
　縮合剤の重量が、式（ＩＩ）で表される化合物の好ましくは１～１０倍、より好ましくは１～６．５倍の重量である、［１］～［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］
　有機溶媒の量が、式（ＩＩ）で表される化合物の量が５０ｇである場合に、５０～１００ｍＬの割合である、［１］～［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］
　Ｒ１がメチル基である、［１］～［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］
　Ｒ２がＨまたはメチル基である、［１］～［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］
　１０５％以上の縮合率のポリリン酸を用いる、［１］～［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］
　ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を、酢酸エチルを用いて抽出することをさらに含む、［１］～［１０］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］
　ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させることをさらに含む、［１］～［１１］のいずれかに記載の製造方法。
［１３］
　ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体に、有機溶媒を加えて加温溶解し、不溶物を濾別することをさらに含む、［１］～［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］
　ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を、有機溶媒を加えて加温溶解後に温度を下げて晶析させることをさらに含む、［１］～［１３］のいずれかに記載の製造方法。
　本発明の製造方法によれば、１，１，２－トリクロロエテン、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、アセトニトリル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸エチルおよびメチルエチルケトンからなる群から選択される１種以上の有機溶媒の存在下で、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物をフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応により閉環しているので、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の６．５倍以下の量のポリリン酸を縮合剤として用いて、９９％以上の純度で、かつ、６０％以上の収率でザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造することができる。
　本発明の製造方法のうち、より好ましい有機溶媒として、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサンおよびｎ－ヘプタンからなる群から選択される少なくとも一つの有機溶媒を用いる場合には、製造作業者が吸引しても強い麻酔作用もしくは催眠作用の懸念はなく、塩素を含まない有機溶媒であるので環境汚染の懸念がなく、万が一の場合でも有害な塩化水素やホスゲンが発生する懸念がない。
　本発明の製造方法によれば、沸点が８０℃以上の有機溶媒を使用するので、高い温度でフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応を行うことができ、したがって、８時間以内の反応時間で、９９％以上の純度のザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を、６０％以上の収率で製造することができる。特に、閉環反応に際して使用する溶媒としてメチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、１，１，２－トリクロロエテンからなる群から選択される少なくとも一つの有機溶媒を使用する場合には、９９．５％以上または９９．８％以上の純度のザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造することができる。
　本発明の製造方法によれば、水に難溶または不溶である有機溶媒を使用するので、生成したザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体の単離及び精製が容易である。
　本発明の製造方法によれば、十分に経済的な価格で反応に使用する有機溶媒を入手できる。
　本発明の製造方法によれば、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」において「リスク－ベネフィットの観点からの評価によって、妥当であることが明確に示されない限り、原薬、医薬品添加物又は製剤の製造においては使用を避けるべき」とされるクラス１の有機溶媒の使用を避けることができる。
　本発明の製造方法によれば、少ない工程数で、９９％以上の純度のザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造することができ、２量体の生成は検出されない。
　本発明の製造方法によれば、簡便かつ経済的に、工業的スケールで、ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造することができる。
　また、本発明の製造方法によれば、製造工程数を減らすことができる。
　さらにまた、本発明の製造方法によれば、製造現場の作業者にとって健康被害の懸念も少なく、作業する上でも扱いやすい有機溶媒を用いて、ザザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造することができる。
メチルシクロヘキサン存在下での閉環により製造されたザルトプロフェンの高速液体クロマトグラフィーのチャートである。図中の縦方向の数字は、保持時間（ＲＴ）を分単位で示す。図中の横方向のピークは、２４０ｎｍの波長における紫外吸光度を示す。高速液体クロマトグラフィーチャートの下にある表中で、ＮＯ．はピークナンバーを、ＲＴは保持時間を、「Ａ　ＯＲ　Ｈ」は、ピーク面積を、ＣＯＮＣはピーク面積の全体に占める比を、それぞれ示す（実施例１）。チャート上で確認するかぎり、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られない。なお、高速液体クロマトグラフィーの条件は、ＹＭＣ社製のＯＤＳカラム，Ａ３０２（内径４．６ｍｍ，カラム長１５ｃｍ，）を用い、移動相はＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ＝３００：２００：１、流速は１ｍＬ／ｍｉｎ、検出は２４０ｎｍの波長の紫外吸光であった。図中で、ＨＰＬＣチャートの保持時間（Ｒ．Ｔ．）の単位は、分である。
ｎ－ヘプタン存在下での閉環により製造されたザルトプロフェンの高速液体クロマトグラフィーチャートである（実施例２）。高速液体クロマトグラフィーの条件、および、図中の表示の意味は、図１と同じである。チャート上で確認するかぎり、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られない。
１，１，２－トリクロロエテン存在下での閉環により製造されたザルトプロフェンの高速液体クロマトグラフィーチャートである（実施例３）。高速液体クロマトグラフィーの条件、および、図中の表示の意味は、図１と同じである。チャート上で確認するかぎり、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られない。
シクロヘキサン存在下での閉環により製造されたザルトプロフェンの高速液体クロマトグラフィーチャートである（実施例４）。高速液体クロマトグラフィーの条件、および、図中の表示の意味は、図１と同じである。チャート上で確認するかぎり、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られない。
アセトニトリル存在下での閉環反応による生成物の薄層クロマトグラフィー展開像のスケッチである（実施例５）。薄層クロマトグラフィーは、メルク社製のSilicagel 60F254に反応産物のサンプルをスポットし、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１００：１０：１の溶媒により展開して、２５４ｎｍの波長における紫外吸収で展開後のスポットを検出した。図中の点線は溶媒先端の位置を示す。ザルトプロフェンの生成が確認されたが、同時に未反応の式（ＩＶ）の化合物、および、原点付近に少量の不純物が確認された。
ジメトキシエタン存在下での閉環反応による生成物の薄層クロマトグラフィー展開像のスケッチである（実施例６）。薄層クロマトグラフィーの条件、および、図中の表示の意味は、図５と同じである。ザルトプロフェンの生成が主要なスポットとして確認されたが、同時に未反応の式（ＩＶ）の化合物、少量の不純物（原点付近のスポット）および不明な不純物（溶媒先端付近のスポット）が確認された。
テトラヒドロフラン存在下での閉環反応による生成物の薄層クロマトグラフィー展開像のスケッチである（実施例８）。薄層クロマトグラフィーの条件、および、図中の表示の意味は、図５と同じである。ザルトプロフェンの生成が明確に確認されると同時に、未反応の式（ＩＶ）の化合物、および、少量の不純物（原点付近のスポット）が確認された。
酢酸エチル存在下での閉環反応による生成物の薄層クロマトグラフィー展開像のスケッチである（実施例１０）。薄層クロマトグラフィーの条件、および、図中の表示の意味は、図５と同じである。ザルトプロフェンが主要な生成物であることが確認されると同時に、未反応の式（ＩＶ）の化合物、および、分解産物と思われる不純物（溶媒先端付近のスポット）が確認された。
メチルエチルケトン存在下での閉環反応による生成物の薄層クロマトグラフィー展開像のスケッチである（実施例１１）。薄層クロマトグラフィーの条件、および、図中の表示の意味は、図５と同じである。ザルトプロフェンの生成が確認されると同時に、未反応の式（ＩＶ）の化合物、および、分解産物と思われる４種類の不純物（ザルトプロフェンのスポットと溶媒先端の間のスポット）が確認された。
キシレン存在下での閉環により製造されたザルトプロフェンの高速液体クロマトグラフィーチャートである（比較例１）。高速液体クロマトグラフィーの条件、および、図中の表示の意味は、図１と同じである。チャート上で確認するかぎり、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られない。
１，２－ジクロロエタン存在下での閉環により製造されたザルトプロフェンの高速液体クロマトグラフィーチャートである（比較例２）。高速液体クロマトグラフィーの条件、および、図中の表示の意味は、図１と同じである。チャート上で確認するかぎり、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られない。
トルエン存在下での閉環により製造されたザルトプロフェンの高速液体クロマトグラフィーチャートである（比較例３）。高速液体クロマトグラフィーの条件、および、図中の表示の意味は、図１と同じである。ザルトプロフェンのピーク以外に、いくつかの小さなピークが確認できる。
クロロホルム存在下での閉環により製造されたザルトプロフェンの高速液体クロマトグラフィーチャートである（比較例４）。高速液体クロマトグラフィーの条件、および、図中の表示の意味は、図１と同じである。ザルトプロフェンのピーク以外に、いくつかの小さなピークが確認できる。
　有機溶媒
　本発明において使用する有機溶媒は、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、１，１，２－トリクロロエテン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、および、メチルエチルケトンからなる群から選択される１種以上の有機溶媒である。本発明において使用する好ましい有機溶媒は、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタンおよび１，１，２－トリクロロエテンからなる群から選択される１種以上の有機溶媒であり、本発明において使用するより好ましい有機溶媒は、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサンおよびｎ－ヘプタン、からなる群から選択される１種以上の有機溶媒であり、さらに好ましい有機溶媒は、メチルシクロヘキサンおよびｎ－ヘプタンからなる群から選択される１種以上の有機溶媒である。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒のうち、例えば、メチルシクロヘキサンは、水に不溶の有機溶媒であり、沸点は１０１℃である。メチルシクロヘキサンは、有機溶媒である以上、わずかな麻酔性はあるものの、強い麻酔性は有しておらず、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」においては「起こりうる有害な作用から患者を守るために、その残留量を規制すべき」とされるクラス２の有機溶媒に分類されているが、使用を避けるべき有機溶媒ではない。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒のうち、ｎ－ヘプタンは、水に不溶の有機溶媒であり、沸点は９８．４℃である。ｎ－ヘプタンは、有機溶媒である以上、わずかな麻酔性はあるものの、強い麻酔性は有しておらず、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」においては、「用いるべき」、「低毒性の溶媒」とされるクラス３の有機溶媒に分類されている。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒のうち、シクロヘキサンは、水に不溶の有機溶媒であり、沸点は８１．４℃である。シクロヘキサンは、有機溶媒である以上、わずかな麻酔性はあるものの、強い麻酔性は有しておらず、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」においては「起こりうる有害な作用から患者を守るために、その残留量を規制すべき」とされるクラス２の有機溶媒に分類されているが、使用を避けるべき有機溶媒ではない。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒のうち、１，１，２－トリクロロエテンは、水に難溶の有機溶媒であり、沸点は８７．２℃である。１，１，２－トリクロロエテンは、強い麻酔性は有しているとともに、塩素を含む有機溶媒であるので、環境汚染の懸念および有害な塩化水素やホスゲンが発生する懸念がある。１，１，２－トリクロロエテンは、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」においては「起こりうる有害な作用から患者を守るために、その残留量を規制すべき」とされるクラス２の有機溶媒に分類されているが、使用を避けるべき有機溶媒ではない。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒のうち、アセトニトリルは、水に極めて溶けやすい有機溶媒であり、沸点は８２℃である。アセトニトリルは、有機溶媒である以上、わずかな麻酔性はあるものの、強い麻酔性は有しておらず、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」においては「起こりうる有害な作用から患者を守るために、その残留量を規制すべき」とされるクラス２の有機溶媒に分類されているが、使用を避けるべき有機溶媒ではない。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒のうち、１，２－ジメトキシエタンは、水に極めて溶けやすい有機溶媒であり、沸点は８２℃である。１，２－ジメトキシエタンは、有機溶媒である以上、わずかな麻酔性はあるものの、強い麻酔性は有しておらず、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」においては「起こりうる有害な作用から患者を守るために、その残留量を規制すべき」とされるクラス２の有機溶媒に分類されているが、使用を避けるべき有機溶媒ではない。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒のうち、１，４－ジオキサンは、水と混和する有機溶媒であり、沸点は１０１℃である。１，４－ジオキサンは、有機溶媒である以上、わずかな麻酔性はあるものの、強い麻酔性は有しておらず、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」においては「起こりうる有害な作用から患者を守るために、その残留量を規制すべき」とされるクラス２の有機溶媒に分類されているが、使用を避けるべき有機溶媒ではない。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒のうち、テトラヒドロフランは、水と混和する有機溶媒であり、沸点は６６℃である。テトラヒドロフランは、有機溶媒である以上、わずかな麻酔性はあるものの、強い麻酔性は有しておらず、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」においては「起こりうる有害な作用から患者を守るために、その残留量を規制すべき」とされるクラス２の有機溶媒に分類されているが、使用を避けるべき有機溶媒ではない。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒のうち、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは、水と混和する有機溶媒であり、沸点は１５３℃である。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは、有機溶媒である以上、若干の麻酔性はあるものの、強い麻酔性は有しておらず、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」においては「起こりうる有害な作用から患者を守るために、その残留量を規制すべき」とされるクラス２の有機溶媒に分類されているが、使用を避けるべき有機溶媒ではない。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒のうち、酢酸エチルは、水に８．３ｇ／１００ｍＬまで溶ける有機溶媒であり、沸点は７７．２℃である。酢酸エチルは、有機溶媒である以上、若干の麻酔性はあるものの、強い麻酔性は有しておらず、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」においては、「用いるべき」、「低毒性の溶媒」とされるクラス３の有機溶媒に分類されている。
　本発明の製造方法に用いる有機溶媒のうち、メチルエチルケトンは、水に２９ｇ／１００ｍＬまで溶ける有機溶媒であり、沸点は７９．６℃である。メチルエチルケトンは、有機溶媒である以上、若干の麻酔性はあるものの、強い麻酔性は有しておらず、「医薬品の残留溶媒ガイドライン」においては、「用いるべき」、「低毒性の溶媒」とされるクラス３の有機溶媒に分類されている。
　縮合剤
　本発明において使用可能な縮合剤は、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、リン酸、硫酸、塩化アルミニウム、三フツ化ホウ素、塩化スズである。本発明において使用する縮合剤は、好ましくは、ポリリン酸である。
　本発明において使用するポリリン酸は、オルトリン酸の脱水縮合によって生じる直鎖状高分子リン酸である。式（ＨＰＯ３）ｎを有するメタリン酸もポリリン酸に含まれる。ポリリン酸は、一般式Ｈｎ＋２ＰｎＯ３ｎ＋１（ｎは２以上の整数）によって示される。ポリリン酸の例としては、二リン酸、三リン酸、四リン酸、五リン酸などが挙げられる。本発明において使用するポリリン酸は、上記のポリリン酸の混合物であってもよい。ポリリン酸は、例えば、（１）Ｈ３ＰＯ４を加熱して水を除去する方法、または（２）Ｈ３ＰＯ４を充分な量の五酸化二リン（Ｐ４Ｏ１０；無水リン酸）を添加する方法によって製造することができる。一般に、それぞれのポリリン酸を純品として製造することは困難であるので、種々の重合度のポリリン酸の混合物が市販されている。ポリリン酸の水溶液は容易に加水分解して低分子量のポリリン酸を経て、最終的にはオルトリン酸になる。本発明で使用されるポリリン酸の重合度は、好ましくは２以上であり、より好ましくは５以上である。本発明で使用されるポリリン酸の重合度は、好ましくは２０以下であり、より好ましくは１２以下である。
　ポリリン酸の重合度は、（１）酸滴定によるＰ２Ｏ５換算の分析値、または、（２）ポリリン酸の縮合率、すなわち、ポリリン酸の重量に対する、当該ポリリン酸の加水分解によって生じるオルトリン酸の重量の割合によって表され、いずれの場合でも、数値が大きいほど重合度が高い。
　本発明において使用するポリリン酸は、市販されているものを使用でき、例えば酸滴定によるＰ２Ｏ５換算の分析値が少なくとも７６％以上であり、好ましくは８１％以上、より好ましくは８３％以上である。あるいは、本発明において使用するポリリン酸は、ポリリン酸の縮合率が少なくとも１０５%以上であり、好ましくは１１１%以上、より好ましくは１１５％以上である。通常、縮合率が８５％～１２０％のポリリン酸が使用される。
　またリン酸と無水リン酸（５酸化二リン）を混合して得られる粘度が７００～１０００ｍＰａ・ｓでリン酸濃度が１１０～１３０％のものも使用することができる。（特開２００５－２８９９４９）
　本発明において使用するポリリン酸は、例えば、Riedel-de Haen社から入手可能な、市販のポリリン酸である。
　加熱処理
　本発明における加熱処理の温度は、迅速に閉環反応が進行し、かつ、不純物の生成が最小限に抑えられる温度を用いて加熱処理することが望ましい。
　したがって、本発明における加熱処理の温度は、使用する有機溶媒の沸点付近の温度が好ましい。
　ここで、閉環反応の反応液は、閉環前の化合物である式（ＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物に対してポリリン酸および使用する有機溶媒を加えた混合液であるので、本発明における加熱処理の温度は、使用する有機溶媒の沸点以上の温度とすることもできる。
　具体的には、本発明において適切な加熱処理の温度は、使用する有機溶媒の沸点を基準としてその＋２５℃～－２５℃の範囲の温度である。ここで、本発明において使用する有機溶媒の沸点は、それぞれ、１，１，２－トリクロロエテン（トリクロロエチレン）が８７℃、メチルシクロヘキサンが１０１℃、シクロヘキサンが８１℃、ｎ－ヘプタンが９８℃、アセトニトリルが８２℃、１，２－ジメトキシエタンが８２℃、１，４－ジオキサンが１０１℃、テトラヒドロフランが６６℃、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが１５３℃、酢酸エチルが７７℃、メチルエチルケトンが８０℃であることから、本発明において適切な加熱処理の温度は、それぞれ、１，１，２－トリクロロエテン（トリクロロエチレン）を用いる場合は６２～１１２℃、メチルシクロヘキサンを用いる場合は７６～１２６℃、シクロヘキサンを用いる場合は５６～１０６℃、ｎ－ヘプタンを用いる場合は７３～１２３℃、アセトニトリルを用いる場合は５７～１０７℃、１，２－ジメトキシエタンを用いる場合は５７～１０７℃、１，４－ジオキサンを用いる場合は７６～１２６℃、テトラヒドロフランを用いる場合は４１～９１℃、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを用いる場合は１２８～１７８℃、酢酸エチルを用いる場合は５２～１０２℃、メチルエチルケトンを用いる場合は５５～１０５℃である。
　さらに、本発明において適切な加熱処理の温度は、好ましくは使用する有機溶媒の沸点の＋２０℃～－２０℃の範囲の温度であり、さらに好ましくは使用する有機溶媒の沸点の＋１５℃～－１５℃の範囲の温度であり、よりさらに好ましくは使用する有機溶媒の沸点の＋１０℃～－１０℃の範囲の温度であり、最も好ましくは使用する有機溶媒の沸点の＋５℃～－５℃の範囲の温度である。これらの場合、それぞれの有機溶媒における好ましい加熱処理の温度は、同様に、それぞれの有機溶媒の沸点を基準として、それぞれの好ましい温度範囲に応じて定まる。
　本発明における加熱処理の時間は、短すぎると、ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体の生成が十分ではなく、長すぎると、不純物の量が増える。
　したがって、本発明における加熱処理時間は、高い収率が得られ、かつ、不純物の生成が最小限に抑えられる加熱処理時間であることが望ましい。
　本発明において好ましい加熱処理の温度は、１～８時間、より好ましくは３～６時間、さらに好ましくは３．５～４．５時間である。
　出発原料
　本発明において使用する出発原料は、下記式（ＩＩ）で表される化合物であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ここで、式中Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨもしくは炭素数１～８の炭化水素基を表し、好ましくはそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１～４の低級アルキル基であり、より好ましくはＲ１がメチル基で、Ｒ２がHまたはメチル基である化合物である。
　ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体
　本発明においてザルトプロフェンとは、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　本発明においてザルトプロフェン誘導体とは、下記式（Ｉ）で表される化合物であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 式中Ｒ１はHまたは炭素数２～８の炭化水素基である化合物である。ここで、炭素数２～８の炭化水素基としては炭素数２～８の低級アルキルが好ましく、さらに好ましくは炭素数２～４の低級アルキルである。

　ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体の抽出
　本発明の製造方法によって製造されたザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体は、酢酸エチル等の任意の有機溶媒によって抽出することによって収率を上げることができる。また、本発明の製造方法によって製造されたザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を含む有機溶媒は、無水硫酸ナトリウム等によって乾燥させることができる。また、一般に、目的物を生成させる反応の後または乾燥後に、目的物の単離・精製を目的として再結晶させることができる。抽出及び再結晶に適した溶媒としては、目的物が溶解する溶媒であれば特に限定されないが、一般的に有機化学で使用可能な溶媒である、水、メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、イソプロピルエ－テル、これらの混合溶媒から最適なものを選択して用いることができる。
　ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体の単離・精製
　本発明の製造方法によって製造されたザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体は、そのままでも医薬品として使用し得るが、アセトン等の有機溶媒を加えて加温溶解後に不溶物を濾別してもよい。また、本発明の製造方法によって製造されたザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体は、アセトン等の有機溶媒を加えて加温溶解後に温度を下げて結晶として析出させることもできる。
　本発明の製造方法には、任意の公知技術を付加してさらに改良することも可能である。例えば、一般に、製造規模および温度が結晶の生成に影響し得ることは経験的に知られた事実であるので、製造規模および温度を制御することで、目的の結晶を効率よく得ることができる。また例えば、一つの化合物に複数の結晶形が存在することも、頻繁に経験することであり、この場合、設定する温度、冷却速度などの温度制御によって得られる結晶形を選別できる場合があることが知られている（ＰＨＡＲＭ　ＴＥＣＨ　ＪＡＰＡＮ　ｖｏｌ．１７　Ｎ０．１２（２００１）ｐ２７－３８，特開２００６－１６０７６６）。また、一般に、種結晶として接種することにより、効率よく目的の結晶を得ることができることも良く知られた事実である。
　次に実施例、比較例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　
　メチルシクロヘキサン存在下での閉環によるザルトプロフェンの製造
　５０ｇ（０．１５８ｍｏｌ）の下記式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される５－（１－カルボキシエチル）－２－フェニルチオフェニル酢酸に縮合度１０５％のポリリン酸を２５０ｇとメチルシクロヘキサンを６０ｍＬ加え、徐々に加温しながら、９０～９５℃の内温で３．５時間撹拌した。その後、加熱を止め、内温が４５℃になった時点で２５０ｍＬの水と２５０ｍＬの酢酸エチルを同時に滴下し、有機溶媒層を分取した。水層は１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、分離した酢酸エチルと上記有機溶媒層を合わせて、２００ｍＬの水と２００ｍＬの食塩水を加えた後に有機溶媒層を分取することにより洗浄した。分取した有機層に５０ｇの無水硫酸ナトリウムを加えて脱水した後、減圧下に有機溶媒を留去して橙色固形物（５４．７ｇ）を得た。
　この橙色固形物（５４．７ｇ）を１００ｍＬのアセトンを加えて溶解し、アセトンを分取してドライアップした後、再度２４０ｍＬのアセトンを加えて５０℃に加温して溶解し、不溶物を濾別した。得られたアセトン溶液の約１／２量を留去して残った約１２０ｍＬの溶液を減圧下に撹拌しながら室温で２２時間留去した後、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を２０ｍＬの冷アセトンで洗浄後、風乾して３５．９５ｇのザルトプロフェンを白色結晶として得た（収率７６．２％）。高速液体クロマトグラフィーにより、この白色結晶は、純度９９．９％であることが確認された。また、高速液体クロマトグラフィーのチャート上で確認する限り、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られなかった。なお、高速液体クロマトグラフィーの条件は、室温で、ＹＭＣ社製のＯＤＳカラム，Ａ３０２（内径４．６ｍｍ，カラム長１５ｃｍ，）に対して、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ＝３００：２００：１の移動相を１ｍＬ／ｍｉｎの流速で用い、２４０ｎｍの紫外吸光により検出した。尚、ＨＰＬＣチャートの保持時間（Ｒ．Ｔ．）の単位は、分である。（図１）
　n－へプタン存在下での閉環によるザルトプロフェンの製造
　１００ｇ（０．３１６ｍｏｌ）の下記式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で表される５－（１－カルボキシエチル）－２－フェニルチオフェニル酢酸に縮合度１０５％のポリリン酸を５００ｇとｎ－へプタンを１２０ｍＬ加え、徐々に加温しながら、９８℃の内温で４．５時間撹拌した。その後、加熱を止め、内温が４５℃になった時点で５００ｍＬの水と５００ｍＬの酢酸エチルを内温６０℃を上限として同時に滴下し、有機溶媒層を分取した。水層は３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、上記有機溶媒層を合わせて、５００ｍＬの水と５００ｍＬの食塩水を加えた後に有機溶媒層を分取することにより洗浄した。分取した有機層に５０ｇの無水硫酸ナトリウムを加えて脱水した後、減圧下に有機溶媒を留去して固形物（８９．９ｇ）を得た。
　この固形物（８９．９ｇ）を４５０ｍＬのアセトンを加えて５０℃の水浴上で溶解した後、不溶物を濾別した。得られたアセトン溶液の約１／２量を留去して残った溶液を室温で一夜攪拌した後、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を、アセトンで洗浄後、風乾して６４．７ｇのザルトプロフェンを白色結晶として得た（収率７２．０％）。実施例１と同条件の高速液体クロマトグラフィーにより、この白色結晶は、純度９９．８％であることが確認された。また、高速液体クロマトグラフィーのチャート上で確認する限り、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られなかった。（図２）
　１，１，２－トリクロロエテン存在下での閉環によるザルトプロフェンの製造
　５．２０ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の下記式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で表される５－（１－カルボキシエチル）－２－フェニルチオフェニル酢酸に縮合度１０５％のポリリン酸を３３．５ｇと１，１，２－トリクロロエテンを８．０ｍＬ加え、徐々に加温しながら、８９℃の内温で３時間撹拌した。その後、加熱を止め、内温が４０℃になった時点で２５ｍＬの水と２５ｍＬの酢酸エチルを内温６０℃を上限として同時に滴下し、有機溶媒層を分取した。水層は１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、分離した酢酸エチルと上記有機溶媒層を合わせて、ザルトプロフェン分画を得た。ザルトプロフェン分画に３０ｍＬの水と３０ｍＬの食塩水を加えた後に有機溶媒層を分取することにより洗浄した。分取した有機層に５ｇの無水硫酸ナトリウムを加えて脱水した後、減圧下に有機溶媒を留去して固形物（４．８ｇ）を得た。
　この固形物（４．８ｇ）を２５ｍＬのアセトンを加えて５０℃の水浴上で溶解した後、不溶物を濾別した。得られたアセトン溶液の約１／２量を留去して残った溶液を室温で一夜攪拌した後、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を、５ｍＬのアセトンで洗浄後、風乾して３．２０ｇのザルトプロフェンを白色結晶として得た（収率６５．３％）。実施例１と同条件の高速液体クロマトグラフィーにより、この白色結晶は、純度９９．９％であることが確認された。また、高速液体クロマトグラフィーのチャート上で確認する限り、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られなかった（図３）。
　シクロヘキサン存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造し、実施例１と同一の条件のＨＰＬＣにより純度を確認した。ただし、閉環の際の溶媒はシクロヘキサンを使用し、閉環の際の加熱処理温度は９５～１００℃、閉環の際の加熱処理時間は１時間であった。最終的に純度９９．８％のザルトプロフェンを白色結晶として得たことを、実施例１と同条件の高速液体クロマトグラフィーにより確認した（収率６３．７％）。また、高速液体クロマトグラフィーのチャート上で確認する限り、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られなかった。（図４）。
　アセトニトリル（ＣＨ ３ ＣＮ）存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造した。ただし、閉環の際の有機溶媒はアセトニトリルを使用し、閉環の際の加熱処理温度は１００℃、閉環の際の加熱処理時間は１時間であった。薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１００：１０：１、２５４ｎｍの波長における紫外吸収で検出）により、純度を確認したところ、ザルトプロフェンの生成が確認されたが、同時に未反応の式（ＩＶ）の化合物、および、原点付近に少量の不純物が確認された（図５）。
　１，２－ジメトキシエタン存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造した。ただし、閉環の際の有機溶媒は１，２－ジメトキシエタンを使用し、閉環の際の加熱処理温度は９５～１００℃、閉環の際の加熱処理時間は５時間であった。薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１００：１０：１、２５４ｎｍの波長における紫外吸収で検出）により、純度を確認したところ、ザルトプロフェンの生成が主要なスポットとして確認されたが、同時に未反応の式（ＩＶ）の化合物、少量の不純物（原点付近のスポット）および不明な不純物（溶媒先端付近のスポット）が確認された（図６）。
　１，４－ジオキサン存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造した。ただし、閉環の際の有機溶媒は１，４－ジオキサンを使用し、閉環の際の加熱処理温度は１００～１１５℃、閉環の際の加熱処理時間は５時間であった。薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１００：１０：１、２５４ｎｍの波長における紫外吸収で検出）により、少量のザルトプロフェンに生成が確認されたが、未反応の式（ＩＶ）の化合物が多量に存在することが確認された。
　テトラヒドロフラン存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造した。ただし、閉環の際の有機溶媒はテトラヒドロフランを使用し、閉環の際の加熱処理温度は１００℃、閉環の際の加熱処理時間は５時間であった。薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１００：１０：１、２５４ｎｍの波長における紫外吸収で検出）により、純度を確認したところ、ザルトプロフェンの生成が明確に確認されると同時に、未反応の式（ＩＶ）の化合物、および、少量の不純物（原点付近のスポット）が確認された（図７）。
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造した。ただし、閉環の際の有機溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを使用し、閉環の際の加熱処理温度は１１５℃、閉環の際の加熱処理時間は６時間であった。薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１００：１０：１、２５４ｎｍの波長における紫外吸収で検出）により純度を確認したところ、ザルトプロフェンの生成はほとんど確認されなかった。
　酢酸エチル存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造した。ただし、閉環の際の有機溶媒は酢酸エチルを使用し、閉環の際の加熱処理温度は１００℃、閉環の際の加熱処理時間は６時間であった。薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１００：１０：１、２５４ｎｍの波長における紫外吸収で検出）により、純度を確認したところ、ザルトプロフェンが主要な生成物であることが確認されると同時に、未反応の式（ＩＶ）の化合物、および、分解産物と思われる不純物（溶媒先端付近のスポット）が確認された（図８）。
　メチルエチルケトン存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造した。ただし、閉環の際の有機溶媒はメチルエチルケトンを使用し、閉環の際の加熱処理温度は９５～１０１℃、閉環の際の加熱処理時間は２時間であった。薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１００：１０：１、２５４ｎｍの波長における紫外吸収で検出）により、純度を確認したところ、ザルトプロフェンの生成が確認されると同時に、未反応の式（ＩＶ）の化合物、および、分解産物と思われる４種類のの不純物（ザルトプロフェンのスポットと溶媒先端の間のスポット）が確認された（図９）。
比較例１
　キシレン存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造した。ただし、閉環の際の有機溶媒はキシレンを使用し、閉環の際の加熱処理温度は９７～１００℃、閉環の際の加熱処理時間は２時間であった。最終的に純度９９．８％のザルトプロフェンを白色結晶として得たことを、実施例１と同条件の高速液体クロマトグラフィーにより確認した（収率５７．８％）。また、高速液体クロマトグラフィーのチャート上で確認する限り、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られなかった。（図１０）。
比較例２
　１，２－ジクロロエタン存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造し、実施例１と同一の条件のＨＰＬＣにより純度を確認した。ただし、閉環の際の有機溶媒は１，２－ジクロロエタンを使用し、閉環の際の加熱処理温度は８５～９５℃、閉環の際の加熱処理時間は４．５時間であった。最終的に純度９９．９％のザルトプロフェンを白色結晶として得たことを、実施例１と同条件の高速液体クロマトグラフィーにより確認した（収率６７．２％）。また、高速液体クロマトグラフィーのチャート上で確認する限り、ザルトプロフェンのピーク以外のピークは見られなかった。（図１１）
比較例３
　トルエン存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造し、実施例１と同一の条件のＨＰＬＣにより純度を確認した。ただし、閉環の際の有機溶媒はトルエンを使用し、閉環の際の加熱処理温度は９７℃、閉環の際の加熱処理時間は３時間であった。最終的に純度９９．１％のザルトプロフェンを淡黄色結晶として得たことを、実施例１と同条件の高速液体クロマトグラフィーにより確認した（図１２）。
比較例４
　クロロホルム存在下に閉環した実施例
　実施例１と同様の条件で、式（ＩＶ）の化合物を閉環させることによりザルトプロフェンを製造し、実施例１と同一の条件のＨＰＬＣにより純度を確認した。ただし、閉環の際の有機溶媒はクロロホルムを使用し、閉環の際の加熱処理温度は９８℃、閉環の際の加熱処理時間は４時間であった。最終的に純度９９．５％のザルトプロフェンを白色結晶として得たことを、実施例１と同条件の高速液体クロマトグラフィーにより確認した（図１３）。
　本発明の製造方法は、ザルトプロフェンおよびザルトプロフェンの誘導体を、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の６．５倍以下の量のポリリン酸を縮合剤として用いて、９９％以上の純度で、かつ、６０％以上の収率でザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を製造することができるので、産業上有用である。
　本発明の製造方法によれば、製造現場の作業者にとって健康被害の懸念も少なく、作業する上でも扱いやすい有機溶媒を用いて、ザルトプロフェンおよびザルトプロフェン誘導体を製造することができるので、工業的生産に適している。
　本発明の製造方法によれば、簡便かつ経済的に、工業的スケールで、ザルトプロフェンおよびザルトプロフェン誘導体を製造することができるので、広い国と地域において消炎および鎮痛のために用いられているザルトプロフェンの工業的生産のための実用化が大いに期待される。

Claims (14)

  1. 次式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　ここで、式（Ｉ）中、
    　Ｒ１は、Hまたは炭素数１～８の炭化水素基である；
    で表される化合物の製造方法において、
    次式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　ここで、式（ＩＩ）中、
    　Ｒ１は、Ｈまたは炭素数１～８の炭化水素基であり；
    　Ｒ２は、Ｈまたは炭素数１～８の炭化水素基である；
    で表される化合物を、
    　１，１，２－トリクロロエテン、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、アセトニトリル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、および、メチルエチルケトンからなる群から選択される少なくとも一つの有機溶媒の存在下に、
    　ポリリン酸、オルトリン酸および濃硫酸からなる群から選択される少なくとも一つの縮合剤とともに加熱処理することにより閉環することを特徴とする方法。
  2. 　有機溶媒が、１，１，２－トリクロロエテン、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン、および、ｎ－ヘプタンからなる群から選択される少なくとも一つの有機溶媒である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　縮合剤が、ポリリン酸である、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　加熱処理の温度が、使用する有機溶媒の沸点を基準としてその＋２５℃～－２５℃の範囲の温度で行われる、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 　加熱処理の時間が、１～８時間である、請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
  6. 　縮合剤の重量が、式（ＩＩ）で表される化合物の重量の１～１０倍の重量である、請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法。
  7. 　有機溶媒の量が、式（ＩＩ）で表される化合物の量が５０ｇである場合に、５０～１００ｍＬの割合である、請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 　Ｒ１がメチル基である、請求項１～７のいずれか一項に記載の製造方法。
  9. 　Ｒ２がＨまたはメチル基である、請求項１～８のいずれか一項に記載の製造方法。
  10. 　１０５％以上の縮合率のポリリン酸を用いる、請求項１～９のいずれか一項に記載の製造方法。
  11. 　ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を、酢酸エチルを用いて抽出することをさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の製造方法。
  12. 　ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させることをさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の製造方法。
  13. 　ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体に、有機溶媒を加えて加温溶解し、不溶物を濾別することをさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の製造方法。
  14. 　ザルトプロフェンまたはザルトプロフェン誘導体を、有機溶媒を加えて加温溶解後に温度を下げて晶析させることをさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の製造方法。
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