JPS62292780A - ジベンゾチエピン誘導体の製造法 - Google Patents
ジベンゾチエピン誘導体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、医薬として有用なジベンゾチェピン誘導体を
製造するための製造法に関する。
製造するための製造法に関する。
［発明の背景］
次式：
％式％
で表わされる２−（１０，１１−ジヒドロ−１ｏ−オキ
ソジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−イル）プロピオン
酸（本明細書では単にジベンゾチェピン誘導体という）
は、優れた抗炎症作用ならびにｔｔ４ Ｊｉ作用を有し
、安全性の高い抗炎症剤として有用な化合物であること
か知られている［特開昭５５−５３２８２号公報］。
ソジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−イル）プロピオン
酸（本明細書では単にジベンゾチェピン誘導体という）
は、優れた抗炎症作用ならびにｔｔ４ Ｊｉ作用を有し
、安全性の高い抗炎症剤として有用な化合物であること
か知られている［特開昭５５−５３２８２号公報］。
ジベンゾチェピン誘導体の製造法としては、Ｌ記特開昭
５５−５３２８２号公報には、（α−シアノエチル）−
６−フェニルチオフェニル酢酸を閉環させてジベンゾチ
ェピンプロピオンアミト誘導体としたのち、これを加水
分解する方法が開示されている。
５５−５３２８２号公報には、（α−シアノエチル）−
６−フェニルチオフェニル酢酸を閉環させてジベンゾチ
ェピンプロピオンアミト誘導体としたのち、これを加水
分解する方法が開示されている。
ジベンゾチェピン誘導体の製造法としては、ニトリル基
の付いたフェニル酢酸エステルを加水分解してジカルボ
ン酸誘導体としたのち、これを縮合剤の存在下にて閉環
させる製造法も既に知られている（特開昭５７−１０６
６７８号公報）。
の付いたフェニル酢酸エステルを加水分解してジカルボ
ン酸誘導体としたのち、これを縮合剤の存在下にて閉環
させる製造法も既に知られている（特開昭５７−１０６
６７８号公報）。
なお、上記のジカルボン酸誘導体は、ヒドロキシアセタ
ール化合物を経由する方法によっても得られることか知
られている（特開昭５８−１１３１６８号公報）。
ール化合物を経由する方法によっても得られることか知
られている（特開昭５８−１１３１６８号公報）。
［発明の目的］
本発明は、これまてに知られているジベンゾチェピン誘
導体の製造法とは異った製造法を提供することを目的と
する。
導体の製造法とは異った製造法を提供することを目的と
する。
本発明は特に、ジベンゾチェピン誘導体を容易に、かつ
高い収率て得ることのできる製造法を提供することを目
的とする。
高い収率て得ることのできる製造法を提供することを目
的とする。
［発明の構成］
本発明は、式（Ｉ）：
ＣＨ２ＣＯＯＲ１
（式中、Ｒｌ 、ｌ！−Ｒ２は互いに同一でも、異って
いてもよく、低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原
子を示す） で表わされるハロケタール化合物をハロゲン化櫂鉛の存
在ｆに転位させて、 式（ＩＩ）： ＣＨ２Ｃ０ＯＲ” （式中、ＲＩ 、 Ｒ２は前記と同じ）で表わされるジ
カルボン酸エステルを得た後、これを加水分解して、 式（ｍ）： ＣＨ２ＣＯＯＨ で表わされるジカルボン醜を得て、次いでこれを縮合剤
の存在下にて閉環させることを特徴とする、２−（１０
，１１−ジヒドｏ−１ｏ−オキソジベンゾ［ｂ、ｆ］チ
ェピン−２−イル）プロピオン酸の製造法にある。
いてもよく、低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原
子を示す） で表わされるハロケタール化合物をハロゲン化櫂鉛の存
在ｆに転位させて、 式（ＩＩ）： ＣＨ２Ｃ０ＯＲ” （式中、ＲＩ 、 Ｒ２は前記と同じ）で表わされるジ
カルボン酸エステルを得た後、これを加水分解して、 式（ｍ）： ＣＨ２ＣＯＯＨ で表わされるジカルボン醜を得て、次いでこれを縮合剤
の存在下にて閉環させることを特徴とする、２−（１０
，１１−ジヒドｏ−１ｏ−オキソジベンゾ［ｂ、ｆ］チ
ェピン−２−イル）プロピオン酸の製造法にある。
なお、上記のジカルボン酸エステル（ｎ）を先に、縮合
剤の存在下にて閉環させることにより、式（ｆｆａ）
： 表わされる化合物を得て、次いてこれを加水分解する方
法によっても」二記の２− （１０，１１−ジヒドロ−
１０−オキソジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−イル）
プロピオン酸を得ることかてきる。
剤の存在下にて閉環させることにより、式（ｆｆａ）
： 表わされる化合物を得て、次いてこれを加水分解する方
法によっても」二記の２− （１０，１１−ジヒドロ−
１０−オキソジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−イル）
プロピオン酸を得ることかてきる。
なお、各式において Ｒ１およびＲ２は、通常は炭素数
１〜６のアルキル基であるか、特にメチル基もしくはエ
チル基であることか好ましい。
１〜６のアルキル基であるか、特にメチル基もしくはエ
チル基であることか好ましい。
次に本発明について詳しく説明する。
本発明のジベンゾチェピン誘導体の製造法の出発物質で
ある、上記式（Ｉ）のハロケタール化合物は、たとえば
、まず、 ＣＨ２Ｃｏ２Ｒｌ （式中、Ｒ１は前述と同じであり、Ｘはハロゲン原子を
示す）の式で表される公知のへロケトン化合物に。
ある、上記式（Ｉ）のハロケタール化合物は、たとえば
、まず、 ＣＨ２Ｃｏ２Ｒｌ （式中、Ｒ１は前述と同じであり、Ｘはハロゲン原子を
示す）の式で表される公知のへロケトン化合物に。
２０Ｈ
（式中 Ｒ２は前述と回しである）の式て表される無縁
アルコールと、 Ｈ−Ｃ（ＯＲ２）ｓ （式中、Ｒ２は前述と同じである）の式で示されるオル
トギ酸エステルと反応させる方法により得ることがてき
る。
アルコールと、 Ｈ−Ｃ（ＯＲ２）ｓ （式中、Ｒ２は前述と同じである）の式で示されるオル
トギ酸エステルと反応させる方法により得ることがてき
る。
上記のハロケトン化合物からハロケタール化合物への反
応（ケタール化反応）は、メタルスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ＷｉＬ酸などの酸触媒の存在下、上記
ハロケトン化合物に、上記アルコールと上記オルトギ酸
エステルとを加え、０℃〜還流温度てｌ／２〜４８時間
加熱または加熱還流することにより行なわれる。また、
反応に関与しない有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン
、ジクロルエタン、トリクロルエタン）を用いても良い
。
応（ケタール化反応）は、メタルスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ＷｉＬ酸などの酸触媒の存在下、上記
ハロケトン化合物に、上記アルコールと上記オルトギ酸
エステルとを加え、０℃〜還流温度てｌ／２〜４８時間
加熱または加熱還流することにより行なわれる。また、
反応に関与しない有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン
、ジクロルエタン、トリクロルエタン）を用いても良い
。
未発ＩＪＩの製造法の第一工程の反応であるハロケター
ル化合物（Ｉ）をハロゲン化亜鉛の存在ドに転位させて
ジカルボン酸ニスデル（ＩＩ）とする反応（転位反応）
は、トルエン、メタノール、オルトギ酸メチル、ジクロ
ルエタン、トリクロルエタンなどの、反応に関′Ｐしな
い有機溶媒の中で、ハロケタール（１）を、ハロゲン化
県鉛の存在ドにて、室温〜還流温度にて３０分〜２４時
間反応させることにより行なわれる。
ル化合物（Ｉ）をハロゲン化亜鉛の存在ドに転位させて
ジカルボン酸ニスデル（ＩＩ）とする反応（転位反応）
は、トルエン、メタノール、オルトギ酸メチル、ジクロ
ルエタン、トリクロルエタンなどの、反応に関′Ｐしな
い有機溶媒の中で、ハロケタール（１）を、ハロゲン化
県鉛の存在ドにて、室温〜還流温度にて３０分〜２４時
間反応させることにより行なわれる。
用いるハロゲン化亜鉛としては、臭化堕胎か９１ましく
、これを直接反応溶媒中に導入してもよいか、反応系内
で作ってもよい。
、これを直接反応溶媒中に導入してもよいか、反応系内
で作ってもよい。
なお、前記のハロケトン化合物からジカルボン酸ニスう
一ル（ＩＩ）へのケタール１程および転位］］程は、回
−反応本内て、中間生成物（ハロヶタール化合物（■）
）を中薄することなく、同一の希釈剤もしくは溶媒の存
在下にて行なうことかできる。
一ル（ＩＩ）へのケタール１程および転位］］程は、回
−反応本内て、中間生成物（ハロヶタール化合物（■）
）を中薄することなく、同一の希釈剤もしくは溶媒の存
在下にて行なうことかできる。
ジカルボン酸エステル（ＩＩ）からジカルボン酸（ＩＩ
Ｉ）への加水分解反応は常法により行なうことかてきる
。すなわち、たとえばジカルボン酸エステル（ＩＩ）を
アルカリ水溶液中にて加熱する方法などが利用される。
Ｉ）への加水分解反応は常法により行なうことかてきる
。すなわち、たとえばジカルボン酸エステル（ＩＩ）を
アルカリ水溶液中にて加熱する方法などが利用される。
ジカルボン酸（ＩＩＩ）を縮合剤の存在下にて閉環させ
てジベンゾチェピン誘導体（ＩＶ）とする反応について
は、前記の特開昭５７−１０６６７８号公報に詳しい記
載かある。
てジベンゾチェピン誘導体（ＩＶ）とする反応について
は、前記の特開昭５７−１０６６７８号公報に詳しい記
載かある。
すなわち、縮合剤として硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸
エステルなどのような公知の縮合剤を、ジカルボン酸（
ｍ）に対して１〜３０重量倍存在させて、ジカルボンＩ
％Ｎｍ）を室温から１５０℃の範囲の温度にてｌＯ分間
〜５時間程度加熱する方法か一般的に利用される０反応
終了後は、反応液を木あるいは氷水に加えるか、あるい
は逆に木あるいは水氷を反応液に加えるような方法によ
り生成物を析出させ、これを有機溶媒を用いて抽出した
のち、溶媒を留去する方法などか利用される。このよう
にして取り出された生成物を、心安により再結晶などの
精製操作により精製することもてきる。
エステルなどのような公知の縮合剤を、ジカルボン酸（
ｍ）に対して１〜３０重量倍存在させて、ジカルボンＩ
％Ｎｍ）を室温から１５０℃の範囲の温度にてｌＯ分間
〜５時間程度加熱する方法か一般的に利用される０反応
終了後は、反応液を木あるいは氷水に加えるか、あるい
は逆に木あるいは水氷を反応液に加えるような方法によ
り生成物を析出させ、これを有機溶媒を用いて抽出した
のち、溶媒を留去する方法などか利用される。このよう
にして取り出された生成物を、心安により再結晶などの
精製操作により精製することもてきる。
ジカルボン酸エステル（ＩＩ）を閉環させ、ジベンゾチ
ェピン誘導体（■ａ）とする反応は、ジカルボン＃（■
）を閉環させる反応と同様にして行うことかてきる。
ェピン誘導体（■ａ）とする反応は、ジカルボン＃（■
）を閉環させる反応と同様にして行うことかてきる。
ジベンゾチェピン誘導体（ＩＴ ａ ）の加水分解反応
は常法により行うことかてきる。すなわち、弱アルカリ
性水溶液液中、あるいは酸性水溶液液中て加熱する方法
か利用できる。
は常法により行うことかてきる。すなわち、弱アルカリ
性水溶液液中、あるいは酸性水溶液液中て加熱する方法
か利用できる。
以上のような未発ＩＪＩの製造法を利用することにより
、容易に、かつ高い収率て２− （１０，ｌ ｌ−ジヒ
ドロ−１Ｏ−オキソジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−
イル）プロピオン酸を得ることがてきる。
、容易に、かつ高い収率て２− （１０，ｌ ｌ−ジヒ
ドロ−１Ｏ−オキソジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−
イル）プロピオン酸を得ることがてきる。
次に実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明するか、
もとより本発明はこれにより何ら制限されるものてはな
い。
もとより本発明はこれにより何ら制限されるものてはな
い。
［実施例１］
（１）メチル ５−（２−ブロモ−１，１−ジメトキシ
プロピル）−２−フェニルチオフェニルアセテートの製
造 メチル ５−（２−ブロモプロピオニル）−２−フェニ
ルチオフェニルアセテート１５．７２ｇ、オルトギ酸メ
チル１２．７ｇ、メタルスルホン酸０．３８ｇおよびメ
タノール（４０ｍ文）の混合物を２４時間還流した後、
減圧Ｆにてｅ縮した。残留物にエーテル（１００ｍ文）
を加え、飽和炭酸米麦ナトリウム水溶液（２０ｍ文）、
木（２０ｍ文）、および飽和食塩水（２０ｍ文）て洗浄
したのち、無水６＆酸ナトリウムで乾燥した。
プロピル）−２−フェニルチオフェニルアセテートの製
造 メチル ５−（２−ブロモプロピオニル）−２−フェニ
ルチオフェニルアセテート１５．７２ｇ、オルトギ酸メ
チル１２．７ｇ、メタルスルホン酸０．３８ｇおよびメ
タノール（４０ｍ文）の混合物を２４時間還流した後、
減圧Ｆにてｅ縮した。残留物にエーテル（１００ｍ文）
を加え、飽和炭酸米麦ナトリウム水溶液（２０ｍ文）、
木（２０ｍ文）、および飽和食塩水（２０ｍ文）て洗浄
したのち、無水６＆酸ナトリウムで乾燥した。
次いて、溶媒を留去することにより無色の油状物を７１
）だ。この油状物を精製してメチル ５−（２−フロモ
ー１．１−ジメトキシプロピル）−２−フェニルチオフ
ェニルアセテート（純度９０％）を無色油状物として１
６．８５ｇ得た。
）だ。この油状物を精製してメチル ５−（２−フロモ
ー１．１−ジメトキシプロピル）−２−フェニルチオフ
ェニルアセテート（純度９０％）を無色油状物として１
６．８５ｇ得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ コ ） δ ：
１ 、 ５２ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）３、
２１ （３Ｈ，ｓ） ３、 ３５ （３Ｈ，ｓ） ３、 ６１ （３Ｈ，ｓ） ３、 ８７ ＜２１−１． ｓ） ４、 ４５ （ＩＨ，Ｑ、 Ｊ＝８Ｈｚ）７、 １
〜７． ５ （８Ｈ，ｍ） （２）メチル ５−（ｌ−メトキシカルボニルエチル）
−２−フェニルチオフェニルアセテートの製造 １−記（１）て得られたメチル ５−（２−フロモー１
．１−ジメトキシプロピル）−２−フェニルチオフェニ
ルアセテート［ハロケタール化合物］に、トルエン（３
８ｍ文）と臭化唾鉛０゜８６ｇとを加え、１時間加８還
流した。冷却後。
２１ （３Ｈ，ｓ） ３、 ３５ （３Ｈ，ｓ） ３、 ６１ （３Ｈ，ｓ） ３、 ８７ ＜２１−１． ｓ） ４、 ４５ （ＩＨ，Ｑ、 Ｊ＝８Ｈｚ）７、 １
〜７． ５ （８Ｈ，ｍ） （２）メチル ５−（ｌ−メトキシカルボニルエチル）
−２−フェニルチオフェニルアセテートの製造 １−記（１）て得られたメチル ５−（２−フロモー１
．１−ジメトキシプロピル）−２−フェニルチオフェニ
ルアセテート［ハロケタール化合物］に、トルエン（３
８ｍ文）と臭化唾鉛０゜８６ｇとを加え、１時間加８還
流した。冷却後。
エーテル（１００ｍ文）を加え、水（３０ｍ ｌ ）お
よび飽和食塩水（３０ｍＭ）て洗浄したのち、無水硫酸
ナトリウムて乾燥した。次いで、溶媒を留去したのち、
減圧蒸留することにより、標題の化合物（ジカルボン酸
エステル）を、４４色油状物として１０．６１ｇ得た（
収＋７７％、沸点：２１２ 〜２１５ ℃／ ２
ｍ ｍ Ｈｇ ） 。
よび飽和食塩水（３０ｍＭ）て洗浄したのち、無水硫酸
ナトリウムて乾燥した。次いで、溶媒を留去したのち、
減圧蒸留することにより、標題の化合物（ジカルボン酸
エステル）を、４４色油状物として１０．６１ｇ得た（
収＋７７％、沸点：２１２ 〜２１５ ℃／ ２
ｍ ｍ Ｈｇ ） 。
ＮＭＲ（ＣＤＣ交、）δ：
１．４９ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
３．６１ （３Ｈ，ｓ）
３．６７ （３Ｈ，ｓ）
３．８２ （２Ｈ，ｓ）
３．５〜３．９ （ＩＨ，ｍ）
７．０〜７．４ （８Ｈ，ｍ）
（３）５− （１−カルボキシエチル）−２−フェニル
チオフェニル耐゛酸の製造 １−記（２）て得られたメチル ５− （１−メトキシ
カルボニルエチル）−２−フェニルチオフェニルアセテ
ート［ジカルボン酸ニスデル］１７゜２ｇに２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（１２５ｍＭ）を加え、攪拌下にて４
時間加熱ＱＫした。これを冷却した後、反応混合物を１
０％ＩＩ＆酸てＰＨ１に調整し、次いで塩化メチレン（
１５０ｍｕＸ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（８
０ｍ文）て洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムて乾燥し
た。次に、乾燥物を減圧下にてＣｍ乾固することにより
、７ｇ、？ｊｉ色の粗結晶を１’Ｊた。この粗結晶を１
．２−ジクロロエタン（３０ｍＭ）から１１結晶して５
〜（ｌ−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニ
ル酢酸１４．０ｇを微黄色結晶として得た（収率８９％
）。融点、１４５〜１４６℃。
チオフェニル耐゛酸の製造 １−記（２）て得られたメチル ５− （１−メトキシ
カルボニルエチル）−２−フェニルチオフェニルアセテ
ート［ジカルボン酸ニスデル］１７゜２ｇに２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（１２５ｍＭ）を加え、攪拌下にて４
時間加熱ＱＫした。これを冷却した後、反応混合物を１
０％ＩＩ＆酸てＰＨ１に調整し、次いで塩化メチレン（
１５０ｍｕＸ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（８
０ｍ文）て洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムて乾燥し
た。次に、乾燥物を減圧下にてＣｍ乾固することにより
、７ｇ、？ｊｉ色の粗結晶を１’Ｊた。この粗結晶を１
．２−ジクロロエタン（３０ｍＭ）から１１結晶して５
〜（ｌ−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニ
ル酢酸１４．０ｇを微黄色結晶として得た（収率８９％
）。融点、１４５〜１４６℃。
（４）２− （１０，ｌ １−ジヒドロ−１０−オキソ
ジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−イル）プロピオン酸
のＳ１造 上記（３）で得られた５−（ｌ−カルボキシエチル）−
２−フェニルチオフェニル酸Ｍ（１５−８ｇ、０．０５
モル）をポリリン酸（６３ｇ）の塩化メチレン（６３ｍ
文）溶液に加え、内温４０°Ｃて３．５時間攪拌した。
ジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−イル）プロピオン酸
のＳ１造 上記（３）で得られた５−（ｌ−カルボキシエチル）−
２−フェニルチオフェニル酸Ｍ（１５−８ｇ、０．０５
モル）をポリリン酸（６３ｇ）の塩化メチレン（６３ｍ
文）溶液に加え、内温４０°Ｃて３．５時間攪拌した。
反応液に氷水を加えたのち、耐酸エチルて抽出した。抽
出物を飽和食１！１木て洗浄後、無水硫酸ナトリウムて
乾炊した。次いて乾燥物から溶媒を４０’Ｃ以下て減Ｉ
Ｆ留去したのち、残留物を塩化メチレン・ヘキサンで２
回再結晶して２−（１０，１１−ジヒドロ−１〇−オキ
ソジベンゾ［ｂ、ｆｌチェピン−２−イル）プロごオン
酸のＷＬ黄色結晶１０．９ｇを得た（収率７３％）。
出物を飽和食１！１木て洗浄後、無水硫酸ナトリウムて
乾炊した。次いて乾燥物から溶媒を４０’Ｃ以下て減Ｉ
Ｆ留去したのち、残留物を塩化メチレン・ヘキサンで２
回再結晶して２−（１０，１１−ジヒドロ−１〇−オキ
ソジベンゾ［ｂ、ｆｌチェピン−２−イル）プロごオン
酸のＷＬ黄色結晶１０．９ｇを得た（収率７３％）。
［実施例２］
（１）メチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オ
キソジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−イル）プロピオ
ネートの製造 実施例１の（２）て１１？られたメチル ５−（１−メ
トキシカルボニルエチル）−２−フェニルチオフェニル
アセデート［ジカルボン酸エステル］０８５ｇとポリリ
ンＩｇ５．３１；どの混合物を６０〜８０°Ｃに加温し
て約６時間攪拌を行なった。そののち冷却し、次いて水
氷を加えて過剰のポリリン酸を分解した後、酢酸エチル
を加えて、抽出操作を行なった。有機層を取り出し、飽
和食Ｊム木、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水を用い順次洗浄を行なったのち、無水硫酸ナトリウム
て乾燥した。次いで、乾燥物から溶媒を減圧留去１ナー
／ｎ七Ｎｒ；ＡｘｔＪｌ、ご−ｒＪＪ〜ｉ、４に−Ｊｋ
”ｒＪ１人Ｊ二？Ｉ＋ｆｆｆｗ利用して再結晶し、メチ
ル ２−（１０，１１−ジヒドロ−ＩＯ−オキソジベン
ゾ［ｂ 、 ｆ］ チェピン−２−イル）プロピオネー
ト０．４ｇ（収率：８９％、融点：８１．Ｏ〜８２．０
℃）をＮＭＲ（ＣＤＣ文１、δ）： １．４４ （３Ｈ，ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ 、 ＣＨ３）
３．６０ （３Ｈ，ｓ、−Ｃｏ□ＣＨ，）３．６６ （
ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、うＣＨ）６．９６〜７．６０
（５Ｈ，ｍ、芳香族）７．９６〜８．２０ （ＩＨ，ｍ
、芳香族）（２）２− （１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソジベンゾ［ｂ 、 ｆ］チェピン−２−イル）
プロピオン酸の製造 上記（１）で得られたメチル ２−（１０゜１１−ジヒ
ドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ。
キソジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−イル）プロピオ
ネートの製造 実施例１の（２）て１１？られたメチル ５−（１−メ
トキシカルボニルエチル）−２−フェニルチオフェニル
アセデート［ジカルボン酸エステル］０８５ｇとポリリ
ンＩｇ５．３１；どの混合物を６０〜８０°Ｃに加温し
て約６時間攪拌を行なった。そののち冷却し、次いて水
氷を加えて過剰のポリリン酸を分解した後、酢酸エチル
を加えて、抽出操作を行なった。有機層を取り出し、飽
和食Ｊム木、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水を用い順次洗浄を行なったのち、無水硫酸ナトリウム
て乾燥した。次いで、乾燥物から溶媒を減圧留去１ナー
／ｎ七Ｎｒ；ＡｘｔＪｌ、ご−ｒＪＪ〜ｉ、４に−Ｊｋ
”ｒＪ１人Ｊ二？Ｉ＋ｆｆｆｗ利用して再結晶し、メチ
ル ２−（１０，１１−ジヒドロ−ＩＯ−オキソジベン
ゾ［ｂ 、 ｆ］ チェピン−２−イル）プロピオネー
ト０．４ｇ（収率：８９％、融点：８１．Ｏ〜８２．０
℃）をＮＭＲ（ＣＤＣ文１、δ）： １．４４ （３Ｈ，ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ 、 ＣＨ３）
３．６０ （３Ｈ，ｓ、−Ｃｏ□ＣＨ，）３．６６ （
ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、うＣＨ）６．９６〜７．６０
（５Ｈ，ｍ、芳香族）７．９６〜８．２０ （ＩＨ，ｍ
、芳香族）（２）２− （１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソジベンゾ［ｂ 、 ｆ］チェピン−２−イル）
プロピオン酸の製造 上記（１）で得られたメチル ２−（１０゜１１−ジヒ
ドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ。
ｆ］チェピン−２−イル）プロピオネート０．３６ｇ、
メタノール４ ｍ ｌ、炭酸水素ナトリウム０．３２ｇ
の水溶液３，７ｍ文溶液を攪拌下に約６時間加熱還流し
た。還流終了後に冷却したのち、これを８％炭酸水素ナ
トリウム水溶液２０ｍ文と塩化メチレン１０ｍ文ととも
に振とうし、次いて水層を分取した。この水層をｅ１１
！酸て酸性となし、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸
エチル層を飽和食塩水て振とう洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムて乾燥した。乾燥物から酢酸エチルを減圧留去
し、残渣的０．３４ｇ？：得た。これを塩化メチレン・
ヘキサンて再結晶して２−（１０゜１１−ジヒドロ−１
０−オキソジベンゾ［ｂ。
メタノール４ ｍ ｌ、炭酸水素ナトリウム０．３２ｇ
の水溶液３，７ｍ文溶液を攪拌下に約６時間加熱還流し
た。還流終了後に冷却したのち、これを８％炭酸水素ナ
トリウム水溶液２０ｍ文と塩化メチレン１０ｍ文ととも
に振とうし、次いて水層を分取した。この水層をｅ１１
！酸て酸性となし、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸
エチル層を飽和食塩水て振とう洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムて乾燥した。乾燥物から酢酸エチルを減圧留去
し、残渣的０．３４ｇ？：得た。これを塩化メチレン・
ヘキサンて再結晶して２−（１０゜１１−ジヒドロ−１
０−オキソジベンゾ［ｂ。
ｆ］チェピン−２−イル）プロピオン酸０．３１ｇ（収
率：９０％）を１１ｉだ。
率：９０％）を１１ｉだ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１とＲ＾２は互いに同一でも、異っていて
もよく、低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を
示す） で表わされるハロケタール化合物をハロゲン化亜鉛の存
在下に転位させて、 式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は前記と同じ） で表わされるジカルボン酸エステルを得た後、これを加
水分解して、 式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされるジカルボン酸を得て、次いでこれを縮合剤
の存在下にて閉環させることを特徴とする、 式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされるジベンゾチエピン誘導体の製造法。 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２が、メチル基もしくはエチル基
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のジ
ベンゾチエピン誘導体の製造法。 ３、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１とＲ＾２は互いに同一でも、異っていて
もよく、低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を
示す） で表わされるハロケタール化合物をハロゲン化亜鉛の存
在下に転位させて、 式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は前記と同じ） で表わされるジカルボン酸エステルを得た後、これを縮
合剤の存在下にて閉環させることにより、 式（IVａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） で表わされる化合物を得て、次いでこれを加水分解する
ことを特徴とする、 式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされるジベンゾチエピン誘導体の製造法。 ４、Ｒ＾１およびＲ＾２が、メチル基もしくはエチル基
であることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載のジ
ベンゾチエピン誘導体の製造法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61134682A JP2612161B2 (ja) | 1986-06-10 | 1986-06-10 | ジベンゾチエピン誘導体の製造法 |
| US07/102,981 US4891433A (en) | 1986-06-10 | 1987-09-30 | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative |
| KR1019920004865A KR920005381B1 (ko) | 1986-06-10 | 1992-03-25 | 할로아세탈 화합물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61134682A JP2612161B2 (ja) | 1986-06-10 | 1986-06-10 | ジベンゾチエピン誘導体の製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7123151A Division JP2549997B2 (ja) | 1995-04-24 | 1995-04-24 | 新規ハロケタール化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62292780A true JPS62292780A (ja) | 1987-12-19 |
| JP2612161B2 JP2612161B2 (ja) | 1997-05-21 |
Family
ID=15134106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61134682A Expired - Fee Related JP2612161B2 (ja) | 1986-06-10 | 1986-06-10 | ジベンゾチエピン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2612161B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100730767B1 (ko) * | 2001-12-06 | 2007-06-21 | 코오롱생명과학 주식회사 | 디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법 |
| WO2013161842A1 (ja) | 2012-04-24 | 2013-10-31 | 日本ケミファ株式会社 | ザルトプロフェンおよびその誘導体の製造方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56135444A (en) * | 1980-02-26 | 1981-10-22 | Blasinachim Spa | Manufacture of novel ester, ketal and 2-(6'methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid ester |
| JPS57171991A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-22 | Fuji Photo Film Co Ltd | Preparation of 2-(10,11-dihydro-10-oxodibenzo(b,f)thiepin-2- yl)propionic acid |
| JPS58113168A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Fuji Photo Film Co Ltd | ５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造法 |
-
1986
- 1986-06-10 JP JP61134682A patent/JP2612161B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56135444A (en) * | 1980-02-26 | 1981-10-22 | Blasinachim Spa | Manufacture of novel ester, ketal and 2-(6'methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid ester |
| JPS57171991A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-22 | Fuji Photo Film Co Ltd | Preparation of 2-(10,11-dihydro-10-oxodibenzo(b,f)thiepin-2- yl)propionic acid |
| JPS58113168A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Fuji Photo Film Co Ltd | ５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100730767B1 (ko) * | 2001-12-06 | 2007-06-21 | 코오롱생명과학 주식회사 | 디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법 |
| WO2013161842A1 (ja) | 2012-04-24 | 2013-10-31 | 日本ケミファ株式会社 | ザルトプロフェンおよびその誘導体の製造方法 |
| KR20140132737A (ko) | 2012-04-24 | 2014-11-18 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 잘토프로펜 및 그 유도체의 제조 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2612161B2 (ja) | 1997-05-21 |
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