JPS58113168A - ５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症剤として有用な２−（１０，１１−ジヒ
Ｆロー１０−オキソジインゾＣｂ、ｆ〕チェピン＝２−
イル）プロピオン酸（Ｖ） の製造における中間体としてきわめて有用な５−（１−
カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸（
バ）の製造方法に関する。

現在、　　（ＩＶ）を製造するに有用な方法としてニト
リル体を経由する方法が挙げられている（特願昭５６−
５６０２８）。

しかしながらこの方法において用いるＫＣＮ　（又はＮ
ａＯＨ）は毒性が非常に強く、大針に用いる製造におい
てはなるべく用いたくない試薬である。又、このニトリ
ル化反応においては脱ハロゲン化水素によるスチレン型
の副生成物をはじめとし、数多くの副生成物を生じ、二
）　ＩＪル体の収率は好ましくない。

ニトリル化を経由しない方法としてダルゼンス縮合反応
を利用する方法 又は、ＧＨＢｒ３の付加反応を利用する方法（特開昭５
６−１６４３７） Ｔ−Ｔ 等が挙げられるが反応の選択性に乏しく、式■で示され
る化合物を工業的に製造する方法としては適さない。

本発明者らはかかる欠点を解決し得る新規外製造方法に
ついて鋭意検討した結果、安全かつ経済的な製造法を見
い出し、本発明を完成した。

本発明の製造法は次の反応工程により示される。

Ｈ３ ＧＶ） すなわち、一般式（１）のα−ノ・ロゲノプロピオフエ
ノン誘導体をアルコラードによりヒドロキシアセタール
化（Ｒとフルコ５−）−アルコールのアルキル基が異る
場合エステル交換が同時進行する）した後、　ＲＭＳｏ
　ＣＪ　にてＲ“Ｓ０２化し、さらにアルカリにて転位
反応を生じせしめることにより式ＧＶ）で示される５−
（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル
酢ｅ＋得ｙ：、。

本発明は前記公知製法に比べ毒性の非常に少い物質を扱
うため設備上特別な配慮を施す必要がなく設備費が低減
出来る。又高い反応選択性により各工程とも高収率であ
るため、工業的かつ経済的に有利な製造法である。

例えば、本発明の実施において、α−ブロモプロピオフ
ェノン誘導体（■）からヒドロキシアセタール（Ｉｌ）
への反応は、メタノール溶媒中、水冷下、ナトリウムメ
トキサイド−メタノール溶液を滴下後、攪拌（好ましく
は５時間）すると置換基Ｈのメチル基への変換を伴いな
がらほぼ定量的に進行し、収率は９７．６係である。

さらに、少量の塩基（例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、ナトリウムメトキサイドなど）をＨＯｚ　）ラップ
剤として添加した系（溶媒として例えば塩化メチメン、
酢酸エチル、トルエンなど）Ｋ化合物（ｎ）を溶解し、
メタンスルホニルクロライドを、水冷下にて滴下すると
直ちにメタンスルホニル化が進行し、化合物（ＩＩＩ）
を定量的に得る。ついで、化合物（釦を水−有機溶剤−
アルカリ系の溶媒に溶解し加熱還流すると８０．４４め
収率で目的物ＧＶ）を得ることが出来る。ここで有機溶
媒として例えばメタノール、エタノール、ジメチルホル
ムアミド等を挙げることが出来る。又、その含有率は１
０〜９０憾好ましくは３０〜８ｏ係である。

さらに、アルカリとして例えば、ＮａＯＨ，ＫＯＨ。

Ｋ２ＣＯ２，ｌ’ｔｚ２ＣＯ３，ＮａＨＣＯ３，ｃａ、
（ｏＨ）　２．　ｃａｃｏ３．　）リエチルアミン１モ
ルホリン、ピはリジン、ピはメタン等を挙げることが出
来、その含有率は１〜２０係好ましくは１〜１０１であ
る。この工程の反応機構は、フェニル基の１．２転位が
起り、ついで加水分解反応が起るものと考えられる。各
工程における反応後の処理は反応物中の有機溶剤を留去
させて減らした後、反応物を水にあけてから有機溶剤に
より抽出し、ついでその溶剤を留去１せるだけである。

必要なら再結晶を行い容易に精製することが可能である
。再結晶溶媒としてベンゼン及びトルエン−ルーヘキサ
ン、アセトン−ルーヘキサン、酢酸エチル−ルーヘキサ
ンの混合溶媒等を挙げろことが出来る。

すなわち、本発明の製法はＣ１１〜０■全収率が７８係
以上で、その反応及び処理設備は特殊な装備を必要とせ
ずその操作も非常に簡単、安全で、ニトリル化法をはじ
めとする公知技術に比べ著しく秀れた方法である。

以下、実施例によって本発明を説明する。

実施例　（１） （Ａ）３００−の三ツロフラスコに６−ニノキシカルポ
ニルメチルー４−フェニルチオ−α−ブロモ７゜１オフ
：ｒ−ｙｙ７５　ｆ、　ｘ、）−＋１５　Ｑｍｌよ　　
　（人 採り水浴中で充分攪拌した。ついでナトリウムメトキサ
イド２８噛メタノール液４２ｉＳｌ’を約２０分かけて
滴下した。滴下後５時間水浴中で攪拌を続けた。反応後
、水（１０ＯＮ）中に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出し
、５チ食塩水にて洗浄、ついで共硝にて脱水を行い、目
的物（一般式■においてＲ：ＣＨ３，Ｒ／＝＝　０Ｈ３
）のジクロロメタン溶液を得た。（目的成分ｉ６７．５
Ｐ） （Ｂ）　　５００ｙｄの三ツロフラスコに（Ａ）で得ら
れた液を入れ、水浴中で充分攪拌した。ついでメタンス
ルホニルクロライド２５．６ｔを反応温度が３０Ｃ以下
になる様に滴下速度を調節しながら添加した。

添加後、更に時間反応させ、ついで水（６０ｍＪ）を加
えて、余剰のメタンスルホニルクロライドを分解した。

分液後、５チ食塩水で洗浄し、溶剤を減圧下で除去する
と目的物（一般式・夏においてＲ＝ＣＨ３，Ｒ’、Ｒｚ
ｚ＝ＣＨ３）８４．６ｙ−が得られた。

（Ｃ）２／の三ツロフラスコに（３）で得られた化合物
（一般式ＩにおいてＲ＝ＣＨ３，Ｒ’、　Ｒ“＝Ｃ馬）
８６．６ｔ、メタノール８６０ＴＩＬｌ、８チ重曹水８
６０耐を採り１９時間還流した。反応後、減圧下でメタ
ノールを留去させ、ついで、ジクロロメタン１２０ゴを
加えて未反応物を有機層に移し除去した。水溶液に濃塩
酸５２ｍ／ｌ’を滴下すると目的物ＧＶ）が酸析して来
た。これを酢酸エチル（２０Ｑ＋＋＋ｌ）で抽出・水洗
・共硝脱水した後減圧下液量が４分の１になるまで濃縮
し、ｎ−ヘサキン（１００ｍ７）を添加して白色結晶（
４９，０５１’）を得た。

、　　７１！Ｐ　１４０Ｃ０ 囚より（Ｃ）に至るまでの全収率は８４，１チであった
。

実施例　（２） ３００ｍｌの三ツロフラスコに３−メトキシカルボ＝　
ルー４−フェニルチオ−α−ブロモプロピオフェノン７
２？、メタノール１５０ｍ１を採り実施例（１）と同様
の方法で反応させたところ目的物（ＩＶ）ｔ　４７．　
ＯＦ得た。この全収率は７８．４９６であった。

（ＮＭＲの各シフナルは実施例（１）に同じ）実施例に
おける各化合物のＮＭＲスペクトル〔δ値〕（溶媒アセ
トンｄ６） （ほか３名） 手続補正書 昭和５７４１２　月／は　「１ １、事件の表示 昭和５６年特許願第　２０９７８５１−ｔ３、補正をす
る者 事件との関係：特許出願人 名称　　（５２０）　　富士写真フィルム株式会社霞が
関ビル内郵便局　私書箱第４９５ ７、補正の対象 〔発明の詳細な説明〕の欄 ８、補正の内容 〔発明の詳細な説明〕の欄を下記ρ如く補正ｙる。

１）明細碧第４頁最終行目の式、「Ａ−Ｃ＝ＣＨ２ＪＣ
００ｔ（ ２）同第７頁第４行目、「塩化メチメン」を「塩化メチ
レン」と補正する。

６）同第８頁下から第５〜４行目、［エトキシカルボニ
ルメチル」を［エトキシカルボニルメチル」と補正する
。

４）同第９頁第４行目、「共硝」を「芒硝」と補正する
。

５）同第９頁第１１行目、「更に時間反応」を「更に１
時間反応」と補正する。

６）同第１０貞第４行目、「共硝」ケ「芒硝」と補正す
る。

７）同第１０頁下刃・ら第３行目、「各シグナル」を「
各シグナル」と補正する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ｉ） −０−Ｘ ／ Ｈ３ （ＸはＣＩ！又はＢｒ、ＲはＣ１〜Ｃ５ノアルキル基又
   はＨを表わす） で示されるα−ハロゲノプロピオフェノン誘導体をアル
   コラードによりヒドロキシアセタール化して一般式（損
   で示される化合物となし。 Ｈ３ （Ｒは前記と同様、　Ｒ／は０１〜Ｃ５のアルキル基を
   表わす） （１）で示される化合物となし くＲ及びＲ“は前記と同様である） 次いで一般式０［）の化合物をアルカリ性の条件下にて
   転位反応を生じさせることを特徴とする式ＧＶ）で示さ
   れる５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオ
   フェニル酢酸の製造方法。