CN110407804A - 微通道反应器在扎托布洛芬的环合反应中的应用及扎托布洛芬的环合方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体公开了一种扎托布洛芬的环合方法及微通道反应器在该过程中的应用。本发明中，环合于反应温度为60~90℃、控制流量至5~10 ml/min、压降6 bar、物料通过时间为5~10s、扎托布洛芬中间体Ⅱ5‑(2‑丙酸基)‑2‑苯硫基苯乙酸与多聚磷酸与磷酸的质量比为1︰3~4︰0.5的条件下在微通道反应器中进行，物料进入微通道反应器前将搅拌均匀的物料加热到60~70℃。利用微通道反应器可较大程度提高环合收率，缩短反应时间，稳定产品质量，后处理难度大幅度降低，污染程度得到极大改善。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体公开了一种扎托布洛芬的环合方法及微通道反应器在该过程中的应用。
背景技术
扎托布洛芬（Zaltoprofen Ⅰ），化学名为（±）-2-（10- 氧代 -10, 11- 二氢二苯并 [b, f] 硫杂卓 -2- 基）丙酸，是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，是由日本 chemiphar 公司开发的一种非甾体抗炎药，该药于 1993 年 9 月 1 日在日本首次上市。用于变形性关节炎、肩周炎、腰痛症、颈肩腕综合征等的消炎镇痛，以及术后、外伤及拔牙后的消炎镇痛。它主要是通过抑制前列腺素的合成、阻断炎症介质而起作用的。本品选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用，与同类药物相比具有高效、副作用小等特点，因而市场上倍受欢迎。扎托布洛芬，其其分子式为 ：C17H14O3S ；
分子量为 ：298.36 ；
CAS︰ 89482-00-8
化学结构式如下 ：
现有技术扎托布洛芬的制备方法是以 5-(1- 丙酰基 )-2- 苯硫基苯乙酸为起始原料，经过重排、水解、环合、精制制备扎托布洛芬，具体反映过程如下：
该技术没有考虑在环合制备中，多聚磷酸的黏稠度对环合中对整体收率和质量的影响，另外未考虑常规反应器中由于换热速率不够快，出现局部过热现象，导致副产物生成，收率和选择性下降造成收率低，产品质量不稳定，后处理难度较大，污染严重。
发明内容
本发明的目的在于提供一种扎托布洛芬的环合方法。
本发明的另一目的在于提供一种微通道反应器在扎托布洛芬环合反应中的应用。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
微通道反应器在扎托布洛芬的环合反应中的应用
该方法是在反应温度为 60~90℃、控制流量至5~10ml/min、压降6 bar、物料通过时间5~10s、扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸）与多聚磷酸与磷酸的质量比为 1︰3~4︰0.5的条件下在微通道反应器中进行，物料进入微通道反应器前将搅拌均匀的物料加热到60~70℃直至无固形物质。
作为优选，所述微通道反应器通道的当量直径为100~500 μm。
扎托布洛芬的环合方法，包括以下步骤：
S1：将扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸）、多聚磷酸和磷酸混合均匀，加热搅拌至 60~70℃；
S2：将S1获得的均匀混合的物料通过微通道反应器，控制流量至5~10ml/min 、压降6bar、反应温度为60~90 ℃，控制通过时间为 5~10s，获得环合反应液；
S3：收集S2中制得的反应液，冷却至室温，加入二氯甲烷、冰和水，分离出二氯甲烷层液体；
S4：用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤S3得到的二氯甲烷层液体，分离出二氯甲烷层液体；
S5：用氯化钠水溶液洗涤S4得到的二氯甲烷层液体至pH值为6~7 ，蒸馏浓缩至溶液体积的1/5；
S6：将S5制得的浓缩液冷却结晶过滤、干燥，得到类白色固体产品扎托布洛芬粗产品。
作为优选，扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸与多聚磷酸与磷酸的质量比为1︰3.5~4︰0.5。
作为优选，所述S2中控制流量至8.5~9.5ml/min，控制反应温度为 70~80℃，控制通过时间为 9~10s。
本发明与现有技术相比，本发明的有益效果为：
利用微通道反应器超大比表面积，分子扩散距离短，传质快，停留时间分布窄，传热速度快等特性，可以有效地规避多聚磷酸高黏性，流动性差等特性，使得扎托布洛芬合成工艺中的环合反应收率、质量都得到大幅度提高。本方法操作简单，绿色环保，适合工业化大生产。
具体实施方式
本发明微通道反应器是苏州汶灏微流控技术股份有限公司生产的型号WH-LAB684微通道反应器。其它的型号的微通道反应器只要满足耐温（在温度变化时，微通道不能由于温度发生通道变形或通路径向变化）、耐腐蚀（在强酸条件下，不能发生设备或设备内部通路腐蚀），微通道反应器通道的当量直径为100~500 μm都可以应用到本发明中。本发明的实施例中包括1组参照试验和12组对比试验，采用的样品及用量如下：
参照样品：扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸1000g，多聚磷酸4000g，磷酸500g；
样品1：扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸1000g，多聚磷酸3000g，磷酸500g；
样品2：扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸1000g，多聚磷酸3500g，磷酸500g；
样品3：扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸1000g，多聚磷酸4000g，磷酸500g；
实施例1：参照试验
取参照样品，加热至85℃，反应 6h，反应结束后。冷却至室温，向反应液中加入二氯甲烷、冰和水，收集二氯甲烷层液体，分别用饱和碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤，用氯化钠溶液洗涤至pH值中性，减压蒸馏浓缩至溶液体积1/5，加入正己烷，冷却结晶，过滤，干燥，得到扎托布洛芬粗产品742g，反应收率为70%。
实施例2：对比试验1
取样品1加入到玻璃混合器中，混合后加热到60℃，待无固形物后把出液口连接到微通道反应器上。控制流量9ml/min,压降6bar，控制温度75℃，通过时间9.5s,收集反应液，冷却至室温后，加入二氯甲烷6000ml，冰和水5000ml,分层后，分离出二氯甲烷层，用2%NaHCO35000ml中和洗涤至pH中性，分层后，分离出二氯甲烷层，加入2000ml0.9%NaCl洗涤分层，分离出二氯甲烷层，干燥，减压蒸馏，浓缩到1/5后，加入正己烷2500ml析出晶体,冷却到室温后 ，过滤，得出扎托布洛芬粗品。
实施例3：对比试验2-12
分别取样品1、样品2、样品3，按照对比试验1所述的步骤进行试验，控制样品在微通道反应器内流量、压降、反应温度、停留时间不同，最终测量出得出扎托布洛芬粗品的重量，计算反应收率。具体数值如下表：
从上表数据可以看出，不论物料量变化或工艺条件变化，收率都远远超过原工艺。其中，最优的工艺参数为控制流量分别为9ml/min，压降为6bar，反应温度为75℃，反应时间均为9.5s，其收率达到93%。
优选工艺在高收率上还可以减少多聚磷酸的量，对后续含磷污水处理有很大帮助。
Claims (5)
1.微通道反应器在扎托布洛芬的环合反应中的应用，其特征在于，
环合反应于反应温度 60~90℃、控制流量至5~10ml/min、压降6 bar、物料通过时间 5~10s、扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸）与多聚磷酸与磷酸的质量比为1︰3~4︰0.5的条件下在微通道反应器中进行，物料进入微通道反应器前将搅拌均匀的物料加热到60~70℃直至无固形物质。
2.如权利要求1所述的微通道反应器在扎托布洛芬的环合反应中的应用，其特征在于，所述微通道反应器通道的当量直径为100-500μm。
3.扎托布洛芬的环合方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸）、多聚磷酸和磷酸混合均匀，加热搅拌至 60~70℃；
S2：将S1获得的均匀混合的物料通过微通道反应器，控制流量至5~10ml/min 、压降6bar、反应温度为60~90 ℃，控制通过时间为 5~10s，获得环合反应液；
S3：收集S2中制得的环合反应液，冷却至室温，加入二氯甲烷、冰和水，分离出二氯甲烷层液体；
S4：用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤S3得到的二氯甲烷层液体，分离出二氯甲烷层液体；
S5：用氯化钠水溶液洗涤S4得到的二氯甲烷层液体至pH值为6~7 ，蒸馏浓缩至溶液体积的1/5；
S6：将S5制得的浓缩液冷却结晶过滤、干燥，得到类白色固体产品扎托布洛芬粗产品。
4.如权利要求3所述的扎托布洛芬的环合方法，其特征在于，扎托布洛芬中间体Ⅱ5-(2-丙酸基)-2-苯硫基苯乙酸与多聚磷酸与磷酸的质量比为1︰3~4︰0.5。
5.如权利要求3所述的扎托布洛芬的环合方法，其特征在于，所述S2中控制流量至8.5~9.5ml/min，控制反应温度为 70~80℃，控制通过时间为 9~10s。
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