CN108484672A - 磷丙替诺福韦的手性拆分方法 - Google Patents
磷丙替诺福韦的手性拆分方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108484672A CN108484672A CN201810501001.2A CN201810501001A CN108484672A CN 108484672 A CN108484672 A CN 108484672A CN 201810501001 A CN201810501001 A CN 201810501001A CN 108484672 A CN108484672 A CN 108484672A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phosphorus
- tenofovir
- solvent
- acetonitrile
- separation method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 46
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- -1 phenoxy group phosphine oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N (S)-camphor Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C[C@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N 0.000 abstract 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 8
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- QDQVXVRZVCTVHE-YFKPBYRVSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@H](C)N QDQVXVRZVCTVHE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diol Chemical compound CC(C)(O)O CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种磷丙替诺福韦的手性拆分方法，在合适的溶剂中，将N‑[(S/R)‑[[(1R)‑2‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]‑L‑丙氨酸‑1‑甲基乙基酯（磷丙替诺福韦的非对映异构体混合物）与左旋樟脑磺酸成盐经一次重结晶，得到磷中心手性纯的N‑[(S)‑[[(1R)‑2‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]‑L‑丙氨酸‑1‑甲基乙基酯。该纯化方法操作简便，拆分收率能达到45%，拆分后的手性纯度高达98%以上，具有良好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种手性纯化方法，具体而言涉及磷丙替诺福韦的手性拆分方法。
背景技术
磷丙替诺福韦非对映异构体混合物，N-[(S/R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯，是抗病毒药物替诺福韦的前药。专利W0200208241首次报道，并披露了该化合物的分离纯化，具体方法为高效制备液相层析以及重结晶。高效制备液相层析存在产能低、溶剂消耗大的缺点；专利中报道的重结晶在乙腈中进行，但是收率很低。
专利WO2014195724报道了用手性拆分试剂对于磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的拆分，但是试验过程未能重现。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种操作简便、拆分收率能达到45％、拆分后的手性纯度高达98％以上的磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，式1所示的磷丙替诺福韦非对映异构体混合物与式2所示的左旋樟脑磺酸在溶剂中加热至澄清，降温析出，过滤，重结晶，得到磷中心手性纯的N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯；
所述的溶剂为乙腈、甲苯、异丙醇三种中任一单一溶剂，或乙腈/甲苯、乙腈/异丙醇、甲苯/异丙醇的任一混合溶剂组合，或乙腈/水、异丙醇/水的任一混合溶剂。进一步地，优选为乙腈、乙腈/甲苯、乙腈/水，更优选为乙腈。/指两种或多种组分的混合物，比如乙腈/水指乙腈和水的混合物。
溶剂与磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的体积/质量比例为3～10ml/1g。进一步地，优选为5～10ml/1g，更优选为6ml/1g。
磷丙替诺福韦与左旋樟脑磺酸的投料摩尔比为1:0.4～1；加热至澄清过程中，使由溶剂、磷丙替诺福韦非对映异构体混合物、左旋樟脑磺酸组成的混合溶液的温度为40℃～85℃；混合溶液降温析出的温度为0℃～30℃。优选地，磷丙替诺福韦与左旋樟脑磺酸的投料摩尔比为1:0.4～0.8，更优选为1:0.5；加热至澄清过程中，温度为55℃～85℃，更优选为65℃～85℃。降温析出的温度为0℃～20℃，最优为0℃～10℃。
与现有技术比较，本发明的有益效果为：该纯化方法操作简便，拆分收率能达到45％，拆分后的手性纯度高达98％以上，具有良好的工业化应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要再次指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。
在一些具体实施例中，成盐过程中使用的溶剂为乙腈、甲苯、异丙醇三种中任一单一溶剂，或乙腈/甲苯、乙腈/异丙醇、甲苯/异丙醇的任一混合溶剂组合、或乙腈/水、异丙醇/水的任一混合溶剂组合。优选为乙腈、乙腈/甲苯、乙腈/水，更优选为乙腈。
成盐过程中使用的溶剂与磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的体积(单位ml)/质量(单位g)比例为3～10ml/1g，优选为5～10ml/1g，更优选为6ml/1g。
磷丙替诺福韦与左旋樟脑磺酸的投料摩尔比为1:0.4～1，优选为1:0.4～0.8，更优选为1:0.5；加热澄清过程中，温度为40℃～85℃，优选为55℃～85℃，更优选为65℃～85℃。降温析出的温度为0℃～30℃，优选为0℃～20℃，最优为0℃～10℃。
N-[(S/R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯(磷丙替诺福韦非对映异构体混合物)的制备
1L三口瓶中，氮气保护下，往其中加入一苯基PMPA(100.00g，275.25mmol)和乙腈(400ml)，搅拌均匀。室温下往其中加入二氯亚砜(72.04g，605.55mmol)。75±5℃加热搅拌4小时。减压蒸除溶剂，冷却至室温，往其中加入二氯甲烷(350ml)，并冷却至-20℃，往其中滴加L-丙氨酸异丙酯(79.43g，605.55mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液，然后控制滴加速度，以保证内温在-15±5℃范围内，往其中滴加三乙胺(83.56g，825.75mmol)。滴加完毕后，加热反应体系至室温，并用10％磷酸二氢钠的水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机溶液，过滤，减压浓缩得到黄褐色泡沫状固体88.00g，收率67％，液相检测，得到的磷丙替诺福韦非对映异构体混合物中，R/S构型的比例为49/51。
磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分实施例1：
成盐：
50ml单口瓶中，往其中加入磷丙替诺福韦非对映异构体混合物(5.00g，10.49mmol)，左旋樟脑磺酸(1.22g，5.25mmol)，乙腈30ml，外温70℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.50g固体粉末，收率47％。
重结晶：
将该固体粉末在乙腈(21ml)，外温70℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.32g固体粉末，收率95％。
游离：
将上述重结晶得到3.32g固体粉末悬浮于二氯甲烷(15ml)，水(15ml)中，室温下，用浓氨水调pH至8～9，分出二氯甲烷层，旋干，得到2.10g固体，收率94％，手性纯度98.7％。
磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分实施例2：
成盐：
50ml单口瓶中，往其中加入磷丙替诺福韦非对映异构体混合物(5.00g，10.49mmol)，左旋樟脑磺酸(1.22g，5.25mmol)，乙腈/水(20ml/10ml)，外温80℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.45g固体粉末，收率46％。
重结晶：
将该固体粉末在乙腈(21ml)，外温70℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.24g固体粉末，收率94％。
游离：
将上述重结晶得到3.24g固体粉末悬浮于二氯甲烷(15ml)，水(15ml)中，室温下，用浓氨水调pH至8～9，分出二氯甲烷层，旋干，得到2.07g固体，收率95％，手性纯度97.2％。
磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分实施例3：
成盐：
50ml单口瓶中，往其中加入磷丙替诺福韦非对映异构体混合物(5.00g，10.49mmol)，左旋樟脑磺酸(1.22g，5.25mmol)，乙腈/甲苯(20ml/10ml)，外温75℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.30g固体粉末，收率44％。
重结晶：
将该固体粉末在乙腈/甲苯(16ml/8ml)，外温75℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.00g固体粉末，收率91％。
游离：
将上述重结晶得到3.00g固体粉末悬浮于二氯甲烷(15ml)，水(15ml)中，室温下，用浓氨水调pH至8～9，分出二氯甲烷层，旋干，得到1.90g固体，收率94％，手性纯度98.6％。
磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分实施例4：
成盐：
50ml单口瓶中，往其中加入磷丙替诺福韦非对映异构体混合物(5.00g，10.49mmol)，左旋樟脑磺酸(1.22g，5.25mmol)，异丙醇(30ml)，外温75℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至0℃，过滤，干燥，得到3.20g固体粉末，收率43％。
重结晶：
将该固体粉末在异丙醇(15ml)，外温75℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至0℃，过滤，干燥，得到2.85g固体粉末，收率89％。
游离：
将上述重结晶得到2.85g固体粉末悬浮于二氯甲烷(12ml)，水(12ml)中，室温下，用浓氨水调pH至8～9，分出二氯甲烷层，旋干，得到1.80g固体，收率94％，手性纯度96.6％。
磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分(参照专利WO2014195724)对比例1：
成盐：
50ml单口瓶中，往其中加入R/S异构体比例为49/51的磷丙替诺福韦非对映异构体混合物(5.00g，10.49mmol)，L-酒石酸(1.58g，10.49mmol)，乙腈(23ml)，外温80℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到4.23g固体粉末，收率64％。
重结晶：
将4.00g该固体粉末在乙腈/水(3ml/30ml)，外温60℃加热搅拌1小时，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到1.60g固体粉末，收率40％。
游离：
将上述重结晶得到1.60g固体粉末悬浮于二氯甲烷(15ml)，水(15ml)中，室温下，用浓氨水调pH至8～9，分出二氯甲烷层，旋干，得到0.95g固体，收率78％，手性纯度：R/S构型的比例为58/42。
磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分(参照专利WO2014195724)对比例2：
成盐：
50ml单口瓶中，往其中加入R/S异构体比例为49/51的磷丙替诺福韦非对映异构体混合物(5.00g，10.49mmol)，D-酒石酸(1.58g，10.49mmol)，乙腈(23ml)，外温80℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到4.16g固体粉末，收率63％。
重结晶：
将4.00g该固体粉末在乙腈/水(3ml/30ml)，外温60℃加热搅拌1小时，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到1.40g固体粉末，收率35％。
游离：
将上述重结晶得到1.40g固体粉末悬浮于二氯甲烷(14ml)，水(14ml)中，室温下，用浓氨水调pH至8～9，分出二氯甲烷层，旋干，得到0.88g固体，收率82％，手性纯度：R/S构型的比例为75/25。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，式1所示的磷丙替诺福韦非对映异构体混合物与式2所示的左旋樟脑磺酸在溶剂中加热至澄清，降温析出，过滤，重结晶，得到磷中心手性纯的N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯；
2.根据权利要求1所述的磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、甲苯、异丙醇三种中任一单一溶剂，或乙腈/甲苯、乙腈/异丙醇、甲苯/异丙醇的任一混合溶剂组合，或乙腈/水、异丙醇/水的任一混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，溶剂与磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的体积/质量比例为3～10ml/1g。
4.根据权利要求1所述的磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，磷丙替诺福韦与左旋樟脑磺酸的投料摩尔比为1:0.4～1；加热至澄清过程中，使由溶剂、磷丙替诺福韦非对映异构体混合物、左旋樟脑磺酸组成的混合溶液的温度为40℃～85℃；混合溶液降温析出的温度为0℃～30℃。
5.根据权利要求1所述的磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、乙腈/甲苯或乙腈/水。
6.根据权利要求1所述的磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，溶剂与磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的体积/质量比例为5～10ml/1g。
7.根据权利要求1所述的磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，磷丙替诺福韦与左旋樟脑磺酸的投料摩尔比为1:0.4～0.8，加热至澄清过程中，温度为65℃～85℃；降温析出的温度为0℃～10℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810501001.2A CN108484672A (zh) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | 磷丙替诺福韦的手性拆分方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810501001.2A CN108484672A (zh) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | 磷丙替诺福韦的手性拆分方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108484672A true CN108484672A (zh) | 2018-09-04 |
Family
ID=63351169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810501001.2A Pending CN108484672A (zh) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | 磷丙替诺福韦的手性拆分方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108484672A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111116655A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-08 | 天津天士力圣特制药有限公司 | 一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101712692A (zh) * | 2009-12-21 | 2010-05-26 | 巢杰 | 泰诺福韦酯的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用 |
| US20130090473A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Denise A. Colby | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs |
| CN104105484A (zh) * | 2012-02-03 | 2014-10-15 | 吉联亚科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐和可比西他的组合疗法 |
| WO2014195724A1 (en) * | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Cipla Limited | An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine |
| WO2015107451A2 (en) * | 2014-01-14 | 2015-07-23 | Mylan Laboratories Ltd. | Purification of tenofovir alafenamide and its intermediates |
-
2018
- 2018-05-23 CN CN201810501001.2A patent/CN108484672A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101712692A (zh) * | 2009-12-21 | 2010-05-26 | 巢杰 | 泰诺福韦酯的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用 |
| US20130090473A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Denise A. Colby | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs |
| CN104105484A (zh) * | 2012-02-03 | 2014-10-15 | 吉联亚科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐和可比西他的组合疗法 |
| WO2014195724A1 (en) * | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Cipla Limited | An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine |
| WO2015107451A2 (en) * | 2014-01-14 | 2015-07-23 | Mylan Laboratories Ltd. | Purification of tenofovir alafenamide and its intermediates |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VERONIKA SOLINOVA等: "Chiral analysis of anti-acquired immunodeficiency syndrome drug, 9-(R)-[2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine (tenofovir), and related antiviral acyclic nucleoside phosphonates by CE usingb-CD as chiral selector", 《ELECTROPHORESIS》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111116655A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-08 | 天津天士力圣特制药有限公司 | 一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法 |
| CN111116655B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-10-25 | 天津天士力圣特制药有限公司 | 一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105168205A (zh) | 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法 | |
| JP2005515246A5 (zh) | ||
| CN104610360A (zh) | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 | |
| CN107759623B (zh) | Jak抑制剂的中间体及其制备方法 | |
| CN101307015B (zh) | 一种制备西司他丁钠的方法 | |
| CN110105392A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺 | |
| CN107759601A (zh) | 一种jak抑制剂及其盐的制备方法 | |
| KR20100031085A (ko) | 아데포비어 디피복실의 정제방법 | |
| CN108484672A (zh) | 磷丙替诺福韦的手性拆分方法 | |
| CN105085486A (zh) | 一种右旋雷贝拉唑钠的精制方法 | |
| CN110305163A (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的制备方法 | |
| WO2015188782A1 (zh) | 索非布韦的制备方法 | |
| CN109824725B (zh) | 一种4-磷酸酯-2h-色烯衍生物的制备方法 | |
| Yuan et al. | A new and efficient asymmetric synthesis of 1‐amino‐1‐alkylphosphonic acids | |
| CN106699812A (zh) | 替诺福韦前药的制备和纯化方法 | |
| CN103664577B (zh) | 一种西那卡塞中间体的制备方法 | |
| CN114874126A (zh) | 一种3-溴吲哚类化合物的合成方法 | |
| CN104945434B (zh) | (2﹣二取代膦苯基)-1-烷基-吲哚膦配体及其合成方法和应用 | |
| CN111269094B (zh) | 2-溴-1,3-二甲氧基苯的制备方法 | |
| CN110272462B (zh) | 制备化合物的方法 | |
| CN101723918B (zh) | 马来酸桂哌齐特的制备工艺 | |
| CN112321660B (zh) | 一种二丁酰环磷腺苷类化合物及其金属盐的制备方法 | |
| CN103857679A (zh) | 制备5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺的方法 | |
| KR102658761B1 (ko) | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법 | |
| CN113024521B (zh) | 一种制备恩曲替尼的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 210009 No. 50 Majia Street, Gulou District, Nanjing City, Jiangsu Province Applicant after: Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 210009 No. 50 Majia Street, Gulou District, Nanjing City, Jiangsu Province Applicant before: Pharmaceutical Co., Ltd., China Univ. of Pharmacy |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180904 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |