JP2003523960A - カルボニル化合物と有機金属試薬の反応 - Google Patents

カルボニル化合物と有機金属試薬の反応

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、カルボニル化合物と有機金属試薬、特にグリニャール試薬との反応を行うための新規な方法に関する。本発明の方法は、有機金属試薬およびカルボニル化合物を、別々に適当な溶媒に供給し調整した後、調整したミニ／マイクロミキサ内へポンプで送ることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はカルボニル化合物と有機金属試薬、特にグリニャール試薬との反応を
行うための新規な方法に関する。
【０００２】 化学反応の選択性および品質は、とりわけ、温度および滞留時間の精密な制御
によって大きく影響される。この一例は、特許出願ＤＥ４４１１１０１Ａ１（「
Ｄ−（＋）−ビオチン中間体を調製するための改良された方法（Ｉｍｐｒｏｖｅ
ｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｄ
−（＋）−ｂｉｏｔｉｎ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）」）に記載の反応である
。これは、下記の反応を含む。
【０００３】
【化１】
【０００４】 この方法によってこの反応を行うためには、初めに、テトラヒドロフラン中の
１，４−（ジクロロマグネシウム）−ブタンを撹拌した装置に導入する。テトラ
ヒドロフラン中に溶解した（＋）−シス−１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−１
Ｈ−チエノ［３，４ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン（１）を、−２５℃から
−１５℃で、計量しながら供給する。反応によって生成する中間体を引き続いて
二酸化炭素とさらに反応させる。溶媒交換（テトラヒドロフランをキシレンと置
き換える）後、３０％硫酸を用いてＴ＞５０℃で混合物を脱水する。生成した副
生物を除去するために、次いでｐＨを制御した抽出を行う。
【０００５】 徹底的な最適化努力にもかかわらず、生産規模でのこの反応の収率は現在約６
５〜７５％である。このような方法で反応を行う欠点は、様々な副生物がかなり
の量で生成することであり、副生物の生成は非常に長い滞留時間（τは約１２時
間）によって著しく促進される。
【０００６】 したがって、本発明の目的は、改良された選択性および高い空時収量を有する
単純な方法で、カルボニル化合物と有機金属化合物との反応を行うことができる
方法を提供することである。
【０００７】 この目的は、カルボニル化合物と有機金属試薬との反応を行う方法であって、 ａ）有機金属試薬を初めに溶媒に添加し、特定の温度に加熱すること、 ｂ）カルボニル化合物を初めに適当な溶媒に別に添加し、特定の温度に加熱する
こと、 ｃ）ａ）およびｂ）の溶液を、反応のために、特定の温度に保持したミニ／マイ
クロミキサ内にポンプで送り込み、必要であれば同様にある温度に加熱すること
ができ、所定の滞留時間を設定した、非常に細い管路の形の下流の滞留帯を通す
こと、 ｄ）出てゆく反応混合物を必要であれば下流の反応で引き続き反応させること、
および ｅ）得られた生成物の混合物を検査する ことを特徴とする方法によって達成される。
【０００８】 本発明の方法で使用する温度制御されたミニ／マイクロ反応器はプレート形マ
イクロミキサであり、その中で、所望により、出発原料を１８０°Ｔピース内で
混合し、所望により、プレート型の細い管路内で徹底的な混合を行う。
【０００９】 この方法で使用することができる有機金属試薬は、グリニャール試薬および有
機リチウム化合物の両方である。したがって、１，４−（ジクロロマグネシウム
）−ブタン、３，４，５−トリフルオロ−１−ブロモマグネシウムベンゼンおよ
びｎ−ブチルリチウムからなる群からの化合物を使用することができる。
【００１０】 使用するカルボニル化合物を、脂肪族ケトン、脂環式ケトンおよび複素環ケト
ンからなる群から選択される化合物とすることができる。
【００１１】 本発明の方法は、有機金属化合物と４−（ペンチル−１−シクロヘキシル）シ
クロヘキサン−４−オン（４）および（＋）−シス−１，３−ジベンジルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４ｄ］イミダゾール−２，４−ジオンからなる群か
ら選択されるカルボニル化合物との反応に特に有利である。
【００１２】 有機金属化合物にも、カルボニル化合物にも使用することができる溶媒は、非
プロトン性求核溶媒である。適当な溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサンおよびジブチルエーテルからなる群から選択される。
【００１３】 本発明の方法は、−４０℃と＋１２０℃の間、好ましくは６０℃までの一定温
度で行うことができる。
【００１４】 本方法の特定の実施形態では、ミニ／マイクロミキサを出てゆく反応混合物を
下流のポンプによって貯蔵タンクまたは撹拌反応器に輸送する。
【００１５】 本発明の方法の一部として行うことができる下流の反応は二酸化炭素との反応
または加水分解である。
【００１６】 グリニャール反応では出発物質の徹底的な混合が特に重要であるが、出発原料
の反応が滞留時間τ＜１０秒で行われると、これらの反応では著しく高い収率が
得られることを、現在では諸研究が明らかにしている。この研究の過程で、第１
ステップをマイクロ／ミニ反応器内で連続的に行うと特に有利であることが分か
った。用語「マイクロ反応器」は、大きさが１から１０００μｍのフローチャネ
ルを有するユニットを意味するものである。一方、「ミニ反応器」は、＞１００
０μｍの範囲のフロー断面を意味する。
【００１７】 これによって、徹底的な混合および所定の滞留時間で反応を行うことができる
。同時に、これらの条件下で反応混合物は、ほぼ理想的な条件下にある反応器内
での反応中、所定の温度、すなわち使用される出発原料に応じて−４０から、所
望なら、１２０℃までに確実に一定に保たれる。
【００１８】 本発明によれば、ビオチン調製用の上記中間体の調製は、所定の温度で連続運
転されるミニ／マイクロ反応器内でグリニャール試薬溶液および出発原料チオラ
クトンの溶液を徹底的に混合して行われる。マイクロ反応器を出た後、所望によ
り、非常に細い、温度制御された下流の滞留時間帯を通過した後、得られた前駆
物質を二酸化炭素を用いて適当な下流の反応器でカルボキシル化する。圧力、温
度および質量流量のプロセスパラメータを測定し、様々な点で調節する。
【００１９】 記載の方法は、濃度比、圧力、温度、および流量または滞留時間のプロセスパ
ラメータを精密に設定することができるので、一般に有機金属試薬とカルボニル
化合物の反応に適当である。精密な反応制御の可能性および小さい反応器容積の
使用によって、高い安全レベルがこの方法で実現される。
【００２０】 以下の方法が、ビオチン中間体の調製用に上記の反応を行うために用いられる
：テトラヒドロフラ中に溶解したチオラクトン（１）を、下流の滞留時間帯（滞
留時間：τ＜１０秒）を有するマイクロ反応器またはミニ反応器内で、グリニャ
ール化合物（２）と連続的に反応させる。得られた前駆物質を、炭酸ガスを満た
した撹拌装置内に直接、通す。粗生成物のその後の検査は、ＤＥ４４１１１０１
Ａ１にも記載されているようなバッチプロセスに相当するものである。分析デー
タ（ＮＭＲ、ＴＬＣ）はバッチ反応のものと一致する。
【００２１】 反応パラメータとしてマイクロ反応器内の滞留時間を変化させた様々な実験で
、驚くべきことには、所期生成物の高い収率を実現した。例えば、下記の収率が
得られた（ｃグリニャール：ｃチオラクトン＝２：１から１．５：１の出発原料
について２ｌ／時間の流量）。
【００２２】 −１０℃で９６．５％ ４０℃で９０．１％ １５℃で９２％ まだ最適化されていない条件下でもこの結果を達成したので、さらなる改良を
期待することができる。
【００２３】 パイロットプラント規模で行うために、ＤＥ１９７４６５８３記載のようなス
タティックミニミキサ（図１）を使用した。この場合は、例えば、以下の収率が
実現された。
【００２４】 −２５℃、出発原料について２ｌ／時間で９４．０％ −１０℃、出発原料について２ｌ／時間で９５．６％ ５℃、出発原料について２ｌ／時間で９３．７％ しかし、温度制御されたＴピース内の内径２ｍｍの細い管路を利用して出発原
料を単に混合し、所望なら、同じ直径の細い管路の形をしたそれに続く滞留帯（
図２）を通す、非常に単純化されたミキサでも、いままでよりも著しく高い収率
を実現することができる。
【００２５】 約５〜１０℃、出発原料について５ｌ／時間、内径２ｍｍのＴピースで９２．
６％ 約２８〜３３℃、出発原料について３０ｋｇ／時間、内径２ｍｍのＴピースで
８８．２％ 約５〜２４℃、出発原料について５〜３０ｋｇ／時間、内径４ｍｍおよび下流
のスタティックミキサを有するＴピースで８４％（この単一バッチで多くの実験
パラメータを試験した）。
【００２６】 出発原料を３０°から１５０°の角度で混合させても、収率の顕著な上昇を観
察することができる。
【００２７】 スタティックミキサ内の出発原料をＴピース内で混合させるだけでなく、得ら
れた反応混合物をプレート型管路（図３）にも通すと、実験が示しているように
、収率の上昇をさらに実現することができる。
【００２８】 図４は、カルボニル化合物を有機金属試薬と反応させるためのプラントの基本
構造を示す。出発原料（１）および（２）は、初めに２基の貯蔵タンクまたは撹
拌タンク（Ｉ）および（ＩＩ）に導入される。プロセスの最適制御を可能にする
ために、様々な点に圧力センサおよび温度センサおよび流量計を設ける。反応器
（ＩＩＩ）の上流の出発原料管路中に予熱帯を一体化することはさらに賢明であ
る。さらに複数の反応器を直列に接続することも可能であり、これにより、多段
階反応を行わせることもできる。図４のモデルプラントでは、出発原料を貯蔵タ
ンク（Ｉ）および（ＩＩ）から反応器（ＩＩＩ）中へ輸送するために、これらの
間にポンプが設けられている。スタティックミニ／マイクロ反応器から出た後、
反応混合物を下流の貯蔵タンクまたは撹拌タンク（ＩＶ）に入れ、ここで、この
後の反応、例えばＣＯ2との反応などが行われる。
【００２９】 しかし、個別には、望ましくない圧力上昇を防止するために反応器の下流にポ
ンプを設けるように、適切なプラントを建設することもできる。
【００３０】 特に、下記の実験用セットアップを用いて、パイロットプラント規模の実験を
行った。
【００３１】 グリニャール化合物の調製については、標準的な撹拌装置を用い、これが貯蔵
容器の役割も果たした。チオラクトン溶液に用いた貯蔵容器は、撹拌機付きのフ
ラスコであった。チオラクトン溶液に用いた貯蔵容器は、撹拌機付きのフラスコ
であった。標準的な撹拌装置を、グリニャール付加生成物用、およびこれとＣＯ 2 とのさらなる反応のための収集容器として用いた。装置内の温度を記録するた
めに、Ｐｔ１００温度センサを用いた。溶媒（溶媒≡Ｓ）の貯蔵容器として鋼製
タンクを用いた。
【００３２】 出発原料溶液は適当なポンプによって、圧力を制御したろ過ユニットを経由し
、逆止弁を経由してミニ／マイクロ反応器中へ輸送された。チオールアセトン溶
液の温度は、熱交換器を利用して制御した。
【００３３】 ３方ストップコックを用いて、フィルタおよび管路を洗浄する多数の方法を考
案し、必要に応じて管路を液体媒体およびガス媒体のいずれでも洗浄できるよう
にした。例えば、この方法で、不活性ガスまたは溶媒での洗浄、または不可欠な
圧力均一化が可能である。
【００３４】 温度制御可能なミニ反応器は、混合ユニットおよび反応ユニットからなる。反
応ユニットからの出口が上記の撹拌装置へ通じるようにした。反応器の下流に位
置する３方ストップコックが、サンプリングの手段を提供した。
【００３５】 反応パラメータの制御および記録のために、適当なデータ収集および制御ユニ
ットを接続した。
【００３６】 当分野の技術者なら、その個々の部品が市販されている、適当な構造の装置を
用いて、記載のように本方法を実行することができる。装置の構造は、行われる
特定の反応に適合するように必要に応じて変えることができる。
【００３７】 本発明を例証するために、実働可能な実施例を下記に示す。
【００３８】 実験方法 １．グリニャール化合物の調製 １３０ｌの撹拌装置を繰り返し脱気し、窒素で満たした。初めに、マグネシウ
ムの細片（９９％）２．８７ｋｇ（１１６．９モル）を添加し、窒素を用いて装
置を再度、不活性にした。次いで細片の上にＴＨＦ４．２ｋｇを添加し、ジャケ
ット温度を７０℃に設定し、ＴＨＦ３８．８ｋｇに１，４−ジクロロブタン（＞
９９％）７．５ｋｇ（５９．１モル）を溶かした溶液４．０ｋｇを加えた。１，
４−（ジクロロマグネシウム）−ブタン約５０ｍｌを加えて反応を開始した。そ
の後、ジャケット温度を６０℃に下げた。出発時の量が反応し尽くしたら、１，
４−ジクロロブタンのＴＨＦ溶液の残りを、反応混合物が常に還流しているよう
な速度で２時間４０分かけて加えた（撹拌機のスイッチは１０分後にオンにした
）。混合物をさらに９０分間還流し（ジャケット温度８０℃）、次いで徐々に３
０℃に冷却した。さらにＴＨＦ５５．９ｋｇで溶液を希釈した。次いで内温を２
８から３２℃に一定に保った。グリニャール溶液（ｃ＝０．５モル／ｌ）１１０
ｋｇが得られた。
【００３９】 ２．チオラクトン溶液の調製 撹拌機付きの２００ｌフラスコ内のＴＨＦ８９．８ｋｇに、チオラクトン（１
）１１．２ｋｇ（３３．０モル）を溶解した。溶液１０１ｋｇ（ｃ＝０．３０モ
ル／ｌ）を得た。装置は、窒素下に保った。
【００４０】 ３．スタティックミキサでの反応の準備および実行 まず、すべての管路を無水ＴＨＦで洗浄し、乾燥し、窒素を用いて不活性にし
た。６５のＴＨＦを添加した後、撹拌装置を脱気し、二酸化炭素を満たした。８
００ｌの撹拌装置、混合ユニットおよびチオラクトンの予備冷却帯用の熱交換器
をブラインで冷却した（約−１４から−１２℃まで）。
【００４１】 使用されたプラントのフローチャートを図５に示す。
【００４２】 記載のように、プラントは下記の構成要素から構成される。 ・撹拌機付き撹拌装置、１３０ｌ、エナメル、温度制御付き ・撹拌機付き撹拌装置、８００ｌ、エナメル、温度制御付き ・撹拌機付きガラスフラスコ、２００ｌ ・ザイツ単層加圧フィルタ、ステンレス鋼、１２０ｌ、Φ＝６５ｃｍ ・ギヤポンプ２基、ステンレス鋼、Ｇａｔｈｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ・パール（Ｐａｌｌ）カートリッジフィルタ、ステンレス鋼メッシュ、５０μｍ
、容積２．５ｌ ・ステンレス鋼ドラム、耐圧、１００ｌ ・６ｍｍ鋼管製熱交換器、長さ３ｍのコイル ・６ｍｍおよび１００ｍｍ鋼管 ・スウェジロックコネクタ、ストップコックおよびホース 測定および制御システムとしては、８００ｌ撹拌装置の標準センサに追加して
、以下のセンサを用いた。 −混合ユニット全体の下流の温度測定 −混合ユニットの下流およびチオラクトン用予備冷却器の上流のブラインの温度
測定 のために、 ＝＞Ｐｔ１００センサ、６ｍｍ鋼ケーシング、Ｃｏｗｉｅ ＡＧ（スイス） ＝＞Ｐｔ１００センサ、６ｍｍテフロン（登録商標）ケーシング、Ｃｏｗｉｅ
ＡＧ（スイス） を使用し、 −フィルタ上流のギヤポンプ下流の圧力測定２箇所 −グリニャール管路内のミキサ上流の圧力測定 の圧力測定のために、 ＝＞Ｐ４１圧力測定変換器［鋼メンブラン、Ｍ２０×１．５、絶対圧力０〜１０
バール、ＰＭＨ（Ｐｒｏｚｅβ−ｕｎｄ Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ−Ａｕｔｏｍａｔ
ｉｏｎ ＧｍｂＨ（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｄ）］ を使用した。
【００４３】 流量測定に用いたのは、 −コリオリ質量流量計２基である。 ＝＞Ｍａｓｓｆｌｏ（登録商標）Ｍａｓｓ３０００／２１００Ｅｘ（測定変換器
および記録計）、Ｄａｎｆｏｓｓ Ａｎｔｒｉｅｂｓ−ｕｎｄ Ｒｅｇｅｌｔｅ
ｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ グリニャールの流量を３０ｋｇ／時間に設定し（３ｋｇは、チオラクトンと反
応させずに８００ｌ撹拌装置にポンプで送った）、チオラクトン流量は係数（密
度差）を用いて調整した。この運転設定値（３０ｋｇ／時間）は、すべてのグリ
ニャール溶液を使い果たすまで保持した。ＣＯ2流量は、約２５ｌ／時間に設定
する必要があった。
【００４４】 チオラクトン溶液９９．６ｋｇ（≡チオラクトン３２．５モル）およびグリニ
ャール溶液約１１０ｋｇを使い果たした後、冷却をオフにして、引き続きＣＯ2
をさらに３０分間装置に通した。得られた懸濁液を一晩中、撹拌した。
【００４５】 激しく撹拌しながら混合物を約４２℃に暖め、４００ミリバールに減圧した。
残留物が非常に粘稠になるまでＴＨＦを留去した。キシレン３０ｌを加え、さら
にＴＨＦを除去した。さらにキシレン３０ｌを加えた後、撹拌しながら３０％Ｈ 2 ＳＯ4６６ｋｇを徐々に加えた。その間に混合物はＴ＝６７℃に暖められた。混
合物を、内温６２〜７０℃でさらに１２０分間、最高の撹拌速度で撹拌し、その
後ジャケット温度を５０℃に下げた。所望の温度に到達したときに、撹拌機をオ
フにした。約６５℃で水相を分離し、有機相を３０℃に冷却した。１Ｎ ＮａＯ
Ｈ約４５ｌを添加して、激しく撹拌しながらｐＨをｐＨ＝９．３７に設定した。
撹拌機をオフにし、１時間後に相は分離した（キシレン１）。水相を装置に戻し
、キシレン６０ｌを加えた。２５％塩酸約４ｌを用いてｐＨ＝６．８１に設定し
、相が分離し（約３０分）、キシレン中に生成物を得た（キシレン２）。
【００４６】 共沸真空蒸留によって、２つのキシレン相の一部を溶媒および水から取り除い
た。得られた質量から総収率を求めた。 キシレン１：２．０７ｋｇ（副生物） キシレン２：１２．１４ｋｇ（主生成物、収率８８．２％） この実験を行っている間、ミキサ出口の温度は、約２時間は３１〜３３℃、残
りの時間は約２８〜２９℃であった。システム全体で、約１バールの圧力上昇が
観察された。グリニャール溶液の温度は３０℃に設定した。グリニャールポンプ
の制御挙動は、約１０単位上昇した。実験の終わりで、システムの最高圧力は約
４．５バールであった。
【００４７】 副生物の分析から、それらは相当するジオレフィン、ブチリデン化合物および
所期化合物（３）の還元生成物ならびにウレイドチオールであることが分かった
。
【００４８】 同様にして、ｎ−ブチルリチウムを用いて、４−［４−（トランス−４−ペン
チルシクロヘキシル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−１−トリフルオロメ
トキシベンゼン（ＣＣＰ−５−ＯＣＦ３−エニル）（５）を調製することができ
る。使用した出発原料は、４−ブロモトリフルオロメトキシベンゼン（３）およ
び４−（４−ペンチルシクロヘキシル）シクロヘキサン−４−オン（４）であっ
た。引き続き加水分解を行って、所期の生成物（５）が得られる。
【００４９】 さらに、シクロヘキシルシクロヘキサン−３−オンを、０℃から６０℃の温度
で、３，４，５−トリフルオロ−１−ブロモマグネシウムベンゼンと反応させる
ことができる。この場合も、滞留時間を、数時間から１０秒未満に短縮すること
ができる。上記の反応とは違って、圧力および温度を上げることによって、収率
および、したがって、生成物の品質を最適化することができる。しかし、グリニ
ャール化合物は著しい発熱反応において１００℃を超えると分解しやすいこと、
およびＴＨＦの沸点は６５℃であることにも注意が必要である。しかし、マイク
ロミキサ本来の安全性によって、それでもこの方法をさらに高い温度で行うこと
ができる。したがって、本発明によって、他の方法では不可能なやり方で反応を
行うことが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＤＥ１９７４６５８３Ａ１に既に記載されているミニスタティックミキサを示
す図である。
【図２】 Ｔピースミキサ１を示す図である。 冷却ジャケット（４）で囲まれた内径２ｍｍの細い管路を利用して、温度制御
されたＴピース（ＩＩＩ）内で、出発原料（１）および（２）を混合する、単純
化ミキサ。管路の内径は、内側２ｍｍおよび冷却ジャケット外側４ｍｍである。
【図３】 Ｔピースミキサ２を示す図である。 出発原料（１）および（２）を混合させた後、内径約４ｍｍのプレート型管路
（５）を有するスタティックミキサに反応混合物を通す、Ｔピース（ＩＩＩ）内
の管路内径が４ｍｍの図２に類似のスタティックミキサ。
【図４】 プラントの基本構造を示す図である。 プラントの構成要素は、 出発原料１および２が入っている貯蔵タンクまたは撹拌タンク（Ｉ）および（
ＩＩ） 反応器（ＩＩＩ） 反応混合物用の貯蔵タンクまたは撹拌タンク（ＩＶ） ポンプＰ１およびＰ２
【図５】 実験に用いたプラントの構造を示す図である。 撹拌機付き撹拌装置、エナメル、温度制御付き（Ｉ） 撹拌機付き撹拌装置、エナメル、温度制御付き（ＩＶ） 撹拌機付きガラスフラスコ（ＩＩ） ザイツ単層加圧フィルタ、ステンレス鋼（Ｖ） ギヤポンプ２基（Ｐ１、Ｐ２） 熱交換器（ＶＩ） パール（Ｐａｌｌ）カートリッジフィルタ；ステンレス鋼ドラム、耐圧；６ｍ
ｍおよび１００ｍｍ鋼管；Ｓｗａｄｇｅｌｏｋコネクタ、ストップコックおよび
ホース。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 コープ、 ユールリッヒ ドイツ連邦共和国 64380 ロスドルフ ハインリッヒ−フォン−クライスト−シュ トラーセ ２ (72)発明者 クルムラット、 ホルガー ドイツ連邦共和国 64319 プフングシュ タット オデンワルトシュトラーセ 21 (72)発明者 シュワルツ、 ミハイル ドイツ連邦共和国 64331 ワイテルシュ タット リードバーンシュトラーセ 43シ ー (72)発明者 シュトルト、 ユェーラン ドイツ連邦共和国 64331 ワイテルシュ タット クロイツシュトラーセ 11 (72)発明者 エックシュタイン、 ユルゲン ドイツ連邦共和国 64380 ロスドルフ アルテ バーンホフシュトラーセ 34 (72)発明者 ゼナー、 シュテファン ドイツ連邦共和国 64850 シャーフハイ ム シュピッツェンガッセ ４ (72)発明者 メリヒャー、 ウォルフガンク ドイツ連邦共和国 64285 ダルムシュタ ット ヘルダーシュトラーセ ９ Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 DD06 EE13 FF04 GG01 GG06 HH08 JJ01 KK14 LL10 4H006 AA02 AC41 AC46 BB15 BB25 BB41 BC10 BC19 BD60 BD80 BD81 BE41 BE60

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 カルボニル化合物と有機金属試薬の反応を実施する方法であ
    って、 ａ）有機金属試薬を初めに溶媒中に導入し、特定の温度に加熱すること、 ｂ）カルボニル化合物を初めに適当な溶媒中に別に導入し、特定の温度に加熱す
    ること、 ｃ）ａ）およびｂ）の溶液を、反応のため、にある一定の温度に保持したミニ／
    マイクロミキサ内にポンプで送り込み、必要であれば同様に特定の温度に加熱す
    ることができ、所定の滞留時間を設定した、非常に細い管路の形の下流の滞留帯
    を通すこと、 ｄ）出てゆく反応混合物を必要であれば下流の反応で引き続き反応させること、
    および ｅ）得られた生成物の混合物を検査すること を特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 使用する温度制御されたミニ／マイクロ反応器がプレート形
    マイクロミキサであり、その中で、所望により、出発原料を１８０°Ｔピース内
    で混合させ、所望により、プレート型の細い管路内で徹底的な混合を行うことを
    特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 使用する有機金属試薬がグリニャール試薬または有機リチウ
    ム化合物であることを特徴とする、請求項に記載の方法。
  4. 【請求項４】 使用する有機金属試薬が１，４−ジクロロマグネシウムブタ
    ン、３，４，５−トリフルオロ−１−ブロモマグネシウムベンゼンおよびｎ−ブ
    チルリチウムからなる群から選択される化合物であることを特徴とする、請求項
    １ないし３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 使用するカルボニル化合物が脂肪族ケトン、脂環式ケトンお
    よび複素環ケトンからなる群から選択される化合物であることを特徴とする、請
    求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 使用するカルボニル化合物が４−（４−ペンチルシクロヘキ
    シル）シクロヘキサン−４−オン（４）および（＋）−シス−１，３−ジベンジ
    ル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４ｄ］イミダゾール−２，４−ジオンか
    らなる群から選択される化合物であることを特徴とする、請求項１または５のい
    ずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 使用する溶媒が非プロトン性求核溶媒であることを特徴とす
    る、請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 使用する溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
    オキサンおよびジブチルエーテルからなる群から選択される溶媒であることを特
    徴とする、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 −４０℃と＋１２０℃の間、好ましくは６０℃までの一定温
    度で反応を行うことを特徴とする、請求項１ないし８のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ミニ／マイクロミキサを出てゆく反応混合物を下流のポン
    プによって貯蔵タンクまたは撹拌反応器またはミニ／マイクロ反応器に輸送する
    ことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 行われる下流の反応が二酸化炭素との反応または加水分解
    であることを特徴とする、請求項１ないし９のいずれかに記載の方法。
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