JP3561938B2 - チオファン誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はチオファン誘導体の製造法に関するものである。さらに詳しくはビオチン（ビタミンＨ）の中間体として有用なチオファン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、チオファン誘導体の製造法として、テトラヒドロフラン中で反応させる方法（特開昭６１−１５１１９４号公報）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記の方法では二酸化炭素との反応中に反応系内の粘度が高くなり、操作性が悪くかつ反応収率も充分とは言えず、工業的製造法としては必ずしも満足できるものとは言い難かった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ビオチンの中間体として重要なチオファン誘導体の工業的有利な製造法を見出し本発明に至った。
すなわち、本発明は、式（１）
で示される４，６−ジベンジル−１，５−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾールと１，４−ジハロゲノマグネシウムブタンとをテトラヒドロフランと芳香族系溶媒とからなる混合溶媒中、３級アミンの存在下に反応させ、次いで二酸化炭素を反応させることを特徴とする式（２）
で示される５−（４，６−ジベンジル−１−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタン酸の製造法、および上記で得られる式（２）で示される化合物を脱水することにより式（３）
で示される５−（４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イリデン）ペンタン酸を得る製造法、および上記で得られる式（３）で示される化合物を還元することにより式（４）
で示される５−（４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタン酸を得る製造法を提供するものである。
上記で得られる式（４）で示されるチオファン誘導体は、例えば特公昭６３−８９５４号公報に記載の方法に準じて、メタンスルホン酸と反応させることにより容易にビオチンとすることができる。
【０００５】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の出発化合物である式（１）で示されるチオファン誘導体は、光学活性体、ラセミ体のいずれでもよい。
まず、チオファン誘導体（１）からチオファン誘導体（２）を得る反応（工程▲１▼）は、１，４−ジクロロもしくはジブロモ等のジハロゲノブタンと金属マグネシウムより調整される１，４−ジハロゲノジマグネシウムブタンとテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。）溶液に３級アミンを加え、これとＴＨＦ／芳香族系溶媒よりなる混合溶液に溶かしたチオファン誘導体（１）とを反応させ、次いで反応溶液中に二酸化炭素を吹き込んで反応させ、次いで中性条件で常法により加水分解することにより行われる。
【０００６】
本発明で用いる３級アミンとしては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等があげられ、特にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンが好ましく用いられる。
３級アミンの使用量は、チオファン誘導体（１）に対して、通常は０．０５〜１０モルパーセント、好ましくは０．２〜２モルパーセントである。
【０００７】
上記反応において、二酸化炭素を反応させるときの溶媒としては、テトラヒドロフランと芳香族系溶媒の混合溶媒が用いられる。特に芳香族系溶媒の存在が重要であり、芳香族系溶媒が存在しない場合には溶液粘度が高くなり、撹拌不良を引き起こす。
芳香族系溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ｐ−キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、混合キシレン、エチルベンゼン、クメン、シメン、トリメチルベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ジクロロベンゼン、アニソール等が挙げられるが、特にベンゼン、トルエン、ｐ−キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、混合キシレンが好ましく用いられる。
芳香族系溶媒とＴＨＦとの重量比（芳香族系溶媒／ＴＨＦ）は、通常０．０１〜０．５、好ましくは０．０２〜０．２５の範囲である。使用量は特に限定されない。
上記反応に用いる二酸化炭素の使用量は、チオファン誘導体に対して通常、１〜２０当量、好ましくは３〜８当量である。
【０００８】
上記反応の反応温度は、通常−７８〜１０℃、好ましくは、−５０〜−２０℃の範囲である。
【０００９】
こうして得られたチオファン誘導体（２）からチオファン誘導体（３）を得る反応（工程▲２▼）は、チオファン誘導体（２）を前記工程▲１▼で用いた混合溶媒中または、キシレン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸性触媒存在下、加熱、脱水することにより行われる。
上記反応に用いる酸性触媒の使用量は、チオファン誘導体（２）に対し通常、０．０１〜１当量であり、好ましくは０．０２〜０．３ 当量である。
反応温度は通常、１０〜１２０ ℃、好ましくは、２０〜８０℃である。
尚、本反応は、通常、前記工程▲１▼に於いてチオファン誘導体（２）を単離せずに、二酸化炭素を反応させた後の反応マスに酸性触媒を添加し加熱、脱水することにより行われる。
【００１０】
更に、チオファン誘導体（３）を還元してチオファン誘導体（４）を得る反応（工程▲３▼）は、チオファン誘導体（３）を酸化パラジウム、パラジウム−活性炭、酢酸パラジウム、ニッケル−ケイソウ土等の触媒を用いて還元することにより行われる。
上記反応に用いる反応溶媒は、通常、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、またはこれらと水との混合溶媒が挙げられる。
反応に用いる触媒の使用量は、チオファン誘導体（３）に対し通常、０．０５モル％以上、好ましくは０．４ モル％であり、上限については反応に悪影響を及ぼさない量であればよい。
反応温度は通常、０〜１００ ℃、好ましくは、３０〜７０℃である。
【００１１】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、ビオチンの中間体として有用な式（２）、（３）および（４）で示されるチオファン誘導体を操作性よく工業的有利に製造することができる。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００１３】
実施例１
マグネシウム６．９ｇ、テトラヒドロフラン８０ｇの懸濁液に１，４−ジクロロブタン３ｇ、次いでヨウ素０．１ｇ、テトラヒドロフラン２ｇからなる溶液を５０℃で適下した。この溶液にテトラヒドロフラン６５ｇを加え、次いで１，４−ジクロロブタン１４．２ｇを環流下適下し、適下終了後６０〜６５℃で３時間撹拌した。この反応液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン５．２ｇ及びテトラヒドロフラン３１ｇを加えた後−４０〜−５０℃に冷却し、これに（３ａＳ，６ａＲ）−４，６−ジベンジル−１，５−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール２５．４ｇ、テトラヒドロフラン１３７ｇ、ｐ−キシレン３６ｇからなる溶液を同温で滴下した。滴下後同温で０．５時間撹拌後、炭酸ガス（６当量）を導入した。この反応液を１５％硫酸中に注加し、１時間撹拌した後、水層をを分離した。この溶液にｐ−キシレン１６０ｇを加え減圧濃縮した。残渣に５％水酸化ナトリウムを加え、約ｐＨ１０に調製し、撹拌、分液した後、水層にトルエンを加え３０％硫酸でｐＨ６．５に調製し、分液した。有機層を濃縮し、５−（（３ａＳ，６ａＲ）−４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イリデン）ペンタン酸を油状物質として得た。ＬＣ分析により純度換算したところ純収量は２８．５ｇであった。
これを２−プロパノールとヘキサンにより再結晶することにより、融点８４−８５℃；旋光度［α］Ｄ ２０２３６．２゜（Ｃ＝１．０、メタノール）の物性を示した。
【００１４】
実施例２
実施例１のｐ−キシレンの代わりに、トルエンを用いた以外は実施例１と同様に反応および後処理を行い、５−（（３ａＳ，６ａＲ）−４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イリデン）ペンタン酸を油状物質として得た。ＬＣ分析により純度換算したところ純収量は２８．５ｇであった。
【００１５】
実施例３
５−（（３ａＳ，６ａＲ）−４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イリデン）ペンタン酸１３２ｇを２−プロパノール４５０ｇ、水２００ｇの溶液に溶解し、酢酸パラジウム１ｇ（１．４モルパーセント）を用いて水素圧２０ｋｇ／ｃｍ２ 、７０℃で３時間接触還元した。反応後反応液にヘキサン１０００ｇ、活性炭２０ｇを加え、触媒を除去しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、５−（（１Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタン酸を油状物として得た。ＬＣ分析により純度換算したところ純収量は１３１ｇであった。これを冷蔵庫で一夜放置することにより結晶化させ、２−プロパノールとヘキサンにより再結晶することにより、融点９１−９２℃；旋光度［α］Ｄ ２３−２６．８゜（Ｃ＝１．０、メタノール）の物性を示した。
【産業上の利用分野】
本発明はチオファン誘導体の製造法に関するものである。さらに詳しくはビオチン（ビタミンＨ）の中間体として有用なチオファン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、チオファン誘導体の製造法として、テトラヒドロフラン中で反応させる方法（特開昭６１−１５１１９４号公報）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記の方法では二酸化炭素との反応中に反応系内の粘度が高くなり、操作性が悪くかつ反応収率も充分とは言えず、工業的製造法としては必ずしも満足できるものとは言い難かった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ビオチンの中間体として重要なチオファン誘導体の工業的有利な製造法を見出し本発明に至った。
すなわち、本発明は、式（１）
上記で得られる式（４）で示されるチオファン誘導体は、例えば特公昭６３−８９５４号公報に記載の方法に準じて、メタンスルホン酸と反応させることにより容易にビオチンとすることができる。
【０００５】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の出発化合物である式（１）で示されるチオファン誘導体は、光学活性体、ラセミ体のいずれでもよい。
まず、チオファン誘導体（１）からチオファン誘導体（２）を得る反応（工程▲１▼）は、１，４−ジクロロもしくはジブロモ等のジハロゲノブタンと金属マグネシウムより調整される１，４−ジハロゲノジマグネシウムブタンとテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。）溶液に３級アミンを加え、これとＴＨＦ／芳香族系溶媒よりなる混合溶液に溶かしたチオファン誘導体（１）とを反応させ、次いで反応溶液中に二酸化炭素を吹き込んで反応させ、次いで中性条件で常法により加水分解することにより行われる。
【０００６】
本発明で用いる３級アミンとしては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等があげられ、特にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンが好ましく用いられる。
３級アミンの使用量は、チオファン誘導体（１）に対して、通常は０．０５〜１０モルパーセント、好ましくは０．２〜２モルパーセントである。
【０００７】
上記反応において、二酸化炭素を反応させるときの溶媒としては、テトラヒドロフランと芳香族系溶媒の混合溶媒が用いられる。特に芳香族系溶媒の存在が重要であり、芳香族系溶媒が存在しない場合には溶液粘度が高くなり、撹拌不良を引き起こす。
芳香族系溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ｐ−キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、混合キシレン、エチルベンゼン、クメン、シメン、トリメチルベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ジクロロベンゼン、アニソール等が挙げられるが、特にベンゼン、トルエン、ｐ−キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、混合キシレンが好ましく用いられる。
芳香族系溶媒とＴＨＦとの重量比（芳香族系溶媒／ＴＨＦ）は、通常０．０１〜０．５、好ましくは０．０２〜０．２５の範囲である。使用量は特に限定されない。
上記反応に用いる二酸化炭素の使用量は、チオファン誘導体に対して通常、１〜２０当量、好ましくは３〜８当量である。
【０００８】
上記反応の反応温度は、通常−７８〜１０℃、好ましくは、−５０〜−２０℃の範囲である。
【０００９】
こうして得られたチオファン誘導体（２）からチオファン誘導体（３）を得る反応（工程▲２▼）は、チオファン誘導体（２）を前記工程▲１▼で用いた混合溶媒中または、キシレン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸性触媒存在下、加熱、脱水することにより行われる。
上記反応に用いる酸性触媒の使用量は、チオファン誘導体（２）に対し通常、０．０１〜１当量であり、好ましくは０．０２〜０．３ 当量である。
反応温度は通常、１０〜１２０ ℃、好ましくは、２０〜８０℃である。
尚、本反応は、通常、前記工程▲１▼に於いてチオファン誘導体（２）を単離せずに、二酸化炭素を反応させた後の反応マスに酸性触媒を添加し加熱、脱水することにより行われる。
【００１０】
更に、チオファン誘導体（３）を還元してチオファン誘導体（４）を得る反応（工程▲３▼）は、チオファン誘導体（３）を酸化パラジウム、パラジウム−活性炭、酢酸パラジウム、ニッケル−ケイソウ土等の触媒を用いて還元することにより行われる。
上記反応に用いる反応溶媒は、通常、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、またはこれらと水との混合溶媒が挙げられる。
反応に用いる触媒の使用量は、チオファン誘導体（３）に対し通常、０．０５モル％以上、好ましくは０．４ モル％であり、上限については反応に悪影響を及ぼさない量であればよい。
反応温度は通常、０〜１００ ℃、好ましくは、３０〜７０℃である。
【００１１】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、ビオチンの中間体として有用な式（２）、（３）および（４）で示されるチオファン誘導体を操作性よく工業的有利に製造することができる。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００１３】
実施例１
マグネシウム６．９ｇ、テトラヒドロフラン８０ｇの懸濁液に１，４−ジクロロブタン３ｇ、次いでヨウ素０．１ｇ、テトラヒドロフラン２ｇからなる溶液を５０℃で適下した。この溶液にテトラヒドロフラン６５ｇを加え、次いで１，４−ジクロロブタン１４．２ｇを環流下適下し、適下終了後６０〜６５℃で３時間撹拌した。この反応液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン５．２ｇ及びテトラヒドロフラン３１ｇを加えた後−４０〜−５０℃に冷却し、これに（３ａＳ，６ａＲ）−４，６−ジベンジル−１，５−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール２５．４ｇ、テトラヒドロフラン１３７ｇ、ｐ−キシレン３６ｇからなる溶液を同温で滴下した。滴下後同温で０．５時間撹拌後、炭酸ガス（６当量）を導入した。この反応液を１５％硫酸中に注加し、１時間撹拌した後、水層をを分離した。この溶液にｐ−キシレン１６０ｇを加え減圧濃縮した。残渣に５％水酸化ナトリウムを加え、約ｐＨ１０に調製し、撹拌、分液した後、水層にトルエンを加え３０％硫酸でｐＨ６．５に調製し、分液した。有機層を濃縮し、５−（（３ａＳ，６ａＲ）−４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イリデン）ペンタン酸を油状物質として得た。ＬＣ分析により純度換算したところ純収量は２８．５ｇであった。
これを２−プロパノールとヘキサンにより再結晶することにより、融点８４−８５℃；旋光度［α］Ｄ ２０２３６．２゜（Ｃ＝１．０、メタノール）の物性を示した。
【００１４】
実施例２
実施例１のｐ−キシレンの代わりに、トルエンを用いた以外は実施例１と同様に反応および後処理を行い、５−（（３ａＳ，６ａＲ）−４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イリデン）ペンタン酸を油状物質として得た。ＬＣ分析により純度換算したところ純収量は２８．５ｇであった。
【００１５】
実施例３
５−（（３ａＳ，６ａＲ）−４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イリデン）ペンタン酸１３２ｇを２−プロパノール４５０ｇ、水２００ｇの溶液に溶解し、酢酸パラジウム１ｇ（１．４モルパーセント）を用いて水素圧２０ｋｇ／ｃｍ２ 、７０℃で３時間接触還元した。反応後反応液にヘキサン１０００ｇ、活性炭２０ｇを加え、触媒を除去しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、５−（（１Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタン酸を油状物として得た。ＬＣ分析により純度換算したところ純収量は１３１ｇであった。これを冷蔵庫で一夜放置することにより結晶化させ、２−プロパノールとヘキサンにより再結晶することにより、融点９１−９２℃；旋光度［α］Ｄ ２３−２６．８゜（Ｃ＝１．０、メタノール）の物性を示した。
Claims (3)
- 式（１）
で示される４，６−ジベンジル−１，５−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾールと１，４−ジハロゲノマグネシウムブタンとをテトラヒドロフランと芳香族系溶媒とからなる混合溶媒中、３級アミンの存在下に反応させ、次いで二酸化炭素を反応させることを特徴とする式（２）
で示される５−（４，６−ジベンジル−１−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタン酸を得て、次いでこれを脱水することを特徴とする式（３）
で示される５−（４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イリデン）ペンタン酸の製造法。 - 式（１）で示される４，６−ジベンジル−１，５−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾールと１，４−ジハロゲノマグネシウムブタンとをテトラヒドロフランと芳香族系溶媒との混合溶媒中、３級アミンの存在下に反応させ、次いで二酸化炭素を反応させて式（２）で示される５−（４，６−ジベンジル−１−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタン酸を得て、次いでこれを脱水し、式（３）で示される５−（４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イリデン）ペンタン酸を得て、更にこれを還元することを特徴とする式（４）
で示される５−（４，６−ジベンジル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタン酸の製造法。 - 芳香族系溶媒がベンゼン、トルエン、ｐ−キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたは混合キシレンであり、３級アミンがＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである請求項１または２に記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33157993A JP3561938B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | チオファン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33157993A JP3561938B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | チオファン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188247A JPH07188247A (ja) | 1995-07-25 |
| JP3561938B2 true JP3561938B2 (ja) | 2004-09-08 |
Family
ID=18245236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33157993A Expired - Fee Related JP3561938B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | チオファン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3561938B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2193774C (en) * | 1995-12-26 | 2005-02-01 | Norihiko Hirata | Process for producing 1-hydroxythienoimidazole carboxylic acid and thienoimidazole carboxylic acid |
| DE10001317A1 (de) * | 2000-01-14 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Reaktion von Carbonylverbindungen mit metallorganischen Reagenzien |
| CN107973806A (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-01 | 大丰海嘉诺药业有限公司 | 一种制备d-生物素溴盐中间体的方法 |
-
1993
- 1993-12-27 JP JP33157993A patent/JP3561938B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07188247A (ja) | 1995-07-25 |
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