CN107973806A

CN107973806A - 一种制备d-生物素溴盐中间体的方法

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Publication number: CN107973806A
Application number: CN201610920208.4A
Authority: CN
Inventors: 翟金璐; 王兵; 柳道晗
Original assignee: SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd; SHANGHAI HEGNO PHARMACEUTICALS HOLDING CO Ltd; DAFENG HAIJIANUO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd; SHANGHAI HEGNO PHARMACEUTICALS HOLDING CO Ltd; DAFENG HAIJIANUO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2016-10-21
Filing date: 2016-10-21
Publication date: 2018-05-01

Abstract

本发明公开了一种制备D‑生物素溴盐中间体的方法，所述方法包括如下工艺步骤：S1)使化合物3与1‑溴‑3‑甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂反应，得到化合物4；S2)使化合物4在对甲苯磺酸的作用下进行回流脱水反应，得到化合物5；S3)使化合物5进行氢化反应，得到化合物6；S4)使化合物6在氢溴酸作用下进行环合反应，得到溴盐中间体；其特征在于：所述1‑溴‑3‑甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂的制备采用自引发。本发明方法不仅具有反应条件温和，操作简便安全，易于实现规模化生产等优点，而且可使四步的总摩尔收率达75％以上，产品纯度高达98％以上，以及氢化反应可采用价廉易得的钯炭催化剂并可实现其回收再利用。

Description

一种制备D-生物素溴盐中间体的方法

技术领域

本发明是涉及一种制备D-生物素溴盐中间体的方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

D-生物素(D-Biotin)又称维生素H，是水溶性B族维生素之一，广泛分布于动、植物组织中，例如主要存在于肝、肾、蛋黄、酵母和奶中，也存在于植物的种子、花粉、糖蜜、菌类、新鲜蔬菜和水果中。D-生物素是一种重要的维生素，是羧化酶的辅基，也是糖、蛋白质和脂肪中间代谢的重要辅酶之一。人类缺乏生物素，会引起皮炎、食欲减退、恶心、呕吐、退色素、脱发等症状。D-生物素也是禽畜正常生长所必需的，因此广泛用于医疗及饲料添加剂等方面。

D-生物素化学名称为：(3aS-(3aα,4β,6aα)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑并-4-戊酸，其结构式如下：

目前国内应用最广泛的D-生物素工业化生产方法仍然是改良的Hoff mann-LaRoche合成法(见Gerecke等，Helvetica Chimica Acta 1970,53(5),991-9.)，此方法中有一关键中间体(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代四氢咪唑并[4,5-c]噻吩并[1,2-a]溴化锍鎓盐(以下简称溴盐中间体)，其结构式如下：

Gerecke等公开的合成溴盐中间体的路线如下：

由于上述路线的总收率只有51％(以硫内酯中间体3计)，为了满足工业化生产要求，2001年高等学校化学学报，2001，27(7)，1141-1146中报道了对上述路线进行了如下工艺改进：使化合物3与3-甲氧基丙基溴化镁在价廉的甲基叔丁基醚(MTBE)溶剂中回流进行Grignard烷基化反应，5h内即完全转化成化合物4；再经TsOH-硅胶脱水生成化合物5；在3aS，6aR两个手性中心诱导下，以D296树脂分散钯/甲酸铵还原体进行催化氢转移反应，得到立体专一性的化合物6，再在新洁尔灭(DBMAB)的相转移催化下，以35％氢溴酸于75℃反应3小时，即得到溴盐中间体；虽然该改进工艺可使四步收率达到73％，但该工艺在工业化生产中会遇到以下两个问题：一是，在第一步的格氏反应步骤中，用碘作为引发剂，导致引发反应很剧烈，工人控制不方便，容易发生安全事故；二是，第三步的氢化反应使用的催化剂是离子交换树脂D296负载型钯催化剂，该催化剂不易得，用量大且不易回收再使用，以致生产成本高，不适合规模化生产使用。

因此，本领域啓需研发一种生产成本低、操作简便、适合规模化生产要求的制备D-生物素溴盐中间体的方法，以满足工业化生产要求。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明旨在提供一种生产成本低、操作简便、适合规模化生产要求的制备D-生物素溴盐中间体的方法，以满足工业化生产要求。

本发明所提供的制备D-生物素溴盐中间体的方法，采用如下反应路线：

所述方法包括如下工艺步骤：

S1)使化合物3与1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂反应，得到化合物4；

S2)使化合物4在对甲苯磺酸的作用下进行回流脱水反应，得到化合物5；

S3)使化合物5进行氢化反应，得到化合物6；

S4)使化合物6在氢溴酸作用下进行环合反应，得到溴盐中间体，即化合物7；其特征在于：所述1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂的制备采用自引发。

一种实施方案，所述自引发包括如下操作：

先按投料量加入镁屑和四氢呋喃，搅拌升温至30～40℃后，加入占1-溴-3-甲氧基丙烷总投料量1％～10％体积分数的1-溴-3-甲氧基丙烷及占首批加入的1-溴-3-甲氧基丙烷体积20％～40％的1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂；反应引发后，控制温度在40～60℃，然后滴加余量的1-溴-3-甲氧基丙烷，再保温反应20～40分钟，降温至室温。

作为优选方案，镁屑投料量与1-溴-3-甲氧基丙烷总投料量按摩尔比为1:1～1.2:1。

作为优选方案，首批加入的1-溴-3-甲氧基丙烷占1-溴-3-甲氧基丙烷总投料量的体积分数为2％～6％。

作为优选方案，作为最初引发的1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂采用高等学校化学学报，2001，27(7)，1141-1146中所述方法制备。

作为优选方案，所述步骤S1)包括如下操作：将化合物3的有机溶液滴加到1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂中，控制反应体系内温度为50～60℃直至反应结束，经后处理得到化合物4。

作为进一步优选方案，所述后处理包括如下操作：反应结束，减压浓缩至无液体流出，向残留物中加入芳烃类溶剂搅拌溶清，然后加入硫酸水溶液，搅拌、静置分层，对收集的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。

作为优选方案，所述步骤S2)包括如下操作：向化合物4的有机溶液中加入对甲苯磺酸，升温至70～90℃，加入无机碱和醇溶剂，然后升温至回流反应4～6小时，经过纯化处理得到化合物5。

作为进一步优选方案，所述纯化处理包括降温、分层，对收集的有机层进行饱和食盐水洗涤及减压浓缩和活性炭回流脱色。

作为进一步优选方案，所述化合物3的有机溶液及化合物4的有机溶液均是由芳烃类溶剂或卤代烃类溶剂形成；所述芳烃类溶剂选自甲苯、二甲苯或苯，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。

作为优选方案，所述步骤S3)包括如下操作：向所得化合物5的醇溶液中加入钯炭催化剂，通入氢气进行氢化反应，反应完毕，降温至室温，进行过滤，回收钯炭催化剂，滤液浓缩至干，得到化合物6。

作为进一步优选方案，步骤S3)中所述钯炭催化剂为工业上常用的5％或10％的钯炭催化剂。

作为进一步优选方案，步骤S3)中所回收的钯炭催化剂的再生方法为：将回收的钯炭催化剂投入氢化釜中，加入醇溶剂，用氮气充分置换后，升温至150～160℃，然后通入氢气至3～6MPa，再保温保压反应3～6小时，结束反应，过滤，用醇溶剂和水依次充分洗涤滤饼，即得到再生的钯炭催化剂。

作为优选方案，步骤S4)中所述氢溴酸的质量分数为35～48％。

相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：

由于本发明创造性地采用自引发方法制备1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂，从而使得反应条件温和，操作简便安全，易于实现规模化生产；另外，通过采用本发明方法，不仅可使四步的总摩尔收率达75％以上，产品纯度高达98％以上，而且氢化反应可采用工业常用的价廉易得的钯炭催化剂，并可实现回收再生利用；因此，本发明相对于现有技术，取得了显著性进步和突出的有益效果，对D-生物素的工业化生产具有重要价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1：制备1-溴-3-甲氧基丙烷格氏试剂

参照：高等学校化学学报，2001，27(7)，1141-1146中所述方法制备最初引发的1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂。

向干燥无水的反应釜内投入干燥过的镁屑40kg、四氢呋喃1000L，搅拌升温至30～40℃，加入1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂3L、1-溴-3-甲氧基丙烷10L；反应引发后，温度自动上升，控制温度在40～60℃，再滴加1-溴-3-甲氧基丙烷200L；滴加完毕，保温反应半小时，再降温至20℃；将所得格氏试剂转移另一反应釜待用，同时釜内保留少量格氏试剂作为下次制备格氏试剂的引发剂。

实施例2：制备溴盐中间体

S1)向溶解釜内投入甲苯1500L、化合物3 230kg，搅拌使固体溶清，得到化合物3的甲苯溶液；将所得的化合物3的甲苯溶液缓慢滴加到1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂中，滴加过程控制反应体系内温度为50～60℃；滴加完毕，保温搅拌至反应结束；减压浓缩至无液体流出，向残留物中加入400L甲苯搅拌溶清，然后加入300L 12％的硫酸水溶液，搅拌1小时；静置分层，对收集的有机层先用400L水洗涤2次，再用100L饱和食盐水洗涤一次，得到化合物4的甲苯溶液；

S2)向所得化合物4的甲苯溶液中加入1kg对甲苯磺酸，升温至80℃，搅拌30分钟，然后加入400kg氢氧化钠和500kg甲醇，升温至回流；待回流反应5小时后降温至50℃，分层，收集有机层，进行饱和食盐水洗涤、减压浓缩，然后向残留物中加入300L甲醇使溶解，加入20kg活性炭，升温至回流脱色1小时，所得脱色后的滤液即为化合物5的甲醇溶液，直接用于下一步氢化反应；

S3)向所得化合物5的甲醇溶液中加入40kg的5％钯炭催化剂，升温至50～70℃，通入氢气至5MPa，保温保压反应10小时，反应完毕，降温至室温，进行过滤，回收滤饼(钯炭催化剂)，滤液减压浓缩至干，得到化合物6；

S4)向化合物6中加入500kg 48％氢溴酸，搅拌下升温至80℃，反应1小时，减压浓缩至干，然后向残留物中加入600L异丙醇，搅拌均匀，再降温至0℃使析晶1小时，离心，滤饼用100L异丙醇漂洗后于80℃下减压干燥至干燥失重小于0.2％，即得到所述的溴盐中间体231kg，HPLC检测化学纯度为98.5％。

实施例3：对回收的钯炭催化剂的再生

将废钯炭40kg投入氢化釜，加入乙醇600L，氮气充分置换后，升温至150～160℃，然后慢慢通入氢气至5MPa，再保温保压反应4～5小时；过滤，用乙醇和水依次充分洗涤滤饼，即完成了催化剂再生。

最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种制备D-生物素溴盐中间体的方法，采用如下反应路线：

所述方法包括如下工艺步骤：

S3)使化合物5进行氢化反应，得到化合物6；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述自引发包括如下操作：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：镁屑投料量与1-溴-3-甲氧基丙烷总投料量按摩尔比为1:1～1.2:1。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：首批加入的1-溴-3-甲氧基丙烷占1-溴-3-甲氧基丙烷总投料量的体积分数为2％～6％。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1)包括如下操作：将化合物3的有机溶液滴加到1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂中，控制反应体系内温度为50～60℃直至反应结束，经后处理得到化合物4。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S2)包括如下操作：向化合物4的有机溶液中加入对甲苯磺酸，升温至70～90℃，加入无机碱和醇溶剂，然后升温至回流反应4～6小时，经过纯化处理得到化合物5。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤S3)包括如下操作：向所得化合物5的醇溶液中加入钯炭催化剂，通入氢气进行氢化反应，反应完毕，降温至室温，进行过滤，回收钯炭催化剂，滤液浓缩至干，得到化合物6。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤S3)中所回收的钯炭催化剂的再生方法为：将回收的钯炭催化剂投入氢化釜中，加入醇溶剂，用氮气充分置换后，升温至150～160℃，然后通入氢气至3～6MPa，再保温保压反应3～6小时，结束反应，过滤，用醇溶剂和水依次充分洗涤滤饼，即得到再生的钯炭催化剂。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤S4)中所述氢溴酸的质量分数为35～48％。