CN116685567A - 羟基噻吩并咪唑衍生物、乙烯基硫醚衍生物、正丁亚基硫醚衍生物、及饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的制造方法 - Google Patents
羟基噻吩并咪唑衍生物、乙烯基硫醚衍生物、正丁亚基硫醚衍生物、及饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116685567A CN116685567A CN202280008852.8A CN202280008852A CN116685567A CN 116685567 A CN116685567 A CN 116685567A CN 202280008852 A CN202280008852 A CN 202280008852A CN 116685567 A CN116685567 A CN 116685567A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- represented
- hydroxythienoimidazole
- grignard reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- TWLVBDIMPJJOPK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothieno[2,3-d]imidazol-2-one Chemical class S1C=CC2=C1N=C(O)N2 TWLVBDIMPJJOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 title claims abstract description 14
- -1 n-butylidene thioether Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- UIYCHXAGWOYNNA-UHFFFAOYSA-N vinyl sulfide Chemical class C=CSC=C UIYCHXAGWOYNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 59
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- FAYOCELKCDKZCA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,4-dimethylthiophen-3-one Chemical class CC1SC(O)=C(C)C1=O FAYOCELKCDKZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 18
- 150000008127 vinyl sulfides Chemical class 0.000 claims description 18
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 11
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 11
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001615 biotins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropane Chemical compound COCCCCl BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004009 13C{1H}-NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPQOSMKJDPRID-UHFFFAOYSA-M 2-carboxy-6-methylphenolate;copper(1+) Chemical compound [Cu+].CC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1O CPPQOSMKJDPRID-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGYFCCFFAYTNK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)O[Cu] Chemical compound C(C)(C)O[Cu] NWGYFCCFFAYTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKWGINOBICLTC-UHFFFAOYSA-N S1C(=CC=C1)O.N1C=NC=C1 Chemical class S1C(=CC=C1)O.N1C=NC=C1 MXKWGINOBICLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- SJZSHHCHMPEQMW-UHFFFAOYSA-N copper(1+) 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound [Cu+].Cc1cc(C)cc(C)c1 SJZSHHCHMPEQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWLDGFJOWIBTBQ-UHFFFAOYSA-M copper(1+);2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Cu+].CC(C)(C)C([O-])=O QWLDGFJOWIBTBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M copper(i)-thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Cu+].[O-]C(=O)C1=CC=CS1 SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITFUHOHJQIDNQW-UHFFFAOYSA-L copper;2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Cu+2].CC(C)(C)C([O-])=O.CC(C)(C)C([O-])=O ITFUHOHJQIDNQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DANYXEHCMQHDNX-UHFFFAOYSA-K trichloroiridium Chemical compound Cl[Ir](Cl)Cl DANYXEHCMQHDNX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明的课题在于提供羟基噻吩并咪唑衍生物、乙烯基硫醚衍生物、正丁亚基硫醚衍生物、及饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的高收率的制造方法，为了解决该课题，一个实施方式涉及的制造方法包括将式(I)表示的硫内酯衍生物与式(1)或(2)表示的格氏试剂在铜盐的存在下混合而得到式(II)或(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的工序。
Description
技术领域
本发明涉及羟基噻吩并咪唑衍生物、乙烯基硫醚衍生物、正丁亚基硫醚衍生物、及饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的制造方法。
背景技术
下述表示的生物素被认为是作为动物饲料、医药品有用的维生素的一种。
[化学式1]
非专利文献1中记载了使用格氏试剂ClMg(CH2)3OMe的生物素的合成法。具体而言，如下文所示，记载了：使硫内酯化合物(A)与上述格氏试剂进行加成反应，接着将产物水解，将由此得到的中间体(B)脱水而得到化合物(C)，然后将该化合物(C)加氢，由此得到化合物(D)，最后将该化合物(D)供于与丙二酸酯的偶联、及脱保护，由此得到生物素。需要说明的是，“Bn”表示苄基，“Me”表示甲基。
[化学式2]
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：M.Gerecke,J.-P.Zimmermann，W.Aschwanden、“116.Versuche zurBiotinsynthese.Herstellung von(3aS，6aR)-1,3-Di benzyl-tetrahydro-4H-thieno[3,4-d]imidazol-2,4(1H)-dion”Helv.Chi m.Acta.1970,53,991-999.
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供羟基噻吩并咪唑衍生物、乙烯基硫醚衍生物、正丁亚基硫醚衍生物、及饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的高收率的制造方法。
用于解决课题的手段
根据一个实施方式，提供下述式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的制造方法。该制造方法包括将下述式(I)表示的硫内酯衍生物、下述式(1)表示的格氏试剂、及铜盐混合而得到下述式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的工序。
[化学式3]
式(I)中，R1及R2各自独立地为烷基、具有取代基的烷基、芳基、或具有取代基的芳基。
[化学式4]
式(1)中，R3为烷基、具有取代基的烷基、芳基、或具有取代基的芳基。X1为卤原子。
[化学式5]
式(II)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同。R3与式(1)中的R3含义相同。
根据另一实施方式，提供下述式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的制造方法。该制造方法包括将上述式(I)表示的硫内酯衍生物、下述式(2)表示的格氏试剂、及铜盐混合而得到下述式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的工序。
[化学式6]
式(2)中，X2各自独立地为卤原子。
[化学式7]
式(IV)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同。
根据另一实施方式，提供下述式(III)表示的乙烯基硫醚衍生物的制造方法。该制造方法包括：由上述实施方式涉及的方法得到上述式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的工序；和将得到的羟基噻吩并咪唑衍生物脱水，得到下述式(III)表示的乙烯基硫醚衍生物的工序。
[化学式8]
在式(III)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同。R3与式(1)中的R3含义相同。
根据另一实施方式，提供下述式(VI)表示的饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的制造方法。该制造方法包括：由上述实施方式涉及的方法得到上述式(III)表示的乙烯基硫醚衍生物的工序；和在催化剂存在下使得到的乙烯基硫醚衍生物与氢接触，得到下述式(VI)表示的饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的工序。
[化学式9]
式(VI)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同。R3与式(1)中的R3含义相同。
根据另一实施方式，提供下述式(V)表示的正丁亚基硫醚衍生物的制造方法。该制造方法包括：由上述实施方式涉及的方法得到上述式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的工序；和将得到的羟基噻吩并咪唑衍生物脱水，得到下述式(V)表示的正丁亚基硫醚衍生物的工序。
[化学式10]
式(V)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同。
发明效果
根据本发明，可提供羟基噻吩并咪唑衍生物、乙烯基硫醚衍生物、正丁亚基硫醚衍生物、及饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的高收率的制造方法。
具体实施方式
一个实施方式涉及的制造方法包括将上述式(I)表示的硫内酯衍生物、与上述式(1)或(2)表示的格氏试剂在铜盐的存在下混合而得到上述式(II)或(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的工序。羟基噻吩并咪唑衍生物例如可作为用于上述生物素、及生物素衍生物的合成的中间体使用。
根据该方法，能够以高收率得到羟基噻吩并咪唑衍生物。即，铜(Cu)与硫(S)的亲和性高。因此，铜盐的Cu容易与硫内酯衍生物的S原子配位，结果使硫内酯衍生物的S原子部位活化。由此认为，在具有与硫内酯衍生物的S原子相邻的羰基的碳原子上，格氏试剂容易发生反应。根据该制造方法，例如与未添加铜盐的以往方法相比，使用所需最低量的格氏试剂，于低温且短时间内完成反应，另外，即使不使用钯催化剂等昂贵的催化剂，也能够以高收率得到羟基噻吩并咪唑衍生物。因此，能够以低成本高效地制造生物素。
以下，对实施方式涉及的制造方法详细地进行说明。
＜式(I)表示的硫内酯衍生物＞
硫内酯衍生物由下述式(I)表示。硫内酯衍生物可作为用于上述的生物素合成的中间体使用。
[化学式11]
式(I)中，R1及R2各自独立地为烷基、具有取代基的烷基、芳基、或具有取代基的芳基。R1及R2可以为彼此相同的官能团，也可以为彼此不同的种类的官能团。优选R1及R2各自独立地为具有取代基的烷基，更优选为具有苯基的烷基，更进一步优选为苄基。
R1或R2表示的烷基可以为直链状，也可以为支链状。R1或R2表示的烷基的碳原子数例如为1以上20以下，优选为1以上10以下，更优选为1以上8以下，更进一步优选为1以上6以下，更进一步优选为1以上4以下，更进一步优选为1以上3以下，更进一步优选为1或2，更进一步优选为1。
R1或R2表示的烷基可以具有取代基。作为R1或R2表示的烷基可具有的取代基，例如，可举出碳原子数3以上20以下(优选为6以上20以下，更优选为6以上14以下，更进一步优选为6以上10以下)的芳基、碳原子数1以上6以下(优选为1以上4以下，更优选为1以上3以下，更进一步优选为1或2)的烷氧基、卤原子等。芳基可以为单环式、二环式或三环式的芳香族烃环基。芳基优选为3元环以上8元环以下的单环式，更优选为苯基。烷氧基可以为直链状，也可以为支链状。卤原子可以从氟原子、氯原子、溴原子及碘原子中选择。作为R1或R2表示的烷基可具有的取代基，优选为碳原子数3以上8以下的芳基，更优选为苯基。R1或R2表示的烷基具有取代基的情况下，取代基的数目例如为1以上5以下，优选为1以上3以下，更优选为1或2，更进一步优选为1。
R1或R2表示的芳基可以为单环式、二环式或三环式的芳香族烃环基。R1或R2表示的芳基优选为3元环以上8元环以下的单环式。R1或R2表示的芳基的碳原子数例如为3以上30以下，优选为3以上20以下，更优选为6以上20以下，更进一步优选为6以上14以下，更进一步优选为6以上10以下。R1或R2表示的芳基优选为苯基。
R1或R2表示的芳基可以具有取代基。作为R1或R2表示的芳基可具有的取代基，例如，可举出碳原子数1以上6以下(优选为1以上4以下，更优选为1以上3以下，更进一步优选为1或2)的烷基、碳原子数1以上6以下(优选为1以上4以下，更优选为1以上3以下，更进一步优选为1或2)的烷氧基、羧基、卤原子等。烷基及烷氧基可以为直链状，也可以为支链状。卤原子可以从氟原子、氯原子、溴原子及碘原子中选择。R1或R2表示的芳基具有取代基的情况下，取代基的数目例如为1以上5以下，优选为1以上3以下，更优选为1或2，更进一步优选为1。
＜第1格氏试剂＞
第1格氏试剂由下述式(1)表示。
[化学式12]
式(1)中，R3为烷基、具有取代基的烷基、芳基、或具有取代基的芳基。与R1或R2表示的烷基、具有取代基的烷基、芳基、及具有取代基的芳基有关的上述说明也适用于R3表示的烷基、具有取代基的烷基、芳基、及具有取代基的芳基。作为R3表示的烷基、具有取代基的烷基、芳基、及具有取代基的芳基，可举出与R1及R2中举出的基团同样的基团。R3优选为碳原子数1以上6以下的烷基，更优选为甲基或乙基。
X1为卤原子。卤原子可以从氟原子、氯原子、溴原子及碘原子中选择，但优选为氯原子或溴原子。
第1格氏试剂例如通过使下述式(1a)表示的有机卤素衍生物与镁接触而得到。
[化学式13]
在上述式(1a)中，R3及X1与式(1)中的R3及X1含义相同。
作为镁，使用单质镁。镁可以为粉末状，也可以为长条状。
上述式(1a)表示的有机卤素衍生物与镁的接触温度例如为40℃以上150℃以下，优选为60℃以上100℃以下。上述式(1a)表示的有机卤素衍生物与镁的接触时间例如为10分钟以上10小时以下，优选为1小时以上5小时以下。
式(1a)表示的有机卤素衍生物相对于1摩尔的镁而言的量例如为0.1摩尔以上2摩尔以下，优选为0.5摩尔以上1.5摩尔以下。
上述式(1a)表示的有机卤素衍生物与镁的接触优选在镁活性剂的存在下进行。作为镁活性剂，例如，可以使用选自由1,2-二溴乙烷、溴、碘、及三甲基氯硅烷组成的组中的至少1种。镁活性剂相对于1摩尔的镁而言的量例如为0.01摩尔以上1.5摩尔以下，优选为0.2摩尔以上0.8摩尔以下。
上述式(1a)表示的有机卤素衍生物与镁的接触优选在第1反应溶剂存在下进行。作为第1反应溶剂，例如，可以使用选自由乙腈、丙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、二甲基氧基乙烷、二甘醇二甲醚、丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷及庚烷组成的组中的至少1种。
第1格氏试剂的制造中使用的第1反应溶剂的量相对于1mg的镁而言例如为0.001mL以上10mL以下，优选为0.01mL以上1mL以下。
使用第1反应溶剂的情况下，优选利用以下的方法制备第1格氏试剂。首先，将式(1a)表示的有机卤素衍生物与一半量的第1反应溶剂混合，制备有机卤素衍生物溶液。接着，将镁、镁活性剂、及一半量的第1反应溶剂混合，得到第1混合物。向该第1混合物中滴加有机卤素衍生物溶液，得到第2混合物。将第2混合物加热至上述接触温度后，历经上述接触时间进行搅拌，得到第1格氏试剂。
＜铜盐＞
铜盐中包含的铜原子的价数优选为1价或2价，更优选为1价。铜原子的价数为1价的铜盐的催化作用优异。作为铜盐，例如，可以使用选自氯化铜(I)(CuCl)、氯化铜(II)(CuCl2)、溴化铜(I)(CuBr)、溴化铜(II)(CuBr2)、氰化铜(I)(CuCN)、3-甲基水杨酸铜(I)、均三甲苯铜(I)(MesCu)、异丙氧基铜(I)(iPrOCu)、碘化铜(I)(CuI)、碘化铜(II)(CuI2)、乙酸铜(I)(CuOAc)、乙酸铜(II)(Cu(OAc)2)、硫酸铜(II)(CuSO4)、氧化铜(I)(Cu2O)、氧化铜(II)(CuO)、新戊酸铜(I)(CuOPiv)、新戊酸铜(II)(Cu(OPiv)2)、含硫铜盐等中的至少1种。作为含硫铜盐，优选使用噻吩-2-羧酸铜(I)。铜原子的价数为1价的铜盐中，特别优选CuCl、CuI或CuBr。CuCl、CuI及CuBr的催化作用尤其优异。
＜制造式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的方法＞
制造式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的方法包括将式(I)表示的硫内酯衍生物、第1格氏试剂、与铜盐混合的工序。
将式(I)表示的硫内酯衍生物与式(1)表示的格氏试剂在铜盐的存在下混合时，加成反应进行，生成下述式(Ia)表示的中间体。接着，经由该中间体的水解，认为得到上述式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物。该水解反应可通过使用水或酸进行处理来实施。作为酸，例如，可以使用选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、氯化铵、硅胶等中的至少1种。
[化学式14]
相对于第1格氏试剂1摩尔而言，铜盐的使用量优选为0.05摩尔以上1摩尔以下。相对于第1格氏试剂1摩尔而言，铜盐的使用量更优选为0.5摩尔以上0.8摩尔以下，更进一步优选为0.6摩尔以上0.72摩尔以下。
相对于硫内酯衍生物1摩尔而言，铜盐的使用量通常为0.1摩尔以上10摩尔以下，优选为0.5摩尔以上5摩尔以下，更优选为0.5摩尔以上2摩尔以下。
相对于硫内酯衍生物1摩尔而言，第1格氏试剂的使用量通常为0.5摩尔以上10摩尔以下，优选为1.0摩尔以上5摩尔以下，更优选为1.0摩尔以上2.0摩尔以下。
硫内酯衍生物、第1格氏试剂、与铜盐的混合可以在第2反应溶剂存在下进行。作为第2反应溶剂，例如，可以使用选自四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等中的至少1种。第2反应溶剂可以单独使用1种，也可以组合2种以上而作为混合溶剂使用。第2反应溶剂优选为THF、甲苯或它们的混合溶剂。
相对于硫内酯衍生物1g而言，第2反应溶剂的使用量例如为1mL以上100mL以下，优选为2mL以上50mL以下。
将硫内酯衍生物、第1格氏试剂、与铜盐混合时的温度例如在-40℃以上100℃以下的范围内。混合时的温度优选在-20℃以上40℃以下的范围内，更优选在-10℃以上20℃以下的范围内。在该温度范围内时，有羟基噻吩并咪唑衍生物的收率进一步提高的倾向。
将硫内酯衍生物、第1格氏试剂与铜盐混合时的时间通常为0.5～72小时，优选为1～48小时。
硫内酯衍生物、第1格氏试剂与铜盐的混合优选利用以下的方法进行。
首先，将第1格氏试剂及铜盐混合而得到有机铜试剂。作为第1格氏试剂，也可以使用将第1格氏试剂溶解于第1或第2反应溶剂而成的第1格氏试剂溶液。另外，作为铜盐，也可以使用将铜盐溶解于第2反应溶剂而成的铜盐溶液。第1格氏试剂及铜盐的混合温度在上述的硫内酯衍生物、第1格氏试剂、及铜盐的混合温度的范围内即可。第1格氏试剂及铜盐的混合时间例如为1分钟以上1小时以下。
认为在该有机铜试剂中，第1格氏试剂与铜盐形成下述式(3)表示的铜络合物。
[化学式15]
式(3)中，R3及X1与式(1)中的R3及X1含义相同。Y表示铜盐的阴离子。m及n各自为1以上3以下的整数。
接着，使该有机铜试剂与式(I)表示的硫内酯衍生物接触。作为式(I)表示的硫内酯衍生物，也可以使用将该硫内酯衍生物溶解于第2反应溶剂而成的硫内酯衍生物溶液。有机铜试剂及硫内酯衍生物的接触温度在上述的硫内酯衍生物、第1格氏试剂、及铜盐的混合温度的范围内即可。有机铜试剂及硫内酯衍生物的接触时间在上述的硫内酯衍生物、第1格氏试剂、及铜盐的混合时间的范围内即可。
＜式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物＞
羟基噻吩并咪唑衍生物由下述式(II)表示。羟基噻吩并咪唑衍生物可作为用于上述生物素合成的中间体使用。
[化学式16]
式(II)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同。R3与式(1)中的R3含义相同。
羟基噻吩并咪唑衍生物利用已知的方法衍生为生物素。
例如，首先，将式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物脱水，由此得到下述式(III)表示的乙烯基硫醚衍生物。
[化学式17]
式(III)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同。R3与式(1)中的R3含义相同。
作为羟基噻吩并咪唑衍生物的脱水方法，例如，可举出酸处理或加热处理。酸处理例如包括使式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物与酸催化剂接触。作为酸催化剂，例如，可举出硫酸、盐酸、或它们的混合物。加热处理的温度例如为-20～120℃，优选为0～70℃。可以将酸处理与加热处理组合。
接着，将式(III)表示的乙烯基硫醚衍生物在例如Pd催化剂存在下进行加氢，得到下述式(VI)表示的化合物。使得到的式(VI)表示的化合物与溴化氢反应，得到下述式(VIII)表示的化合物，然后使得到的化合物与CH2(COOEt)2反应，得到下述式(XI)表示的化合物。将得到的化合物进行脱苄基化后，用例如溴化氢进行处理，由此得到生物素。需要说明的是，“Et”表示乙基。
[化学式18]
＜式(VI)表示的饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物＞
饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物由下述式(VI)表示。饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物可作为用于上述生物素合成的中间体使用。
[化学式19]
式(VI)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同。R3与式(1)中的R3含义相同。
该饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物例如可通过下述方式得到：在催化剂存在下，使由上述实施方式涉及的方法得到的式(III)表示的乙烯基硫醚衍生物与氢(H2)接触。
作为催化剂，可使用铂碳、氧化铂等铂催化剂；钯黑、钯碳、乙酸钯、氯化钯、氧化钯等钯催化剂；雷尼镍等镍催化剂、雷尼钴等钴催化剂、氯化钌等钌催化剂、氯化铱等铱催化剂、铁粉等铁催化剂。优选为雷尼镍及钯碳中的至少一者。
相对于作为底物的乙烯基硫醚衍生物而言，催化剂的量例如为0.001～1000mol％，优选为0.1～800mol％。
在催化剂存在下使式(III)表示的乙烯基硫醚衍生物与氢接触时，氢压例如为1～150个大气压，优选为1～50个大气压。
另外，在催化剂存在下使式(III)表示的乙烯基硫醚衍生物与氢接触时，接触温度例如为10～200℃，优选为25～150℃。
在催化剂存在下使式(III)表示的乙烯基硫醚衍生物与氢接触时，接触时间例如为0.5～100小时，优选为1～72小时。
催化剂存在下的式(III)表示的乙烯基硫醚衍生物与氢的接触可以在溶剂存在下进行。作为溶剂，可使用甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、甲基溶纤剂、乙酸乙酯、乙酸甲酯、THF、环戊基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、乙酸、水、或它们的混合溶剂。优选使用甲醇、或者甲醇与水的混合溶剂。
相对于作为底物的乙烯基硫醚衍生物1g而言，溶剂的使用量例如为1～200mL，优选为3～100mL。
＜制造式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的方法＞
就式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物而言，可以除了使用第2格氏试剂代替第1格氏试剂以外利用与上述的式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的制造方法相同的方法制造。
即，制造式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的方法包括将式(I)表示的硫内酯衍生物、式(2)表示的格氏试剂、与铜盐混合的工序。
将式(I)表示的硫内酯衍生物与式(2)表示的格氏试剂在铜盐的存在下混合时，加成反应进行，生成下述式(Ib)表示的中间体。接着，经过该中间体的水解，认为得到上述式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物。该水解反应可以通过使用水或酸进行处理来实施。作为酸，例如，可以使用选自由盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、氯化铵、硅胶等中的至少1种。
[化学式20]
式(Ib)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同。X2与式(2)中的X2含义相同。
＜第2格氏试剂＞
第2格氏试剂由下述式(2)表示。
[化学式21]
式(2)中，X2各自独立地为卤原子。卤原子可以从氟原子、氯原子、溴原子及碘原子中选择，优选为氯原子或溴原子。2个X2可以为同一种卤原子，也可以为不同种类的卤原子。
就第2格氏试剂而言，例如，可以除了使用下述式(2a)表示的有机卤素衍生物代替上述式(1a)表示的有机卤素衍生物以外利用与上述的第1格氏试剂的制造方法相同的方法制造。
[化学式22]
上述式(2a)中，X2与式(2)中的X2含义相同。
需要说明的是，在式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的制造中，也与式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的制造方法同样地，优选使用将第2格氏试剂及铜盐混合而得到的有机铜试剂。
认为该有机铜试剂中，第2格氏试剂与铜盐形成下述式(4)表示的铜络合物。
[化学式23]
式(4)中，X2与式(2)中的X2含义相同。Z表示铜盐的阴离子。p及q各自为1以上3以下的整数。
相对于第2格氏试剂1摩尔而言，铜盐的使用量优选为0.1摩尔以上2摩尔以下。相对于第2格氏试剂1摩尔而言，铜盐的使用量更优选为0.5摩尔以上1.5摩尔以下，更进一步优选为0.6摩尔以上1.2摩尔以下。
相对于硫内酯衍生物1摩尔而言，铜盐的使用量通常为0.1摩尔以上10摩尔以下，优选为0.5摩尔以上5摩尔以下，更优选为0.5摩尔以上2摩尔以下。
相对于硫内酯衍生物1摩尔而言，第2格氏试剂的使用量通常为0.5摩尔以上10摩尔以下，优选为1.0摩尔以上5摩尔以下，更优选为1.0摩尔以上2摩尔以下。
＜式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物＞
羟基噻吩并咪唑衍生物由下述式(IV)表示。该羟基噻吩并咪唑衍生物可作为用于生物素衍生物的合成的中间体使用。
[化学式24]
式(IV)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同。
通过将该羟基噻吩并咪唑衍生物脱水，从而得到下述式(V)表示的正丁亚基硫醚衍生物。该正丁亚基硫醚衍生物可作为用于生物素合成的中间体使用。
[化学式25]
式(V)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同。
作为羟基噻吩并咪唑衍生物的脱水方法，例如，可举出酸处理或加热处理。酸处理例如包括使式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物与酸催化剂接触。作为酸催化剂，例如，可举出硫酸、盐酸、或它们的混合物。加热处理的温度例如为-20～120℃，优选为0～70℃。可以将酸处理与加热处理组合。
实施例
＜实施例1＞
如下述反应式所示，由式(I’)表示的化合物得到式(III’)表示的化合物。需要说明的是，“Bn”表示苄基，“Me”表示甲基。
[化学式26]
(第1格氏试剂的制备)
首先，利用以下的方法准备第1格氏试剂。向Mg(24.3mg、1.00mmol、2.0当量)中加入THF(1.00mL)、1,2-二溴乙烷(0.05mL)而使其活化后，缓慢滴加1-氯-3-甲氧基丙烷(54.3mg、0.500mmol、1.00当量)的THF(1.00mL)溶液。全部添加结束后，于80℃搅拌3小时。
(羟基噻吩并咪唑衍生物的制造)
向CuCl(24.8mg、0.250mmol、1.0当量)的干燥THF(1.50mL)悬浮液中，在0℃的温度下，历经5分钟滴加由上述方法得到的第1格氏试剂(0.25M)的THF溶液(1.50mL、0.375mmol、1.5当量)，然后于0℃的温度搅拌10分钟，得到有机铜试剂。向该有机铜试剂中，在0℃的温度下历经5分钟滴加式(I’)表示的化合物(84.6mg、0.250mmol、1.0当量)的THF溶液(2.00mL)后，于0℃的温度历经2小时进行搅拌，得到反应物。用薄层色谱(TLC)将反应物展开，确认反应结束。作为展开溶剂，使用乙酸乙酯与正己烷以1：1的体积比混合而得的混合溶剂。式(II’)表示的化合物的Rf值为0.11。需要说明的是，TLC中使用的板上涂布有硅胶，该硅胶作为酸发挥作用，通过中间体(参见式(Ia))的水解，生成式(II’)表示的化合物。向反应物中在0℃的温度下加入10％H2SO4溶液(2mL)和甲苯(5mL)后，于室温历经30分钟进行搅拌，使其分离成水层和有机层，得到有机层。
需要说明的是，式(II’)表示的化合物的NMR结果如下所示。
1H NMR(400MHz，CDCl3,30℃)δ7.35-7.22(m，10H)，5.16-5.10(m，1H)，4.86-4.78(m，1H)，4.43(s，1H)，4.17-3.96(m，3H)，3.67(dd，J＝15.7，9.3Hz，1H)，3.61-3.32(m，5H)，3.04-2.77(m，2H)，2.38-2.31(m，1H)，2.01-1.67(m，3H)。
(乙烯基硫醚衍生物的制造)
接着，向该有机层中加入1滴(催化量)的浓硫酸后，于60℃历经1小时进行搅拌，得到混合物。利用与上述同样的方法，将该混合物用TLC展开。式(III’)表示的化合物的Rf值为0.50。将混合物用5mL的1M盐酸清洗3次，进一步用5mL的食盐水清洗，然后使用Na2SO4使其干燥，得到残留物。对该残留物使用NMR进行分析，确认了包含上述式(III’)表示的化合物。收率为97％。式(III’)表示的化合物的NMR结果如下所示。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.36-7.27(m，10H)，5.51(t，J＝7.0Hz，1H)，4.93(d，J＝15.6Hz，1H)，4.79(d，J＝15.3Hz，1H)，4.30(d，J＝7.7Hz，1H)，4.23(d，J＝15.3Hz，1H)，4.10-4.04(m，2H)，3.36(dt，J＝12.9，2.1Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.00-2.92(m，2H)，2.41-2.23(m，2H)。
＜实施例2＞
使1,2-二溴乙烷的量为0.025mL，使CuCl的量为18.6mg(0.188mmol、0.75当量)，及使第1格氏试剂的THF溶液的量为1.10mL(0.275mmol、1.1当量)，除此以外，利用与实施例1中记载的方法同样的方法，由式(I’)表示的化合物得到式(III’)表示的化合物。式(III’)表示的化合物的收率为100％。
＜实施例3＞
如下述反应式所示，由式(I’)表示的化合物得到式(V’)表示的化合物。需要说明的是，“Bn”表示苄基。
[化学式27]
(第2格氏试剂的制备)
首先，利用以下的方法准备第2格氏试剂。向Mg(48.6mg、2.00mmol、4.0当量)中加入THF(1.00mL)、1,2-二溴乙烷(0.05mL、0.58mmol)而使其活化后，缓慢滴加1,4-二氯丁烷(63.5mg、0.500mmol、1.00当量)的THF(1.00mL)溶液。全部添加结束后，于80℃搅拌3小时。
(羟基噻吩并咪唑衍生物的制造)
向CuCl(27.2mg、0.275mmol、1.1当量)的干燥THF(2.00mL)悬浮液中，在0℃的温度下，历经5分钟滴加由上述的方法得到的第2格氏试剂(0.25M)的THF溶液(1.10mL、0.275mmol、1.1当量)后，于0℃的温度搅拌10分钟，得到有机铜试剂。向该有机铜试剂中，在0℃的温度下，历经5分钟滴加式(I’)表示的化合物(84.6mg、0.250mmol、1.0当量)的THF溶液(2.00mL)后，于0℃的温度历经1小时进行搅拌，得到反应物。用薄层色谱(TLC)将反应物展开，确认反应结束。作为展开溶剂，使用乙酸乙酯与正己烷以1：1的体积比混合而得的混合溶剂。式(IV’)表示的化合物的Rf值为0.15。需要说明的是，TLC中使用的板上涂布有硅胶，该硅胶作为酸发挥作用，通过中间体(参见式(Ib))的水解，生成式(IV’)表示的化合物。在0℃的温度下向反应物中加入10％H2SO4溶液(2mL)和甲苯(5mL)后，于室温历经30分进行搅拌，使水层与有机层分离，得到有机层。
(乙烯基硫醚衍生物的制造)
接着，向该有机层中加入1滴(催化量)浓硫酸后，于60℃历经1小时进行搅拌，得到混合物。利用与上述同样的方法，将该混合物用TLC展开。式(V’)表示的化合物的Rf值为0.6。将混合物用5mL的1M盐酸清洗3次，进一步用5mL的食盐水清洗，然后使用Na2SO4使其干燥，得到残留物。对该残留物使用NMR进行分析，确认了包含上述式(V’)表示的化合物。收率为36％。式(V’)表示的化合物的NMR结果如下所示。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.36-7.24(m，10H)，5.46(t，J＝7.2Hz，1H)，4.97(d，J＝15.8Hz，1H)，4.81(d，J＝15.2Hz，1H)，4.31-4.20(m，2H)，4.15-4.01(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.04(hept，J＝8.0Hz，2H)，1.39(sext，J＝7.3Hz，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，1H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。
＜实施例4＞
如下述反应式所示，由下述式(III’)表示的化合物得到式(VI’)表示的化合物。需要说明的是，“Bn”表示苄基，“Me”表示甲基。
[化学式28]
将雷尼镍(92.5质量％(水中)、100mg、1.58mmol、6.7当量)快速称取至高压釜用玻璃试验管中，加入甲醇(5.00mL)。加入式(III’)表示的化合物(92.6mg、0.235mmol、1.0当量)的甲醇溶液(5.00mL)后，在氢压20atm下，于40℃搅拌20小时。用薄层色谱(TLC)将反应物展开，确认反应结束。作为展开溶剂，使用乙酸乙酯与正己烷以1：1的体积比进行混合而得的混合溶剂。式(VI’)表示的化合物的Rf值为0.51。用冰冷却后，向大气敞开，通过硅藻土过滤(乙酸乙酯、5mL×4)，小心地将雷尼镍以不使其干燥的方式除去。用1M HCl水溶液(20mL×3)、食盐水(5mL×1)将有机层清洗后，用Na2SO4进行干燥。通过蒸馏除去溶剂，以收量90.8mg、收率97％得到式(VI’)表示的化合物。需要说明的是，仅包含微量的式(III’)表示的化合物。式(VI’)表示的化合物的NMR的分析结果如下所示。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.34-7.24(m，10H)，5.10(d，J＝15.2Hz，1H)，4.75(d，J＝15.1Hz，1H)，4.14(d，J＝15.2Hz，1H)，3.99-3.95(m，2H)，3.87(dd，J＝9.5，5.6Hz，1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.34(s，3H)，3.335-3.25(m，1H)，3.17-3.11(m，1H)，2.77-2.66(m，1H)，1.90-1.74(m，2H)，1.61-1.45(m，2H)；13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ161.1，137.1，137.0，128.8，128.80，128.4，127.8，72.2，62.7，61.3，58.7，54.2，47.9，46.8，34.9，29.2，25.6；HRMS(FAB+)m/z calcd.For C23H29N2O2S 397.1950([M+H]+)found 397.1946。
Claims (9)
1.羟基噻吩并咪唑衍生物的制造方法，所述制造方法包括将下述式(I)表示的硫内酯衍生物、下述式(1)表示的格氏试剂、及铜盐混合而得到下述式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的工序，
[化学式1]
式(I)中，R1及R2各自独立地为烷基、具有取代基的烷基、芳基、或具有取代基的芳基，
[化学式2]
式(1)中，R3为烷基、具有取代基的烷基、芳基、或具有取代基的芳基，X1为卤原子，
[化学式3]
式(II)中，R1及R2与所述式(I)中的R1及R2含义相同，R3与所述式(1)中的R3含义相同。
2.如权利要求1所述的羟基噻吩并咪唑衍生物的制造方法，其中，在所述工序中，将所述式(1)表示的格氏试剂及所述铜盐混合而形成有机铜试剂后，使所述有机铜试剂与所述式(I)表示的硫内酯衍生物接触，得到所述式(II)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物。
3.如权利要求1所述的羟基噻吩并咪唑衍生物的制造方法，其中，所述铜盐相对于1摩尔的所述式(1)表示的格氏试剂而言的量为0.05摩尔以上1摩尔以下。
4.乙烯基硫醚衍生物的制造方法，所述制造方法包括：
由权利要求1至3中任一项所述的方法得到所述羟基噻吩并咪唑衍生物的工序；和
将所述羟基噻吩并咪唑衍生物脱水，得到下述式(III)表示的乙烯基硫醚衍生物的工序，
[化学式4]
式(III)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同，R3与式(1)中的R3含义相同。
5.饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的制造方法，所述制造方法包括：
由权利要求4所述的方法得到所述乙烯基硫醚衍生物的工序；和
在催化剂存在下使所述乙烯基硫醚衍生物与氢接触，得到下述式(VI)表示的饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的工序，
[化学式5]
式(VI)中，R1及R2与式(I)中的R1及R2含义相同，R3与式(1)中的R3含义相同。
6.羟基噻吩并咪唑衍生物的制造方法，所述制造方法包括将下述式(I)表示的硫内酯衍生物、下述式(2)表示的格氏试剂、及铜盐混合而得到下述式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物的工序，
[化学式6]
式(I)中，R1及R2各自独立地为烷基、具有取代基的烷基、芳基、或具有取代基的芳基，
[化学式7]
式(2)中，X2各自独立地为卤原子，
[化学式8]
式(IV)中，R1及R2与所述式(I)中的R1及R2含义相同。
7.如权利要求6所述的羟基噻吩并咪唑衍生物的制造方法，其中，在所述工序中，将所述式(2)表示的格氏试剂及所述铜盐混合而形成有机铜试剂后，使所述有机铜试剂与所述式(I)表示的硫内酯衍生物接触，得到所述式(IV)表示的羟基噻吩并咪唑衍生物。
8.如权利要求6所述的羟基噻吩并咪唑衍生物的制造方法，其中，所述铜盐相对于1摩尔的所述式(2)表示的格氏试剂而言的量为0.1摩尔以上2摩尔以下。
9.正丁亚基硫醚衍生物的制造方法，所述制造方法包括：
由权利要求6至8中任一项所述的方法得到所述羟基噻吩并咪唑衍生物的工序；和
将所述羟基噻吩并咪唑衍生物脱水，得到下述式(V)表示的正丁亚基硫醚衍生物的工序，
[化学式9]
式(V)中，R1及R2与所述式(I)中的R1及R2含义相同。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021-098332 | 2021-06-11 | ||
| JP2021098332 | 2021-06-11 | ||
| PCT/JP2022/023481 WO2022260168A1 (ja) | 2021-06-11 | 2022-06-10 | ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体、ビニルスルフィド誘導体、ｎ－ブチリデンスルフィド誘導体、及び飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116685567A true CN116685567A (zh) | 2023-09-01 |
Family
ID=84424576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280008852.8A Pending CN116685567A (zh) | 2021-06-11 | 2022-06-10 | 羟基噻吩并咪唑衍生物、乙烯基硫醚衍生物、正丁亚基硫醚衍生物、及饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的制造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240217986A1 (zh) |
| EP (1) | EP4353728A1 (zh) |
| JP (1) | JP7229434B1 (zh) |
| CN (1) | CN116685567A (zh) |
| TW (1) | TW202317584A (zh) |
| WO (1) | WO2022260168A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7511790B1 (ja) * | 2022-10-13 | 2024-07-05 | 株式会社トクヤマ | ヒドロキシビオチン誘導体及びビニルビオチン誘導体の製造方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105418634A (zh) * | 2015-12-10 | 2016-03-23 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 生物素中间体杂质的制备方法 |
| CN107973806A (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-01 | 大丰海嘉诺药业有限公司 | 一种制备d-生物素溴盐中间体的方法 |
| CN110577547A (zh) * | 2019-08-05 | 2019-12-17 | 浙江工业大学 | 一种生物素中间体的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759513A (fr) * | 1969-11-29 | 1971-05-27 | Hoffmann La Roche | Thiolactone |
| US9284345B2 (en) * | 2007-04-12 | 2016-03-15 | Endorecherche, Inc. | 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators |
| JP5327279B2 (ja) | 2011-06-13 | 2013-10-30 | 株式会社デンソー | 超音波センサ装置 |
| US8895607B2 (en) * | 2011-07-15 | 2014-11-25 | The University Of Montana | Inhibitors of the amino acid transporters ASCT1 and ASCT2 |
-
2022
- 2022-06-10 CN CN202280008852.8A patent/CN116685567A/zh active Pending
- 2022-06-10 EP EP22820346.9A patent/EP4353728A1/en active Pending
- 2022-06-10 WO PCT/JP2022/023481 patent/WO2022260168A1/ja active Application Filing
- 2022-06-10 JP JP2022557190A patent/JP7229434B1/ja active Active
- 2022-06-10 US US18/287,236 patent/US20240217986A1/en active Pending
- 2022-06-10 TW TW111121650A patent/TW202317584A/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105418634A (zh) * | 2015-12-10 | 2016-03-23 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 生物素中间体杂质的制备方法 |
| CN107973806A (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-01 | 大丰海嘉诺药业有限公司 | 一种制备d-生物素溴盐中间体的方法 |
| CN110577547A (zh) * | 2019-08-05 | 2019-12-17 | 浙江工业大学 | 一种生物素中间体的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DAIKI KATO等: "Diarylcuprates for Selective Syntheses of Multifunctionalized Ketones from Thioesters under Mild Conditions", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, vol. 28, no. 26, pages 1 - 6 * |
| 高明章等: "碘化亚铜对烯丙基格氏试剂与羰基化合物加成反应的影响", 精细化工, vol. 16, no. 4, pages 52 - 54 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2022260168A1 (zh) | 2022-12-15 |
| US20240217986A1 (en) | 2024-07-04 |
| WO2022260168A1 (ja) | 2022-12-15 |
| TW202317584A (zh) | 2023-05-01 |
| JP7229434B1 (ja) | 2023-02-27 |
| EP4353728A1 (en) | 2024-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186307B1 (pl) | Sposób wytwarzania narkotyków przeciwbólowych | |
| CN108341828A (zh) | 用于制备艾日布林的方法及其中间体 | |
| CN116685567A (zh) | 羟基噻吩并咪唑衍生物、乙烯基硫醚衍生物、正丁亚基硫醚衍生物、及饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的制造方法 | |
| JP2962668B2 (ja) | 光学活性アルコール類の製造方法 | |
| US6476250B1 (en) | Optically active fluorinated binaphthol derivative | |
| CN109535120A (zh) | 7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法 | |
| CN111229312B (zh) | 一种无溶剂催化剂及其制备方法和应用 | |
| CN110283040B (zh) | 3-甲基-d3-苄溴的合成方法 | |
| CN111039767B (zh) | 一种三唑卡宾催化制备氘代醛的方法 | |
| CN106083804A (zh) | 八元环内酯化合物的一种合成方法 | |
| CN116444406B (zh) | 一种氧硫叶立德经由重排反应构建叔碳或季碳化合物的方法 | |
| CN115536530B (zh) | 一种Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法 | |
| CN114805163B (zh) | 一种有机硒化合物的合成方法 | |
| CN110698507B (zh) | 一种芳乙烯基硅烷化合物的制备方法 | |
| CN117069717A (zh) | 一种2,6-萘啶类小分子衍生物及其制备方法 | |
| JP2002080415A (ja) | 光学活性２，２’−ビナフトール誘導体の製造法 | |
| CN117186107A (zh) | 一种制备2-取代-5,7-二羰基-2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷中间体的方法 | |
| JPS61282326A (ja) | １，３，５−ウンデカトリエンの製造方法 | |
| CN114773301A (zh) | 一种从末端炔烃与碘叶立德出发合成呋喃类化合物的方法 | |
| CN117486772A (zh) | 一种1,2-二硒氰酸酯类化合物的制备方法 | |
| CN117003695A (zh) | 一种2,3-二取代喹啉衍生物的制备方法 | |
| JP2720176B2 (ja) | パナキサコール類の製造方法 | |
| CN114349725A (zh) | 一种合成3,3-二取代苯酞的方法 | |
| CN118496051A (zh) | 一种合成反式1，2-二苯乙烯的新方法 | |
| CN118546149A (zh) | 一种5-螺环喜树碱的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |