CN105254650A - 抗菌药物头孢西丁酸的合成方法 - Google Patents

抗菌药物头孢西丁酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，步骤如下：以7-氨基头孢烷酸为原料，在碱性溶液中加入固化酶水解，水解后，滤出固化酶；加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应，引入噻吩乙酰基后，滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物Ⅰ；化合物Ⅰ与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物Ⅰ的3位引入氨甲酰甲氧基，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与次氯酸叔丁酯和甲醇钠反应，在化合物Ⅱ的7位引入甲氧基，得到头孢西丁。本发明原料成本低，收率高，反应条件温和，粉体结晶性好，合成粉体粒度小。本发明所需设备简单，反应过程简单，易于实施，适于大规模生产。

Description

抗菌药物头孢西丁酸的合成方法
技术领域
本发明涉及药物加工技术领域，具体是一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法。
背景技术
头孢西丁酸的化学名称为：(6R,7S)-3-羟甲基甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯甲酸；属于第二代头孢类抗生素，其结构式是为：
该药物中间体由美国Merck公司研制。由于头孢西丁含有7α-甲氧基的结构特点，使其对细菌产生的β-内酰胺酶具有很高的抵抗性，因而对β-内酰胺酶稳定的头孢西丁具有巨大的市场潜力。
目前合成头孢西丁的路线主要有：
1)以头霉素C为原料，先对其羧酸侧链上的氨基进行修饰，然后对其四元环进行修饰。但是这一类反应都存在着工艺繁琐、需要贵金属催化剂等缺点，故一直没有满足工业化大生产的需求。
2)以7-ACA或其衍生物为原料，经过氨基转化、溴化、叠氮化、氢化还原、脱保护等，该方法步骤多、成本高，存在环保和安全隐患。
3)以7-MAC为原料，先修饰的7-MAC的C7位氨基侧链，然后修饰C3位上的侧链，这类方法虽然合成步骤较简化，但是7-MAC价贵且不易得到，故一直也没有应用于工业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适于大规模生产的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，步骤如下：
(1)去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成
以7-氨基头孢烷酸为原料，在碱性溶液中加入固化酶水解，水解后，滤出固化酶；加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应，引入噻吩乙酰基后，滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物Ⅰ；
(2)化合物Ⅱ的合成
化合物Ⅰ与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物Ⅰ的3位引入氨甲酰甲氧基，得到化合物Ⅱ；
(3)头孢西丁的合成
化合物Ⅱ与次氯酸叔丁酯和甲醇钠反应，在化合物Ⅱ的7位引入甲氧基，得到头孢西丁。
其中步骤(1)的化学方程式为：
作为本发明进一步的方案：所述步骤(1)中，碱性溶液为浓度5～20％的氨水；调节溶液pH值为7.5～8.5；在碱性溶液中加入固化酶的水解搅拌时间为30～90min。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(1)中，7-氨基头孢烷酸与2-噻吩乙酰基化试剂的摩尔比为1：1～1.4；7-氨基头孢烷酸与苄星二醋酸盐的摩尔比为1：0.5～0.8。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(1)中，2-噻吩乙酰基化试剂为：2-噻吩乙酸、2-噻吩乙酰氯、2-噻吩乙酰溴、2-噻吩乙酸酐、2-噻吩乙酸甲酯或2-噻吩乙酸乙酯。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(1)中，滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应的搅拌时间为90～120min。
其中步骤(2)的化学方程式为：
在步骤(2)中，将化合物Ⅰ溶于丙酮中，搅拌并降温，滴加冷的氨甲氧酰化试剂，搅拌至充分反应；向反应液中加入纯化水，充分搅拌水解，然后过滤去除苄星盐酸盐；滤液加入碳酸氢钠水溶液调节pH值；减压蒸出丙酮；水相加入加5～15％氯化钠溶液，加入乙酸乙酯搅拌30～40min，萃取，分相；分出水相，向水相中加入活性炭脱色，过滤得澄清滤液，向水相滴加稀盐酸至pH＝1.5～2.5析出白色晶体，得到化合物Ⅱ。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(2)中，氨甲氧酰化试剂为氯磺酰基异氰酸酯、溴磺酸基异氰酸酯、氯乙酰基异氰酸酯、三氯乙基异氰酸酯或氯苯基磺酰基异氰酸酯。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(2)中，化合物Ⅰ与氨甲氧酰化试剂的摩尔比为1：2～6。
其中步骤(3)的化学方程式为：
作为本发明进一步的方案：所述步骤(3)中，化合物Ⅱ与次氯酸叔丁酯和甲醇钠反应之前，先将化合物Ⅱ加入到二氯甲烷和甲醇的混合液搅拌至澄清；其中，二氯甲烷和甲醇的体积比为9～12：1。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(3)中，化合物Ⅱ与甲醇钠的摩尔比为1：5～10；化合物Ⅱ与次氯酸叔丁酯的摩尔比为1：1～1.5。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(3)中用饱和碳酸钠调节pH值为6.5～7.5；分出有机相后，调节水相pH值为1.5～3。
所述步骤(3)中加入甲醇钠后，搅拌反应1～6h。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明原料成本低，收率高，反应条件温和，粉体结晶性好，合成粉体粒度小。
本发明可以减少引入杂质的机会，不仅不影响产品的纯度，而且还有效的提高了收率。
本发明所需设备简单，反应过程简单，易于实施，适于大规模生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明实施例中，抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成
将7-ACA60g(0.221mol)加入反应容器中，分散于300ml水中，滴入10％的氨水，将溶液pH调到7.5，控制温度在25℃，使其完全溶解，加入45g固化酶进行水解反应60分钟，反应毕，过滤出固化酶，然后向溶液中加入50ml乙酸乙酯；开始滴加2-噻吩乙酰氯35g，2h滴加完，然后继续保温1h；保温毕，滴加10％苄星二醋酸盐水溶液400ml，3h滴加完；降温至5℃析出晶体，过滤；烘干，得到去乙酰基头孢噻吩苄星盐95.6g，收率91.1％；
(2)化合物Ⅱ的制备
将95.6g化合物Ⅰ加入到500ml的丙酮中开启搅拌，降温至-55℃，滴加冷的氯磺酰基异氰酸酯71g，搅拌至充分反应2.5h；向反应液中加入0℃的纯化水250ml，充分搅拌水解，然后过滤去除苄星盐酸盐；滤液加入碳酸氢钠水溶液调节pH值至7.5～8.0；减压蒸出丙酮；水相加入5-15％氯化钠溶液，加入乙酸乙酯搅拌30-40min，萃取，分相；分出水相，向水相中加入活性炭5g脱色1.5h，过滤得澄清滤液，向水相滴加稀盐酸至pH＝1.5～2.5析出白色晶体，烘料得到化合物Ⅱ70g，收率87.26％；
(3)头孢西丁的合成
将70g化合物Ⅱ加入到700ml二氯甲烷和70ml甲醇的混合液中，溶清；冷却-85℃，加入甲醇钠23.7g，在2.5h内加完；搅拌1h，开始滴入次氯酸叔丁酯28g，滴毕；充分搅拌反应2h，取样高效液相色谱检测化合物Ⅱ的残留小于1％时反应结束；向溶液中加入33g80％醋酸，搅拌30min后，加入5-15％氯化钠溶液300ml；搅拌，静止，分相；分出水相；向水相中加入活性炭脱色，滤除活性炭，得到澄清水溶液，向水相滴加稀盐酸至pH＝2.0，析出白色晶体，保温养晶30min，烘料，得到头孢西丁60g，收率79.9％。
实施例2
本发明实施例中，抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成
将7-ACA60g(0.221mol)加入反应容器中，分散于300ml水中，滴入15％的氨水，将溶液pH调到8.0，控制温度在30℃，使其完全溶解，加入45g固化酶进行水解反应60分钟，反应毕，过滤出固化酶，然后向溶液中加入50ml乙酸乙酯；开始滴加2-噻吩乙酰氯35g，2h滴加完，然后继续保温1h；保温毕，滴加10％苄星二醋酸盐水溶液400ml，3h滴加完；降温至5℃析出晶体，过滤；烘干，得到去乙酰基头孢噻吩苄星盐97.5g，收率92.9％；
(2)化合物Ⅱ的制备
将95.6g化合物Ⅰ加入到500ml的丙酮中开启搅拌，降温至-60℃，滴加冷的氯磺酰基异氰酸酯71g，搅拌至充分反应2.5h；向反应液中加入0℃的纯化水250ml，充分搅拌水解，然后过滤去除苄星盐酸盐；滤液加入碳酸氢钠水溶液调节pH值至8.0；减压蒸出丙酮；水相加入5-15％氯化钠溶液，加入乙酸乙酯搅拌30-40min，萃取，分相；分出水相，向水相中加入活性炭5g脱色1.5h，过滤得澄清滤液，向水相滴加稀盐酸至pH＝2.5析出白色晶体，烘料得到化合物Ⅱ72g,收率89.75％；
(3)头孢西丁的合成
将70g化合物Ⅱ加入到700ml二氯甲烷和70ml甲醇的混合液中，溶清；冷却-90℃，加入甲醇钠23.7g,在2.5h内加完；搅拌1h，开始滴入次氯酸叔丁酯28g，滴毕；充分搅拌反应2h，取样高效液相色谱检测化合物Ⅱ的残留小于1％时反应结束；向溶液中加入33g80％醋酸，搅拌30min后，加入5-15％氯化钠溶液300ml；搅拌，静止，分相；分出水相；向水相中加入活性炭脱色，滤除活性炭，得到澄清水溶液，向水相滴加稀盐酸至pH＝2.5，析出白色晶体，保温养晶30min，烘料，得到头孢西丁62g，收率82.57％。
实施例3
本发明实施例中，抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成
将7-ACA60g(0.221mol)加入反应容器中，分散于300ml水中，滴入20％的氨水，将溶液pH调到8.5，控制温度在30℃，使其完全溶解，加入45g固化酶进行水解反应60分钟，反应毕，过滤出固化酶，然后向溶液中加入50ml乙酸乙酯；开始滴加2-噻吩乙酰氯35g，2h滴加完，然后继续保温1h；保温毕，滴加10％苄星二醋酸盐水溶液400ml，3h滴加完；降温至0℃析出晶体，过滤；烘干，得到去乙酰基头孢噻吩苄星盐97g，收率92.47％；
(2)化合物Ⅱ的制备
将95.6g化合物Ⅰ加入到500ml的丙酮中开启搅拌，降温至-60℃，滴加冷的氯磺酰基异氰酸酯71g，搅拌至充分反应2.5h；向反应液中加入0℃的纯化水250ml，充分搅拌水解，然后过滤去除苄星盐酸盐；滤液加入碳酸氢钠水溶液调节pH值8.5；减压蒸出丙酮；水相加入5-15％氯化钠溶液，加入乙酸乙酯搅拌30-40min，萃取，分相；分出水相，向水相中加入活性炭5g脱色1.5h，过滤得澄清滤液，向水相滴加稀盐酸至pH＝2.5析出白色晶体，烘料得到化合物Ⅱ74g，收率92.2％。
(3)头孢西丁的合成
将70g化合物Ⅱ加入到700ml二氯甲烷和70ml甲醇的混合液中，溶清；冷却-95℃，加入甲醇钠23.7g，在2.5h内加完；搅拌1h，开始滴入次氯酸叔丁酯28g，滴毕；充分搅拌反应2h，取样高效液相色谱检测化合物Ⅱ的残留小于1％时反应结束；向溶液中加入33g80％醋酸，搅拌30min后，加入5-15％氯化钠溶液300ml；搅拌，静止，分相；分出水相；向水相中加入活性炭脱色，滤除活性炭，得到澄清水溶液，向水相滴加稀盐酸至pH＝2.5，析出白色晶体，保温养晶30min，烘料，得到头孢西丁63.5g，收率84.56％。
本发明具有以下优点：
(1)该方法原料成本低，收率高；
(2)该方法反应条件温和，粉体结晶性好，合成粉体粒度小；减少引入杂质的机会，不影响产品的纯度；
(3)该方法所需设备简单，反应过程简单，易于实施，更适于大规模生产。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步骤如下：
(1)去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成
以7-氨基头孢烷酸为原料，在碱性溶液中加入固化酶水解，水解后，滤出固化酶；加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应，引入噻吩乙酰基后，滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物Ⅰ；
(2)化合物Ⅱ的合成
化合物Ⅰ与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物Ⅰ的3位引入氨甲酰甲氧基，得到化合物Ⅱ；
(3)头孢西丁的合成
化合物Ⅱ与次氯酸叔丁酯和甲醇钠反应，在化合物Ⅱ的7位引入甲氧基，得到头孢西丁。
2.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，碱性溶液为浓度5～20％的氨水；调节溶液pH值为7.5～8.5；在碱性溶液中加入固化酶的水解搅拌时间为30～90min。
3.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，7-氨基头孢烷酸与2-噻吩乙酰基化试剂的摩尔比为1：1～1.4；7-氨基头孢烷酸与苄星二醋酸盐的摩尔比为1：0.5～0.8。
4.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，2-噻吩乙酰基化试剂为：2-噻吩乙酸、2-噻吩乙酰氯、2-噻吩乙酰溴、2-噻吩乙酸酐、2-噻吩乙酸甲酯或2-噻吩乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应的搅拌时间为90～120min。
6.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，氨甲氧酰化试剂为氯磺酰基异氰酸酯、溴磺酸基异氰酸酯、氯乙酰基异氰酸酯、三氯乙基异氰酸酯或氯苯基磺酰基异氰酸酯。
7.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物Ⅰ与氨甲氧酰化试剂的摩尔比为1：2～6。
8.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，化合物Ⅱ与次氯酸叔丁酯和甲醇钠反应之前，先将化合物Ⅱ加入到二氯甲烷和甲醇的混合液搅拌至澄清；其中，二氯甲烷和甲醇的体积比为9～12：1。
9.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，化合物Ⅱ与甲醇钠的摩尔比为1：5～10；化合物Ⅱ与次氯酸叔丁酯的摩尔比为1：1～1.5。
10.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，用饱和碳酸钠调节pH值为6.5～7.5；分出有机相后，调节水相pH值为1.5～3。
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