CN101235045A - 头孢西丁钠的制备方法 - Google Patents

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本发明公开了一种头孢西丁钠的制备方法，其特征是步骤如下：(1)以头孢噻吩为原料，进行氨甲酰化，3位引入氨甲酰氧甲基，生成中间产物；(2)中间产物与甲醇－甲醇锂溶液反应，7位引入氧甲基，生成头孢西丁酸；(3)将头孢西丁酸溶于有机溶剂中，加入钠盐的乙酸乙酯(或甲醇)溶液，抽滤，减压干燥，得到头孢西丁钠。本发明所提供的头孢西丁钠的制备方法工艺简单，步骤少，易操作，原料易购，在节约成本的同时大幅提高了反应产率，产品质量也有了提高。

Description

头孢西丁钠的制备方法
                        技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种头孢西丁钠的制备方法。
                        背景技术
头孢西丁钠(Cefoxitin sodium)，化学名为：为(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻唑基)乙酰胺基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。其化学结构式如下：
Figure S200810081939XD00011
是美国Merck公司研制的第二代头孢类抗生素，它抗菌谱均衡，且对β-内酰胺酶稳定。目前由于头孢菌素的细菌耐药性不断上升，因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁再次引起了人们的重视。
与头孢母环7-ACA相比，要合成头孢西丁需要变动的结构有三部分：3位乙酰氧甲基换为氨甲酰氧甲基，7-氨基上引入2-噻吩乙酰基；引入7位甲氧基。
美国专利US 4297488报道的路线如下：利用发酵产品头霉素C(Cephamycin C)为原料，通过酰基交换反应引入噻吩乙酰基，然后经过脱保护基反应得到头孢西丁。该专利还报道了以羧基保护的7-ACA为原料，经过氨基转化、溴化、叠氮化、氢化还原、脱保护等步骤得到头孢西丁。可以看出，该反应路线长，收率低，成本高，难以工业化生产，且叠氮化合物是剧毒和易爆物质，存在环保和安全的隐患。
Ratcliffe等(Tetrahedron Letters，1973，14(46)，4653-4656.)报道了另一条合成路线，同样采用羧基保护的7-ACA为原料，不同的是先把氨基以希夫碱的形式保护起来，然后在强碱条件下与CH3SCl反应，在7位引入甲硫基(CH3S)。希夫碱水解后与酰氯反应引入噻吩乙酰基，CH3S基则用硝酸铊的甲醇溶液转化CH3O基。该方法的缺点是需要使用剧毒的铊盐。
                        发明内容
本发明的目的是提供一种头孢西丁钠的制备方法，其是以市场上易购原料头孢噻吩为起始原料，通过氨甲酰化方法制备得到头孢西丁钠。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
1、以头孢噻吩为原料，进行氨甲酰化，3位引入氨甲酰氧甲基，生成中间产物(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，其化学式如下：
Figure S200810081939XD00031
其化学反应式如下：
Figure S200810081939XD00032
2、中间产物(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸与甲醇-甲醇锂溶液反应，7位引入氧甲基，生成头孢西丁酸。其化学反应式如下：
Figure S200810081939XD00033
3、将头孢西丁酸溶于有机溶剂中，加入钠盐的乙酸乙酯(或甲醇)溶液，抽滤，减压干燥，得到头孢西丁钠(C16H16N3NaO7S2)。其化学反应式如下：
Figure S200810081939XD00041
本发明所提供的头孢西丁钠的制备方法工艺简单，步骤少，易操作，原料易购，在节约成本的同时大幅提高了反应产率，产品质量也有了提高。
                        具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
本发明所提供的头孢西丁钠的制备方法，其步骤如下：
1、以头孢噻吩为原料，于-20℃～30℃下与氨甲酰化试剂反应，3位引入氨甲酰氧甲基，生成中间产物(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；所述氨甲酰化试剂为三氯乙酰基异氰酸酯、氯磺酰基异氰酸酯或二氯次磷酰基异氰酸酯。
2、中间产物(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸在-70℃～10℃下与甲醇-甲醇锂溶液反应，7位引入氧甲基，生成头孢西丁酸。
3、头孢西丁酸溶于有机溶剂中，加入钠盐的乙酸乙酯(或甲醇)溶液，室温下搅拌2小时，抽滤，减压干燥，得到头孢西丁钠(C16H16N3NaO7S2)；所述有机溶剂是乙酸乙酯或甲醇；所述钠盐是异辛酸钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
实施例一、
第一步：取头孢噻吩2.00千克，加入三乙胺704毫升、乙醚20升；加入氯磺酰基异氰酸酯1.07千克，搅拌反应6小时。将反应液冷却，再加入95％乙醇0.5升，搅拌约30分钟。将反应液减压浓缩，加入冷水，搅拌20分钟。抽滤，水洗，真空干燥，得淡黄色固体(即中间产物)1.72千克，收率85.8％。
第二步：在干燥反应器中，加入无水甲醇5升，冷却至-70℃；搅拌状态下加入锂32.7克，搅拌1小时左右，即得甲醇锂溶液。在另一干燥反应器中，加入1.70千克中间产物，无水甲醇15升，搅拌溶解，冷却至-70℃；加入预制的甲醇锂溶液。保温反应40分钟，加入乙酸，调节pH值为4.0左右。升温至室温，减压回收溶剂，剩余物加入冷水，有大量固体析出。抽滤，水洗两次，滤饼用75％的甲醇重结晶，得白色固体(即为头孢西丁酸)1.46千克，收率：85.9％。
第三步：将头孢西丁酸1.45千克，乙酸乙酯15L，投入反应釜中，室温搅拌使溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，再无菌过滤，将无菌滤液压入无菌室中；将异辛酸钠564克，乙酸乙酯5L搅拌溶解后，无菌过滤，压入无菌室，置于高位滴加槽。将异辛酸钠无菌滤液缓慢滴加至头孢西丁酸无菌滤液中，室温下搅拌滴加约1.5小时。滴加完毕缓慢搅拌2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，真空干燥，得类白色结晶性粉末(即为头孢西丁钠)1.37千克，收率：94.5％。
实施例二、
第一步：取头孢噻吩2.00千克，加入三乙胺704毫升、乙醚20升；加入氯磺酰基异氰酸酯1.07千克，搅拌反应6小时。将反应液冷却，再加入95％乙醇0.5升，搅拌约30分钟。将反应液减压浓缩，加入冷水，搅拌20分钟。抽滤，水洗，真空干燥，得淡黄色固体(即中间产物)1.75千克，收率87.5％。
第二步：在干燥反应器中，加入无水甲醇5升，冷却至-70℃；搅拌状态下加入锂32.7克，搅拌1小时左右，即得甲醇锂溶液。在另一干燥反应器中，加入1.70千克中间产物，无水甲醇15升，搅拌溶解，冷却至-70℃；加入预制的甲醇锂溶液。保温反应40分钟，加入乙酸，调节pH值为4.0左右。升温至室温，减压回收溶剂，剩余物加入冷水，有大量固体析出。抽滤，水洗两次，滤饼用75％的甲醇重结晶，得白色固体(即为头孢西丁酸)1.45千克，收率：85.3％。
第三步：将头孢西丁酸1.45千克，乙酸乙酯15L，投入反应釜中，室温搅拌使溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，再无菌过滤，将无菌滤液压入无菌室中；将异辛酸钠564克，乙酸乙酯5L搅拌溶解后，无菌过滤，压入无菌室，置于高位滴加槽。将异辛酸钠无菌滤液缓慢滴加至头孢西丁酸无菌滤液中，室温下搅拌滴加约1.5小时。滴加完毕缓慢搅拌2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，真空干燥，得类白色结晶性粉末(即为头孢西丁钠)1.35千克，收率：93.1％。
实施例三、
第一步：取头孢噻吩2.00千克，加入三乙胺704毫升、乙醚20升；加入氯磺酰基异氰酸酯1.07千克，搅拌反应6小时。将反应液冷却，再加入95％乙醇0.5升，搅拌约30分钟。将反应液减压浓缩，加入冷水，搅拌20分钟。抽滤，水洗，真空干燥，得淡黄色固体(即中间产物)1.73千克，收率86.5％。
第二步：在干燥反应器中，加入无水甲醇5升，冷却至-70℃；搅拌状态下加入锂32.7克，搅拌1小时左右，即得甲醇锂溶液。在另一干燥反应器中，加入1.70千克中间产物，无水甲醇15升，搅拌溶解，冷却至-70℃；加入预制的甲醇锂溶液。保温反应40分钟，加入乙酸，调节pH值为4.0左右。升温至室温，减压回收溶剂，剩余物加入冷水，有大量固体析出。抽滤，水洗两次，滤饼用75％的甲醇重结晶，得白色固体(即为头孢西丁酸)1.48千克，收率：87.06％。
第三步：将头孢西丁酸1.45千克，乙酸乙酯15L，投入反应釜中，室温搅拌使溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，再无菌过滤，将无菌滤液压入无菌室中；将异辛酸钠564克，乙酸乙酯5L搅拌溶解后，无菌过滤，压入无菌室，置于高位滴加槽。将异辛酸钠无菌滤液缓慢滴加至头孢西丁酸无菌滤液中，室温下搅拌滴加约1.5小时。滴加完毕缓慢搅拌2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，真空干燥，得类白色结晶性粉末(即为头孢西丁钠)1.36千克，收率：93.8％。

Claims (4)

1、一种头孢西丁钠的制备方法，其特征在于采用如下步骤：
1)、以头孢噻吩为原料，于-20℃～30℃下与氨甲酰化试剂反应，3位引入氨甲酰氧甲基，生成中间产物(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
2)、中间产物(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸在-70℃～10℃下与甲醇-甲醇锂溶液反应，7位引入氧甲基，生成头孢西丁酸；
3)、头孢西丁酸溶于有机溶剂中，加入钠盐的乙酸乙酯(或甲醇)溶液，室温下搅拌2小时，抽滤，减压干燥，得到头孢西丁钠。
2、根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于：所述氨甲酰化试剂为三氯乙酰基异氰酸酯、氯磺酰基异氰酸酯或二氯次磷酰基异氰酸酯。
3、根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂是乙酸乙酯或甲醇。
4、根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于：所述钠盐是异辛酸钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
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