CN102925525B

CN102925525B - 一种头孢西丁酸的制备方法

Info

Publication number: CN102925525B
Application number: CN201210417931.2A
Authority: CN
Inventors: 李凤军; 王焕挺; 熊云茂; 王国才; 王洪鑫
Original assignee: ZHEJIANG XIANFENG TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG XIANFENG SCIENCE TECHNOLOGY CO., LTD.
Priority date: 2012-10-26
Filing date: 2012-10-26
Publication date: 2014-06-04
Anticipated expiration: 2032-10-26
Also published as: CN102925525A

Abstract

本发明公开了一种头孢西丁酸的制备方法，包括以下步骤：1）以头孢噻吩为原料，在有机溶剂中与氨甲酰化试剂反应，3位引入氨甲酰基氧甲基，生成中间体；2）在有机溶剂中，将中间体与甲氧基化试剂进行反应，7位引入甲氧基，得到头孢西丁酸，其中甲氧基化试剂为固体甲醇钠、甲醇-甲醇钠溶液或无水甲醇-β内酰胺固定化酶中的一种，所述β内酰胺固定化酶是一种由β内酰胺酶和有机或无机载体组成的催化剂。所述制备方法步骤简便，副反应少，试剂易得，并可回收循环使用，反应条件温和，适合工业化生产。

Description

一种头孢西丁酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种头孢西丁酸的制备方法。

背景技术

头孢西丁酸（Cefoxitin acid），化学名为(6R,7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-(2-(2-噻唑基)乙酰胺基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。其化学结构式如下:

头孢西丁酸是美国MercK公司研制的半合成头霉素类抗生素，其钠盐头孢西丁钠抗菌谱均衡，且对β-内酰胺酶稳定。当前抗生素存在比较严重的滥用现象，使得抗生素的耐药性逐渐增高，细菌产生的耐药性已经对β-内酰胺类抗生素构成严重威胁。β-内酰胺酶作用下水解开环是这类抗生素失活的主要原因。头孢西丁作为第二代头孢菌素，因其对β-内酰胺酶具有极高的稳定性，再次引起了人们的重视。

美国专利US4297488报道的线路如下：利用发酵产品头霉素C（CephmycinC）为原料，通过酰胺基交换反应引入噻吩乙酰基，然后通过脱保护基反应得到头孢西丁。该专利还报道了以羧基保护的7-ACA为原料，经过氨基转化、溴化、叠氮化、氢化还原、脱保护等步骤得到头孢西丁酸。可以看出，该反应线路长，收率低，成本高，难以工业化生产，且叠氮化合物是剧毒和易爆物质，存在环保和安全的隐患。

专利CN1903861A中要求保护一种采用头孢噻吩为原料，制得头孢西丁酸而无需分离任何中间体的合成线路。该线路以甲醇钠为碱，-90℃下与乙基二氯代氨基甲酸乙酯和N-氯代-琥珀酰亚胺的阳性氯供体反应，再用氢氧化钠去乙酰化，最后通过与氯代磺酰基异氰酸酯反应而氨甲酰化得到头孢西丁酸。该线路的缺点线路较长，收率偏低。

专利CN101613361A中报到一种头孢西丁钠的制备方法，该方法中，中间体头孢西丁酸是以去乙酰7-ACA为原料，通过引入噻吩乙酰基，3位氨甲酰化，7位甲氧基化三步反应得到头孢西丁酸，该路线步骤较长，收率较低，成本高，同时使用现制现用的甲醇锂作为甲基化试剂，操作条件高。

专利CN101235045A中报道一种以头孢噻吩为原料，经过氨甲酰化、甲氧基化两步反应得到中间体头孢西丁酸的合成路线，该路线中的甲氧基化反应同样是以甲醇-甲醇锂溶液作为甲基化试剂，在-70℃进行反应，该步骤中的甲醇-甲醇锂试剂需要现制现用，不易保存，因此该反应操作条件和成本要求高，难以工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种简便高效，成本低适合工业化生产的头孢西丁酸的制备方法，以市场上易购的头孢噻吩为原料，通过氨甲酰化和甲氧基化两步反应得到头孢西丁酸。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种头孢西丁酸的制备方法，包括以下步骤：

1）以头孢噻吩为原料，在-10℃～5℃，在有机溶剂中与氨甲酰化试剂反应，3位引入氨甲酰基氧甲基，生成中间体（6R,7S）-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；

化学反应式为：

2）在有机溶剂中，将中间体（6R,7S）-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸在-50℃～25℃下与甲氧基化试剂进行反应，7位引入甲氧基，生成头孢西丁酸；

化学反应式为：

其中甲氧基化试剂为固体甲醇钠、甲醇-甲醇钠溶液或无水甲醇-β内酰胺固定化酶中的一种，所述β内酰胺固定化酶是一种由β内酰胺酶和有机或无机载体组成的催化剂。

本发明所使用的固体甲醇钠、甲醇-甲醇钠溶液无需现制现用，试剂易得且容易保存，虽然上述两种试剂被常用于甲氧基化反应，但在头孢西丁酸的合成工艺中尚无应用。

本发明使用无水甲醇-β内酰胺固定化酶体系作为甲氧基化试剂，其中以β内酰胺固定化酶，特别是改性β内酰胺固定化酶作催化剂，以无水甲醇为甲氧基化试剂，进行7位甲氧基化反应后，再进行简单的化学分离、提取，可以回收β内酰胺固定化酶，并且回收的酶催化剂经过处理后可以循环多次使用，使用β内酰胺固定化酶催化剂和无水甲醇体系，反应条件温和，收率高，并且试剂易保存，成本低，适合工业化生产。

本发明的β内酰胺固定化酶是由用致孔剂邻苯二甲酸二丁酯制备得到的载体和β内酰胺酶通过交联剂戊二醛制备而成。

优选地，所述β内酰胺固定化酶的载体为多孔壳聚糖、硅藻土、介孔分子筛、壳聚糖-SiO₂或海藻酸中的一种或几种的混合；更优选为多孔壳聚糖。

优选地，所述β内酰胺固定化酶为改性的β内酰胺固定化酶，其改性方法步骤如下：

用邻苯二甲酸二丁酯作为致孔剂制备多孔壳聚糖膜，将β内酰胺酶和所得多孔壳聚糖膜通过交联剂戊二醛制得β内酰胺固定化酶，将所得β内酰胺固定化酶在功率为20W～40W的超声波中催化活性。

优选地，所述氨甲酰化试剂为氯磺酰基异氰酸酯、三氯乙酰基异氰酸酯、二氯次磷酰基异氰酸酯或三甲硅基异氰酸酯中的一种。

优选地，所述步骤1）中的有机溶剂为乙醚、异丙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯中的一种或几种的混合。

优选地，所述步骤2）中的有机溶剂为甲醇、丙酮、四氢呋喃、苯、甲苯或二甲苯中的一种或几种混合。

优选地，所述步骤2）中包括酸处理步骤，所述酸为盐酸、乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸中的一种或几种混合。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1）步骤简便，副反应少，产物易于分离纯化。

2）试剂易得易保存，并可回收循环使用，反应条件温和，收率高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：

第一步：中间体（6R,7S）-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备

将头孢噻吩100g，加入乙醚500ml中，加入三乙胺350ml和氯磺酰基异氰酸酯54g，-10℃搅拌8小时后，再加入97%乙醇0.75L，25℃搅拌40分钟，将反应液减压浓缩后，加入到0℃冰水中，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用0℃冰水洗涤，真空干燥，得淡黄色固体（即中间体）90g，收率:89.8%。

第二步:头孢西丁酸的制备

将第一步所得中间体85g，400ml无水甲醇加入干燥反应器中，25℃搅拌30分钟后冷却至-50℃，加入54.2g粉末状甲醇钠，保温搅拌2小时后，加入5%盐酸100ml调PH值至2～3，升温到30℃回收溶剂，用200ml二氯甲烷提取水相2～3次，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。物体残留物中加入75%甲醇溶液重结晶，得白色固体（即头孢西丁酸）85g，收率：93%。

实施例2：

将头孢噻吩100g，加入石油醚500ml中，加入三乙胺350ml和三甲硅基异氰酸酯54g，5℃搅拌反应12小时后，再加入97%乙醇0.75L，25℃搅拌40分钟。将反应液减压浓缩，加入到0℃冰水中，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用0℃冰水洗涤，真空干燥，得淡黄色固体（即中间体）87.2g，收率:87%。

第二步:头孢西丁酸的制备

将第一步所得中间体85g，400ml无水四氢呋喃加入干燥反应器中，25℃搅拌30分钟后冷却至-5℃，加入54.2g粉末状甲醇钠，保温搅拌2小时后，加入5%盐酸100ml调PH值至2～3，升温到30℃回收溶剂，用200ml二氯甲烷提取水相2～3次，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。物体残留物中加入75%甲醇溶液重结晶，得白色固体（即头孢西丁酸）77.5g，收率：84.8%。

实施例3：

将头孢噻吩100g，加入乙酸乙酯500ml中，加入三乙胺350ml和二氯次磷酰基异氰酸酯54g，0℃搅拌反应10小时后，再加入97%乙醇0.75L，25℃搅拌40分钟。将反应液减压浓缩，加入到0℃冰水中，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用0℃冰水洗涤。真空干燥，得淡黄色固体（即中间体）87.8g，收率:87.6%。

第二步:头孢西丁酸的制备

将第一步所得中间体85g，400ml无水甲醇加入干燥反应器中，25℃搅拌30分钟后冷却至-30℃，加入含有54.2g甲醇钠的甲醇-甲醇钠溶液，保温搅拌2小时后，加入5%盐酸100ml调PH值至2～3，升温到30℃回收溶剂，用200ml二氯甲烷提取水相2～3次，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。物体残留物中加入75%甲醇溶液重结晶，得白色固体（即头孢西丁酸）77.9g，收率：85.2%。

实施例4：

将孢噻吩100g，加入乙醚500ml中，加入三乙胺350ml和三氯乙酰基异氰酸酯54g，5℃搅拌反应8小时，再加入97%乙醇0.75L，25℃搅拌40分钟。将反应液减压浓缩，加入到0℃冰水中，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用0℃冰水洗涤。真空干燥，得淡黄色固体（即中间体Ⅰ）90g，收率:89.8%。

第二步:头孢西丁酸Ⅱ的制备

将第一步所得中间体85g，400ml无水甲醇加入干燥反应器中，加入200ml乙酸乙酯搅拌30分钟，降温到25℃，加入改性β内酰胺固定化酶0.6g，保温30小时。抽滤，乙酸乙酯洗涤（滤饼用去离子水浸泡6小时，过滤，乙酸乙酯淋洗，室温干燥后回收改性β内酰胺固定化酶）。滤液加入5%盐酸100ml调PH值至2～3，升温到30℃回收溶剂，用200ml二氯甲烷提取水相2～3次，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。物体残留物中加入75%甲醇溶液重结晶，得白色固体（即头孢西丁酸）88.1g，收率：96.3%。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

其中甲氧基化试剂为无水甲醇-β内酰胺固定化酶；

所述β内酰胺固定化酶为改性的β内酰胺固定化酶，其改性方法步骤如下：

2.如权利要求1所述的头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，所述氨甲酰化试剂为氯磺酰基异氰酸酯、三氯乙酰基异氰酸酯、二氯次磷酰基异氰酸酯或三甲硅基异氰酸酯中的一种。

3.如权利要求1所述的头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中的有机溶剂为乙醚、异丙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯中的一种或几种的混合。

4.如权利要求1所述的头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中的有机溶剂为甲醇、丙酮、四氢呋喃、苯、甲苯或二甲苯中的一种或几种混合。