CN101007812A - 抗菌药物头孢西丁的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成头孢西丁(I)的新方法。以7α－甲氧基－7β－氨基－头孢烷酸(7－MAC)为原料，经过2－噻吩乙酰基化反应、水解反应和氨基甲酰基化反应，得到头孢西丁(I)。该方法有效的提高了头孢西丁及其钠盐的产率，避免了苛刻的反应条件，节约了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种头孢菌素的制备方法。
背景技术
头孢西丁(Cefoxitin，)，化学名为(6R，7S)-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是由美国Merck公司研制的半合成头霉素类抗生素。其化学结构式(I)如下：
临床上使用头孢西丁的钠盐制成注射液，用于治疗细菌感染。该药最早由日本第一制药开发公司在1979年8月以Cenomycin商品名获得批准上市。头孢西丁的抗菌作用与第二代头孢菌素相似，但由于其结构上含有一个7α-甲氧基，大大减少了细菌中的β-内酰胺酶对它的水解破坏作用，其耐药性问题比其他二代头孢产品小得多。
美国专利US 4297488利用发酵产品头霉素C(Cephamycin C)为原料，通过酰基交换反应引入噻吩乙酰基，然后经过脱保护基反应得到I。该方法原料价格较高，不易获得。该专利还报道以羧基保护的7-ACA为原料，经过氨基转化、溴化，叠氮化、氢化还原、脱保护等步骤，步骤繁多，成本高，难以工业化。且叠氮化合物是剧毒和易爆物质，存在环保和安全的隐患。
Ratcliffe等(Tetrahedron Letters，1973，14(46)，4653-4656.)报道了另一条合成路线，同样采用羧基保护的7-ACA为原料，不同的是先把氨基以希夫碱形式保护起来，然后在强碱条件下与CH3SCl反应，在7位引入甲硫基(CH3S)。希夫碱水解后与酰氯反应引入噻吩乙酰基。CH3S基则用硝酸铊的甲醇溶液转化CH3O基。该方法的缺点是需要使用剧毒的铊盐。
Lilly公司(Koppel等，J.Am.Chem.Soc.，1973，95(7)，2403-2404.和GB 1412886)使用羧基保护的头孢噻吩酸与甲醇锂和次氯酸叔丁酯在-80℃反应，直接在7位引入甲氧基，然后脱保护，得到中间体7α-甲氧基头孢噻吩酸(II)。该方法的路线有所缩短，但反应对水分非常敏感，必须在严格无水的条件下进行。实际生产对反应条件的要求很严格，生产成本高。
Orchid公司(Deshpande等，WO 2004083217)省略了羧基的保护和脱保护，直接以甲醇钠或甲醇锂等作强碱，-90℃下以NCS或次氯酸叔丁酯等作试剂，在头孢噻吩钠的7位引入甲氧基，一步得到II，但收率偏低。
发明内容
本发明采用新的合成路线高收率地得到关键中间体II，然后再通过水解、氨基甲酰基化方法制备头孢西丁。反应路线如下：
本发明的技术方案如上所示，第一步7α-甲氧基-7β-氨基-头孢烷酸(7-MAC)为原料，在其7B位的氨基上进行2-噻吩乙酰基化，得到中间体II或其盐。第二步把II或其盐的酯基在碱性条件下水解，生成中间体III或其盐。第三步把III或其盐与异氰酸酯类化合物反应，把其中的醇羟基转化为氨甲酰氧基，得到头孢西丁(I)。必要时还包括第四步，即把头孢西丁
(I)转化为头孢西丁钠。
第一步采用7-MAC为原料，在7β位的氨基上进行2-噻吩乙酰基化，可以运用多种常规的酰化方法。例如用2-噻吩乙酸与7-MAC发生缩合反应，脱去一分子水，并形成所需要的酰胺II。脱水的方法可以是共沸除水、分子筛脱水、化学除水(例如DCC、8OCl2、POCl3、PCl3、PCl5、P2O5等)以及酶法缩合。根据具体的反应条件，反应温度可以是-20℃～60℃，优选温度是-5℃～10℃。
另外，用2-噻吩乙酰卤(例如2-噻吩乙酰氯、2-噻吩乙酰溴)与7-MAC在中性或碱性条件下反应，同样能够顺利得到II。虽然2-噻吩乙酰氯较活泼，容易与水反应，水解成2-噻吩乙酸与氯化氢，但在实验中发现，当适当降低反应温度时，2-噻吩乙酰氯优先与氨基反应，水解程度很小。在冷却至0℃左右时，酰基化反应能够在水溶液中顺利进行，收率90％以上。因此，本技术发明的优点之一是II无需在低温(-80～-90℃)和严格干燥的条件下制备。
反应过程中有氯化氢的生成，往往需要添加适量的无机碱或有机碱作为缚酸剂。这里的无机碱可以是碱金属的氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)以及上述任意无机碱的混合物。这里的有机碱可以包括三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶、咪唑、N，N-二甲基苄胺、N，N-二甲基环己胺、N-甲基吗啡啉、N，N-二异丙基乙基胺等叔胺或上述任意有机碱的混合物。其中优选使用的碱是氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
反应除了能够在纯水体系中进行外，还可以在无水的的有机溶剂体系中进行。反应也可以在含水的有机溶剂体系中进行。这里的有机溶剂可以是低级醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇)、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或上述任意溶剂的混合物。
反应的适宜温度范围可以是-20℃～40℃，优选适宜的温度是-5℃～10℃。
另一种2-噻吩乙酰基化方法是采用2-噻吩乙酸酐或2-噻吩乙酸酯与7-MAC反应。在室温或适当冷却下，在含水或无水的有机溶剂体系中，添加适量的无机碱或有机碱，2-噻吩乙酸酐或2-噻吩乙酸酯能够顺利地与7-MAC的氨基缩合得到酰胺II。上述2-噻吩乙酸酯为：2-噻吩乙酸甲酯、2-噻吩乙酸乙酯、活性酯A或B。这里的有机溶剂可以是低级醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺以及上述任意溶剂的混合物。所述的低级醇为C1-C4的饱和一元醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等。这里的无机碱可以是碱金属的氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)以及上述任意无机碱的混合物。这里的有机碱可以包括三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶、咪唑、N，N-二甲基苄胺、N，N-二甲基环己胺、N-甲基吗啡啉、N，N-二异丙基乙基胺等叔胺以及上述任意有机碱的混合物。反应的适宜温度范围可以是-20℃～50℃，优选适宜的温度是-5℃～30℃，更适宜的温度是-5℃～10℃。
常用的2-噻吩乙酰基化试剂如下所示：
(2-噻吩乙酸)(X＝Cl，2-噻吩乙酰氯)(活性酯A)(活性酯B)
(X＝Br，2-噻吩乙酰溴)
(X＝OCH3，2-噻吩乙酸甲酯)
(X＝OCH2CH3，2-噻吩乙酸乙酯)
(2-噻吩乙酸酐)
反应后的中间体II可以从溶液中以固体状态析出，也可以制备成有机胺盐以晶体状态析出，纯度往往更高。能够与II成盐的有机胺通常是碱性较强的脂肪胺，例如二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺、N，N-二甲基环己胺、N-甲基环己胺、N-乙基环己胺、苄胺、二苄胺、N，N-二甲基苄胺、N，N-二乙基苄胺、N-甲基苄胺、N-乙基苄胺。它们能够与II形成1∶1摩尔比的盐。
由于7-MAC的酰基化反应完全，中间体II收率高，副产物少，本技术方案还能够实现一锅化(one-pot)连续处理，无需把II以固体状态分离出来，就可以进行下一步的水解反应。当7-MAC的酰基化反应结束后，往体系中加入适量的水和碱(例如氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等)，把II转化为水溶性的钾盐、钠盐或铵盐。所得到的II的盐的水溶液可以直接用于下一步的水解反应。这种处理大大提高了生产效率，而且还节省了有机溶剂的使用量。
综上所述，7-MAC能够在温和的条件下与2-噻吩乙酰化试剂反应生成中间体II或相应的盐。所述中间体II的盐是指钠盐、钾盐、铵盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N，N-二甲基环己胺盐、N-甲基环己胺盐、N-乙基环己胺盐、苄胺盐、二苄胺盐、N，N-二甲基苄胺盐、N，N-二乙基苄胺盐、N-甲基苄胺盐、N-乙基苄胺盐。
本方法克服了在严格超低温和绝对无水条件下制备II所带来的增加生产成本的问题，解决了反应收率过低的缺陷。本方法在温和的反应条件下反应，在节约成本的同时大幅度提高了反应产率。
第二步反应是中间体II或其盐的酯基在碱性条件下脱去乙酰基，反应可以通过水解的方法来实现。在碱性的含水体系中，氢氧根离子(OH-)与II或其盐反应，生成醋酸根离子和III。氢氧根离子通常来自氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物。季铵碱(如四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵)也具有很高的活性，但成本较高。水解所需的温度与pH值有关。pH值升高，反应可以在更低的温度下进行。通常的适宜温度范围可以是-70℃～40℃，更适宜的温度是-40℃～10℃。使用溶剂的目的是把II或其盐和氢氧化物溶解后充分接触，反应完全。水解反应除了在水溶液体系中进行外，还可以在含水的有机溶剂中进行。这里的有机溶剂可以是低级醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或上述任意溶剂的混合物。所述的低级醇为C1-C4的饱和一元醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等。
水解反应后，III在碱性溶液中主要以阴离子状态存在。这时可以把溶液酸化，水不溶性的III就游离出来。也可以把溶液酸化后用与水不互溶的有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯)把III萃取出来。另一种办法是让III与水不溶性的脂肪胺成盐，并从以水为主的体系中结晶出来。这些脂肪胺可以是二环己胺、二苄胺、N，N’-二苄基乙二胺。所述中间体III的盐是指二环己胺盐、二苄胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐。
第三步反应是中间体III或其盐的醇羟基发生氨基甲酰基化，生成头孢西丁(I)。能够有效实现这一转化的试剂是异氰酸酯类化合物，其结构通式是RNCO，其中R可以是氯磺酰基(ClSO2-)、溴磺酰基(BrSO2-)、氯苯基磺酰基(Cl-C6H4SO2-)、氯乙酰基(ClCH2CO-)、二氯乙酰基(Cl2CHCO-)、三氯乙酰基(Cl3CCO-)、三甲硅基(Me3Si-，其中Me代表CH3)、三氯乙氧羰基(Cl3CCH2OCO-)。其中优选使用的是氯磺酰异氰酸酯(ClSO2NCO)。
由于异氰酸酯类化合物能够与水或醇羟基反应，因此III或其盐的氨基甲酰基化反应要在非质子溶剂中进行。这些溶剂可以是丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或上述任意溶剂的混合物。实验结果还表明，溶剂无需严格干燥无水，反应也能够顺利进行。
异氰酸酯类化合物与III或其盐的氨基甲酰基化反应会放热。为了防止局部温度过高，对体系采取适当的降温措施是必需的。反应温度控制在-90℃～10℃之间是有效的。优选的温度范围是-65℃～0℃。
如果需要把头孢西丁(I)转化为头孢西丁钠，可以采用常规的中和方法，如让I在溶剂中与等摩尔的氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠或上述任意钠盐的混合物反应。也可以采用复分解的成盐方法，如I与异辛酸钠、乳酸钠、乙酸钠或上述任意钠盐的混合物反应，同样能够得到头孢西丁钠。固体的头孢西丁钠可以用溶媒结晶或者冻干的方法获得。反应温度通常在-60℃～30℃之间。优选的范围是-10℃～20℃。使用的溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、异丙醚、环己烷或上述任意溶剂的混合物。
实施例1
第一步：7α-甲氧基-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-头孢烷酸(II)的合成
7α-甲氧基-7β-氨基-头孢烷酸(7-MAC)30.2g与300mL水混合，冷却到0℃。搅拌下分批加入碳酸氢钠至pH＝7。在1小时内滴加24g噻吩乙酰氯与30mL丙酮的混合溶液，同时滴加饱和碳酸钠水溶液，控制体系保持pH＝7～8。反应温度控制在-5℃～5℃之间。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后加入900mL二氯甲烷，并用5％盐酸调pH至1～2。升温至室温，分相。水相用适量二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，用活性炭脱色。把二氯甲烷相浓缩至析出大量白色晶体。降温至0～5℃，抽滤，少量冷异丙醇洗涤固体。真空干燥得约39g产品(II)。
实施例2
第一步：7α-甲氧基-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-头孢烷酸(II)的三乙胺盐的合成7α-甲氧基-7β-氨基-头孢烷酸(7-MAC)30.2g与300mL水混合，冷却到0℃。搅拌下分批加入碳酸氢钠至pH＝7。在1小时内滴加24g噻吩乙酰氯与30mL丙酮的混合溶液，同时滴加饱和碳酸钠水溶液，控制体系保持pH＝7～8。反应温度控制在-5℃～5℃之间。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后加入900mL二氯甲烷，并用5％盐酸调pH至1～2。升温至室温，分相。水相用适量二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥。降温至10℃，搅拌下滴加含有三乙胺的丙酮溶液至pH＝7。再降温至0℃，搅拌2小时。抽滤出固体，丙酮洗涤，真空干燥，得II的三乙胺盐约49g。
实施例3
7α-甲氧基-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-头孢烷酸(II)的二苄胺盐的合成
7α-甲氧基-7β-氨基-头孢烷酸(7-MAC)30.2g与300mL水混合，冷却到0C。搅拌下分批加入碳酸氢钠至pH＝7。在1小时内滴加24g噻吩乙酰氯与30mL丙酮的混合溶液，同时滴加饱和碳酸钠水溶液，控制体系保持pH＝7～8。反应温度控制在-5℃～5℃之间。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后加入900mL二氯甲烷，并用5％盐酸调pH至1～2。升温至室温，分相。水相用适量二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥。降温至10℃，搅拌下滴加含有二苄胺的二氯甲烷溶液至pH＝7。再降温至0℃，搅拌2小时。抽滤出固体，丙酮洗涤，真空干燥，得II的二苄胺盐约57g。
实施例4
第一步：7α-甲氧基-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-头孢烷酸(II)的钠盐的合成
7α-甲氧基-7β-氨基-头孢烷酸(7-MAC)30.2g与300mL水混合，冷却到0℃。搅拌下分批加入碳酸氢钠至pH＝7。在1小时内滴加24g噻吩乙酰氯与30mL丙酮的混合溶液，同时滴加饱和碳酸钠水溶液，控制体系保持pH＝7～8。反应温度控制在-5℃～5℃之间。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后加入900mL二氯甲烷，并用5％盐酸调pH至1～2。升温至室温，分相。水相用适量二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，加入150mL冰水，搅拌下用5％碳酸氢钠溶液调pH＝7。分去二氯甲烷相。水相为II的钠盐溶液，直接用于下一步反应。
实施例5
第二步：7α-甲氧基-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸(III)苄星盐的合成
把35g化合物II加到120mL甲醇中，搅拌30分钟。然后冷却到-30℃。有效搅拌下缓慢滴加含有8.2g氢氧化钠和100mL水的预冷的溶液(约-5～0℃)。控制体系内温在-35℃～-25℃。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后滴加30％醋酸调pH至6～7。升温至室温，减压除去甲醇。10℃～20℃下加入30mL乙酸乙酯，然后剧烈搅拌下分批加入19g苄星的醋酸盐(N，N’二苄基-1，2-乙二胺的二乙酸盐)。析出大量固体后降温至0～5℃，继续搅拌2小时。产品经抽滤、大量水洗、真空干燥，得III的苄星盐约34g。
实施例6
第二步：7α-甲氧基-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸(III)的合成
把35g化合物II加到120mL甲醇中，搅拌30分钟。然后冷却到-30℃。有效搅拌下缓慢滴加含有8.2g氢氧化钠和100mL水的预冷的溶液(约-5～0℃)。控制体系内温在-35℃～-25℃。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后滴加30％醋酸调pH至6～7。升温至室温，减压除去甲醇。加入600mL二氯甲烷，然后冷却到0℃，滴加5％盐酸至pH＝3，分相。水相用适量二氯甲烷萃取2次。合并有机相。有机相用硫酸钠干燥后加活性炭脱色，过滤。滤液浓缩至干，得III约28g。
实施例7
第二步：7α-甲氧基-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸(III)苄星盐的合成
把43g化合物II的三乙胺盐加到120mL甲醇和120mL水的混合液中，搅拌溶解。然后冷却到-30℃。有效搅拌下缓慢滴加含有8.2g氢氧化钠和50mL水的预冷的溶液(约-5～0℃)。控制体系内温在-35℃～-25℃。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后滴加30％醋酸调pH至6～7。升温至室温，减压除去甲醇。10℃～20℃下加入30mL乙酸乙酯，然后剧烈搅拌下分批加入19g苄星的醋酸盐(N，N’-二苄基-1，2-乙二胺的二乙酸盐)。析出大量固体后降温至0～5℃，继续搅拌2小时。产品经抽滤、大量水洗、真空干燥，得III的苄星盐约34g。
实施例8
第二步：7α-甲氧基-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸(III)二苄胺盐的合成
把实施例4的II的钠盐溶液冷却到0℃，再加入100mL甲醇，然后冷却到-30℃。有效搅拌下缓慢滴加含有7g氢氧化钠、10mL甲醇和40mL水的预冷的溶液(约-5～0C)。控制体系内温在-35℃～-25℃。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后滴加30％醋酸调pH至6～7。升温至室温，减压除去甲醇。10℃～20℃下滴加含有17.7g二苄胺和50mL乙酸乙酯的溶液。析出大量固体后降温至0～5℃，继续搅拌2小时。产品经抽滤、大量水洗、真空干燥，得III的二苄胺盐约43g。
实施例9
由7-MAC直接制备III的二苄胺盐
7α-甲氧基-7B-氨基-头孢烷酸(7-MAC)30.2g与300mL水混合，冷却到0℃。搅拌下分批加入碳酸钠至pH＝7。在1小时内滴加24g噻吩乙酰氯与30mL丙酮的混合溶液，同时滴加饱和碳酸钠水溶液，控制体系保持pH＝7～8。反应温度控制在-5℃～5℃之间。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后加入200mL甲醇，然后冷却到-30℃。有效搅拌下缓慢滴加含有8g氢氧化钠、10mL甲醇和40mL水的预冷的溶液(约-5～0℃)。控制体系内温在-35℃～-25℃。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后滴加30％醋酸调pH至6～7。升温至室温，减压除去甲醇。活性炭脱色。10℃～20℃下滴加含有17.7g二苄胺和50mL乙酸乙酯的溶液。析出大量固体后降温至0～5℃，继续搅拌2小时。产品经抽滤、大量水洗、真空干燥，得III的二苄胺盐约43g。
实施例10
由7-MAC直接制备III的苄星盐
7α-甲氧基-7B-氨基-头孢烷酸(7-MAC)30.2g与300mL水混合，冷却到0℃。搅拌下分批加入碳酸钠至pH＝7。在1小时内滴加24g噻吩乙酰氯与30mL丙酮的混合溶液，同时滴加饱和碳酸钠水溶液，控制体系保持pH＝7～8。反应温度控制在-5℃～5℃之间。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后加入200mL甲醇，然后冷却到-30℃。有效搅拌下缓慢滴加含有8g氢氧化钠、10mL甲醇和40mL水的预冷的溶液(约-5～0℃)。控制体系内温在-35℃～-25℃。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后滴加30％醋酸调pH至6～7。升温至室温，减压除去甲醇。活性炭脱色。滤液在10℃～20℃下加入35mL乙酸乙酯，然后剧烈搅拌下分批加入22g苄星的醋酸盐(N，N’-二苄基-1，2-乙二胺的二乙酸盐)。析出大量固体后降温至0～5℃，继续搅拌2小时。产品经抽滤、大量水洗、真空干燥，得III的苄星盐约40g。
实施例11
第三步：头孢西丁(I)的合成
往实施例6得到的III中加入240mL四氢呋喃，搅拌溶解。降温至-60℃。缓慢滴加含有11g氯磺酰异氰酸酯(ClSO2NCO)和20mL四氢呋喃的混合溶液(预冷至0℃以下)，控制反应温度-65℃～-55℃之间。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后加入90g碎冰，搅拌1小时。升温至10℃，搅拌1小时。加入乙酸乙酯300mL，抽滤出固体，用适量含水20％的四氢呋喃洗涤滤饼。合并滤液，再用饱和碳酸钠溶液调pH＝2。分出有机相，水相用60mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，先用适量10％食盐水洗涤一次，然后用活性炭脱色，抽滤。滤液加到180mL 10％食盐水中，再用饱和碳酸钠溶液调节pH＝6.5。分出有机相，再用50mL 10％食盐水萃取。合并水相，加入10％盐酸调节pH＝2，析出大量固体。体系降温至5℃，搅拌2小时，抽滤，水洗，真空干燥，得I约25g。
实施例12
第三步：头孢西丁(I)的合成
把第二步所得III的苄星盐30g加到240mL四氢呋喃中，降温至-60℃。缓慢滴加含有22g氯磺酰异氰酸酯(ClSO2NCO)和30mL四氢呋喃的混合溶液(预冷至0℃以下)，控制反应温度-65℃～-55℃之间。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后加入90g碎冰，搅拌1小时。升温至10℃，搅拌1小时。加入乙酸乙酯300mL，抽滤出固体，用适量含水20％的四氢呋哺洗涤滤饼。合并滤液，再用饱和碳酸钠溶液调pH＝2。分出有机相，水相用60mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，先用适量10％食盐水洗涤一次，然后用活性炭脱色，抽滤。滤液加到180mL 10％食盐水中，再用饱和碳酸钠溶液调节pH＝6.5。分出有机相，再用50mL 10％食盐水萃取。合并水相，加入10％盐酸调节pH＝2，析出大量固体。体系降温至5℃，搅拌2小时，抽滤，水洗，真空干燥，得I约21g。
实施例13
第三步：头孢西丁(I)的合成
把第二步所得III的二苄胺盐28g加到200mL四氢呋喃中，降温至-60℃。缓慢滴加含有15g氯磺酰异氰酸酯(C1SO2NCO)和20mL四氢呋喃的混合溶液(预冷至0℃以下)，控制反应温度-65℃～-55℃之间。用高效液相色谱监控反应至原料消耗完全。反应结束后加入90g碎冰，搅拌1小时。升温至10℃，搅拌1小时。加入乙酸乙酯300mL，抽滤出固体，用适量含水20％的四氢呋喃洗涤滤饼。合并滤液，再用饱和碳酸钠溶液调pH＝2。分出有机相，水相用60mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，先用适量10％食盐水洗涤一次，然后用活性炭脱色，抽滤。滤液加到180mL 10％食盐水中，再用饱和碳酸钠溶液调节pH＝6.5。分出有机相，再用50mL 10％食盐水萃取。合并水相，加入10％盐酸调节pH＝2，析出大量固体。体系降温至5℃，搅拌2小时，抽滤，水洗，真空干燥，得I约21g。
实施例14
由头孢西丁(I)制备头孢西丁钠(冻干法)
把10g充分粉碎的头孢西丁(I)悬浮在50mL水中，降温到0℃。缓慢滴加预冷的5％氢氧化钠溶液至pH5。加入适量活性炭脱色30分钟，过滤。把滤液冷冻干燥，得到头孢西丁钠约10g。
实施例15
由头孢西丁(I)制备头孢西丁钠(溶媒法)
把10g头孢西丁(I)溶解在40mL甲醇和60mL丙酮混合溶液中。0～10℃下滴加含有5g异辛酸钠(2-乙基己酸钠)和50mL甲醇的混合溶液。然后加入250mL丙酮析出固体。固体经抽滤、丙酮洗涤、真空干燥，得到头孢西丁钠约9g。
Claims (13)
1、一种制备7α-甲氧基-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-头孢烷酸(II)或其盐的方法，其特征为：以7α-甲氧基-7β-氨基-头孢烷酸(7-MAC)和噻吩乙酰化试剂为原料，在溶剂中反应制得II或其相应的盐
2、一种制备头孢西丁(I)的方法，其特征为，根据权利要求1所述的方法制备获得II或其相应的盐，再经过水解反应和氨基甲酰基化反应得到I，包括以下步骤：
1)7-MAC在中性或碱性溶剂体系中与2-噻吩乙酰基化试剂反应，生成7α-甲氧基-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-头孢烷酸(II)或其相应的盐；
2)II或其盐在含水溶剂体系中与碱于-40℃～10℃下反应，水解生成7α-甲氧基-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸(III)或其相应的盐；
3)III或其盐与异氰酸酯类化合物在溶剂中于-65～0℃下反应生成头孢西丁(I)
3、如权利要求1或2所述的方法，其特征为：2-噻吩乙酰基化试剂是如下所示的2-噻吩乙酸、2-噻吩乙酰氯、2-噻吩乙酰溴、2-噻吩乙酸酐、2-噻吩乙酸甲酯、2-噻吩乙酸乙酯、活性酯A或活性酯B
(2-噻吩乙酸)(X＝Cl，2-噻吩乙酰氯)(活性酯A)(活性酯B)
(X＝Br，2-噻吩乙酰溴)
(X＝OCH3，2-噻吩乙酸甲酯)
(X＝OCH2CH3，2-噻吩乙酸乙酯)
(2-噻吩乙酸酐)。
4、如权利要求1或2所述的方法，其特征为：2-噻吩乙酰基化试剂是2-噻吩乙酰氯。
5、如权利要求1或2的所述的方法，其特征为：操作1)所述的溶剂是指水、低级醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或上述任意溶剂的混合物。
6、如权利要求1或2所述的方法，其特征为：中间体II的盐是指钠盐、钾盐、铵盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N，N-二甲基环己胺盐、N-甲基环己胺盐、N-乙基环己胺盐、苄胺盐、二苄胺盐、N，N-二甲基苄胺盐、N，N-二乙基苄胺盐、N-甲基苄胺盐或N-乙基苄胺盐。
7、如权利要求2所述的方法，其特征为：操作2)所述的水解反应的溶剂是指低级醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或上述任意溶剂的混合物。
8、如权利要求2所述的方法，其特征为：操作2)所述的水解反应所使用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵。
9、如权利要求2所述的方法，其特征为：中间体III的盐是二环己胺盐、二苄胺盐或N，N’-二苄基乙二胺盐。
10、如权利要求2所述的方法，其特征为：异氰酸酯的结构通式RNCO中，R是氯磺酰基(ClSO2-)、溴磺酰基(BrSO2-)、氯苯基磺酰基(Cl-C6H4SO2-)、氯乙酰基(ClCH2CO-)、二氯乙酰基(Cl2CHCO-)、三氯乙酰基(Cl3CCO-)、三甲硅基(Me3Si-，其中Me代表CH3)或三氯乙氧羰基(Cl3CCH2OCO-)。
11、如权利要求2所述的方法，其特征为：上述操作3)中的反应溶剂是丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或上述任意溶剂的混合物。
12、一种制备头孢西丁钠的方法，其特征包括以下步骤：
1)根据权利要求2所述方法制备获得头孢西丁；
2)将头孢西丁在溶剂中与钠盐于-60℃～30℃下反应，转化为头孢西丁钠；溶剂是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、异丙醚、环己烷或上述任意溶剂的混合物。
13、如权利要求12所述的方法，其特征为：钠盐是指氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、异辛酸钠、乳酸钠或乙酸钠。
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