ES2568659T3

ES2568659T3 - Proceso de síntesis de Dasatinib y un intermedio del mismo

Info

Publication number: ES2568659T3
Application number: ES11739405.6T
Authority: ES
Inventors: Rong Yan; Hao Yang; Wen Hou; Yongxiang Xu
Original assignee: Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Current assignee: Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Priority date: 2010-02-02
Filing date: 2011-01-30
Publication date: 2016-05-03
Anticipated expiration: 2031-01-30
Also published as: AU2011213409B2; JP2013518829A; WO2011095126A1; CN101812060B; US20130030177A1; EP2532662B1; CN101812060A; AU2011213409B9; EP2532662A4; JP5581401B2; AU2011213409A1; EP2532662A1; US9108954B2

Abstract

Un método para sintetizar Dasatinib, que incluye las siguientes etapas: el compuesto de Fórmula I reacciona con el compuesto de Fórmula II para dar el compuesto de Fórmula III:**Fórmula** en la que, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, 4- (2-hidroxietil)piperazin-1-ilo y amino; con la condición de que R1 y R2 no sean ambos 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo; R3 en la Fórmula II se selecciona de halo y amino, con la condición de que cuando R3 es amino, uno de R1 o R2 debe ser halógeno; y cuando R3 es halógeno, uno de R1 o R2 debe ser amino. R4 en la Fórmula II, Fórmula III y Fórmula VII es alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C6 sustituido; cuando R1 en la Fórmula I y III es halógeno, el método incluye además que el compuesto de Fórmula III reacciona con 1-(2-hidroxietil) piperazina para producir el compuesto de la Fórmula VII:**Fórmula** el compuesto de Fórmula VII se hidroliza para dar el compuesto de la Fórmula VIII:**Fórmula** el compuesto de Fórmula VIII se convierte en el compuesto de Fórmula IX por la acción de agentes de cloración;**Fórmula** el compuesto de Fórmula IX reacciona con 2-cloro-6-metilanilina para dar Dasatinib; como alternativa, el compuesto de Fórmula VIII reacciona con 2-cloro-6-metil-anilina en presencia de un agente de condensación de amidación para dar Dasatinib.

Description

DESCRIPCION

Proceso de smtesis de Dasatinib y un intermedio del mismo

Campo tecnico

La presente invencion esta en el campo de la qmmica farmaceutica y mas espedficamente se refiere a un nuevo 10 metodo para la smtesis sencilla de Dasatinib de alta pureza y los intermedios del mismo.

Antecedentes de la tecnica

El Dasatinib, con el nombre comercial SPRYCEL™, es un inhibidor de la tirosina quinasa oral y ha sido desarrollado 15 por BMS Company. Se utiliza para curar la leucemia mielogena cronica (LMC) del adulto y la leucemia linfatica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo, etc. Su nombre qmmico es N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2- hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidilo]amino]-5-tiazolformamida y su estructura qmmica es la siguiente:

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Un metodo para sintetizar Dasatinib fue revelado por J. Das en la solicitud de patente de China, que fue publicada el 8 de mayo de 2002 con el numero publico CN 1348370A. De acuerdo con este metodo, la materia prima era el 2- [(terc-butoxicarbonil)amino]tiazol-5-carboxilato de etilo y Dasatinib se sintetizo a traves de la siguiente ruta:

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Ademas, otro metodo para la smtesis de Dasatinib fue divulgado por Chen Bangchi en la solicitud de patente de 30 China, que fue publicada el 13 de junio de 2007 con el numero publico CN 1980909A. De acuerdo con este metodo, se utilizo isocianato o tiourea para formar el anillo de tiazol para sintetizar Dasatinib.

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Otro metodo para la smtesis de Dasatinib fue del descrito por Li et al. en la Solicitud de patente internacional, 5 publicada el 20 de septiembre de 2007 (numero de publicacion WO 2007/106879 A2). De acuerdo con este metodo, se utilizaron otros derivados de tiourea para formar el anillo de tiazol, en el cual los grupos amino estaban protegidos por trifenilmetilo, con posterior desproteccion y reaccion con 2-metil-4,6-dicloropirimidina y 1-(2-hidroxietil)-piperazina para sintetizar Dasatinib.

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Otro metodo para la smtesis de Dasatinib fue divulgado por Das et al. en el documento: '2-Aminothiazole as a Novel Kinase Inhibitor Temple. Structure-Activity Relationship Studies toward the Discovery of N-(2-chloro-6-metilphenyl)-2- [[6-[4-(2-hydroxietil)-1-pyperizinyl]-2-metil-4-pyrimidinyl] amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide', J. Med. Chem. 2006, 49: 6819-6832. En este metodo, se utilizo como materia prima original el 2-clorotiazol y el 4-metoxifenmetilo se utilizo para proteger el grupo amino para sintetizar Dasatinib:

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El documento WO 00/62778 divulga un metodo para la preparacion de Dasatinib en el que primero se forma un enlace entre el tiazol y los restos 2-cloro-6-metil-anilina, a continuacion se introduce el resto pirimidina y finalmente se une al mismo 1-(2-hidroxietil)piperazina. El resto tiazol comienza como un 2-N-BOC-5-etoxicarboxilatotiazol, el cual se transforma en acido (2-N-B0C-tiazolil-5-il)-carboxflico y finalmente en el correspondiente cloruro de acido, antes de la formacion de la union con el resto 2-cloro-6-metilanilina.

El documento CN 101 597 284 divulga un procedimiento para preparar un derivado de Dasatinib. Las etapas secuenciales clave son unir los restos pirimidina y tiazol, proteger la amina con un grupo 4-metoxibencilo, anadir el resto 2-cloro-6-metil-anilina, anadir 4-(2-hidroxietil)piperazina y, finalmente, anadir leucina a la 1-(2- hidroxietil)piperazina y desproteger la amina.

Sin embargo, en este campo todavfa se desea un nuevo metodo adecuado para la produccion industrial y mediante este metodo y con materias primas facilmente disponibles sintetizar de forma sencilla Dasatinib de alta pureza.

Sumario de la invencion

Despues de una gran cantidad de investigaciones, el inventor ha desarrollado con exito un metodo sencillo adecuado para la produccion industrial y mediante este metodo y con materias primas facilmente disponibles, estas se utilizan como sustancias originales para sintetizar Dasatinib, el cual supera las desventajas descritas anteriormente en la tecnica anterior.

Uno de los objetivos de la presente invencion es proporcionar un metodo para sintetizar Dasatinib.

Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar los intermedios usados para sintetizar Dasatinib.

Objeto de esta invencion son los metodos para la smtesis de Dasatinib y un compuesto intermedio de los metodos, como se reivindica en las reivindicaciones independientes. Las realizaciones de la invencion se reivindican en las respectivas reivindicaciones dependientes.

A continuacion se describe un metodo para sintetizar Dasatinib. El uso de grupos de proteccion se divulga con fines ilustrativos, pero no se refiere a la invencion reivindicada. El metodo para la smtesis de Dasatinib incluye las siguientes etapas: el compuesto de Formula I reacciona con el compuesto de Formula II para producir el compuesto de Formula III.

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en la que

en la Formula I y III, Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de halogeno (es decir, fluor, cloro, bromo o yodo), 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo; R1 y R2 pueden ser identicos o diferentes, con la condicion de que no puedan ser simultaneamente 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo; preferiblemente, Ri se selecciona de halogeno (es decir, fluor, cloro, bromo o yodo), 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo y/o R2 se selecciona de halogeno (es decir, fluor, cloro, bromo o yodo) o amino; en la presente memoria, el grupo protector de hidroxilo descrito, que es bien conocido por el experto en este campo, se puede seleccionar de eter, esteres de acidos de alquilo C1-C4 o esteres de acidos de alquilo C1-C4 sustituido o grupos protectores de carbonatos; el eter descrito se selecciona a partir de eter de alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, eter de bencilo sustituido o no sustituido y eter de sililo; el eter de alquilo C1-C4 sustituido descrito se selecciona a partir de eter metflico o eter etflico sustituido, mas preferiblemente, se selecciona de metoximetil eter, t-butoximetil eter, 2-metoxietoximetilo eter, metiltiometil eter, (fenildimetilsilil)metoximetil eter, benciloximetil eter, (4-metoxifenoxi) metil eter, metoximetil eter, tetrahidropiranil eter, tetrahidrofuranil eter, 1 -etoxietil eter y alil eter; el eter de bencilo sustituido descrito se selecciona a partir de eter 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencil eter y p-nitrobencil eter; el eter de sililo descrito se selecciona a partir de diisopropilsilil eter, t-butildimetilsilil eter y t-butildifenilsilil eter; los esteres de acidos de alquilo descritos se seleccionan de formacilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoflo y p-fenilbenzoflo; los carbonatos descritos se seleccionan a partir de metoximetil ester, 9-fluorenilmetil ester, 2-(trimetilsilil) etil ester, isobutil ester, ester de vinilo, ester de alilo, ester de p-nitrofenilo y ester bendlico, los cuales se detallan en las Paginas 16-366 de 'GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS' cuarta edicion, escrito por PETER G. M. WUT et al., 2007, A John Wiley & Sons, Inc., Publication;

en la Formula II, R3 se selecciona de halogeno (es decir, fluor, cloro, bromo o yodo) o amino; con la condicion de que cuando R3 es amino, uno de R1 o R2 debe ser halogeno y cuando R3 es halogeno, uno de R1 o R2 debe ser amino.

en la Formula II y Formula III, R4 es alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C6 sustituido, en la que, los grupos sustituidos descritos se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6, arilo o arilo sustituido; los grupos arilo descritos se seleccionan de fenilo; los grupos arilo sustituidos descritos son fenilo sustituido con uno o mas de los grupos que se seleccionan de alquilo C1-C4 o alcoxi y halogeno o nitro, preferiblemente, R4 es metoxi, benciloxi, etoxilo, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, pentiloxi o hexiloxi;

con la condicion de que el metodo sintetico descrito no incluya que cuando R1y R2 son ambos cloro y R3 es amino, el compuesto de Formula I reacciona con el compuesto de Formula II para producir el compuesto de Formula III.

En una realizacion no relacionada con la invencion reivindicada, cuando R1 en la Formula I y III es halogeno (es decir, fluor, cloro, bromo o yodo), el metodo sintetico descrito anteriormente incluye ademas que el compuesto de Formula III reacciona con 1-(2-hidroxietil)piperazina para dar el compuesto de la Formula VII:

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en la que, la definicion de R4 en la Formula III y la Formula VII es como anteriormente; a continuacion, el compuesto de Formula VII se hidroliza para dar el compuesto de Formula VIII:

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el compuesto de Formula VIII reacciona con un agente de proteccion de hidroxilo para dar el compuesto de Formula Villa:

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el compuesto de Formula Villa se convierte en el compuesto de Formula IXa por la accion de agentes de cloracion:

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Pg en la Formula Villa y la Formula IXa es un grupo de proteccion de hidroxilo y el compuesto de la Formula IXa reacciona con 2-cloro-6-metilanilina y a continuacion, el grupo protector Pg unido al grupo hidroxilo se elimina para dar Dasatinib;

en otra alternativa, el compuesto de la Formula VIIIa reacciona con 2-cloro-6-metil-anilina en presencia de un agente de condensacion de amidacion, y despues el grupo protector Pg unido al grupo hidroxilo se elimina para dar Dasatinib;

preferiblemente, en el metodo de smtesis descrito de Dasatinib, los agentes de proteccion de hidroxilo descritos son los siguientes: esteres de acidos de alquilo C1-C4 o esteres de acidos de alquilo C1-C4 sustituidos o grupos protectores de carbonatos; los esteres de acidos de alquilo descritos se seleccionan de formacilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoflo y p-fenilbenzoflo; los carbonatos descritos se seleccionan a partir de metoximetil ester, 9- fluorenilmetil ester, 2-(trimetilsilil)etil ester, ester de isobutilo, ester de vinilo, ester de alilo, n-nitrofenil ester y ester de bencilo, los cuales se detallan en las Paginas 16-366 de 'GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS' Cuarta edicion, escrito por PETER G. M. WUT et al., 2007, A John Wiley & Sons, Inc., Publication; preferiblemente, en el metodo de smtesis descrito de Dasatinib, el agente de cloracion descrito se selecciona de entre tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferiblemente cloruro de oxalilo;

preferiblemente, en el metodo de smtesis descrito de Dasatinib, el agente de condensacion de amidacion descrito se selecciona a partir del ester femlico del acido fosforodiclorico (PDCP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI).

En una realizacion alternativa no relacionada con la invencion reivindicada, cuando Ri en la Formula I y III es halogeno (es decir, fluor, cloro, bromo o yodo), el metodo sintetico descrito anteriormente incluye ademas que el compuesto de Formula III reaccione con 1-(2-hidroxietil)piperazina con hidroxilo protegido para dar el compuesto de Formula VIIa:

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en la que, la definicion de R4 en la Formula III y la Formula Vila es como anteriormente; Pg es un grupo protector de hidroxilo en lugar de hidrogeno;

a continuacion, el compuesto de Formula Vila se hidroliza para dar el compuesto de Formula Villa.

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el compuesto de Formula lXa reacciona con 2-cloro-6-metilanilina y a continuacion el grupo protector de Pg se elimina para producir Dasatinib;

en otra alternativa, el compuesto de la Formula Vllla reacciona con 2-cloro-6-metil-anilina en presencia de una a agente de condensacion de amidacion y, a continuacion, el grupo protector Pg unido al grupo hidroxilo se elimina para dar Dasatinib, en el que Pg en la Formula Vllla y la Formula lXa es un grupo protector de hidroxilo en lugar de hidrogeno;

preferiblemente, en el metodo de smtesis descrito de Dasatinib, el grupo protector de hidroxilo descrito es un grupo de proteccion eter, que se selecciona a partir de eter de alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, eter de bencilo sustituido o no sustituido y eter de sililo; el eter de alquilo C1-C4 sustituido descrito se selecciona preferiblemente a partir de eter metflico y eter etflico, mas preferiblemente, seleccionado a partir de metoximetil eter, t-butoximetil eter, 2-metoxietoximetil eter, (fenildimetilsilil) metiltiometil eter, benciloximetil eter, (4-metoxifenoxi) metil eter, mentoximetil eter, tetrahidropiranil eter, tetrahidrofuranil eter, 1 -etoxietil eter y alil eter; el eter de bencilo sustituido descrito se selecciona preferiblemente a partir de metoxibencil eter, 3,4-dimetoxibencil eter y p-nitrobencil eter; el eter de sililo descrito se selecciona preferiblemente a partir de diisopropilsilil eter, t-butildimetil silil eter y t-butildifenil silil eter, los cuales se detallan en las Paginas 16-366 de 'GREENE'S PROTECTlVE GROUP lN ORGANlC SYNTHESlS', Cuarta edicion, escrito por PETER G. M. WUT et al., 2007, A John Wiley & Sons, lnc., Publication;

preferiblemente, en el metodo de smtesis descrito de Dasatinib, el agente de cloracion descrito se selecciona de entre tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo, preferiblemente cloruro de oxalilo;

preferiblemente, en el metodo de smtesis descrito de Dasatinib, el agente de condensacion de amidacion descrito se selecciona a partir del ester femlico del acido fosforodiclorico (PDCP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DlC), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl).

Cuando R1 en la Formula lll es 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo o acido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo protegido con hidroxilo, el metodo sintetico descrito anteriormente incluye ademas que el compuesto de Formula lll (es decir, el compuesto de la Formula Vll o Vlla) se hidroliza para dar el compuesto de Formula Vlll o Vllla.

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en la que, Pg en la Formula Villa o Vila es un grupo protector de hidroxilo (en el caso de hidrogeno en lugar de Pg, las Formulas son las Formulas VII y VIII, respectivamente), la definicion de R4 en la Formula VII o Vila es como anteriormente; el compuesto de Formula VIIIa (o VIII, respectivamente) se convierte en el compuesto de Formula IXa (o IX, respectivamente) por la accion de agentes de cloracion:

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el compuesto de Formula IXa (cuando R1 en la Formula III es 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, la Formula IXa corresponde a la Formula IX) reacciona con 2-cloro-6-metilanilina y a continuacion el grupo protector Pg unido al grupo hidroxilo se elimina para dar Dasatinib;

en otra alternativa, el compuesto de Formula VIIIa reacciona con 2-cloro-6-metil-anilina en presencia de un agente de condensacion de amidacion y a continuacion el grupo protector Pg unido al grupo hidroxilo se elimina para dar Dasatinib;

preferiblemente, en el metodo de smtesis descrito de Dasatinib, el grupo protector de hidroxilo descrito es un grupo de proteccion de eter, que se selecciona a partir de eter alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, eter de bencilo sustituido o no sustituido y eter de sililo; el eter de alquilo C1-C4 sustituido descrito se selecciona preferiblemente a partir de eter metflico y eter etflico, mas preferiblemente, seleccionado a partir de metoximetil eter, t-butoximetil eter, 2-metoxietoximetil eter, (fenildimetilsilil) metiltiometil eter, benciloximetil eter, (4-metoxifenoxi) metil eter, mentoximetil eter, tetrahidropiranil eter, tetrahidrofuranil eter, 1 -etoxietil eter y alil eter; el eter de bencilo sustituido descrito se selecciona preferiblemente a partir de metoxibencil eter, 3,4-dimetoxibencil eter y p-nitrobencil eter; el eter de sililo descrito se selecciona preferiblemente a partir de diisopropilsilil eter, t-butildimetil silil eter y t-butildifenil silil eter, los cuales se detallan en las Paginas 16-366 de 'GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS', Cuarta edicion, escrito por PETER G. M. WUT et al., 2007, A John Wiley & Sons, Inc., Publication;

preferiblemente, en el metodo de smtesis descrito de Dasatinib, el agente de cloracion descrito se selecciona de entre tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo, preferiblemente cloruro de oxalilo.

Aunque el uso de grupos de proteccion no forma parte de la presente invencion, la divulgacion proporcionada anteriormente con respecto a la naturaleza de los agentes de cloracion y los agentes de condensacion de amidacion forma parte de la presente invencion.

En los metodos descritos anteriormente, para la desproteccion del grupo protector de hidroxilo descrito se puede consultar igualmente las Paginas 16-366 de 'GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS', Cuarta edicion, escrito por PETER G. M. WUT et al., 2007, A John Wiley & Sons, Inc., Publication; los tecnicos de este campo pueden elegir asf las condiciones adecuadas de desproteccion.

Ademas, la presente invencion proporciona el compuesto intermedio, es decir, el compuesto de Formula III, que se utiliza para sintetizar Dasatinib:

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en la que,

R1 es 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo;

R4 es hidroxilo, metoxi, benciloxi, etoxilo, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, pentiloxi, hexiloxi, cloro o bromo;

La presente invencion proporciona el compuesto intermedio utilizado para sintetizar Dasatinib, el cual se selecciona de cualquiera de los siguientes compuestos:

2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo;

2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de etilo;

2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de isopropilo;

acido 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino) tiazol-5-formico;

cloruro de 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formilo;

En la presente memoria tambien se describe, solo para fines ilustrativos, un metodo para purificar Dasatinib que incluye:

obtener tras la reaccion Dasatinib bruto por condensacion o filtracion por succion y anadir en un disolvente organico;

disolver por calentamiento y agitacion;

anadir gota a gota un sistema disolvente mixto de agua y un medio organico;

precipitar completamente el solido cuando la temperatura disminuye lentamente a 0-10 °C por agitacion y crecimiento del tamano del grano; filtrar y recoger el solido y secar para dar Dasatinib de alta pureza, que es mayor del 99,50 %.

En el metodo de purificacion antes descrito, la pureza de Dasatinib bruto descrito es mayor del 95 %, preferiblemente es mayor del 97 %.

En el metodo de purificacion anteriormente descrito, el disolvente organico descrito puede ser un disolvente polar no protonico, preferiblemente es N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoxido o la mezcla de ellos.

En el metodo de purificacion anteriormente descrito, la temperatura de calentamiento en la etapa descrita de disolver por calentamiento y agitacion es de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, preferiblemente desde 40 hasta 100 °C.

En el metodo de purificacion descrito anteriormente, el medio organico en la etapa descrita de la adicion del sistema disolvente mixto de agua y un medio organico puede ser un tipo de disolvente o un disolvente mixto de varios tipos, en el que Dasatinib es insoluble o ligeramente soluble.

En el metodo de purificacion descrito anteriormente, Dasatinib bruto se disuelve en dimetilformamida o dimetilsulfoxido por calentamiento y manteniendo a cierta temperatura, se anade una cierta cantidad de medio organico en el que Dasatinib es insoluble o una mezcla del mismo y se anade agua; despues de la precipitacion de Dasatinib por cristalizacion con antidisolvente, se obtiene un solido por filtracion o centrifugacion y mediante secado se obtuvo Dasatinib de alta pureza.

En una realizacion del metodo de purificacion descrito anteriormente, Dasatinib bruto, cuyo contenido de impurezas

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es de aproximadamente 3 %, se mezcla con dimetilformamida o dimetilsulfoxido, siendo la relacion de peso a volumen generalmente de 1:1 ~ 200 (g:ml), preferiblemente 1:2 ~ 200, lo mas preferiblemente 1:3 ~ 200. El Dasatinib bruto se disuelve a la temperatura desde la temperatura ambiente a calentamiento, mientras que la temperatura de calentamiento espedfica puede ser inferior a la temperatura de reflujo, preferiblemente inferior a 120 °C, lo mas preferiblemente menor que 100 C; manteniendo la temperatura de disolucion, se anade una cierta cantidad de medio organico o una mezcla de este y agua, en la que Dasatinib es insoluble, siendo la relacion de volumen entre el medio organico anadido o la mezcla y dimetilformamida o dimetilsulfoxido generalmente 1~200:1, preferiblemente 2~200:1, lo mas preferiblemente 3~200:1 y el solido se precipita por agitacion y enfriamiento a 0-10 °C; despues de conservacion del calor durante 1-2 horas, se filtra y se seca.

En comparacion con la tecnica anterior, la ventaja de los efectos tecnicos de la presente invencion se realizan en:

1. Cada via sintetica y el metodo proporcionado por esta invencion es simple, lo cual es mas beneficioso para la produccion industrial.

En la ruta sintetica de esta invencion, se pueden utilizar materiales comerciales normales de diversas fuentes, por ejemplo, se senala que en la ruta de esta invencion el material comercial normal 2-aminotiazol-5-formiato se acopla con halopiperazina sustituida, que despues ese intermedio es hidrolizado y despues acoplado con 2-metil- 6-cloroanilina para dar Dasatinib. Lo que se puede evitar es el complicado procedimiento de la tecnica anterior, en el que el grupo amino del 2-aminotiazol-formiato debe ser protegido con el grupo Boc antes de la reaccion. El que las etapas de reaccion se reduzcan de 6 a 4 no solo reduce las etapas de reaccion y los procesos sinteticos complicados, sino que tambien reduce la produccion de los tres residuos de manera espectacular, lo que es favorable para el medio ambiente y evidentemente tiene un bajo coste. Ademas, las condiciones de reaccion usadas en esta invencion son suaves con el fin de simplificar el proceso y la purificacion de compuestos intermedios, lo que es mas adecuado para la fabricacion industrial.

2. En todos los metodos sinteticos existentes de Dasatinib, la 2-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-ilamino)-N-(2-cloro-6- metilfenil)tiazol-5-formamida se obtuvo por primera vez usando diferentes rutas sinteticas o modos de preparacion y despues condensandose con 1-(2-hidroxietil)piperazina para obtener Dasatinib. Aunque esta invencion proporciona una ruta sintetica novedosa, que puede evitar el uso de 4-hidroxietil-piperazina en el ultimo paso, es una ruta simple y el metodo para sintetizar Dasatinib es mas ventajoso para controlar y aumentar la calidad del producto.

3. El rendimiento de cada paso en los metodos de smtesis proporcionado por esta invencion es alta.

De acuerdo con todos los metodos existentes registrados en los datos publicos, el rendimiento es de entre 15 % y 49 %. Cuando se selecciona la ruta sintetica mas simple de esta invencion, por ejemplo, cuando se selecciona la ruta de la presente invencion del Ejemplo 1 al Ejemplo 4, en la que la 2-metil-4,6-dicloropirimidina y la 1-(2- hidroxietil)piperazina, que son materias primas, se someten a cuatro etapas que incluyen una reaccion de condensacion e hidrolisis, se convierten a Dasatinib, el rendimiento total es mayor que la de los metodos existentes.

4. Debido a la mala solubilidad de Dasatinib y de los intermedios clave del mismo, es diffcil preparar Dasatinib de alta pureza, el cual apenas se podfa preparar con las rutas sinteticas existentes. Sin embargo, de acuerdo con el procedimiento de esta invencion y los metodos de purificacion descritos en la presente memoria con fines ilustrativos, se obtiene Dasatinib de alta pureza, con una pureza de hasta el 99,9 %.

Breve descripcion de los dibujos

La Fig. 1 es el cromatograma de Dasatinib y el resultado del analisis es el siguiente:

Numero de pico: Tiempo de retencion Altura del pico Area del pico Contenido

1: 5,873 97,721 1355,550 0,0032

2: 8,582 1498534,125 41,887,600,00 99,9509

3: 12,532 81,957 1653,400 0,0039

4: 14,232 218,811 17573,600 0,0419

Suma: 1498932,615 41908182,550 100,000

La Fig. 2 representa la reaccion entre el compuesto de Formula I y el compuesto de Formula II para producir el compuesto de Formula III.

Descripcion de las realizaciones

Los ejemplos de presente invencion se describen de la siguiente manera, pero esta invencion no esta limitada por los siguientes ejemplos. Los Ejemplos 1 a 6 y 17 son ejemplos de acuerdo con la presente invencion. Los Ejemplos

7 a 9 se refieren a un metodo para la produccion de Dasatinib que implica el uso de 1-(2-hidroxietil)piperazina como la ultima etapa y los Ejemplos 10 a 16 se refieren a metodos para la produccion de Dasatinib que implican el uso de grupos de proteccion. Los Ejemplos 7 a 16, por lo tanto, no se refieren a la presente invencion, pero se describen solo a efectos ilustrativos.

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Ejemplo 1: Smtesis de 2-(4-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)piperazin-1-il) etanol (Compuesto 4)

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Se mezclaron 1-(2-hidroxietil)piperazina (Compuesto 3) (16,6 g, 127,6 mmol)) y 2-metil-4,6-dicloropirimidina (Compuesto 2) (10,4 g, 63, 8 mmol) con dicloruro de metileno (80 ml) en un matraz de reaccion que se agito durante 2,5 horas a 30 °C y a continuacion se anadio trietilamina (1,8 ml), dejando transcurrir la reaccion durante la noche con aislamiento termico. Despues de filtracion a vacfo, la torta se enjuago con dicloruro de metileno. El filtrado se 15 condenso al vacfo para secar y a continuacion se anadio n-hexano (40 ml) para aumentar el tamano de los granos durante 1 h con agitacion. Despues de filtracion a vacfo, la torta se lavo con n-hexano (20 ml) y se seco a 40 °C hasta peso constante para dar el Compuesto 4 objetivo en forma de solido (14,7 g, rendimiento: 89,8 %).

Analisis elemental: C-nH^Cl^O, Calculado: C, 51,46; H, 6,67; N, 21,82; Hallado: C, 51,45; H, 6,69; N, 21,82.

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Se mezclaron 2-(4-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanol (Compuesto 4) (25,7 g, 0,1 mol), 2-aminotiazol-5- formiato de metilo (Compuesto 5) (18,9 g, 0,12 mol), carbonato de cesio (45,6 g, 0,14 mol), acetato de paladio (2,2 g, 0,01 moles) y BINAP (6,2 g, 0,01 mol) con tolueno (1100 ml) en matraz de reaccion y se calento agitando a reflujo durante 16 h. El reactivo se enfrio y se anadio acido clortndrico 2 mol/l y se agito durante 10 minutos. Despues de filtracion a vado el filtrado fue separado en fases y la fase acuosa se extrajo con tolueno (500 ml). La fase acuosa separada se neutralizo mediante una solucion de NaOH (6 mol/l) a 10-15 °C y a continuacion se permitio el aumento del tamano del grano durante 1 h. Despues de la filtracion al vado la torta se enjuago con agua para dar el Compuesto 6 objetivo en forma de solido amarillo (28,5 g, rendimiento: 75,2 %).

Punto de fusion: 243 °C

Pureza: 97,5 % (HPLC, metodo de normalizacion)

Condiciones del ensayo de la HPLC

Fase movil: Metanol/dihidrogeno fosfato potasico 0,05M pH = 2,5 (55/45)

Longitud de onda de deteccion (A): 300 nm

Tiempo de retencion (Tr): 9,598 min

Analisis elemental: C16H22N6O3S, Calculado: C, 50,78; H, 5,86; N, 22,21; Hallado: C, 50,75; H, 5,87; N, 22,40.

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm): 2,416-2,438 (t, 3H), 2,480-2,489 (d, 2H), 2,547-2,583 (s, 4H), 3,4863,546 (m, 6H), 3,797 (s, 1H), 4,471 (s, 1H) (que desaparecio despues de la adicion de D2O), 6,063 (s, 1H), 8,060 (s, 1H), 10,232 (s, 1H) (que desaparecio despues de la adicion de D2O).

RMN de 13C (500 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm): 25,987, 43,955, 44,081, 51,264, 52,197, 53,162, 58,924, 60,547, 83,355, 120,180, 146,107, 157,222, 162,778, 164,276, 165,578.

ESI: (M + 1): 379,23.

Empleando el metodo sintetico antes mencionado:

Preparado a partir de 2-aminotiazol-5-formiato de etilo y el Compuesto 4 se obtuvo (6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de etilo (rendimiento : 70,5 %).

Analisis elemental: C17H24N6O3S, Calculado: C, 52,02; H, 6,16; N, 21,41; Hallado: C, 52,08; H, 6,15; N, 21,42.

Preparado a partir de 2-aminotiazol-5-formiato de isopropilo y el Compuesto 4 se obtuvo 2-(6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de isopropilo (rendimiento: 65,2 %).

Analisis elemental: C18H26N6O3S, Calculado: C, 53,18; H, 6,45; N, 20,67; Hallado: C, 53,15; H, 6,48; N, 20,65.

Ejemplo 3: Sintesis de acido 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-f6rmico (Compuesto 7)

Metodo A

Se anadio NaOH (8,0 g, 0,2 mol) en un matraz de reaccion con agua (190 ml) y se disolvio mediante agitacion. A continuacion se anadio 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 6) (37,8 g, 0,1 mol) y se agito para su reaccion a temperatura ambiente durante la noche. El valor del pH de la sustancia reaccionante se ajusto a 6-6,5 con acido clortndrico (6 mol/l), controlando la temperatura entre 20 °C y 25 °C, el cristal crecio manteniendo el calor durante 2 h y a continuacion se filtro y se seco para dar el Compuesto 7 (29,6 g, rendimiento: 81,4 %).

Analisis elemental: C15H20N6O3S, Calculado: C, 49,44; H, 5,53; N, 23,06;

Hallado: C, 49,46; H, 5,54; N, 23,03.

Empleando el metodo de sintesis anteriormente mencionado

Preparado a partir de (6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de etilo se obtuvo el Compuesto 7 (rendimiento: 75,3 %).

Preparado a partir de 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de isopropilo se obtuvo el Compuesto 7 (rendimiento: 76,8 %).

Metodo B

Se mezclaron hidroxido de litio (23,4 g, 0,35 mol) y agua (265 ml) en un matraz de cuatro bocas y se disolvieron por agitacion y a continuacion se anadio 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 6) (37,8 g, 0,1 mol). Tras la reaccion a 50 °C durante 3 h, se enfrio hasta la temperatura ambiente y el valor pH se ajusto a 6-6,5 con acido clortndrico (6 N). En condiciones de conservacion en fno durante la noche crecieron los granos. Despues de la filtracion con succion, la torta se seco hasta peso constante para dar el

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Compuesto objetivo 7 (35,2 g, rendimiento: 96,7 %). Punto de fusion> 250 °C Pureza por HPLC: 98,2 %

Condiciones del ensayo de la HPLC

Fase movil: Metanol/dihidrogeno fosfato potasico 0,05M pH = 2,5 (40/60)

Longitud de onda de deteccion (A): 300 nm

Tiempo de retencion (Tr): 8,373 min

Analisis elemental: C15H20N6O3S, Calculado: C, 49,44; H, 5,53; N, 23,06; Hallado: C, 49,43; H, 5,53; N, 23,05.

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da): 6 (ppm) 2,448-2,509 (d, 3H), 3,119 (s, 2H), 3,206 (s, 2H), 3,596 (s, 2H), 3,817 (s, 4H), 4,316 (s, 2H), 5,405 (s, 1H) (que desaparecio despues de la adicion de D2O), 6,197 (s, 1H), 7,978 (s, iH), 10,962-11,759 (d, 1H) (que desaparecio despues de la adicion de D2O), 12,835 (s, 1H) (que desaparecio despues de la adicion de D2O).

13C-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 25,939, 40,495, 41,027, 51,154, 55,561, 58,315, 84,083, 122,135, 145,401, 157,660, 162,451, 163,731, 165,847.

ESI (M + 1): 365,43, (M-1): 363,42

Ejemplo 4: Smtesis de Dasatinib (Compuesto 1)

Metodo A-1:

Se mezclaron acido 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 7) (36,4 g, 0,1 mol), THF (180 ml) y DMF (5 ml) en un matraz de reaccion y se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (25,4 g, 0,2 mol) en una solucion de dicloruro de metileno (75 ml), controlando la temperatura entre 10 °C y 20 °C. Despues de la adicion de la mezcla se hizo reaccionar por agitacion a temperatura ambiente durante 6 horas y despues se condenso a sequedad en vado. Despues se transfirio a un matraz de reaccion con acetonitrilo (300 ml), se agito, y se anadio gota a gota 2-cloro-6-metilanilina (Compuesto 8) (21,3 g, 0,15 mol) en solucion de acetonitrilo (500 ml), controlando la temperatura entre 10 °C y 15 °C. Despues de finalizada la adicion de DIPEA (56 g, 0,4 mol), se dejo reaccionar durante la noche, controlando la temperatura a 30 °C. Despues de la filtracion la torta se aclaro con acetonitrilo (100 ml) y posteriormente se extrajo, se mezclo con agua (200 ml) para lavarla agitando durante 30 min. Tras filtrado por bomba de aire, la torta se lavo con agua. A continuacion, la torta se introdujo en una solucion de etanol-agua 80 % (300 ml) y se disolvio por calentamiento. Se anadio carbon activado (1 g) para la decoloracion y despues de la filtracion con bomba de aire, el filtrado se conservo en frio para la cristalizacion de los cristales durante la noche. Despues de la filtracion por bomba de aire, la torta se seco para dar Dasatinib (Compuesto 1) (28,5 g, rendimiento: 58,4 %, pureza: 99,4 %).

Analisis elemental: C22H26ClNzO2S, Calculado: C, 54,15; H, 5,37; N, 20,09;

Hallado: C, 54,17; H, 5,38; N, 20,09.

Metodo A-2:

Se mezclaron acido 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-4-ilamino-2-metilpirimidin)tiazol-5- formico (Compuesto 7) (18,2 g, 0,05 mol), THF (90 ml) y DMF (2,5 ml) en un matraz de reaccion y se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (12,7 g, 0,1 mol) en solucion de dicloruro de metileno (40 ml), controlando la temperatura entre 10 °C y 20 °C. Despues de la adicion de la mezcla, se hizo reaccionar por agitacion a temperatura ambiente durante 6 horas y despues se condenso a sequedad a vado. Despues de esto, se transfirio a un matraz de reaccion con acetonitrilo (150 ml) y se agito, se anadio gota a gota 2-cloro-6-metilanilina (Compuesto 8) (10,8 g, 0,08 mol) en solucion de acetonitrilo (250 ml), controlando la temperatura entre 10 °C y 15 °C. Despues de finalizada la adicion de DIPEA (28 g, 0,2 mol), se hizo reaccionar durante la noche, controlando la temperatura a 30 °C. Despues de la filtracion la torta se enjuago con acetonitrilo (50 ml) y posteriormente se extrajo, se mezclo con agua (100 ml) para lavarla agitando durante 30 min. Tras filtrado por bomba de aire, la torta se lavo con agua. A continuacion, se mezclo con DMSO (75 ml) y se disolvio calentando a 60 °C-70 °C. Con aislamiento termico, se anadio la mezcla de agua y acetona (1:1, 230 ml) y despues de precipitar los cristales agitando y enfriando hasta 0 °C tuvo lugar el crecimiento de los granos durante 2 horas. Despues de la filtracion con bomba de aire, la torta se enjuago con agua y a continuacion se anadio la mezcla de agua y acetona (1: 1) y se seco mediante bomba de aire. Con pentoxido de fosforo como un desecante auxiliar, la torta se seco en vado (-0,095 MPa) a aproximadamente 50 °C para dar Dasatinib (Compuesto 1) (13,7 g, rendimiento: 56,2 %, pureza: 99,92 %).

Analisis elemental: C22H26ClNzO2S, Calculado: C, 54,15; H, 5,37; N, 20,09;

Hallado: C, 54,21; H, 5,46; N, 20,13.

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Se mezclaron acido 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 7) (36,4 g, 0,1 mol), DMF (720 ml) y 2-cloro-6-metilanilina (Compuesto 8)) (17,0 m, 0,12 mol) en un matraz de reaccion y cuando la temperatura se controlo a 20 °C, se anadio HATu (49,4 g, 0,13 mol) y trietilamina (25,3 ml, 0,25 mol), dejandose reaccionar en agitacion durante la noche a temperatura ambiente. Despues se anadio agua (3600 ml) y se filtro. La torta se introdujo en agua (300 ml) y se lavo en agitacion durante 30 min. Despues de la filtracion en bomba de aire, la torta se lavo con agua. A continuacion, la torta se introdujo en una solucion de etanol-agua al 80 % (600 ml) y se disolvio por calentamiento. Se anadio carbon activado (1,5 g) para la decoloracion y despues de la filtracion con bomba de aire, el filtrado se conservo en frio para la precipitacion de los cristales durante la noche. Despues de la filtracion por bomba de aire y secado, la torta se refino para dar Dasatinib (Compuesto 1) (35,4 g, rendimiento: 72,5 %, pureza: 99,7 %).

Analisis elemental: C22H26ClNyO2S, Calculado: C, 54,15; H, 5,37; N, 20,09;

Hallado: C, 54,14; H, 5,37; N, 20,07.

Metodo B-2: Sintesis de Dasatinib (Compuesto 1)

Se mezclaron acido 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 7) (36,4 g, 0,1 mol), DMF (720 ml) y 2-cloro-6-metilanilina (Compuesto 8)) (17,0 ml, 0,12 mol) en un matraz de reaccion y cuando la temperatura se controlo a 20 °C, se anadio HATU (49,4 g, 0,13 mol) y trietilamina (25,3 ml, 0,25 mol) dejandose reaccionar en agitacion durante la noche a temperatura ambiente. Despues se anadio agua (3600 ml) y se filtro. La torta se introdujo en agua (300 ml) y se lavo en agitacion durante 30 min. Despues de la filtracion en bomba de aire, la torta se lavo con agua. A continuacion, se anadio DMSO (150 ml) y se calento a 60 °C-70 °C. Despues de disolver la mezcla de agua y etanol (1:1, 600 ml), se anadio aislando termicamente. Los cristales precipitaron por agitacion y despues se enfrio a 0 °C para hacer crecer el grano durante 10 min. Despues de filtracion por bomba de aire, la torta se aclaro con agua y luego con la mezcla de agua y etanol (1:1) y se seco mediante la bomba de aire. Con pentoxido de fosforo como un desecante auxiliar, la torta se seco en vacfo (-0,095 MPa) a aproximadamente 50 °C para dar Dasatinib (Compuesto 1) (38,6 g, rendimiento: 79,1 %, pureza: 99,91 %). Analisis elemental: C22H26ClNyO2S, Calculado: C, 54,15; H, 5,37; N, 20,09;

Hallado: C, 54,09; H, 5,45; N, 20,13.

Metodo C: Sintesis de Dasatinib (Compuesto 1)

Bajo atmosfera de nitrogeno, se anadieron acido 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol- 5-formico (Compuesto 7) (7,3 g, 0,02 mol), PDCP (3,4 ml, 0,023 mol) y 2-cloro-6-metilanilina (Compuesto 8)) (2,8 ml, 0,023 mol) en dicloruro de metileno (35 ml) mediante agitacion y enfriamiento y a continuacion se anadio gota a gota trietilamina (8,4 ml, 0,062 mol ) a 0 °C. Cuando finalizo la adicion, reacciono agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio una solucion saturada de bicarbonato sodico y se agito durante 15 min y despues se filtro para dar Dasatinib bruto (Compuesto 1) (rendimiento: 97,2 %).

A tftulo de ejemplo, se describe la purificacion de Dasatinib bruto: la torta se anadio a DMSO (36 ml) y se calento a 60 °C-70 °C por agitacion. Despues de disolver la mezcla de agua y etanol (1:1, 145 ml) se anadio en aislamiento termico. Los cristales precipitaron por agitacion y despues se enfrio a 0 °C para hacer crecer el grano durante 10 min. Despues de la filtracion por bomba de aire, la torta se enjuago con agua y despues con la mezcla de agua y etanol (1:1) y se seco mediante la bomba de aire. Con pentoxido de fosforo como un desecante auxiliar, la torta se seco en vacfo (-0,095 MPa) a aproximadamente 50 °C para dar Dasatinib (Compuesto 1) (7,9 g, rendimiento: 80,9 %, pureza: 99,95 %, ver Fig. 1)

Condiciones del ensayo de la HPLC

Fase movil: Metanol/dihidrogeno fosfato potasico 0,05M pH = 2,5 (55/45)

Longitud de onda de deteccion (A): 230 nm

Tiempo de retencion (Tr): 8,582 min

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) 2,245 (s, 3H), 2,413-2,446 (s, 5H), 2,491-2,509 (m, 4H), 3,521-3,557 (c, 6H), 4,46 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,248-7,305 (m, 3H), 8,226 (s, 1H), 9,883 (s, 1H), 11,476 (s, 1H).

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6, D2O): 8 (ppm) 2,233 (s, 3H), 2,403-2,435, (s, 5H), 2,473-2,507 (d, 4H), 6,047 (s, 1H), 7,238-7,292 (m, 2H), 7,386-7,400 (d, 1H), 8,218 (s, 1H).

13C-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) 18,756, 26,034, 44,098, 53,186, 58,997, 60,658, 83,098, 126,157, 127,458, 128,612, 129,474, 132,910, 134,002, 139,285, 141,286, 157,410, 160,393, 162,964, 165,629.

ESI (M + 1): 490,27

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Se suspendio hidruro de sodio al 60 % (12,0 g, 0,30 mol) en THF (300 ml) y se enfrio a 0 °C. A continuacion se anadio por lotes 4-amino-6-bromo-2-metilpirimidina (Compuesto 9) (18,7 g, 0,1 mol) en lotes y se agito durante 30 min. Despues se anadio por lotes 2-clorotiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 10) (17,7 g, 0,1 mol), las sustancias reaccionantes se calentaron y se hicieron reaccionar hasta reflujo durante 4 h y a continuacion se enfrio hasta la temperature ambiente para la reaccion durante la noche. Controlando la temperatura entre 0 °C y 5 °C, se anadio acido clorhndrico (2N) para la reaccion de neutralizacion. Despues de la adicion, mantener el calor y agitacion, se dejaron crecer los granos durante 1 h. El filtrado y lavado de la torta con agua y el posterior secado para dar el Compuesto objetivo 11 (25,8 g, el rendimiento es 78,4 %).

Analisis elemental: C-igHgBrN^S, Calculado: C, 36,49; H, 2,76; N, 17,02; Hallado: C, 36,51; H, 2,77; N, 16,99.

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 2,580 (s, 3H), 3,820 (s, 3H), 6,960 (s, 1H), 8,160 (s, 1H), 12,376 (s, 1H) (que desaparecio despues de intercambiar D2O) RmN de 13C (500 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 25,700, 52,800, 104,161, 121,662, 146,010, 157,910, 159,124, 162,412, 162,949, 167,871.

Empleando el metodo de sintesis anteriormente mencionado

Preparado a partir de 2-clorotiazol-5-formiato de etilo y el Compuesto 9 se obtuvo 2-(6-bromo-2- metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (rendimiento: 75,5 %).

Analisis elemental: CnHnBrNaO2S, Calculado: C, 38,50; H, 3,23; N, 16,32;

Hallado: C, 38,62; H, 3,21; N, 16,30.

Preparado a partir de 2-clorotiazol-5-formiato y el Compuesto 9 se obtuvo 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4- ilamino)tiazol-5-formiato de isopropilo (rendimiento: 76,9 %).

Analisis elemental: C-i2H-i3BrN4O2S, Calculado: C, 40,35; H, 3,67; N, 15,68;

Hallado: C, 40,37; H, 3,66; N, 15,70.

Ejemplo 6: Sintesis de 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 6)

Se mezclaron 1-(2-hidroxietil)piperazina (Compuesto 3) (65 g, 0,5 mol), 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5 formiato de metilo (Compuesto 11) (32,9 g, 0,1 mol ), n-butanol (280 ml) y DIPEA (28,3 g, 0,2 mol) en un matraz de reaccion y se hicieron reaccionar por calentamiento a reflujo durante 8 h. Se enfrio a temperatura ambiente y los cristales precipitaron durante la noche. Despues de la filtracion por bomba de aire, la torta se enjuago con n-butanol y se seco para dar el Compuesto objetivo 6 (31,7 g, rendimiento: 83,8 %).

Punto de fusion: 242,5 °C

Analisis elemental: C16H22N6O3S, Calculado: C, 50,78; H, 5,86; N, 22,21;

Hallado: C, 50,76; H, 5,86; N, 22,22.

Empleando el metodo sintetico antes mencionado:

Preparado a partir de 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5 formiato de etilo y el Compuesto 3 se obtuvo 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de etilo (rendimiento: 80,6 % ).

Analisis elemental: C17H24N6O3S, Calculado: C, 52,02; H, 6,16; N, 21,41;

Hallado: C, 52,08; H, 6,14; N, 21,41.

Preparado a partir de 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de isopropilo y el Compuesto 3 se obtuvo 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de isopropilo (rendimiento: 77,2 %).

Analisis elemental: C18H26N6O3S, Calculado: C, 53,18; H, 6,45; N, 20,67;

Hallado: C, 53,21; H, 6,45; N, 20,64.

Los Ejemplos 7 a 16 no forman parte de la presente invencion, pero se describen para fines ilustrativos.

Ejemplo 7: Sintesis de acido 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 12)

Se anadio 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 11) (32,9 g, 0,1 mol) en una solucion de NaOH (8,0 g, 0,2 mol) en agua (250 ml), preparado de antemano y se hizo reaccionar por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la filtracion, el filtrado se transfirio a un matraz de reaccion y el valor de pH se ajusto a 6-6,5 con acido clorhndrico (6N), controlando la temperatura entre 20 °C y 25 °C. Los granos creciendo por agitacion durante 2 h y despues se filtro y se seco para dar el Compuesto 12 (21,2 g, rendimiento: 78,3 %). Analisis elemental: C9HyBrN4O2S, Calculado: C, 34,30; H, 2,24; N, 17,78; Hallado: C, 34,26; H, 2,27; N, 17,77.

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Empleando el metodo sintetico antes mencionado:

Preparado a partir de 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de etilo se obtuvo el Compuesto 12 (rendimiento: 81,5 %).

Analisis elemental: CgHyBrN4O2S, Calculado: C, 34,30; H, 2,24; N, 17,78;

Hallado: C, 34,32; H, 2,24; N, 17,77.

Preparado a partir de 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de isopropilo se obtuvo el Compuesto 12 (rendimiento: 76,3 %).

Analisis elemental: CgHzBrN4O2S, Calculado: C, 34,30; H, 2,24; N, 17,78;

Hallado: C, 34,29; H, 2,24; N, 17,78.

Ejemplo 8: (no de acuerdo con la presente invencion): Smtesis de 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)-N- (2-cloro-6-metilfenil)tiazol-5-formamida (Compuesto 14)

Metodo A

Se mezclaron acido 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 12) (31,5 g, 0,1 mol), THF (315 ml) y DMF (3 ml) en un matraz de reaccion y se anadio gota a gota una solucion de cloruro de oxalilo (25,4 g, 0,2 mol) en dicloruro de metileno (100 ml) cuando la temperatura se controla entre 10 °C y 20 °C. Despues de anadir, la mezcla se hace reaccionar por agitacion a temperatura ambiente durante 5 h y despues se condenso para secar al vado, para dar cloruro de 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formilo (Compuesto 13), el cual fue transferido por acetonitrilo (500 ml) en un matraz de reaccion. Se anadio gota a gota una solucion de 2-cloro-6- metilanilina (Compuesto 8) (21,2 g, 0,15 mol) en acetonitrilo (500 ml) y se agito, controlando la temperatura entre 10 °C y 15 °C. Despues de la adicion, se anadio DIPEA (56 g, 0,4 mol) y se hizo reaccionar durante la noche, controlando la temperatura a 30 °C. Cuando se enfrio a 0-5 °C, se anadio acido clorhndrico (1 N, 1000 ml) y se agito durante 1 h. Despues de la filtracion, la torta se lavo con agua y despues se seco para dar el Compuesto objetivo 14 (23,3 g, rendimiento: 53,2 %).

Analisis elemental: C-^H-iaBrClNsOS, Calculado: C, 43,80; H, 2,99; N, 15,96;

Hallado: C, 43,83; H, 2,96; N, 15,97.

Metodo B:

Se mezclaron acido 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-acido formico (Compuesto 12) (31,5 g, 0,1 mol), DMF (630 ml) y 2-cloro-6-metilanilina (Compuesto 8) (17,0 g, 0,12 mol) en un matraz de reaccion y a continuacion se anadio HATU (45,6 g, 0,2 mol) y trietilamina (25,3 g, 0,25 mol), controlando la temperatura a 20 °C. Despues, la mezcla se hizo reaccionar por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Despues de esto, se anadio agua (3150 ml) y se agito durante 30 min y luego se filtro. La torta se seco para dar el Compuesto objetivo 14 (31,2 g, rendimiento: 71,1 %).

Analisis elemental: C-^H-iaBrClNsOS, Calculado: C, 43,80; H, 2,99; N, 15,96;

Hallado: C, 43,86; H, 2,95; N, 15,98.

Metodo C:

Bajo atmosfera de nitrogeno, se anadieron acido 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 12) (15,8 g, 0,05 mol), PDCP (9,0 ml, 0,06 mol) y 2-cloro-6-metilanilina (Compuesto 8)) (7,4 ml, 0,06 mol) en dicloruro de metileno (650 ml) mediante agitacion y enfriamiento y despues se anadio gota a gota trietilamina (20,4 ml, 0,15 mol) a 0 °C. Cuando se termino la adicion, reacciono por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agito durante 15 minutos y despues se filtro. La torta se recogio y se anadio a DMSO (80 ml) y se calento a 60 °C-70 °C agitando. Despues de disolver, se anadio la mezcla de agua y etanol (1:1, 320 ml) con aislamiento termico. Los cristales precipitaron por agitacion y despues se enfrio a 0 °C para hacer crecer el grano durante 1 h. Despues de la filtracion por bomba de aire, la torta se aclaro con agua y luego con una mezcla de agua y etanol (1:1) y se seco mediante bomba de aire. Con pentoxido de fosforo como un desecante auxiliar, la torta se seco al vado (-0,095 MPa) a aproximadamente 50 °C para dar el Compuesto 14 (17,0 g, rendimiento: 77,5 %).

Ejemplo 9: Smtesis de Dasatinib (Compuesto 1) (no de acuerdo con esta invencion)

Metodo A:

Se mezclaron 1-(2-hidroxietil)piperazina (Compuesto 3) (65 g, 0,5 mol), 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)-N-(2- cloro-6-metilfenil)tiazol-5-formamida (Compuesto 14) (43,9 g, 0,1 mol), n-butanol (670 ml) y DIPEA (28,3 g, 0,2 mol) en un matraz de reaccion y se hizo reaccionar por calentamiento a reflujo durante 7 h. Despues de que el reactivo se enfrio a temperatura ambiente, los cristales precipitaron durante la noche. Despues de la filtracion por bomba de aire, la torta se lavo con n-butanol (500 ml) por agitacion durante 30 min. A continuacion, se filtro y la torta se seco para dar el Compuesto objetivo solido 1 (42,9 g, rendimiento: 87,9 %).

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Analisis elemental: C22H26CIN7O2S, Calculado: C, 54,15; H, 5,37; N, 20,09;

Hallado: C, 54,15; H, 5,39; N, 20,06.

Metodo B:

Se mezclaron 1-(2-hidroxietil)piperazina (Compuesto 3) (65 g, 0,5 mol), 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)-N-(2- cloro-6-metilfenil)tiazol-5- formamida (Compuesto 14) (43,9 g, 0,1 mol), isopropanol (650 ml) y DIPEA (28,3 g, 0,2 mol) en un matraz de reaccion y se hizo reaccionar por calentamiento a reflujo durante 5 h. Se condenso a vado para secar para dar Dasatinib bruto (Compuesto 1) (pureza: 95,4 %).

Se anadio Dasatinib bruto (Compuesto 1) en DMF (180 ml) y se disolvio por calentamiento a 60 °C. Con aislamiento termico se anadio la mezcla de agua y acetona (1:1, 540 ml) y despues los cristales precipitaron por agitacion, se enfrio a 0 °C para hacer crecer los granos durante 1,5 h. Despues de la filtracion por bomba de aire, la torta se aclaro con agua y luego con una mezcla de agua y acetona (1:1) y se seco mediante bomba de aire. Con pentoxido de fosforo como un desecante auxiliar, la torta se seco en vado (-0,095 MPa) a aproximadamente 50 °C para dar un Compuesto objetivo 1 en forma de solido (35,9 g, rendimiento: 73,6 %, pureza: 99,56 %).

Analisis elemental: C22H26ClN7O2S, Calculado: C, 54,15; H, 5,37; N, 20,09;

Hallado: C, 54,19; H, 5,42; N, 20,00.

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) 2,243 (s, 3H), 2,411-2,446 (d, 5H), 2,494-2,500 (d, 4H), 3,396-3,523 (c, 6H), 4,333-4,456 (c, 1H), 6,047 (s, 1H), 7,252-7,304 (t, 2H), 7,398-7,414 (d, 1H), 8,217 (s, 1H), 9,875 (s, 1H), 11,467 (s, 1H).

ESI (M + 1): 490,33

Ejemplo 10: Sintesis de 2-(6-(4-(2-benciloxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 16, Pg es bencilo) (no de acuerdo con esta invencion)

Se mezclaron 2-(6-bromo-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 11) (5,46 g, 0,017 mol), benciloxietilo piperazina (Compuesto 15, Pg es bencilo) (11 g, 0,05 mol) y n-butanol (50 ml) en un matraz de cuatro bocas. Se anadio con agitacion DIPEA (5,5 ml) y se hizo reaccionar durante 4 h por calentamiento a temperatura de reflujo. Despues de la reaccion durante la noche crecieron los granos a temperatura ambiente. Tras filtrado con bomba de aire, la torta se aclaro con una cantidad adecuada de n-butanol congelado. A continuacion, se seco hasta constancia de peso con una subida hasta 60 °C para dar el Compuesto objetivo 16 en forma de solido de color amarillo (Pg es bencilo) (4,95 g, rendimiento: 63,7 %). Analisis elemental: C23H28N6O3S, Calculado: C, 58,95; H, 6,02; N, 17,94; Hallado: C, 58,84; H, 6,11; N, 17,91.

Empleando el metodo sintetico antes mencionado:

Preparado a partir de 4-metoxibenciloxietil piperazina se obtuvo 2-(6-(4-(2-(4-metoxibenciloxietil))piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 16, Pg es 4-metoxibencil) (rendimiento: 59,7 %). Analisis elemental: C24H30N6O4S, Calculado: C, 57,81; H, 6,06; N, 16,86;

Hallado: C, 57,76; H, 6,13; N, 16,79.

Preparado a partir de metoximetiloximetil piperazina se obtuvo 2-(6-(4-(2-metoximetiloxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 16, Pg es metoximetilo) (rendimiento: 61,2 %).

Analisis elemental: C18H26N6O4S, Calculado: C, 51,17; H, 6,20; N, 19,89;

Hallado: C, 51,11; H, 6,31; N, 19,92.

Preparado a partir de etoxietiloxietil piperazina se obtuvo 2-(6-(4-(2-etoxietiloxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 16, Pg es etoxietilo) (rendimiento: 55,2 %).

Analisis elemental: C20H30N6O4S, Calculado: C, 53,32; H, 6,71; N, 18,65;

Hallado: C, 53,25; H, 6,84; N, 18,61.

Preparado a partir de metiltiometiloxietil piperazina se obtuvo 2-(6-(4-(2-metiltiometiloxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 16, Pg es metiltiometilo) (rendimiento: 50,3 %).

Analisis elemental: C18H26N6O3S2, Calculado: C, 49,30; H, 5,98; N, 19,16;

Hallado: C, 49,37; H, 6,04; N, 19,11.

Ejemplo 11: Sintesis de acido 2-(6-(4-(2-benciloxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 17, Pg es bencilo) (no de acuerdo con esta invencion)

Se mezclaron hidroxido de sodio (1,27 g, 0,032 mol) y agua (25 ml) en un matraz de cuatro bocas y se anadio 2-(6- (4-(2-benciloxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 16, Pg es bencilo) (4,95 g, 0,011 mol) a una temperatura inferior a 60 °C. Despues se calento a 80 °C y se hizo reaccionar durante 4 h. Despues de la reaccion, se enfrio a temperatura ambiente y el valor de pH se ajusto a 2 con acido clorddrico (6 N).

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Los granos crecieron a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la filtracion por bomba de aire, la torta se seco hasta peso constante con una subida a 60 °C para dar el Compuesto objetivo 17 en forma de solido de color amarillo (Pg es bencilo) (4,7 g, rendimiento: 97,9 %)

Analisis elemental: C22H26N6O3S, Calculado: C, 58,13; H, 5,77; N, 18,49;

Hallado: C, 58,18; H, 5,83; N, 18,43.

Empleando el metodo sintetico antes mencionado:

Preparado a partir de 2-(6-(4-(2-(4-metoxibenciloxietil))piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5- formiato de metilo (Compuesto 16, Pg es 4-metoxibencil) se obtuvo acido 2-(6-(4-(2-(4- metoxibenciloxietil))piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-f6rmico (Compuesto 17, Pg es 4- metoxibencil) (rendimiento: 92,2 %).

Analisis elemental: C23H28N6O4S, Calculado: C, 57,01; H, 5,82; N, 17,34;

Hallado: C, 57,10; H, 5,90; N, 17,30.

Preparado a partir de 2-(6-(4-(2-metoximetiloxietil))piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 16, Pg es metoximetilo) se obtuvo acido 2-(6-(4-(2-metoximetiloxietil) piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-f6rmico (Compuesto 17, Pg es metoximetilo) (rendimiento: 94,7 %).

Analisis elemental: C17H24N6O4S, Calculado: C, 49,99; H, 5,92; N, 20,57;

Hallado: C, 50,03; H, 5,99; N, 20,61.

Preparado a partir de 2-(6-(4-(2-etoxietiloxietil))piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 16, Pg es etoxietilo) se obtuvo acido 2-(6-(4-(2-etoxietiloxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-f6rmico (Compuesto 17, Pg es etoxietilo) (rendimiento: 95,2 %).

Analisis elemental: C19H28N6O4S, Calculado: C, 52,28; H, 6,47; N, 19,25;

Hallado: C, 52,25; H, 6,43; N, 19,21.

Preparado a partir de 2-(6-(4-(2-metiltiometiloxietil))piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo (Compuesto 16, Pg es metiltiometilo) se obtuvo acido 2-(6-(4-(2-metiltiometiloxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 17, Pg es metiltiometilo) (rendimiento: 92,2 %).

Analisis elemental: C17H24N6O3S2, Calculado: C, 48,09; H, 5,70; N, 19,80;

Hallado: C, 48,13; H, 5,79; N, 19,77.

Ejemplo 12: Smtesis de Dasatinib protegido con bencilo (Compuesto 19, Pg es bencilo) (no de acuerdo con esta invencion)

Bajo atmosfera de nitrogeno, se anadieron acido 2-(6-(4-(2-benciloxietil) piperazin-1 -il)-2-metilpirimidin-4- ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 17, Pg es bencilo) (13,6 g, 0,03 mol), PDCP (5,4 ml, 0,036 mol) y 2-cloro-6- metilanilina (Compuesto 8)) (4,4 ml, 0,036 mol) en dicloruro de metileno (55 ml) mediante agitacion y despues de enfriar a 0 °C, se anadio gota a gota trietilamina (12,3 ml, 0,09 mol). Cuando se termina la adicion, se hizo reaccionar agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agito durante 10 minutos y luego se filtro. La torta se seco hasta peso constante con subida a 60 °C para dar el Compuesto objetivo 19 (Pg es bencilo) (11,2 g, rendimiento: 64,7 %).

Analisis elemental: C2gH32ClN7O2S, Calculado: C, 60,25; H, 5,58; N, 16,96;

Hallado: C, 60,21; H, 5,51; N, 16,92.

Empleando el metodo sintetico antes mencionado:

Preparado a partir de acido 2-(6-(4-(2-(4-metoxibenciloxietil))piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5- formico (Compuesto 17, Pg es 4-metoxibencilo) se obtuvo Dasatinib protegido con 4-metoxibencilo (Compuesto 19, Pg es 4-metoxibencilo (rendimiento: 59,1 %).

Analisis elemental: C30H34ClN7O3S, Calculado: C, 59,25; H, 5,64; N, 16,12;

Hallado: C, 59,21; H, 5,70; N, 16,18.

Preparado a partir de acido 2-(6-(4-(2-metoximetiloxietil)-piperazin-1-il) -2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5- formico (Compuesto 17, Pg es metoximetilo) se obtuvo Dasatinib protegido con metoximetilo (Compuesto 19, Pg es metoximetilo (rendimiento: 66,4 %).

Analisis elemental: C24H30ClN7O3S, Calculado: C, 54,18; H, 5,68; N, 18,43;

Hallado: C, 54,22; H, 5,71; N, 18,40.

Preparado a partir de acido 2-(6-(4-(2-etoxietiloxietil)-piperazin)-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5- formico (Compuesto 17, Pg es etoxietilo) se obtuvo Dasatinib protegido con etoxietilo (Compuesto 19, Pg es etoxietilo (rendimiento: 48,6 %).

Analisis elemental: C26H34ClN7O3S, Calculado: C, 55,75; H, 6,12; N, 17,50;

Hallado: C, 55,71; H, 6,19; N, 17,54.

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Preparado a partir de acido 2-(6-(4-(2-metiltiometiloxietil)-piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5- formico (Compuesto 17, Pg es metiltiometilo) se obtuvo Dasatinib protegido con metiltiometilo (Compuesto 19, Pg es metiltiometilo (rendimiento: 59,5 %).

Analisis elemental: C24H30CIN7O2S2, Calculado: C, 52,59; H, 5,52; N, 17,89;

Hallado: C, 52,61; H, 5,60; N, 17,83.

Ejemplo 13: Sintesis de Dasatinib (Compuesto 1) (no de acuerdo con esta invencion)

Se anadio Dasatinib protegido con bencilo (Compuesto 19, Pg es bencilo) (5,8 g, 0,01 mol) en dicloruro de metileno anhidro (20 ml) y cuando la mezcla se enfrio a -15 °C, se anadio gota a gota una solucion de tricloruro de boro (1 M) en dicloruro de metileno (60 ml, 0,06 mol). Despues de la adicion, se hizo reaccionar con aislamiento termico con agitacion durante 5 h y despues a temperatura ambiente durante la noche. El reactante se anadio lentamente en agua helada y se filtro mediante bomba de aire para dar Dasatinib bruto (Compuesto 1) (pureza: 98,3 %). La torta se introdujo en DMSO (20 ml) y se calento directamente a 60-70 °C por agitacion. Despues de la disolucion, se anadio la mezcla de agua y etanol (1:1, 80 ml) con aislamiento termico. Con agitacion precipito el cristal y despues crecieron los granos durante 10 min, enfriando a 0 °C. Despues de filtracion por bomba de aire, la torta se enjuago con agua y despues con una mezcla de agua y etanol (1:1) y se seco mediante una bomba de aire. Con pentoxido de fosforo como un desecante auxiliar, la torta se seco en vacfo (-0,095 MPa) a aproximadamente 50 °C para dar Dasatinib (Compuesto 1) (4,01 g, rendimiento: 82,2 %, pureza: 99,92 %).

Empleando el metodo sintetico antes mencionado:

Preparado a partir de Dasatinib protegido con 4-metoxibencilo (Compuesto 19, Pg es 4-metoxibencilo) se obtuvo Dasatinib (Compuesto 1) (rendimiento: 77,3 %, pureza: 99,72 %).

Preparado a partir de Dasatinib protegido con metoximetilo (Compuesto 19, Pg es metoximetilo) se obtuvo Dasatinib (Compuesto 1) (rendimiento: 70,6 %, pureza: 99,80 %).

Preparado a partir de Dasatinib protegido con etoxietilo (Compuesto 19, Pg es etoxietilo) se obtuvo Dasatinib (Compuesto 1) (rendimiento: 72,5 %, pureza: 99,53 %).

Preparado a partir de Dasatinib protegido con metiltiometilo (Compuesto 19, Pg es metiltiometilo) se obtuvo Dasatinib (Compuesto 1) (rendimiento: 80,7 %, pureza: 99,61 %).

Ejemplo 14 Sintesis de acido 2-(6-(4-(2-acetoxietil)-piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 17, Pg es acetoxietilo) (no de acuerdo con esta invencion)

Se mezclaron acido 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 7) (30 g, 0,082 mol), piridina (300 ml) y DMAP (0,3 g) en un matraz de cuatro bocas y se anadio gota a gota anhndrido acetico, controlando la temperatura a 30 °C. Despues de anadir, se calento hasta 50 °C y se hizo reaccionar durante la noche con aislamiento termico. Despues de la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y los granos crecieron durante la noche. Despues de la filtracion mediante bomba de aire, la torta se enjuago con una cantidad adecuada de dicloruro de metileno. A continuacion, la torta se recogio y se introdujo en dicloruro de metileno (150 ml) y se agito durante 30 min a temperatura ambiente. Despues de la filtracion mediante bomba de aire, la torta se seco hasta constancia de peso con subida a 60 °C para dar el Compuesto objetivo 17 en forma de solido de color amarillo claro a blanquecino blanco (Pg es acetilo) (24 g, rendimiento: 71,7 %).

Punto de fusion: 241 °C

Pureza: 98,3 % (HPLC, metodo de normalizacion)

Condiciones del ensayo de la HPLC

Fase movil: Metanol/dihidrogeno fosfato potasico 0,05M pH = 2,5 (40/60)

Longitud de onda de deteccion (A): 300 nm

Tiempo de retencion (Tr): 10,508 min

Analisis elemental: C17H22N6O4S, Calculado: C, 50,23; H, 5,46; N, 20,68; Hallado: C, 50,25; H, 5,48; N, 20,62.

RMD de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 2,093 (s, 3H), 2,455 (s, 3H), 2,548 (s, 4H), 3,118-3,214 (d, 4H), 3,591 (s, 2H), 4,340 (s, 2H), 6,165 (s, 1H), 7,984 (s, 1H), 11,312-11,736 (d, 1H) (que desaparecieron despues de la adicion de D2O), 12,824 (s, 1H) (que desaparecio despues de la adicion de D2O).

RMN de 13C (500 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 21,262, 25,943, 40,916, 41,092, 51,096, 54,578, 58,671, 84,015, 122,143, 145,407, 157,651, 162,424, 163,743, 165,864, 1,70,532.

ESI: (M + 1): 406,48, M: 405,47.

5

10

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20

25

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50

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Preparado a partir de anhidrido del acido benzoico se obtuvo acido 2-(6-(4-(2-benzoiloxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-f6rmico (Compuesto 17, Pg es benzoilo) (rendimiento: 74,2 %).

Analisis elemental: C22H24N6O4S, Calculado: C, 56,40; H, 5,16; N, 17,94;

Hallado: C, 56,45; H, 5,11; N, 17,92.

Ejemplo 15: Smtesis de Dasatinib protegido con acetilo (Compuesto 19, Pg es acetilo) (no de acuerdo con esta invencion)

Metodo A:

Se mezclaron acido 2-(6-(4-(2-acetoxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 17, Pg es acetilo) (30 g, 0,074 mol), dicloruro de metileno (270 ml) y DMF (3 ml) en un matraz de cuatro bocas y se enfno. A continuacion se anadio gota a gota una solucion de cloruro de oxalilo (12,7 ml) en dicloruro de metileno (30 ml), controlando la temperatura entre 0 °C y 5 °C. Despues de anadir, la mezcla se calento y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtro y la torta se mezclo con dicloruro de metileno (300 ml) en un matraz de reaccion y se enfrio a 0 °C con agitacion. Se anadio gota a gota 2-cloro-6-metilanilina (Compuesto 8) (13,6 ml, 0,11 mol), asf como una solucion de DIPEA (21 ml, 0,12 mol) en dicloruro de metileno (30 ml). Despues de la adicion, se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de la reaccion, se anadio una solucion saturada de bicarbonato sodico y se agito durante 30 minutos. Se filtro y la torta se seco hasta constancia de peso a 60 °C para dar el Compuesto objetivo 19 (Pg es acetilo) (rendimiento: 40,8 %).

Punto de fusion: 295,2 °C

Pureza: 98,5 % (HPLC, metodo de normalizacion).

Condiciones del ensayo de la HPLC

Fase movil: Metanol/dihidrogeno fosfato potasico 0,05M pH = 2,5 (55/45)

Longitud de onda de deteccion (A): 300 nm

Tiempo de retencion (Tr): 12,315 min

Analisis elemental: C24H28ClNyO3S, Calculado: C, 54,38; H, 5,32; N, 18,50; Hallado: C, 54,42; H, 5,40; N, 18,55.

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) 2,030 (s, 3H), 2,245 (s, 3H), 2,372-2,414 (d, 3H), 2,584-2,605 (t, 6H), 3,517 (s, 4H), 4,133-4,155 (t , 2H), 6,056 (s, 1H), 7,248-7,305 (m, 2H), 7,400-7,414 (t, 1H), 8,226 (s, 1H), 9,883 (s, 1H), 11,845 (s, 1H).

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6, D2O): 8 (ppm) 2,020-2,055 (d, 3H), 2,240-2,278 (d, 3H), 2,367-2,441 (t, 3H), 2,491-2,501 (d, 4H), 2,546-2,592 (c, 2H ), 3,423 (s, 1H), 3,514 (s, 1H), 4,122-4,144 (t, 1H), 6,054 (s, 1H), 7,240-7,296 (m, 2H), 7,391-7,406 (d, 1H), 8,230 (m, 1H).

RMN de 13C (500 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) 18,759, 21,237, 26,034, 44,053, 52,866, 56,480, 61,695, 83,198, 126,080, 127,458, 128,594, 129,473, 132,921, 134,036, 139,297, 141,320, 157,532, 160,411, 163,001, 165,617, 170,780.

ESI: (M) 531,29

Empleando el metodo sintetico antes mencionado:

Preparado a partir de acido 2-(6-(4-(2-benzoiloxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino) tiazol-5-formico (Compuesto 17, Pg es benzoilo) se obtuvo Dasatinib protegido con un grupo benzoilo (Compuesto 19) (rendimiento: 43,1 %).

Analisis elemental: C29H30ClNyO3S, Calculado: C, 58,83; H, 5,11; N, 16,56;

Hallado: C, 58,89; H, 5,19; N, 16,58.

Metodo B:

Bajo atmosfera de nitrogeno, se anadieron acido 2-(6-(4-(2-acetiloxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- ilamino)tiazol-5-formico (Compuesto 17, Pg es acetilo) (8,5 g, 0,021mol), PDCP (3,4 ml, 0,023 mol) y 2-cloro-6- metilanilina (Compuesto 8) (2,8 ml, 0,023 mol) en dicloruro de metileno (34 ml) mediante agitacion y despues de enfriar hasta a 0 °C se anadio gota a gota trietilamina (8,4 ml, 0,062 mol). Despues de la adicion, se hizo reaccionar por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agito durante 10 minutos y luego se filtro. La torta se seco hasta constancia de peso por subida a 60 °C para dar el Compuesto objetivo 19 en forma de solido de color amarillo claro a blanco grisaceo 19 (Pg es acetilo) (7,98 g, rendimiento: 71,7 %).

Punto de fusion: 295,5 °C

Analisis elemental: C24H28ClNyO3S, Calculado: C, 54,38; H, 5,32; N, 18,50;

Hallado: C, 54,32; H, 5,38; N, 18,57.

Empleando el metodo sintetico antes mencionado:

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40

45

Preparado a partir de acido 2-(6-(4-(2-benzoiloxietil)piperazin)-1-M)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-f6rmico (Compuesto 17, Pg es benzoilo) se obtuvo Dasatinib protegido con el grupo benzoilo: Compuesto 19 (Pg es benzoilo) (rendimiento: 76,3 %).

Analisis elemental: C29H30CIN7O3S, Calculado: C, 58,83; H, 5,11; N, 16,56;

Hallado: C, 58,87; H, 5,19; N, 16,61.

Ejemplo 16: Sintesis de Dasatinib (Compuesto 1) (no de acuerdo con esta invencion)

Se mezclaron hidroxido de sodio (9,5 g, 0,24 mol), agua (150 ml) y Dasatinib protegido con acetilo (Compuesto 19, Pg es acetilo) en un matraz de cuatro bocas y se hizo reaccionar durante 2 horas a 50 °C con aislamiento termico. Despues se enfrio hasta por debajo de 25 °C y el valor de pH se ajusto a 4 con acido clortndrico (6 N). Los granos crecieron a temperature ambiente durante la noche. Despues de la filtracion con bomba de aire, se obtuvo Dasatinib bruto (Compuesto 1) (pureza: 97,6 %), que se anadio en DMSO (100 ml) y se disolvio con agitacion mediante calentamiento a 60-70 °C. Con aislamiento termico, se anadio la mezcla de agua y etanol (1:1, 400 ml) y despues los cristales precipitaron por agitacion, se enfrio a 0 °C para hacer crecer el grano durante 2 h. Despues de la filtracion por bomba de aire, la torta se lavo con agua y a continuacion con una mezcla de agua y etanol (1:1) y se seco con bomba de aire. Con pentoxido de fosforo como un desecante auxiliar, la torta se seco en vacfo (-0,095 MPa) a aproximadamente 50 °C para dar Dasatinib (24,5 g, rendimiento: 88,7 %, pureza: 99,93 %).

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) 2,243 (s, 3H), 2,411-2,440 (s, 3H), 2,484-2,507 (d, 4H), 3,513-3,554 (c, 6H), 4,443-4,464 (t, 1H), 6,052 (s, 1H), 7,246-7,304 (m, 2H), 7,398-7,413 (d, 1H), 8,223 (s, 1H), 9,881 (s, 1H), 11,474 (s, 1H).

Empleando el metodo sintetico antes mencionado:

Preparado a partir Dasatinib protegido con benzoilo (Compuesto 19, Pg es bencilo) se obtuvo Dasatinib: Compuesto 1 (rendimiento: 82,5 %, pureza: 99,55 %).

Ejemplo 17: Sintesis de Dasatinib (Compuesto 1)

Bajo atmosfera de nitrogeno, se anadieron 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino) tiazol-5- formiato de metilo (Compuesto 6) (0,5 g, 1,3 mmol), PDCP (0,2 ml, 1,5 mmol) y 2-cloro-6-metilanilina (Compuesto 8) (0,18 ml, 1,5 mmol) en dicloruro de metileno (10 ml) mediante agitacion y a continuacion se anadio gota a gota trietilamina (0,55 ml, 4 mmol) enfriando a 0 °C. Cuando termino la adicion, reacciono en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se agito durante 10 minutos y luego se filtro. La torta se seco hasta constancia de peso por subida a 60 °C para dar Dasatinib (Compuesto 1) (0,2 g, rendimiento: 32,0 %)

RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) 2,238 (s, 3H), 2,406-2,431 (d, 5H), 2,497-2,502 (d, 4H), 3,398-3,524 (c, 6H), 4,335-4,457 (c, 1H), 6,049 (s, 1H), 7,254-7,305 (t, 2H), 7,386-7,410 (d, 1H), 8,218 (s, 1H), 9,876 (s, 1H), 11,469 (s, 1H).

ESI (M + 1): 490,33.

Aplicacion industrial

Las vfas de sintesis y el metodo de Dasatinib proporcionadas en la presente invencion son simples y con altos rendimientos, mas adecuadas para la produccion industrial.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un metodo para sintetizar Dasatinib, que incluye las siguientes etapas: el compuesto de Formula I reacciona con 5 el compuesto de Formula II para dar el compuesto de Formula III:

imagen1

en la que,

10

Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de halogeno, 4- (2-hidroxietil)piperazin-1-ilo y amino; con la condicion de que Ri y R2 no sean ambos 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo;

R3 en la Formula II se selecciona de halo y amino, con la condicion de que cuando R3 es amino, uno de Ri o R2 debe ser halogeno; y cuando R3 es halogeno, uno de Ri o R2 debe ser amino.

15 R4 en la Formula II, Formula III y Formula VII es alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C6 sustituido;

cuando Ri en la Formula I y III es halogeno, el metodo incluye ademas que el compuesto de Formula III reacciona con i-(2-hidroxietil) piperazina para producir el compuesto de la Formula VII:

20

imagen2

el compuesto de Formula VII se hidroliza para dar el compuesto de la Formula VIII:

imagen3

el compuesto de Formula VIII se convierte en el compuesto de Formula IX por la accion de agentes de cloracion;

imagen4

5

10

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40

el compuesto de Formula IX reacciona con 2-cloro-6-metilanilina para dar Dasatinib;

como alternativa, el compuesto de Formula VIII reacciona con 2-cloro-6-metil-anilina en presencia de un agente de condensacion de amidacion para dar Dasatinib.
2. Un metodo para sintetizar Dasatinib, que incluye las siguientes etapas: el compuesto de Formula I reacciona con el compuesto de Formula II para producir el compuesto de Formula III:

imagen5

en la que,

Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de halogeno, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo y amino; con la condicion de que Ri y R2 no sean ambos 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo;

R3 en la Formula II se selecciona de halo y amino, con la condicion de que cuando R3 es amino, uno de R1 o R2 debe ser halogeno;

y cuando R3 es halogeno, uno de R1 o R2 debe ser amino.

R4 en la Formula II, Formula III y Formula VII es alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C6 sustituido;

cuando R1 en la Formula I y la Formula III es 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, el metodo incluye ademas que el compuesto de Formula III (es decir, el compuesto de Formula VII) se hidroliza para dar el compuesto de la Formula VIII:

imagen6

el compuesto de Formula VIII se convierte en el compuesto de Formula IX por la accion de agentes de cloracion:

imagen7

el compuesto de Formula IX reacciona con 2-cloro-6-metilanilina para dar Dasatinib;

como alternativa, el compuesto de Formula VIII reacciona con 2-cloro-6-metil-anilina en presencia de un agente de condensacion de amidacion para producir Dasatinib.
3. El metodo de acuerdo con una cualquiera de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que, los agentes de cloracion se seleccionan de entre tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo, preferiblemente cloruro de oxalilo.
4. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que, el agente de condensacion de amidacion se selecciona de entre ester femlico del acido fosforodiclondico (PDCP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), preferiblemente, ester femlico del acido fosforodiclondico (PDCP).
5. Un compuesto de Formula III,

imagen8

5 en la que, Ri es 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-ilo;

R4 es hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, pentiloxi, hexiloxi, cloro o bromo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, seleccionado de uno cualquiera de los siguientes compuestos:

10

2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de metilo; 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de etilo; 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formiato de isopropilo; acido 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formico; y 15 cloruro de 2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-formilo.