WO2011095126A1 - 达沙替尼的合成方法及其中间体 - Google Patents

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WO2011095126A1
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amino
thiazole
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ethyl
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严荣
杨浩
侯雯
许永翔
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南京卡文迪许生物工程技术有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to a novel synthesis method and an intermediate compound for the simple preparation of high-purity dasatinib. Background technique
  • Dasatinib trade name SPRYCELTM, is an oral tyrosine kinase inhibitor developed by BMS for adult chronic myeloid leukemia (CML) and for the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute Lymphocytic leukemia. Its chemical name is N-(2-chloro-6-mercaptophenyl)_2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidine Base] ]-5-thiazolylamide, the chemical structure is as follows:
  • a method for synthesizing dasatinib is disclosed in Chinese Patent Application No. 1 137 370 A, which is incorporated by reference in its entirety. This method uses 2-tert-butoxycarbonylaminothiazole-5-carboxylic acid ethyl ester as a starting material to synthesize dasatinib by the following route:
  • dasatinib Another method for synthesizing dasatinib is described in Li et al., published on September 20, 2007, in the International Patent Application (Publication No. WO 2007/106879 A2), which uses another thiourea derivative to synthesize triphenyl.
  • the thiol-protected gas-based thiazole ring is then deprotected with 2-mercapto-4,6-dichloropyrimidine or 1-(2-hydroxyethyl)piperidin.
  • Qin reacts to get dasatinib:
  • the inventor has successfully developed a simple and suitable industrial production through extensive research.
  • the readily available starting material is a method for synthesizing high purity dasatinib from the starting materials, overcoming the deficiencies in the prior art.
  • Another object of the invention is to provide intermediate compounds for the synthesis of dasatinib.
  • a third object of the present invention is to provide a process for the preparation of high purity dasatinib.
  • the invention provides a method for synthesizing dasatinib, comprising the following steps:
  • R 2 are independently selected from the group consisting of [3 ⁇ 4 (ie, fluorine, chlorine, bromine, and iodine), 4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl or Hydroxy protected 4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl and amino; i and R 2 may be the same or different, but are not simultaneously 4-(2-hydroxyethyl)-piperazine-1 a 4- or 2-hydroxy-protected 4-(2-hydroxyethyl)-piperidin-1-yl group; preferably, selected from the group consisting of halogen (i.e., fluorine, chlorine, bromine, and iodine) and 4-(2-hydroxyethyl)- Piperyl or hydroxy protected 4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl; R 2 is selected from the group consisting of halogen (ie, fluorine, chlorine, bromine, and iodine)
  • Ether and tert-butyldiphenylsilyl ether are selected from the group consisting of formyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl and p-phenylbenzoyl;
  • the carbonate is selected from the group consisting of hydrazine Oxymethyl ester, 9-nonyl ester, 2-(trimethylsilyl)ethyl ester, isobutyl ester, ethyl ester, allyl ester and p-nitrophenyl ester or benzyl ester. See GREEN GM WUTS et al. , S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS)), Fourth Edition, 2007, A John Wiley & Sons, Inc., Publication, pp. 16-366;
  • halogen i.e., fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • R 2 is selected from the group consisting of halogen (i.e., fluorine, chlorine, bromine, and iodine)
  • R 3 is selected from the group consisting of halogens (i.e., fluorine, chlorine, bromine, and iodine);
  • the synthetic method does not include reacting a compound of formula I with a compound of formula II when both and both are chlorine, to give a compound of formula III.
  • the above synthetic method provided by the present invention may further comprise:
  • a compound of the formula IV is reacted with 2-chloro-6-methylaniline in the presence of an amide condensing agent to obtain a compound of the formula VI; wherein, the compound of the formula IV, the compound of the formula V and the compound of the formula VI are a halogen;
  • the acid chlorinating agent is selected from the group consisting of phosphorus trichloride, pentachloride brick, decanoyl chloride and oxalyl chloride, preferably oxalyl chloride;
  • the amide condensing agent is selected from the group consisting of phenyl dichloride dichloride (PDCP), dicyclohexyl carbodiimide (DCC), diisopropyl carbodiimide. (DIC), 2-(7-azobenzotriazole)- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate (HATU) and 1-(3-dimethylaminopropyl Base) -3-ethylcarbodiimide (EDCI).
  • PDCP phenyl dichloride dichloride
  • DCC dicyclohexyl carbodiimide
  • DIC diisopropyl carbodiimide
  • HATU 2-(7-azobenzotriazole)- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl Base) -3-ethylcarbodiimide
  • Formula I and Formula III are halogen (ie, fluorine, chlorine, bromine or
  • the above synthesis method provided by the present invention may further include:
  • the compound of formula IX is acylated under the action of an acid chlorinating reagent to give a compound of formula X:
  • the Pg in the compound of the formula IX and the compound of the formula X is a hydroxy protecting group, the compound of the formula X is reacted with 2-chloro-6-methylaniline, and then the hydroxy protecting group Pg is removed, thereby obtaining dasatinib;
  • the compound of the formula IX is reacted with 2-chloro-6-methylaniline in the presence of an amide condensing agent, and then the hydroxy protecting group Pg is removed to obtain dasatinib;
  • the hydroxy protecting reagent is a reagent of the following hydroxy protecting group: a C r C 4 alkanoate, a substituted C r C 4 alkanoate or a carbonate protecting group;
  • the alkanoate is selected from the group consisting of formyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl and p-phenylbenzoyl;
  • the carbonate is selected from the group consisting of methyl methoxy ester, methyl 9- fluorene, 2- Trimethylsilyl) ethyl ester, isobutyl ester, vinyl ester, allyl ester and p-nitrophenyl ester or benzyl ester, see "GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS" by PETER GM WUTS, etc., Fourth Edition, 2007, A John Wiley & Sons, Inc., Publication, pp. 16-3
  • the acid chlorinating agent is selected from the group consisting of phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride and oxalyl chloride, preferably oxalyl chloride;
  • the amide condensing agent is selected from the group consisting of phenyl diacetate
  • PDCP Dicyclohexylcarbodiimide
  • DCC Dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC Diisopropylcarbodiimide
  • EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
  • the above synthetic method provided by the present invention may further comprise:
  • R4 is as defined above; Pg is a hydroxy protecting group and is not hydrogen;
  • the compound of the formula IX is reacted with 2-chloro-6-methylaniline in the presence of an amide condensing agent, and then the hydroxy protecting group Pg is removed to obtain dasatinib, wherein the compound of the formula IX and the compound of the formula X are Pg Is a hydroxy protecting group and not a hydrogen;
  • the hydroxy protecting group is selected from an acid protecting group;
  • the ether is selected from a substituted or unsubstituted d-ether, a substituted or unsubstituted benzyl ether, and a silyl ether;
  • the substituted C r C 4 alkyl ether is preferably a self-substituted methyl ether and diethyl ether, more preferably, selected from the group consisting of nonyloxymethyl ether, t-butoxyxanthene, 2-oxoethoxyethoxymethyl ether, Oxime ketone, (phenyl dimethyl methoxy) decyl methyl ether, benzyloxy oxime ether, (4-methoxyphenoxy) oxime ether, menthoxy methyl ether, tetrahydropyran Alkyl ether, tetrahydrofuranyl ether, 1-ethoxyethyl ether and allyl
  • the acid chlorinating agent is selected from the group consisting of phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride and oxalyl chloride, preferably oxalyl chloride;
  • the amide condensing agent is selected from the group consisting of dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC), 2-(7-even) Nitrobenzotriazole)- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate (HATU) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiam Amine (EDCI).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DI diisopropylcarbodiimide
  • EDCI 2-(7-even) Nitrobenzotriazole)- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiam Amine
  • the compound of the formula IX is reacted with 2-chloro-6-methylaniline in the presence of an amide condensing agent, and then the hydroxy protecting group Pg is removed to obtain dasatinib;
  • the hydroxy protecting group is selected from an acid protecting group;
  • the ether is selected from a substituted or unsubstituted dC) alkyl ether, a substituted or unsubstituted benzyl ether.
  • the substituted c r c 4 alkyl group is preferably a self-substituted methyl ether and acetic acid, more preferably selected from the group consisting of nonyloxymethyl ether, t-butoxymethyl ether, 2-methoxyethoxymethyl ether, and methyl ketone.
  • the substituted benzylic acid is preferably selected from the group consisting of p-methoxybenzyl ether, 3,4-dimethoxybenzyl ether and p-nitrobenzyl ether;
  • the silicic acid is preferably selected from the group consisting of diisopropylsilyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tert-butyldiphenylsilyl ether, as described in "GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS" by PETER GM WUTS, Fourth Edition, 2007, A John Wiley & Sons, Inc
  • the acid chlorinating agent is selected from the group consisting of: trichlorinated, pentachlorinated, decanoyl chloride and oxalyl chloride, preferably oxalyl chloride.
  • the above synthetic method provided by the present invention may further include:
  • Formula III and Formula XII are selected from the group consisting of halogen (i.e., fluorine, chlorine, bromine, and iodine), 4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl, and hydroxy-protected 4-(2-hydroxyethyl).
  • halogen i.e., fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • 4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl 4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl
  • hydroxy-protected 4-(2-hydroxyethyl) 4-(2-hydroxyethyl).
  • - piperazin-1-yl a compound of the formula ⁇ is as defined above; when R is a halogen, a compound of the formula XII, ie a compound of the formula VI, can be synthesized by the method described above;
  • the compound of formula XII is dasatinib; when Ri is a hydroxy-protected 4-(2-hydroxyethyl)-piperidin-1-yl At the time, the hydroxy protecting group is removed to obtain dasatinib.
  • the removal of the hydroxy protecting group can be referred to "GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS" by PETER GM WUTS, et al., Fourth Edition, 2007, A John Wiley & Sons, Inc., Publication, one skilled in the art can select suitable removal conditions accordingly.
  • the present invention also provides an intermediate compound for the synthesis of dasatinib, Compound:
  • R4 is hydroxy, C 1-6 alkoxy dC, dC-containing substituent group of 6 alkoxy or halogen, a substituent selected from -C 6 alkyl, aryl or substituted aryl group, the aryl group is selected from a phenyl group, the substituted aryl group being selected from one or more dC 4 alkyl or alkoxy groups, a phenyl group and a nitro group substituted phenyl group, preferably a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, an ethoxy group Base, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, chloro or bromo.
  • ! ⁇ selected from the group consisting of fluorine, bromine, iodine, 4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl and hydroxy-protected 4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl, and not chlorine; Is hydroxy, methoxy, benzyloxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy , chlorine or bromine.
  • the compound of the formula XIII provided by the present invention is selected from the group consisting of 4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl and hydroxy-protected 4-(2-hydroxyethyl)-pyridazine- 1-Based;
  • F is hydroxy, methoxy, benzyloxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, pentoxide Base, hexyloxy, chloro or bromo.
  • the present invention provides an intermediate compound for the synthesis of dasatinib, selected from any of the following:
  • the invention also provides a purification method of dasatinib, comprising:
  • the mixture was slowly cooled to 0 to 10 ° C under stirring to precipitate the solid completely and crystallized, and the solid was collected by filtration and dried to obtain a high-purity dasatinib having a purity of more than 99.50%.
  • the crude dasatinib has a purity of 95% or more, and preferably the crude product has a purity of 97% or more.
  • the organic solvent may be an aprotic polar solvent, preferably ruthenium, osmium-dimethyl phthalamide, hydrazine, hydrazine-dimethyl acetoacetamide, dimethyl sulfoxide or mixture.
  • the heating temperature in the step of heating and dissolving under stirring, may be selected from room temperature to reflux temperature, preferably 40 to 100 °C.
  • the organic solvent in the step of adding a mixed solvent system of water and an organic solvent, may be a solvent or a plurality of solvents in a solvent that is insoluble or slightly soluble in dasatinib. mixture.
  • a crude amount of dasatinib can be dissolved in a solution of dimethylformamide or dimethyl sulfoxide under heating, and a certain amount of dalsalazine can be added while maintaining a certain temperature.
  • a mixture of a water-insoluble organic solvent or water and an organic solvent is precipitated by a decomposing method, and a solid is obtained by filtration or centrifugation to obtain a high-purity dasatinib by a dry method.
  • the weight of the crude dasatinib and the dimercapto group having an impurity content of about 3% are usually from 1:1 to 200 (g: ml), preferably from 1:2 to 200.
  • the ratio is mixed, most preferably selected from a ratio of 1:3 to 200.
  • the crude dasatinib is dissolved at room temperature to heating, and the specific heating temperature may be below the reflux temperature, preferably selected from below 120 ° C, most preferably from below 10 CTC, in the case of a solution holding temperature
  • the volume ratio of the added organic solvent or the mixture of water and organic solvent to dimethylformamide or dimethyl sulfoxide is usually 1 ⁇ 200:1, preferably selected from a volume ratio of 2 200:1, most preferably selected from a volume ratio of 3 to 200:1, which is precipitated as a solid under stirring, and is lowered to 0 to 10 ° C, and kept at a temperature of 1 ⁇ After 2 hours, filter and dry.
  • the synthetic route and method provided by the invention are simple and convenient, and are more advantageous for industrial production.
  • a common commercially available raw material having a wide range of sources may be selected, for example, selecting a common commercially available raw material 2-aminothiazole decanoate involved in the appropriate route of the present invention by condensation with a substituted halogenated pyrimidine, After hydrolysis, it is condensed with 2-methyl-6-chloroaniline to obtain dasatinib.
  • the cumbersome steps of using the Boc group to protect the amino group of the 2-aminothiazolecarboxylate from the reaction in the prior art can be avoided, and the reaction step is shortened from 6 steps to 4 steps.
  • the process used in the invention has mild reaction conditions, simple post-treatment method, simple intermediate purification, and is more suitable for industrial production.
  • the existing dasatinib synthesis methods are obtained by different synthetic routes or preparation methods to obtain 2-(6-chloro-2-methylpyrimidin-4-amino)-N-(2-chloro-6- Toluene benzene)-5-carboxamide, followed by 1-(2-hydroxyethyl) piperidine.
  • Qin condensation gives dasatinib.
  • the present invention provides a novel synthetic route, a step can be avoided using the cartridge 4-hydroxyethylpiperazine-Jie 1 Qin last alternative synthetic route to dasatinib in Nepal and method, and more conducive to improved quality control of the finished product.
  • the synthesis method provided by the present invention has a high yield in each step.
  • the yield of each of the existing methods described in the published materials is between 15% and 49%.
  • the most simple synthetic route in the present invention is selected, for example, by selecting 2-mercapto-4,6-dichloropyrimidine and 1-(2-hydroxyethyl)pipech in Examples 1 to 4 of the present invention.
  • the total yield of Dashatin was determined by the four steps of condensation and hydrolysis of Qin as raw material, which was higher than the synthetic yield of the existing method.
  • Figure 1 shows the chromatogram of dasatinib. The results of the analysis are as follows:
  • Figure 2 shows the reaction of a compound of formula I with a compound of formula II to provide a compound of formula III.
  • the filter cake was taken out and stirred with water (300 ml) for 30 minutes, filtered, and the filter cake was washed with water. It was added to 80% ethanol-water (600 ml), heated to dissolve, and 1.5 g of activated carbon was added for decolorization, suction filtration, and the filtrate was recrystallized overnight. After suction filtration and drying, the filter cake was re-purified to obtain dasatinib (Compound 1), 35.4 g (yield: 72.5%, purity: 99.7%).
  • the filter cake was taken out and stirred with water (300 ml) for 30 minutes, suction filtered, and the filter cake was washed with water. To 60 ⁇ 70 ° C, add 600 ml of water and ethanol (1:1) mixture after being dissolved, and crystallize under stirring, then cool to 0 ° C for 10 minutes. After suction filtration, rinse the filter cake with water. Rinse and drain with a mixture of water and ethanol (1:1). Dry the filter cake at a reduced pressure (-0.095 MPa) at about 50 °C, and dry with phosphorus pentoxide to obtain dasatinib (Compound 1). ), 38.6 g (yield: 79.1%, purity: 99.91%).
  • the filter cake was added to dimercaptosulfoxide (36 ml), and the temperature was raised to 60-70 ° C under stirring. After the solution was dissolved, 145 ml of a mixture of water and ethanol (1:1) was added thereto, and the crystals were precipitated and cooled. 10 ° C for 10 minutes. After suction filtration, rinse the filter cake with water and rinse with a mixture of water and ethanol (1:1). Drain. The dried filter cake was decompressed at about 50 ° C (-0.095 MPa), and dried with phosphorus pentoxide to obtain dasatinib (Compound 1), 7.9 g (yield: 80.9%, purity: 99.95%, see figure 1 ).
  • Example 7 Preparation of 2-(6-bromo-2-methylpyrimidin-4-amino)oxazol-5-carboxylic acid (Compound 12) 2-(6-Bromo-2-indolylpyrimidine-4-amino Methyl thiazole-5-carboxylate (Compound 11) (32.9 g, 0.1 mol) was added to a pre-prepared solution of NaOH (8.0 g, 0.2 mol) in water (250 ml), and the reaction was stirred overnight at room temperature.
  • the filter cake was taken out and added to dimethyl sulfoxide (80 ml), and the temperature was raised to 60 to 70 ° C under stirring. After being dissolved, 320 ml of a mixture of water and ethanol (1:1) was added thereto, and the crystals were precipitated with stirring. Cool down to 0 ° C for 1 hour. After suction filtration, the filter cake was rinsed with water, then rinsed with water and ethanol (1:1) and drained. The filter cake was dried under reduced pressure (-0.095 MPa) at about 50 ° C, and dried with phosphorus pentoxide to give the title compound 14, 17.0 g (yield: 77.5%).
  • benzyl-protected dasatinib (Compound 19, Pg to benzyl) (5.8g, O.Omol) to anhydrous dichloromethane (20ml), cool to -15 °C, add 1M trichlorate A solution of boron in dichloromethane (60 ml, 0.06 mol) was added dropwise, and the mixture was stirred under stirring for 5 hours and then allowed to react at room temperature overnight. The reaction solution was slowly added to ice water. Filtration was carried out to obtain crude dasatinib (Compound 1) (purity: 98.3%). The filter cake was directly added to dimercaptosulfoxide (20 ml), and the temperature was raised to 60-70 ° C under stirring.
  • Dasatinib (Compound 19, Pg is ethoxyethyl) prepared by ethoxyethyl group was prepared to give dasatinib: Compound 1 (yield: 72.5%, purity: 99.53%) Dasatinib was prepared from thiomethylmethyl-protected dasatinib (Compound 19, Pg is methylthiononyl): Compound 1 (yield: 80.7%, purity: 99.61%)
  • the dasatinib synthesis route and method provided by the invention are simple, high in yield and more favorable for industrial production.

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Description

达沙替尼的合成方法及其中间体
技术领域
本发明涉及药物化学领域， 具体地说， 涉及一种简捷制备高纯度达沙替 尼的新合成方法以及中间体化合物。 背景技术
达沙替尼（Dasatinib ), 商品名 SPRYCEL™, 是由 BMS公司研发的一种 口服的酪氨酸激酶抑制剂， 用于成人慢性髓性白血病（ CML )，还可用于治疗 费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。 其化学名称为 N-(2-氯 -6-曱基苯 基 )_2-[[6-[4-(2-羟乙基) -1-哌嗪基 ]-2-甲基 -4-嘧啶基 ] ]-5-噻唑曱酰胺， 化学 结构如下：
Figure imgf000002_0001
J '达斯等在 2002年 5月 8日公开的中国专利申请，公开号 CN 1348370A, 公开了一种合成达沙替尼的方法。 该方法以 2-叔丁氧羰基氨基噻唑 -5-羧酸乙 酯为起始原料， 通过下列的路线从而合成达沙替尼：
Figure imgf000002_0002
dasatinib
Figure imgf000003_0001
此外， 陈邦池等在 2007年 6月 13 曰公开的中国专利申请， 公开号 CN 1980909A, 公开了另一种合成达沙替尼的方法。 该方法通过应用异氰酸酯或
Figure imgf000003_0002
dasatinib
Figure imgf000003_0003
Li等在 2007年 9月 20日公布的专利国际申请（公布号 WO 2007/106879 A2 ) 中描述了另一种合成达沙替尼的方法一其采用另外一种硫脲衍生物来合 成三苯曱基保护氣基的噻唑环，再经过脱保护，与 2-曱基 -4,6-二氯嘧啶、 1-(2- 羟乙基)哌。秦反应， 从而得到达沙替尼：
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Das等在 J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832 (2-Aminothiazole as a Novel Kinase Inhibitor Temple. Structure-Activity Relationship Studies toward the Discovery of N-(2-chloro-6 -methylphenyl)-2 - [ [6 - [4 -(2 -hydroxy ethyl)- 1 - pyperizinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-l,3-thiazole-5-carboxamide)中公开了 另一种合成达沙替尼的方法， 以 2-氯噻唑为起始原料， 采用 4-甲氧基苄基保 护氨基， 从而合成达沙替尼：
Figure imgf000004_0003
尽管如此， 本领域仍存在这样的渴望： 一种适于工业化生产的、 以容易 获得的原料简捷地合成高纯度达沙替尼的新方法。 发明内容
发明人经大量的研究， 成功地研发出一种简捷的适于工业化生产的且以 容易获得的原料为起始物合成高纯度达沙替尼的方法， 克服了现有技术中存 在的不足。
本发明的目的是提供一种达沙替尼的合成方法。
本发明的另一目的是提供用于合成达沙替尼的中间体化合物。 本发明的第三个目的是提供高纯度达沙替尼的制备方法。
具体地说， 本发明是通过下列技术方案来实现的：
本发明提供了一种达沙替尼的合成方法， 包括下列步骤：
使式 I化合物与式 II化合物反应， 从而得到式 III化合物：
Figure imgf000005_0001
其中， 在式 I化合物和式 III化合物中， 和 R2独立地选自 [¾素（即氟、 氯、 溴和碘）、 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基或者羟基保护的 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基 和氨基； i和 R2可以相同也可以不同，但不同时为 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基或 羟基保护的 4-(2-羟乙基)-哌喙-1-基； 优选地， 选自卤素（即氟、 氯、 溴和 碘）和 4-(2-羟乙基) -哌 基或者羟基保护的 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基； R2选 自卤素 （即氟、 氯、 溴和碘）和氨基； 所述羟基保护基是本领域技术人员所 熟知的， 可选自醚、 Q-C4烷酸酯和取代的 CrC4烷酸酯以及碳酸酯保护基； 所述醚选自取代的或未取代的 CrC4烷基醚、 取代的或未取代的苄醚和硅醚； 所述取代的 CrC4烷基醚优选自取代的甲醚和乙醚， 更优选地， 选自曱氧基 甲酸、 叔丁氧曱醚、 2-曱氧乙氧甲醚、 曱^基曱醚、 （苯基二甲娃基） 甲氧 甲醚、 苄氧基曱醚、 （4-甲氧苯氧基） 甲醚、 孟氧（menthoxy ) 甲醚、 四氢吡 喃基醚、 四氢呋喃基醚、 1-乙氧基乙醚和烯丙基醚； 所述取代的苄醚优选自 对甲氧基苄基醚、 3 , 4-二甲氧基苄基醚和对硝基苄醚； 所述硅醚优选自二异 丙基硅醚、叔丁基二曱基硅醚和叔丁基二苯基硅醚； 所述烷酸酯选自甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 苯甲酰基和对苯基苯曱酰基； 所述碳酸酯选自曱 氧甲酯、 9-芴曱酯、 2- (三甲硅基） 乙酯、 异丁酯、 乙婦酯、 烯丙酯和对硝基 苯酯或苄酯， 详见 PETER G. M. WUTS 等的 《GREENE，S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS)),第四版， 2007， A John Wiley & Sons, Inc., Publication, 第 16-366页；
在式 II化合物和式 ΙΠ化合物中， 选自卤素 （即氟、 氯、 溴和碘）和 ; 当 R2选自卤素（即氟、 氯、 溴和碘）时， 为氨基； 当 R2为氨基时， R3选自卤素 （即氟、 氯、 溴和碘）；
在式 II化合物和式 ΠΙ化合物中， 为 CrC6的烷氧基或含取代基的 d-C6 的烷氧基， 所述取代基选自 CrC6烷基、 芳基或取代的芳基； 所述芳基选自 苯基； 所述取代的芳基选自一个或多个 d-C4垸基或烷氧基、 卤素和硝基取 代的苯基， 优选地， 为甲氧基、 苄氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁 氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 异丁氧基、 戊氧基或己氧基；
所述合成方法不包括当 和 都是氯、 是氨基时， 使式 I化合物与 式 II化合物反应， 从而得到式 III化合物。
在本发明的实施方案中， 当式 I和式 III中 为卤素（即氟、 氯、 溴或者 碘） 时， 本发明所提供的上述合成方法还可包括：
Figure imgf000006_0001
这里， 式 III化合物中 的定义如上；
然后， 使式 IV化合物在酰氯化试剂的作用下酰氯化， 得到式 V化合物:
Figure imgf000007_0001
使式 V化
Figure imgf000007_0002
VI 或者使式 IV化合物在酰胺縮合剂的存在下与 2-氯 -6-甲基苯胺反应， 得 到式 VI化合物； 其中， 式 IV化合物、 式 V化合物和式 VI化合物中 为卤 素；
使式 VI化合物与 1-(2-羟乙基)哌嗪反应， 得到达沙替尼；
优选地， 在所述达沙替尼合成方法中， 所述酰氯化试剂选自三氯化磷、 五氯化磚、 亚 υ酰氯和草酰氯， 优选地为草酰氯；
优选地， 在所述达沙替尼合成方法中， 所述酰胺缩合剂选自二氯化磷酸 苯酯（PDCP )、 二环己基碳二亚胺 (DCC)、 二异丙基碳二亚胺 (DIC)、 2-(7-偶 氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)和 1-(3-二甲胺基丙 基) -3-乙基碳二亚胺 (EDCI)。
在本发明的实施方案中， 当式 I和式 III中 为卤素（即氟、 氯、 溴或者 时， 本发明所提供的上述合成方法还可包括：
使式 III化合物与 1 -(2-羟乙基)哌嗪反应， 从而得到式 VII化合物：
Figure imgf000008_0001
VII
这里， 式 III和式 VII化合物中 的定义如上;
Figure imgf000008_0002
使式 VIII化合物与羟基保护试剂反应， 从而得到式 IX化合物:
Figure imgf000008_0003
VIII IX
使式 IX化合物在酰氯化试剂的作用下酰氯化， 得到式 X化合物：
Figure imgf000009_0001
式 IX化合物和式 X化合物中的 Pg为羟基保护基， 使式 X化合物与 2-氯 -6- 甲基苯胺反应， 然后脱除羟基保护基 Pg， 从而得到达沙替尼；
或者使式 IX化合物在酰胺缩合剂的存在下与 2-氯 -6-甲基苯胺反应， 然 后脱除羟基保护基 Pg， 从而得到达沙替尼；
优选地， 在所述达沙替尼合成方法中， 所述羟基保护试剂为下列羟基保 护基的试剂： CrC4烷酸酯、 取代的 CrC4烷酸酯或碳酸酯保护基； 所述烷酸 酯选自甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 苯甲酰基和对苯基苯甲酰基； 所 述碳酸酯选自曱氧甲酯、 9-芴甲酯、 2- (三甲硅基） 乙酯、 异丁酯、 乙烯酯、 烯丙酯和对硝基苯酯或苄酯， 详见 PETER G. M. WUTS 等的 《GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS)), 第四版， 2007, A John Wiley & Sons, Inc., Publication, 第 16-366页；
优选地， 在所述达沙替尼合成方法中， 所述酰氯化试剂选自三氯化磷、 五氯化磷、 亚硫酰氯和草酰氯， 优选地为草酰氯；
优选地， 在所述合成方法中， 所述酰胺缩合剂选自二氯化碑酸苯酯
( PDCP )、 二环己基碳二亚胺 (DCC)、 二异丙基碳二亚胺 (DIC)、 2-(7-偶氮苯 并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)和 1-(3-二甲胺基丙基) -3-乙 基碳二亚胺 (； EDCI)。
在本发明的实施方案中， 当式 I和式 III中 为卤素（即氟、 氯、 溴或者 碘） 时， 本发明所提供的上述合成方法还可包括：
使式 III化合物与羟基保护的 1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式 XI化合 物：
Figure imgf000010_0001
其中，式 III和式 XI化合物中 R4的定义如上; Pg为羟基保护基而不为氢;
化 ：
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
使式 X化合物与 2-氯 -6-甲基苯胺反应， 然后脱除羟基保护基 Pg， 从而得到 达沙替尼；
或者使式 IX化合物在酰胺缩合剂的存在下与 2-氯 -6-甲基苯胺反应， 然 后脱除羟基保护基 Pg, 从而得到达沙替尼， 其中， 式 IX化合物和式 X化合 物中 Pg为羟基保护基而不为氢；
优选地， 在所述达沙替尼合成方法中， 所述羟基保护基选自酸保护基； 所述醚选自取代的或未取代的 d- 基醚、 取代的或未取代的苄醚和硅醚； 所述取代的 CrC4烷基醚优选自取代的甲醚和乙醚， 更优选地， 选自曱氧基 甲醚、 叔丁氧曱醚、 2-曱氧乙氧甲醚、 曱石克基甲醚、 （苯基二甲娃基） 曱氧基 甲醚、 苄氧基曱醚、 （4-甲氧苯氧基） 曱醚、 孟氧（menthoxy ) 甲醚、 四氢吡 喃基醚、 四氢呋喃基醚、 1-乙氧基乙醚和烯丙基醚； 所述取代的苄酸优选自 对甲氧基苄基醚、 3 , 4-二甲氧基苄基醚和对硝基苄醚； 所述硅醚优选自二异 丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚和叔丁基二苯基硅醚，详见 PETER G. M. WUTS 等的 《 GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS)), 第四 版， 2007 , A John Wiley & Sons, Inc., Publication, 第 16-366页；
优选地， 在所述达沙替尼合成方法中， 所述酰氯化试剂选自三氯化磷、 五氯化磷、 亚硫酰氯和草酰氯， 优选地为草酰氯；
优选地， 在所述达沙替尼合成方法中， 所述酰胺缩合剂选自二环己基碳 二亚胺 (DCC)、 二异丙基碳二亚胺 (DIC)、 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四 甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)和 1-(3-二甲胺基丙基 )-3-乙基碳二亚胺 (EDCI)。
在本发明的实施方案中， 当式 III中 为 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基或羟基 保护的 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基时， 本发明所提供的上述合成方法还可包括：
Figure imgf000011_0001
XI IX 其中， 式 IX化合物或 XI化合物中 Pg为羟基保护基或氢， 式 XI化合物 中 定义如上； 使式 IX化合物在酰氯化试剂的作用下酰氯化， 得到式 X化
Figure imgf000011_0002
使式 X化合物与 2-氯 -6-甲基苯胺反应， 然后脱除羟基保护基 Pg， 从而得到 达沙替尼；
或者使式 IX化合物在酰胺縮合剂的存在下与 2-氯 -6-甲基苯胺反应， 然 后脱除羟基保护基 Pg, 从而得到达沙替尼；
优选地， 在所述达沙替尼合成方法中， 所述羟基保护基选自酸保护基； 所述醚选自取代的或未取代的 d-C)烷基醚、 取代的或未取代的苄醚和硅醚; 所述取代的 crc4烷基随优选自取代的甲醚和乙酸， 更优选地， 选自曱氧基 甲醚、 叔丁氧甲醚、 2-甲氧乙氧甲醚、 甲克基甲醚、 （苯基二甲娃基） 甲氧 甲醚、 苄氧基曱醚、 （4-甲氧苯氧基） 甲醚、 孟氧（menthoxy ) 甲醚、 四氢吡 喃基醚、 四氢呋喃基醚、 1-乙氧基乙醚和烯丙基醚； 所述取代的苄酸优选自 对甲氧基苄基醚、 3 , 4-二甲氧基苄基醚和对硝基苄醚； 所述硅酸优选自二异 丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚和叔丁基二苯基硅醚，详见 PETER G. M. WUTS 等的 《 GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS)), 第四 版， 2007 , A John Wiley & Sons, Inc., Publication, 第 16-366页；
优选地， 在所述达沙替尼合成方法中， 所述酰氯化试剂选自三氯化碑、 五氯化 、 亚 υ酰氯和草酰氯， 优选地为草酰氯。
在本发明的实施方案中， 本发明所提供的上述合成方法还可包括：
反应，
Figure imgf000012_0001
其中， 式 III和式 XII中 选自卤素（即氟、 氯、 溴和碘）、 4-(2-羟乙基) - 哌嗪 -1-基和羟基保护的 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基，式 ΠΙ化合物中 定义如上； 当 R 是卤素时， 式 XII化合物即式 VI化合物， 可采用上述方法合成达 沙替尼；
当 是 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基时， 式 XII化合物即达沙替尼； 当 Ri是羟基保护的 4-(2-羟乙基) -哌 -1-基时， 脱除羟基保护基， 从而得 到达沙替尼。
在本发明所提供的上述实施方案中， 所述羟基保护基的脱除可参考 PETER G. M. WUTS等的 《GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS)), 第四版， 2007， AJohn Wiley & Sons, Inc., Publication, 本领域 的技术人员可据此选择适宜的脱除条件。
此外， 本发明还提供了用于合成达沙替尼的中间体化合物， 即式 ΧΠΙ化 合物:
Figure imgf000013_0001
XIII
其中， 选自卤素、 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基和羟基保护的 4-(2-羟乙基) - 哌嗪 -1-基， 且 ^不是氯；
R4为羟基、 d-C6的烷氧基、 含取代基的 d-C6的烷氧基或卤素， 所述取 代基选自 -C6烷基、 芳基或取代的芳基， 所述芳基选自苯基， 所述取代的 芳基选自一个或多个 d-C4烷基或烷氧基、 ¾素和硝基取代的苯基， 优选地， 为羟基、 甲氧基、 苄氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧 基、 仲丁氧基、 异丁氧基、 戊氧基、 己氧基、 氯或溴。
优选地， 在本发明所提供的式 XIII化合物中， ！^选自氟、 溴、 碘、 4-(2- 羟乙基) -哌嗪 -1-基和羟基保护的 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基， 且 不是氯； 为 羟基、 甲氧基、 苄氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 异丁氧基、 戊氧基、 己氧基、 氯或溴。
更优选地， 在本发明所提供的式 XIII化合物中， 选自 4-(2-羟乙基) -哌 嗪 -1-基和羟基保护的 4-(2-羟乙基) -哝嗪 -1-基； F 为羟基、 甲氧基、 苄氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 异丁氧基、 戊 氧基、 己氧基、 氯或溴。
本发明提供了用于合成达沙替尼的中间体化合物， 选自下列的任一化合 物：
2- ( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5-甲酸甲酯；
2- ( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸乙酯；
2- ( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸异丙酯；
2- ( 6-碘 -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5-甲酸曱酯； 2- (6-碘 -2-甲基嘧啶 -4-氛基）噻唑 -5-曱酸乙酯；
2- (6-碘 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸异丙酯；
2- (6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸；
2- (6-碘 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸；
2- (6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酰氯；
2- (6-碘 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酰氯；
2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪 -1 -基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸甲 酯；
2- (6- (4- (2-乙酰氧乙基）哌。秦 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱 酸甲酯；
2- (6- (4- (2-苯甲酰氧乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5- 甲酸甲酯；
2- (6- (4- (2-苄氧乙基）哌嗪小基） -2-曱基嘧啶 噻唑 -5-甲酸 甲酯；
2- (6- (4- (2-对曱氧基苄氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸甲酯；
2- (6- (4- (2- (甲氧基甲氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） p塞唑 -5-甲酸曱酯；
2- (6- (4- (2- (甲硫基甲氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氡基） 噻峻 -5-甲酸甲酯；
2- (6- (4- (2- (乙氧基乙氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） p塞唑 -5-甲酸曱酯；
2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪 -1 -基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸乙 酯；
2- ( 6- ( 4- ( 2-乙酰氧乙基）哌。秦 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 -4-^ & )噻唑 -5-曱 酸乙酯； 2- (6- (4- (2-苯曱酰氧乙基）哌秦小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻峻 -5- 甲酸乙酯；
2- ( 6- ( 4- (2-苄氧乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 噻唑 -5-甲酸 乙酯
2- (6- (4- (2-对曱氧基苄氧乙基）哌 小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸乙酯；
2- (6- (4- (2- (甲氧基甲氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） "塞唑—5-甲酸乙酯；
2- (6- (4- (2- (甲硫基甲氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） 噻唑 -5-甲酸乙酯；
2- (6- (4- (2- (乙氧基乙氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） 噻唑 -5-甲酸乙酯；
2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸异 丙酯；
2- ( 6- ( 4- ( 2-乙酰氧乙基）哌嗪 -1-基 ) -2-曱基嘧啶 -4-氨基 )噻峻 -5-曱 酸异丙酯；
2- (6- (4- (2-苯甲酰氧乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻峻 -5- 甲酸异丙酯；
2- (6- (4- (2-苄氧乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 噻唑 -5-甲酸 异丙酯；
2- (6- (4- (2-对甲氧基苄氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸异丙酯；
2- (6- (4- (2- (甲氧基甲氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） "塞唑 -5-甲酸异丙酯；
2- (6- (4- (2- (甲硫基甲氧基 ) 乙基）哌嗪小基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 ) ρ塞唑 -5-甲酸异丙酯；
2- (6- (4- (2- (乙氧基乙氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） "塞唑 -5-甲酸异丙酯；
2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸； 2- (6- (4- (2-乙酰氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱 酸；
2- ( 6- ( 4- ( 2-苯甲酰氧乙基 )哌嗪 -1-基 ) -2-曱基嘧啶 -4-氨基 )噻 -5- 甲酸；
2- (6- (4- (2-苄氧乙基）哌嗪 -1 -基） -2-甲基嘧啶 -4-氛基）噻唑 -5-甲酸；
2- (6- (4- (2-对曱氧基苄氧乙基）哌 小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻 唑— 5—甲酸；
2- (6- (4- (2- (甲氧基甲氧基 ) 乙基）哌嗪小基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 ) 噻唑 -5-甲酸；
2- (6- (4- (2- (甲硫基甲氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） 噻唑 -5-甲酸；
2- (6- (4- (2- (乙氧基乙氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） 噻唑 -5-甲酸；
2- (6- (4- (2-羟乙基）哌。秦小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酰氯；
2- (6- (4- (2-乙酰氧乙基）哌。秦小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻峻 -5-甲 酰氯；
2- ( 6- ( 4- (2-苯曱酰氧乙基）哌嗪小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻峻 -5- 甲酰氯；
2- (6- (4- (2-苄氧乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 噻唑 -5-甲酰 氯；
2- (6- (4- (2-对曱氧基苄氧乙基）哌 小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酰氯；
2- (6- (4- (2- (甲氧基甲氧基 ) 乙基）哌嗪 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )
"塞唑 -5-甲酰氯；
2- (6- (4- (2- (甲硫基甲氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） "塞唑 -5-甲酰氯；
或， 2- ( 6- ( 4- ( 2- (乙氧基乙氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-曱基嘧啶 -4- 噻唑 -5-甲酰氯。
本发明还提供了一种达沙替尼的纯化方式， 包括：
将反应完毕后通过浓缩或抽滤的方式得到的达沙替尼粗品加入有机溶剂 中；
在搅拌下加热使其溶解；
滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系；
搅拌下緩緩降温至 0〜10°C使固体析出完全并养晶，过滤收集固体并干燥， 可制得纯度大于 99.50%的高纯度达沙替尼。
在所述纯化方法中， 所述达沙替尼粗品纯度在 95%以上， 优选为粗品的 純度在 97%以上。
在所述纯化方法中，所述有机溶剂可以为非质子性极性溶剂，优选为 Ν,Ν- 二甲基曱酰胺、 Ν,Ν-二甲基曱乙酰胺、 二甲基亚砜或其混合物。
在所述纯化方法中， 在所述的在搅拌下加热使其溶解的步骤中， 加热的 温度可以选自室温至回流温度， 优选为 40~100°C。
在所述纯化方法中， 在所述的滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系的步骤 中， 所述有机溶媒可为达沙替尼不溶或微溶的溶剂中的一种溶剂或多种溶剂 的混合物。
在本发明的纯化方法中， 可以通过将达沙替尼粗品在加热的情况下溶于 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜溶液里， 在保持一定温度下， 加入一定量的达沙 替尼不溶的有机溶媒或水与有机溶媒的混合液， 通过逼析法将达沙替尼析出 后， 通过过滤或离心的方式获得固体， 通过千燥的方式获得高纯度的达沙替 尼。
本发明的纯化方法的一个实施方式中， 将达沙替尼粗品与二甲基甲酰胺 或二甲基亚砜混合时，杂质含量在 3%左右的达沙替尼粗品的重量与二曱基甲 酰胺或二甲基亚砜体积的比例通常为 1 : l〜200 ( g: ml ), 优选地选自 1:2〜200 的比例混合， 最优选地选自 1 :3〜200 的比例混合。 在室温至加热的情况下将 达沙替尼粗品溶解， 具体加热温度可为回流温度以下， 优选地选自 120 °C以 下， 最有选地选自 10CTC以下， 在果持溶解温度的情况下， 加入一定量的达 沙替尼不溶的有机溶媒或水与有机溶媒的混合液， 加入的有机溶媒或水与有 机溶媒的混合液与二甲基甲酰胺或二甲基亚砜体积比通常为 1~200:1，优选地 选自体积比 2 200: 1， 最优选地选自体积比 3~200:1 , 在搅拌情况下将其析出 固体， 降至 0~10°C， 保温 1~2小时后过滤， 干燥。
与现有技术相比， 本发明的有益技术效果体现在：
1. 本发明提供的各合成路线及方法简捷， 更利于工业化生产
本发明的合成路线中， 可以选择采用来源广泛的普通市售原料， 例如： 选择本发明中适当路线中所涉及的普通市售原料 2-氨基噻唑曱酸酯经与取代 的卤代嘧啶缩合， 水解后再与 2-甲基 -6-氯苯胺缩合得到达沙替尼。 可避免现 有技术中利用 Boc基团保护 2-氨基噻唑甲酸酯上氨基再进行反应的繁瑣步 骤， 将反应步骤从 6步缩短到 4步。 这不仅可减少了反应步骤和繁琐的合成 工序， 更大大减少了三废的产生量， 易于环保， 大大降低了成本。 同时本发 明使用的工艺反应条件温和， 后处理方法简单， 中间体纯化简单， 更适合工 艺化生产。
2. 现有的达沙替尼合成方法， 均是采用不同的合成路线或制备方式得到 2- ( 6-氯 -2-甲基嘧啶 -4-氨基） -N- ( 2-氯 -6-曱苯）噻唑 -5-甲酰胺， 再与 1-(2- 羟乙基)哌。秦縮合得到达沙替尼。 而本发明提供了一种新颖的合成路线， 可避 免在最后一步使用 4-羟乙基哌1秦的筒捷的合成达沙替尼的路线及方法， 更有 利于成品的质量控制及提高。
3. 本发明提供的合成方法各步收得率高。
根据公开的资料中记载的已有的各方法的收率在 15%~49%之间。 选择本 发明中最简捷的合成路线， 例如： 选择本发明中实施例 1至实施例 4 中由 2- 曱基 -4,6-二氯嘧啶和 1-(2-羟乙基)哌。秦为原料经缩合、 水解四步反应合成达沙 替龙的总收率高于已有方法的合成收得率。
4. 达沙替尼及其关键中间体溶解性差的特点，使得制备高纯度的达沙替 尼变的困难， 根据已有的合成路线难以制备得到纯度高的成品。 而本发明提 供的工艺及純化方式可以制备得到纯度高达 99.9%的达沙替尼。 附图概述
图 1表示的是达沙替尼色谱图， 其分析结果表如下：
Figure imgf000019_0001
图 2表示的是式 I化合物与式 II化合物反应， 从而得到式 III化合物。
本发明的较佳实施方式
以下是说明本发明的各种实施例， 但本发明并不限于以下实施例。
Figure imgf000020_0001
Dasatinib 1
实施例 1: 2- (4- (6-氯 -2-曱基嘧啶 -4-)哌嗪 -1-基） 乙醇（化合物 4) 的制 备
将 1-(2-羟乙基)哌嗪（化合物 3) ( 16.6g, 127.6 1 2-曱基 -4,6-二氯 嘧啶（化合物 2 ) ( 10.4g, 63.8mmol )及二氯曱烷（ 80ml )投入反应瓶中， 30 °C搅拌 2.5小时。 加入三乙胺（ 1.8ml )， 保温反应过夜。 抽滤， 用二氯甲烷淋 洗滤饼。将滤液减压浓缩至干， 加入正己烷（40ml),搅拌析晶 1小时。抽滤， 用正己烷（20ml)淋洗滤饼， 40°C干燥至恒重， 得白色固体目标化合物 4, 14.7g (收率 89.8%)。
元素分析： CIIHI7C1N40 理论值： C, 51.46; H, 6.67; N, 21.82;
实际值： C, 51.45; H, 6.69; N, 21.82
实施例 2: 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙基）哌嗪 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5- 甲酸甲酯（化合物 6的制备）
将 2-( 4-( 6-氯 -2-曱基嘧啶 -4- )哌嗪 - 基 )乙醇（化合物 4 )( 25.7g, O.lmol ) 及 2-氨基噻唑 -5-曱酸曱酯（化合物 5 X 18.9g, 0.12mol )、碳酸铯 (45.6g,0.14mol 醋酸钯 (2.2g,0.01mol BINAP(6.2g,0.01mol)及曱苯（1100ml)投入反应瓶中， 搅拌升温至回流反应 16小时。 降温， 加入 2mol/L盐酸搅拌 10分钟， 抽滤。 滤液分相， 分出水相用 500ml甲苯萃洗。 分出水相于 10〜15°C下用 6mol/L的 NaOH溶液中和， 保温养晶 1 小时， 抽滤， 用水洗涤滤饼。 得到黄色固体目 标化合物 6, 28.5g (收率 75.2% )。
熔点： 243 °C
纯度： 97.5% (HPLC, 归一法）
Figure imgf000021_0001
元素分析： C16H22N603S 理论值： C, 50.78; H, 5.86; N, 22.21;
实测值： C, 50.75; H, 5.87; N, 22.40
H-NMR( 500MHz, DMSO-d6 ) δ ( ppm ) :2.416 - 2.438 ( t, 3H), 2.480 - 2.489 (d, 2H), 2.547 ~ 2.583 ( s, 4H), 3.486 ~ 3.546 (m, 6H)， 3.797 (s, 1H)， 4.471 (s, 1H)D20交换后消失， 6.063 (s, 1H), 8.060 (s, 1H)， 10.232 (s, 1H) D20交换后消 失。
3C-NMR ( 500MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) :25.987, 43.955， 44.081,
51.264,52.197,53.162,58.924,60.547,83.355,120.180,146.107,1 57.222,162.778,164.276,165.578. ESI(M+1):379.23
应用上述的合成方法：
由 2-氨基噻唑 -5-甲酸乙酯与化合物 4制备得到： （ 6- ( 4- ( 2-羟乙基）哌 唤 _1_基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸乙酯（收率： 70.5% )
元素分析： C17H24N6O3S 理论值： C, 52.02; H, 6.16; N, 21.41 ;
实测值： C, 52.08; H, 6.15; N, 21.42
由 2-氨基噻唑 -5-甲酸异丙酯与化合物 4制备得到： 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙 基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸异丙酯 (收率： 65.2%) 元素分析： C18H26N6O3S 理论值： C, 53.18; H, 6.45; N, 20.67;
实测值： C, 53.15; H, 6.48; N, 20.65
实施例 3: 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5- 甲酸（化合物 7的制备）
方法 A:
将 aOH(8.0g, 0.2mol)和水 (190ml)加入反应瓶中， 搅拌溶解。 加入 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙基 )哌嗪 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5-曱酸甲酯（化合物 6 ) ( 37.8g, O.lmol ), 室温下搅拌反应过夜。 控温 20 ~ 25°C下用 6mol/L盐酸 调节 pH至 6 ~ 6.5， 保温养晶 2小时。 抽滤， 干燥得到目标化合物 7 , 29.6g 。
(收率: 81.4% )
元素分析： C15H2。N6O3S 理论值： C, 49.44; H， 5.53; N, 23.06
实测值： C, 49.46; H, 5.54; N, 23.03
应用上述的合成方法 A:
由 （6- ( 4- ( 2-羟乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氣基）噻唑 -5-曱酸乙 酯制备得到： 化合物 7 (收率： 75.3% )
由 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙基）哌嗪 -1-基 ) -2-曱基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5-甲酸 异丙酯制备得到： 化合物 7(收率： "76.8%)
方法 B:
向四口瓶中加入氢氧化锂 ( 23.4g, 0.35mol )和水（ 265ml )， 搅拌溶解。 加入 2- (6- (4- (2-羟乙基）哌。秦小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸曱 酯（化合物 6) (37.8g， O.lmol 50°C下反应 3小时， 降至室温后用 6N盐酸 调 PH至 6~6.5。 冷藏养晶过夜。 抽滤， 干燥至恒重。 得目标化合物 7， 35.2g (收率： 96.7%)。
熔点： >250°C
HPLC纯度： 98.2%
Figure imgf000023_0001
元素分析： C15H2。N6〇3S 理论值： C, 49.44; 5.53; N, 23.06;
实测值： C, 49.43; H, 5.53; N, 23.05
JH-NMR ( 500MHz, DMSO-d6 ) δ(ρρηι)2.448 - 2.509 (d， 3H 3.119
(s, 2H), 3.206 s, 2H), 3.596 s, 2H), 3.817 s, 4H),
4.316 (s 2H 5.405 (s, 1H)加 D2O后消失， 6.197 (s, 1H), 7.978 (s, 1H), 10.962 ~ 11.759 ( d, 1H)力 D20后消 失， 12.835 (s, 1H)加 D2O后消失。
1 C- MR ( 500MHz, DMSO-d6 ) :5(ppm)25.939, 40.495,41.027,51.154,
55.561,58.315,84.083,122.135,145.401,157.660,162.451,163.
731,165.847.
ESI (M+l):365.43, (M-l):363.42
实施例 4: 达沙替尼（化合物 1 ) 的制备
方法 A-1:
将 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙基）哝臻 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 )噻唑 -5-甲酸
(化合物 7 ) ( 36.4g, O.lmol ), THF ( 180ml )及 DMF ( 5ml )加入反应瓶中， 控温 10 ~ 20°C下滴加草酰氯 ( 25.4g,0.2mol )的二氯甲烷 ( 75ml )溶液， 滴毕， 室温下搅拌反应 6小时。 减压浓缩至干， 用（300ml)乙腈将其转入反应瓶中。 搅拌，控温 10 ~ 15°C下滴加 2-氯 -6-甲基苯胺 (化合物 8 ) (21.3g,0.15mol)的乙 腈（ 500ml)溶液。 滴毕， 加入 DIPEA (56g， 0.4mol ), 控温 30°C反应过夜。 抽滤， 用乙腈（ 100ml )淋洗滤饼。 将滤饼取出并加水（ 200ml )搅洗 30分钟， 抽滤， 用水洗滤饼。 将滤饼取出并加入 80%乙醇-水（300ml) 中， 升温使其 溶解， 加入 lg活性炭脱色， 抽滤， 滤液冷藏析晶过夜。 抽滤， 干燥得到达沙 替尼（化合物 1)， 28.5g (收率 :58.4%, 纯度： 99.4%)。
元素分析： C22H26ClN7O2S 理论值： C, 54.15; H, 5.37; N, 20.09;
实测值: C, 54.17; H, 5.38; N, 20.09
方法 A-2:
将 2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 噻唑 -5-曱酸 (化合物 7) ( 18.2g, 0.05mol)、 THF (90ml)及 DMF (2.5ml)加入反应瓶 中， 控温 10~20°C下滴加草酰氯（ 12.7g，0.1mol) 的二氯甲烷（40ml)溶液， 滴毕， 室温下搅拌反应 6小时。 减压浓缩至千， 用（150ml)乙腈将其转入反应 瓶中。搅拌，控温 10 ~ 15°C下滴加 2-氯 -6-曱基苯胺（化合物 8 )(10.8g,0.08mol) 的乙腈（250ml)溶液。 滴毕， 加入 DIPEA(28g, 0.2mol ), 控温 30 °C反应过 夜。 抽滤， 用乙腈（50ml)淋洗滤饼。 将滤饼取出并加水（100ml)搅洗 30 分钟， 抽滤， 用水洗滤饼。 加入二甲基亚砜 75ml, 搅拌下升温至 60〜70°C, 待溶解后保温下加入 230ml水和丙酮 （1:1)的混合液， 搅拌下析出晶体后降 温至 0Ό养晶 10分钟。 抽滤， 用水淋洗滤饼后再用水和丙酮（1:1)的混合液 淋洗并抽千。 于 50Ό左右减压（-0.095MPa)干燥滤饼， 用五氧化二磷助千。 抽滤， 千燥得到达沙替尼（化合物 1 ), 13.7g (收率 :56.2%, 純度： 99.92%). 元素分析： C22H26ClN7O2S 理论值： C, 54.15; H， 5.37; N, 20.09;
实测值： C, 54.21; H, 5.46; N, 20.13
方法 B-1: 达沙替尼（化合物 1 ) 的制备
将 2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-« 噻唑 -5-甲酸 (化合物 7 ) ( 36.4g, O.lmol )、 DMF ( 720ml )及 2-氯 -6-甲基苯胺（化合物 8 ) ( 17.0g, 0.12mol)加入反应瓶中， 控温 20°C下加入 HATU(49.4g,0.13mol)和 三乙胺（25.3g， 0.25mol ), 室温下搅拌反应过夜。 加入水（3600ml )， 抽滤。 将滤饼取出并加水（300ml)搅洗 30分钟， 抽滤， 用水洗滤饼。 将滤饼取出 并加入 80%乙醇-水（600ml) 中， 升温使其溶解， 加入 1.5g活性炭脱色， 抽 滤， 滤液冷藏析晶过夜。 抽滤， 干燥， 滤饼再精制后得到达沙替尼（化合物 1)， 35.4g(收率: 72.5%， 纯度： 99.7%)。
元素分析： C22H26ClN7O2S 理论值： C, 54.15; H, 5.37; N, 20.09;
实测值： C, 54.14; H, 5.37; N, 20.07
方法 B-2: 达沙替尼（化合物 1 ) 的制备
将 2- ( 6- ( 4- (2-羟乙基）哌喚小基） -2-甲基嘧啶 噻唑 -5-甲酸 (化合物 7 ) ( 36.4g, O.lmol )、 DMF ( 720ml )及 2-氯 -6-曱基苯胺 (化合物 8 ) ( 17.0g, 0.12mol)加入反应瓶中， 控温 20°C下加入 HATU(49.4g,0.13mol)和 三乙胺（25.3g, 0.25mol ), 室温下搅拌反应过夜。 加入水（3600ml), 抽滤。 将滤饼取出并加水（300ml)搅洗 30分钟， 抽滤， 用水洗滤饼。 加入二甲基 亚砜 150ml， 搅拌下升温至 60〜70°C, 待溶解后保温下加入 600ml水和乙醇 (1:1)的混合液， 搅拌下析出晶体后降温至 0°C养晶 10分钟。 抽滤， 用水淋 洗滤饼后再用水和乙醇 （ 1:1 ) 的混合液淋洗并抽干。 于 50°C左右减压 ( -0.095MPa )干燥滤饼， 用五氧化二磷助干， 得到达沙替尼（化合物 1 ) , 38.6g (收率 :79.1%, 纯度： 99.91%)。
元素分析： C22H26ClN7O2S 理论值： C, 54.15; H, 5.37; N, 20.09;
实测值： C, 54.09; H, 5.45; N, 20.13
方法 C: 达沙替尼（化合物 1 ) 的制备
氮气保护下， 将 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙基）哌嗪 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 ) 噻唑 -5-甲酸（化合物 7) (7.3g, 0.02mol)、 PDCP (3.4ml, 0.023mol)及 2- 氯 -6-甲基苯胺（化合物 8) (2.8ml, 0.023mol)加入二氯甲烷（35ml) 中， 搅 拌降温， 于 0°C滴加三乙胺（8.4ml, 0.062mol )„ 滴毕， 室温下搅拌反应过夜。 加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌 15分钟后抽滤， 得到达沙替尼（化合物 1 )粗 品（纯度： 97.2% )。
将滤饼加入二曱基亚砜（36ml) 中， 搅拌下升温至 60~70°C， 待溶解后 保温下加入 145ml水和乙醇（ 1:1 ) 的混合液， 搅拌下析出晶体后降温至 0°C 养晶 10分钟。 抽滤， 用水淋洗滤饼后再用水和乙醇 （1:1) 的混合液淋洗并 抽干。 于 50°C左右减压 （-0.095MPa )千燥滤饼， 用五氧化二磷助干， 得达 沙替尼（化合物 1 )， 7.9g (收率： 80.9%， 純度： 99.95%, 见图 1 )。
Figure imgf000026_0001
Ή-ΝΜΚ(500ΜΗζ,ϋΜ8Ο-ά6):δ(ρρπι)2.245(3,3Η),2.413~2.446(8,5Η),2.491
~2.509(m,4H),3.521-3.557(q,6H),4.46(s,lH),6.05(s,lH),7.248~ 7.305(m,3H),8.226(s,lH),9.883(s,lH),11.476(s,lH)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O):5(ppm)2.233(s,3H),2.403~2.435,
(s,5H),2.473-2.507(d,4H),6.047(s,lH),7.238~7.292(m,2H),7.38 6~7.400(d,lH),8.218(s,lH)
13C-NMR(500MHz,DMSO-d6):5(ppm) 18.756, 26.034, 44.098, 53.186,
58.997,60.658,83.098,126.157,127.458,128.612,129.474,132.91
0,134.002,139.285,141.286,157.410.160.393,162.964,165.629
ESI(M+1): 490.27
实施例 5: 2- ( 6-溴 -2-曱基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5-甲酸曱酯（化合物 11 )的制 备
将 60%氢化钠（ 12.0g 0.30mol )悬浮在 THF ( 300ml )中 降温至 0°C 分批加入 4-氛基 -6-溴 -2-甲基嘧啶（化合物 9 ) ( 18.7g, O.lmol ),搅拌 30分钟。 分批加入 2-氯噻唑 -5-甲酸甲酯（化合物 10 ) ( 17.7g, O.lmol ), 升温至回流反 应 4小时， 冷却到室温反应过夜。 控温 0 ~ 5°C下滴加 2N盐酸， 中和反应， 滴毕保温搅拌养晶 1小时。抽滤，用水洗滤饼，干燥得到目标化合物 11 25.8g„ (收率 78.4% )
元素分析： C10¾BrN4O2S理论值： C, 36.49; H, 2.76; N, 17.02实测值：
C, 36.51; H, 2.77; N, 16.99;
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):5(ppm)2.580(s,3H),3.820(s,3H),6.960
(S,1H),8.160(S,1H),12.376(S,1H) D2O交换后消失； 13C- MR(500MHz,DMSO-d6):5(ppm)25.700, 52.800, 104.161, 121.662, 146.010， 157.910, 159.124, 162.412, 162.949, 167.871; 应用上迷的合成方法：
由 2-氯噻唑 -5-曱酸乙酯与化合物 9制备得到： 2- ( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4- 氨基）噻唑 -5-甲酸乙酯（收率： 75.5%)
元素分析： CiiH„BrN402S 理论值： C, 38.50; H, 3.23; N, 16.32;
实测值： C, 38.62; H, 3.21; N, 16.30
由 2-氯噻唑 -5-甲酸异丙酯与化合物 9制备得到： 2- ( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4- 氨基）噻唑 -5-甲酸异丙酯（收率： 76.9%)
元素分析： C12H13BrN402S理论值： C, 40.35; H, 3.67; N, 15.68;
实测值： C, 40.37; H, 3.66; N, 15.70
实施例 6: 2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪 -1-) -2-甲基嘧啶 噻唑 -5-曱 酸甲酯（化合物 6) 的制备
将 1- (2-羟乙基)哌嗪（化合物 3) (65g, 0.5mol)、 2- (6-溴 -2-甲基嘧 啶 -4-氛基 )噻唑 -5-甲酸曱酯（化合物 11 ) ( 32.9g, O.lmol )及正丁醇（ 280ml ) 及 DIPEA ( 28.3g, 0.2mol )投入反应瓶中， 回流反应 8小时。 降至室温析晶 过夜。抽滤， 用正丁醇淋洗滤饼。 干燥得到白色固体目标化合物 6， 31.7g (收 率 83.8%)。
熔点： 242.5 °C
元素分析： C16H22N6O3S 理论值： C, 50.78; H, 5.86; N， 22.21;
实测值： C, 50.76; H, 5.86; N, 22.22
应用上述的合成方法：
由 2- (6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸乙酯与化合物 3制备得到 2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪 -1-) -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸乙酯（收 率： 80.6% )
元素分析： C17H24N603S理论值： C, 52.02; H, 6.16; N, 21.41;
实测值： C, 52.08; H, 6.14; N, 21.41 由 2- (6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸异丙酯与化合物 3制备得 到 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙基）哌嗪 -1- ) -2-曱基嘧啶 -4-氨基 )喀唑 -5-曱酸异丙酯 (收率: 77.2% )
元素分析： C18H26N6O3S理论值： C, 53.18; H, 6.45; N, 20.67;
实测值： C, 53.21; H, 6.45; N, 20.64
实施例 7: 2- (6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噱唑 -5-甲酸（化合物 12) 的制备 将 2- (6-溴 -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸甲酯（化合物 11) (32.9g, O.lmol)加入预先配好的 NaOH (8.0g， 0.2mol )水 (250ml)溶液中， 室温下搅拌 反应过夜。抽滤， 滤液转入反应瓶中， 控温 20~25°C下用 6N盐酸调节 pH至 6~6.5, 搅拌养晶 2小时。 抽滤， 干燥得到目标化合物 12, 21.2g (收率： 78.3% )。
元素分析： C9H7BrN4O2S 理论值： C, 34.30; H, 2.24;N, 17.78;
实测值： C, 34.26; H, 2.27; N, 17.77;
应用上述的合成方法：
由 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙基）哌嗪 -1- ) -2-甲基嘧啶 )噻唑 -5-曱酸乙 酯制备得到： 化合物 12 (收率： 81.5%)
元素分析： C9H7BrN4O2S 理论值： C, 34.30; H, 2.24;N, 17.78;
实测值： C, 34.32; H, 2.24; N, 17.77;
由 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙基）哌嗪 -1- ) -2-甲基嘧啶 )噻唑 -5-曱酸异 丙酯制备得到： 化合物 12 (收率： 76.3%)
元素分析： C9H7BrN402S 理论值： C, 34.30; H, 2.24;N, 17.78;
实测值： C, 34.29; H, 2.24; N, 17.78;
实施例 8: 2-(6-溴 -2-甲基嘧啶 -4- )-Ν- (2-氯 -6-曱苯）噻唑 -5-甲酰胺（化 合物 14) 的制备
方法 Α:
将 2-( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸（化合物 12 )( 31.5g， O.lmol ), THF (315ml)及 DMF (3ml)加入反应瓶中， 控温 10 ~ 20°C下滴加草酰氯 (25.4g,0.2mol) 的二氯曱烷 100ml溶液， 滴毕， 室温下搅拌反应 5小时。 减压 浓缩至干得到 2- ( 6-澳 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酰氯（化合物 13 ), 用 500ml乙腈将其转入反应瓶中。 搅拌， 控温 10 ~ 15°C下滴加 2-氯 -6-甲基苯胺 (化合物 8 )(21.2g,0.15mol)的乙腈 500ml溶液。滴毕，加入 DIPEA(56g,0.4mol)， 控温 30°C反应过夜。 降温到 0~5°C加入 lmol/L盐酸 1000ml, 搅拌 1小时。 抽 滤， 用水洗滤饼， 干燥得到目标化合物 14, 23.3g (收率 :53.2%)。
元素分析： C16H13BrClN5OS 理论值： C, 43.80; H， 2.99; N, 15.96;
实测值： C, 43.83; H, 2.96; N, 15.97
方法 B:
将 2-( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸（化合物 12 )( 31.5g, O.lmol ),
DMF ( 630ml )及 2-氯 -6-甲基苯胺（化合物 8 ) ( 17.0g, 0.12mol )加入反应瓶 中， 控温 20°C下加入 HATU(45.6g,0.2mol)和三乙胺（25.3g， 0.25mol ), 室温 下搅拌反应过夜。 加入水 (3150ml)搅拌 30分钟， 抽滤。 干燥得到目标化合物 14， 31.2g (收率 :71.1%)。
元素分析： C16H13BrClN5OS 理论值： C, 43.80; H, 2.99; N, 15.96;
实测值： C, 43.86; H, 2.95; N, 15.98
方法 C:
氮气保护下， 将 2- ( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氛基）噻唑 -5-甲酸（化合物 12 ) ( 15.8g, 0.05mol )、 PDCP ( 9.0ml, 0.06mol )及 2-氯 -6-曱基苯胺（化合物 8 ) ( 7.4ml, 0.06mol )加入二氯甲烷（650ml ) 中， 搅拌降温， 于 0°C滴加三乙 胺（20.4ml, 0.15mol )。 滴毕， 室温下搅拌反应过夜。 加入饱和碳酸氢钠水溶 液搅拌 15分钟后抽滤。 将滤饼取出并加入二甲基亚砜（80ml )中， 搅拌下升 温至 60〜70°C , 待溶解后保温下加入 320ml水和乙醇 （ 1:1 ) 的混合液， 搅拌 下析出晶体后降温至 0°C养晶 1 小时。 抽滤， 用水淋洗滤饼后再用水和乙醇 ( 1:1 ) 的混合液淋洗并抽干。 于 50 °C左右减压 （-0.095MPa )干燥滤饼， 用 五氧化二磷助干， 得到目标化合物 14， 17.0g (收率： 77.5% )。
实施例 9: 达沙替尼（化合物 1 ) 的制备
方法 A: 将 1- ( 2-羟乙基 )哌嗪 (化合物 3 ) ( 65g, 0.5mol )、 2-(6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基) -N- (2-氯 -6-甲苯）噻唑 -5-甲酰胺（化合物 14) (43.9g, O.lmol)正 丁醇（ 670ml )及 DIPEA ( 28.3g, 0.2mol )投入反应瓶中， 回流反应 7小时。 降至室温析晶过夜。抽滤， 将滤饼取出并加入 500ml正丁醇中搅洗 30分钟， 抽滤， 干燥得到白色固体目标化合物 1 , 42.9g。 (收率 87.9%， 纯度： 99.3% ) 元素分析： C22H26C1N702S 理论值： C, 54.15; H, 5.37; N, 20.09;
实测值： C, 54.15; H, 5.39; N, 20.06
方法 B:
将 1- ( 2-羟乙基 )哌嗪 (化合物 3 ) ( 65g, 0.5mol )、 2-(6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基) -N- (2-氯 -6-曱苯）噻唑 -5-曱酰胺（化合物 14) (43.9g， O.lmol )、 异丙醇（650ml)及 DIPEA (28.3g, 0.2mol )投入反应瓶中， 回流反应 5小 时。 减压浓缩至干得到达沙替尼（化合物 1 )粗品 (纯度： 95.4%)。
将达沙替尼（化合物 1 )粗品加入 180ml DMF,升温至 60°C使溶解， 保 温下加入 540ml水和丙酮（ 1:1 )的混合液， 搅拌下析出晶体后降温至 0°C养 晶 1.5小时。 抽滤， 用水淋洗滤饼后再用水和丙酮（ 1:1 )的混合液淋洗并抽 干。 于 50°C左右减压（-0.095MPa)干燥滤饼， 用五氧化二磷助干， 得到白 色固体目标化合物 1， 35.9g。 （收率 73.6%, 纯度： 99.56%)
元素分析： C22H26C1N702S 理论值： C, 54.15; H, 5.37; N, 20.09;
实测值： C, 54.19; H, 5.42; N, 20.00
iH-NMR OOMHz, DMSO-d6) ： δ (ppm) 2.243 (s, 3H), 2.411-2.446
(d, 5H), 2.494 - 2.500 (d, 4H), 3.396-3.523 (q, 6H), 4.333 ~ 4.456 (q, 1H), 6.047 (s， 1H)， 7.252 ~ 7.304 ( t, 2H), 7.398 ~ 7.414(d,lH),8.217(s,lH),9.875(s,lH),11.467(s,lH)
ESI(M+1):490.33
实施例 10: 2- ( 6- ( 4- ( 2-苄氧乙基）哌嗪 -1-基 ) -2-曱基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5-甲酸甲酯（化合物 16, Pg为苄基） 的制备
向四口瓶中加入 2- ( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4- J^ )噻唑 -5-曱酸甲酯（化合 物 ll ) (5.46g, 0.017mol)、 苄氧基乙基哌嗪（化合物 15, Pg为苄基））（llg, 0.05mol)及正丁醇（50ml)。 搅拌下加入 DIPEA ( 5.5ml ), 升温至回流反应 4 小时， 反应完毕后室温下养晶过夜。 抽滤， 用适量冷冻正丁醇淋洗滤饼。 60 °C鼓风干燥至恒重。 得黄色固体目标化合物 16 (Pg为苄基）， 4.95g (收率： 63.7% )„
元素分析： C23H28N6O3S 理论值： C, 58.95; H, 6.02; N, 17.94;
实测值： C, 58.84; H, 6.11; N， 17.91
应用上述的合成方法：
由对曱 苄氧乙基哌嗪制备得到 2- (6- (4- (2-对曱氧基苄氧乙基） 哌嗪 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5-甲酸甲酯： 化合物 16 ( Pg为对曱氧 基苄基）（收率： 59.7%)
元素分析： C24H30N6O4S 理论值： C, 57.81; H, 6.06; N, 16.86;
实测值： C, 57.76; H, 6.13; N, 16.79
由甲氧基甲氧乙基哌嗪制备得到 2- (6- (4- (2-曱氧基甲氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸甲酯：化合物 16 (Pg为甲氧基甲基） (收率： 61.2%)
元素分析： C18H26N604S 理论值: C, 51.17; H, 6.20; N, 19.89;
实测值： C, 51.11; H, 6.31; N, 19.92;
由乙氧基乙氧乙基哌嗪制备得到 2- ( 6- ( 4- (2-乙氧基乙氧乙基）哌嗪 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )噻峻 -5-甲酸甲酯：化合物 16 ( Pg为乙氧基乙基） (收率： 55.2%)
元素分析： C2。H3()N6O4S 理论值： C, 53.32; H, 6.71; N, 18.65;
实测值： C, 53.25; H, 6.84; N, 18.61;
由曱硫基甲氧乙基哌嗪制备得到 2- (6- (4- (2-曱硫基曱氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸甲酯：化合物 16 (Pg为甲硫基甲基） (收率： 50.3%)
元素分析： C18H26N603S2理论值: C, 49.30; H, 5.98; N, 19.16;
实测值： C, 49.37; H, 6.04; N, 19.11; 实施例 11: 2- (6- (4- (2-苄氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸（化合物 17, Pg为苄基） 的制备
向四口瓶中加入氢氧化钠（1.27g, 0.032mol )和水（25ml), 60°C以 下加入 2- ( 6- ( 4- (-2-苄氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5- 曱酸曱酯（化合物 16,Pg为苄基）（4.95g, O.OllmolX 升温至 80°C反应 4小 时。 反应完毕， 降至室温用 6N盐酸将 PH调至 2。 室温下养晶过夜。 抽滤， 60°C鼓风千燥至恒重。 得淡黄色固体目标化合物 17 (Pg为苄基）， 4.7g (收 率： 97.9%)。
元素分析： C22H26N6O3S 理论值： C, 58.13; H, 5.77; N, 18.49;
实测值： C, 58.18; H, 5.83; N, 18.43;
应用上述的合成方法：
由 2- (6- (4- (2-对甲氧基苄氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） 噻唑 -5-甲酸曱酯（化合物 16, Pg为对曱氧基苄基）得到 2- (6- (4- (-2-对 甲氧基苄氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 噻唑 -5-甲酸： 化合物 17 (Pg为对甲氧基苄基）（收率： 92.2%)
元素分析： C23H28N604S 理论值： C, 57.01; H, 5.82; N, 17.34;
实测值： C, 57.10; H, 5.90; N, 17.30;
由 2- (6- (4- (2-曱氧基甲氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸甲酯（化合物 16， Pg为甲氧基曱基）制备得到 2- (6- (4- (2-甲 氧基甲氧乙基）哌嗪 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5-甲酸：化合物 17 ( Pg 为甲氧基曱基）（收率： 94.7%)
元素分析： C17H24N6O4S 理论值： C, 49.99; H, 5.92; N, 20.57;
实测值： C, 50.03; H, 5.99; N, 20.61;
由 2- (6- (4- (2-乙氧基乙氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸甲酯（化合物 16, Pg为乙氧基乙基）制备得到 2- ( 6- ( 4- ( -2-乙 氧基乙氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸：化合物 17(Pg 为乙氧基乙基）（收率： 95.2% ) 元素分析： C19H28N6O4S 理论值： C, 52.28; H, 6.47; N, 19.25;
实测值： C, 52.25; H, 6.43; N, 19.21;
由 2- (6- (4- (2-曱硫基曱氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸甲酯（化合物 16， Pg为曱硫基甲基）得到 2- (6- (4- (-2-曱硫基 甲氧乙基）哌喙 -1-基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5-甲酸： 化合物 17 ( Pg 为甲硫基曱基）（收率： 91.5%)
元素分析： C17H24N603S2理论值： C, 48.09; H, 5.70; N, 19.80;
实测值： C, 48.13; H, 5.79; N, 19.77;
实施例 12: 苄基保护的达沙替尼（化合物 19, Pg为苄基） 的制备
氮气保护下， 将 2- (6- (4- (2-苄氧乙基）哌。秦 -1-基） -2-曱基嘧啶 -4-氨 基）噻唑 -5-甲酸（化合物 17， Pg为苄基）（13.6g， 0.03mol)、 PDCP (5.4ml, 0.036mol)及 2-氯 -6-甲基苯胺 (化合物 8) (4.4ml, 0.036mol)加入二氯甲烷 (55ml) 中， 搅拌， 降温于 0°C滴加三乙胺（ 12.3ml, 0.09mol)。 滴毕， 室温 下搅拌反应过夜。 加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌 10分钟后抽滤。 60Ό鼓风干 燥至恒重。 得目标化合物 19(Pg为苄基 ),11.2g (收率： 64.7% \
元素分析： C29H32C1N702S 理论值： C, 60.25; H, 5.58; N, 16.96;
实测值： C, 60.21; H, 5.51; N, 16.92;
应用上述的合成方法：
由 2- (6- (4- (2-对甲氧基苄氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） 噻唑 -5-甲酸（化合物 17， Pg为对甲氧基苄基）制备得到对曱氧基苄保护的 达沙替尼： 化合物 19 (Pg为对甲氧基苄基）（收率： 59.1%)
元素分析： C30H34C1N7O3S 理论值： C, 59.25; H, 5.64; N, 16.12;
实测值： C, 59.21; H, 5.70; N, 16.18;
由 2- (6- (4- (2-曱氧基曱氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氡基）噻 唑 -5-甲酸（化合物 17, Pg为曱氧基甲基）制备得到曱氧基甲基保护的达沙 替尼： 化合物 19 (Pg为甲氧基甲基）（收率： 66.4%)
元素分析： C24H30C1N7O3S 理论值： C, 54.18; H, 5.68; N, 18.43; 实测值： C, 54.22; H, 5.71; N, 18.40;
由 2- ( 6- ( 4- ( 2-乙氧基乙氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸甲酯（化合物 17, Pg为乙氧基乙基）制备得到乙氧基乙基保护的 达沙替尼： 化合物 19 ( Pg为乙氧基乙基）（收率： 48,6% )
元素分析： C26H34C1N703S 理论值: C, 55.75; H, 6.12; N, 17.50;
实测值： C, 55.71; H, 6.19; N, 17.54;
由 2- ( 6- ( 4- ( 2-曱硫基曱氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸（化合物 17, P 为甲硫基甲基）得到曱硫基甲基保护的达沙替尼： 化合物 19 ( Pg为甲硫基甲基）（收率： 59.5% )
元素分析： C24H3。C1N702S2理论值： C, 52.59; H, 5.52; N, 17.89;
实测值： C, 52.61; H, 5.60; N, 17.83;
实施例 13: 达沙替尼（化合物 1 ) 的制备
将苄基保护的达沙替尼（化合物 19, Pg为苄基）（5.8g， O.Olmol )加入 无水二氯甲烷（20ml ) 中， 降温至 -15 °C， 滴加 1M三氯化硼的二氯甲烷溶液 ( 60ml, 0.06mol ), 滴毕， 保温搅拌反应 5 小时后室温下反应过夜。 将反应 液緩緩加入冰水中。 抽滤， 得到达沙替尼（化合物 1 )粗品（纯度： 98.3% ), 将滤饼直接加入二曱基亚砜（20ml ) 中， 搅拌下升温至 60〜70°C， 待溶解后 保温下加入 80ml水和乙醇（ 1 :1 )的混合液， 搅拌下析出晶体后降温至 0°C养 晶 10分钟。 抽滤， 用水淋洗滤饼后再用水和乙醇（1:1 ) 的混合液淋洗并抽 干。 于 50°C左右减压 （-0.095MPa )干燥滤饼， 用五氧化二磷助干。 得达沙 替尼（化合物 1 ), 4.0 lg。 （收率： 82.2%, 純度： 99.92% )
应用上述的合成方法：
由对曱氧基苄保护的达沙替尼（化合物 19， Pg为对甲氧基苄基）制备 得到达沙替尼： 化合物 1 (收率： 77.3%， 纯度： 99.72% )
由曱氧基曱基保护的达沙替尼（化合物 19， Pg为曱氧基曱基）制备得 到达沙替尼： 化合物 1 (收率： 70.6%， 纯度： 99.80% )
由乙氧基乙基保护的达沙替尼（化合物 19， Pg为乙氧基乙基）制备得 到达沙替尼： 化合物 1 (收率： 72.5%, 纯度： 99.53% ) 由曱硫基甲基保护的达沙替尼（化合物 19， Pg为甲硫基曱基）制备得 到达沙替尼： 化合物 1 (收率： 80.7%， 纯度： 99.61% )
实施例 14: 2- ( 6- ( 4- ( 2-乙酰氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸（化合物 17， Pg为乙酰基） 的制备
向四口瓶中加入 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙基）哌嗪 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 ) 噻峻 -5-甲酸（化合物 7 ) ( 30g， 0.082mol )、 吡啶（ 300ml )及 DMAP ( 0.3g ) , 控温 30 °C下滴加醋酐（25ml )。 滴毕， 升温至 50°C保温反应过夜。 反应完毕， 降至室温养晶过夜。 抽滤， 用适量二氯甲烷淋洗。 将滤饼取出并加入二氯甲 烷（150ml ) 中室温下搅拌 30分钟， 抽滤， 60°C鼓风干燥至恒重。 得浅黄至 类白色固体目标化合物 17 ( Pg为乙跣基）， 24g (收率： 71.7% )。
熔点： 241 °C
纯度： 98.3% ( HPLC, 归一化法）
Figure imgf000035_0001
元素分析： C17H22N6O4S 理论值： C, 50.23; H, 5.46; N, 20.68
实测值： C, 50.25; H, 5.48; N, 20.62;
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):5(ppm)2.093(s,3HX2.455(s,3H),2.548(s,4H),
3.118~3.214(d,4H),3-591(s,2H),4.340(s,2H),6.165(s,lH),7.984(s, lH),11.312~11.736(d,lH)加 D2O后消失， 12.824 ( s, 1H )加 D2O后消失。
13C-NMR( 500MHz, DMSO-d6 )： 5(ppm)21.262, 25.943， 40.916， 41.092,
51.096 , 54.578, 58.671 , 84.015 , 122.143 , 145.407, 157.651 ,
162.424, 163.743 , 165.864, 170.532。
ESI: (M+l):406.48, M:405.47
应用上述的合成方法：
由笨甲酸酐制备得到 2- ( 6- ( 4- ( 2-苯甲酰氧乙基）哌嗪 -1- ) -2-曱基嘧 啶 -4-氛基 )噻唑 -5-曱酸： 化合物 17 ( P 为苯曱酰基 ) (收率： 74.2% ) 元素分析： C22H24N6O4S 理论值： C, 56.40; H, 5.16; N, 17.94;
实测值： C, 56.45; H, 5.11; N, 17.92;
实施例 15: 乙酰基保护的达沙替尼 (化合物 19, Pg为乙酰基 ) 的制备 方法 A:
向四口瓶中加入 2- (6- (4- (-2-乙酰氧乙基）哌咯 -1-基） -2-曱基嘧啶 -4- )噻唑 -5-甲酸（化合物 17, Pg为乙酰基） (30g, 0.074mol)、 二氯甲烷 ( 270ml )及 DMF ( 3ml )。 降温， 于 0°C ~ 5°C以下滴加草酰氯（ 12.7ml )的二 氯甲烷（30ml)溶液。 滴毕升至室温反应 3 小时。 抽滤， 将滤饼及二氯甲烷 ( 300ml )加入反应瓶中， 搅拌降温至 0°C , 加入 2-氯 -6-甲基苯胺（化合物 8 ) ( 13.6ml, O.llmoD), 并滴加 DIPEA (21ml, 0.12mol)的二氯曱烷（30ml) 溶液。 滴毕， 于室温下反应 2小时。 反应毕， 加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌 30分钟后抽滤。 60 °C鼓风干燥至恒重。得目标化合物 19 ( Pg为乙酰基）， 16g (收率: 40.8%)。
熔点： 295.2 °C
纯度： 98.5% (HPLC, 归一法）
Figure imgf000036_0001
元素分析： C24H28C1N703S 理论值： C, 54.38; H, 5.32; N, 18.50
实测值： C, 54.42; H, 5.40; N, 18.55;
H- M (500MHz, DMSO-d6) :δ (ppm) 2.030 (s, 3H)， 2.245 (s, 3H), 2.372 ~2.414(d, 3H), 2.584 ~ 2.605 ( t, 6H), 3.517(s, 4H), 4.133 ~ 4.155 (t, 2H), 6.056 ( s， 1H)， 7.248 ~ 7.305 (m, 2H), 7.400 - 7.414(t,lH),8.226(s,lH),9.883(s,lH),11.845(s,lH)
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6,D2O) :δ( ppm )2.020~2.055( d, 3H )， 2.240-2.278
(d, 3H ), 2.367 - 2.441 ( t, 3H)， 2.491 - 2.501 ( d， 4H ), 2.546~2.592(q,2H),3.423(s, 1H)， 3.514(s,lH),4.122 ~ 4.144 ( t, 1H)， 6.054 ( s , 1H ) , 7.240 ~ 7.296 ( m , 2H ) , 7.391 ~ 7.406(d,lH),8.230(m,lH)。
13C- MR (500MHz, DMSO-d6): δ ( ppm ) 18.759, 21.237, 26.034, 44.053,
52.866, 56.480, 61.695, 83.198, 126.080, 127.458, 128.594, 129.473, 132.921, 134.036, 139.297, 141.320, 157.532, 160.411, 163.001,
165.617, 170.780
ESI:(M)531.29
应用上述的合成方法 A:
由 2- ( 6- ( 4- ( 2-苯甲酰氧乙基）哌嗪 -1- ) -2-甲基嘧啶 -4- )噻唑 -5- 甲酸（化合物 17， Pg为苯甲酰基）制备得到苯甲酰基保护的达沙替尼： 化 合物 19 ( Pg为苯甲酰基）（收率： 43.1% )
元素分析： C29H30C1N7O3S 理论值： C, 58.83; H, 5.11; N,
16.56实测值： C, 58.89; H, 5.19; N, 16.58;
方法 B:
氮气保护下， 将 2- ( 6- ( 4- ( -2-乙酰氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4- 噻唑 -5-甲酸（化合物 17， Pg为乙酰基）（8.5g， 0.021mol ), PDCP ( 3.4ml, 0.023mol )及 2-氯 -6-曱基苯胺（化合物 8 ) ( 2.81ml, 0.023mol )加入二氯曱 烷（34ml ) 中， 搅拌， 降温于 0°C滴加三乙胺（8.4ml, 0.062mol )。 滴毕， 室 温下搅拌反应过夜。 加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌 10分钟后抽滤。 60°C鼓风 干燥至恒重。得浅黄至类白色固体目标化合物 19 ( Pg为乙酰基）， 7.98g (收 率： 71.7% )。
熔点： 295.5 °C
元素分析： C24H28C1N703S 理论值： C, 54.38; H, 5.32; N, 18.50
实测值： C, 54.32; H, 5.38; N, 18.57;
应用上述的合成方法 B:
由 2- ( 6- ( 4- ( 2-苯甲酰氧乙基）哌嗪 -1- ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5- 甲酸（化合物 17， Pg为苯甲酰基）制备得到苯甲酰基保护的达沙替尼： 化 合物 19 ( Pg为苯甲酰基）（收率： 76.3% )
元素分析： C29H3QC1N703S 理论值： C, 58.83; H, 5.11; N, 16.56 实测值： C, 58.87; H, 5.19; N, 16.61;
实施例 16: 达沙替尼（化合物 1 ) 的制备
向四口瓶中加入氢氧化钠 (9.5g, 0.24mol)、 水（150ml)和乙酰基保护 的达沙替尼（化合物 19, Pg为乙酰基 ) ( 30g, 0.057mol )， 于 50°C保温反应 2 小时。 降温至 25°C以下， 用 6N盐酸将 PH调至 4。 室温下养晶过夜。 抽滤， 得到达沙替尼 (化合物 1 )粗品（纯度 97.6% )。 加入二甲基亚砜（ 100ml )中， 搅拌下升温至 60〜70°C， 待溶解后保温下加入 400ml水和乙醇（1:1 ) 的混合 液， 搅拌下析出晶体后降温至 0°C养晶 2小时。 抽滤， 用水淋洗滤饼后再用 水和乙醇（1:1 ) 的混合液淋洗并抽干。 于 50 °C左右减压 （-0.095MPa)干燥 滤饼， 用五氧化二碑助干， 得达沙替尼（化合物 1 ) 24.5g。 （收率： 88.7%, 纯度： 99.93%)。
1H-NMR(500MHz, DMSO-de) δ ( pm ) 2.243 ( s, 3H ), 2.411-2.440 ( s, 3H), 2.484-2.507 (d, 4H), 3.513-3.554 ( q, 6H), 4.443 ~ 4.464 ( t, 1H), 6.052 ( s , 1H ) , 7.246 ~ 7.304 ( m , 2H ) , 7.398 ~ 7.413(d,lH 8.223(s,lHX9.881(s,lH),11.474(s,lH)
同法：
由苯甲酰基保护的达沙替尼（化合物 19， Pg为笨甲酰基）制备得到达 沙替尼： 化合物 1 (收率： 82.5%, 纯度： 99.55%)
实施例 17: 达沙替尼（化合物 1 ) 的制备
氮气保护下， 将 2- ( 6- ( 4- ( 2-羟乙基）哌。秦小基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 ) 噻唑 -5-甲酸甲酯 (化合物 6) (0.5g, 1.3 ol)、 PDCP ( 0.2ml, 1.5mmol)及 2-氯 -6-曱基苯胺（化合物 8) (0.18ml, 1.5mmol)加入二氯曱烷（10ml) 中， 搅拌， 降温于 0°C滴加三乙胺（0.55ml， 4mmol)。 滴毕， 室温下搅拌反应过 夜。 加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌 10分钟后抽滤。 60°C鼓风千燥至恒重。 得 达沙替尼（化合物 1)， 0.2g (收率： 32.0%)。
¾-ΝΜ (300ΜΗζ, DMSO-d6)： δ ( ppm ) 2.238 ( s, 3H), 2.406-2.431 (d, 5H),
2.497 -2.502 ( d， 4H)， 3.398-3.524 ( q, 6H)， 4.335 ~ 4.457 (q， 1H), 6.049 (s, 1H), 7.254 ~ 7.305 (t, 2H), 7.386 ~ 7.410(d,lH), 8.218(s,lH), 9.876(s,lH), 11.469(s,lH)
ESI(M+1): 490.33 工业实用性
本发明提供的达沙替尼合成路线及方法简捷、 产率高， 更利于工业化 生产。

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种达沙替尼的合成方法， 包括下列步骤：
使式 I化合物与式 II化合物反应， 从而得到式 III化合物：
Figure imgf000040_0001
其中， 和 独立地选自卤素、 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基和氨基， 且 和 不同时为 4-(2-羟乙基 )-哌嗪 -1-基；
选自卤素和氨基， 且当 和 中任一个为氨基时， 不为氨基；
R4为 CrC6的烷氧基或取代的 d-C6的烷氧基。
2. 根据权利要求 1所述的方法， 其中， 所述式 II化合物和所述式 ΠΙ化 合物中的 为甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧基、 仲 丁氧基、 异丁氧基、 戊氧基或己氧基。
3. 根据权利要求 1所述的方法， 当所述式 I化合物和所述式 III化合物 中的 为卤素时， 所述的方法还包括使所述式 III化合物水解， 从而得到式 IV
Figure imgf000040_0002
使所述式 IV化合物在酰氯化试剂的作用下酰氯化， 得到式 V化合物:
Figure imgf000041_0001
使所述式 V化合物与 2-氯 -6-甲基苯胺反应， 得到式 VI化合物:
Figure imgf000041_0002
使所述式 VI化合物与 1-(2-羟乙基)哌嗪反应， 从而得到所述达沙替尼； 其中， 式 IV化合物、 式 V化合物和式 VI化合物中的 为卤素。
4. 根据权利要求 1所述的方法， 当所述式 I化合物和所述式 III化合物中 的 为卤素时， 所述的方法还包括使所述式 III化合物与 1-(2-羟乙基;)哌1 ^秦反 应， 从而得到式 VII化合物：
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
使所述式 VII化合物水解， 得到式 VIII化合物：
Figure imgf000042_0003
物：
Figure imgf000042_0004
使所述式 IX化合物与 2-氯 -6-曱基苯胺反应， 得到所述达沙替尼；
或者使所述式 VIII化合物在酰胺缩合剂的存在下与 2-氯 -6-甲基苯胺反 应， 得到所述达沙替尼；
其中， 式 VII化合物中 的定义如式 III中的 。
5.根据权利要求 1所述的方法， 当所述式 I化合物和所述式 III化合物中 的 为 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基时，所述的方法还包括使所述式 III化合物（即 式 VII化合物）水解， 得到式 VIII化合物：
Figure imgf000043_0001
物：
Figure imgf000043_0002
使所述式 IX化合物与 2-氯 -6-曱基苯胺反应， 得到所述达沙替尼；
或者使所述式 VIII化合物在酰胺缩合剂的存在下与 2-氯 -6-甲基苯胺反 应， 得到所述达沙替尼。
6. 根据权利要求 3、 4或 5中任一权利要求所述的方法， 其中， 所述酰 氯化试剂选自三氯化磷、 五氯化磷、 亚硫酰氯和草酰氯， 优选地为草酰氯。
7.根据权利要求 4或 5所述的方法， 其中， 所述酰胺缩合剂选自二氯化 碑酸苯酯（ PDCP )、二环己基碳二亚胺 (DCC)、二异丙基碳二亚胺 (DIC)、 2-(7- 偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)和 1-(3-二甲胺基丙 基) -3-乙基碳二亚胺 (EDCI), 优选地为二氯化磷酸苯酯（ PDCP )。
8. 一种达沙替尼的纯化方法， 包括：
将达沙替尼粗品加入有机溶剂中；
在搅拌下加热使其溶解；
滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系；
搅拌下緩緩降温至 0〜10°C使固体析出完全并养晶，过滤收集固体并干燥， 制得纯度大于 99.50%的高纯度达沙替尼。
9. 根据权利要求 8 所述的方法， 其中， 所述达沙替尼粗品的纯度大于 95%, 优选为所述达沙替尼粗品的纯度大于 97%; 所述有机溶剂为非质子性极性溶剂， 优选为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二 甲基甲乙酰胺、 二甲基亚砜或其混合物；
在所述在搅拌下加热使其溶解的步骤中， 加热的温度选自室温至回流温 度， 优选为 40〜100°C ;
在所述滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系的步骤中， 所述有机溶媒为达 沙替尼不溶或微溶的溶剂中的一种溶剂或多种溶剂的混合物。
10. 一种式 III化
Figure imgf000044_0001
其中， 选自卤素、 4-(2-羟乙基) -哌。秦-1-基和氨基；
为羟基、 -C6的烷氧基或卤素。
11. 根据权利要求 10所述的化合物， 其中， 选自卤素和 4-(2-羟乙基) - 哌嗪 -1-基；
为羟基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 异丁氧基、 戊氧基、 己氧基、 氯或溴。
12. 根据权利要求 10所述的化合物， 其中， 选自 4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1- 基；
为羟基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 异丁氧基、 戊氧基、 己氧基、 氯或溴。
13. 根据权利要求 10所述的化合物， 选自下列的任一化合物：
2- ( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5-曱酸曱酯；
2- ( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸乙酯；
2- ( 6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氣基）噻唑 -5-曱酸异丙酯；
2- ( 6-碘 -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )噻唑 -5-曱酸曱酯； 2- (6-碘 -2-甲基嘧啶 -4-氛基）噻唑 -5-曱酸乙酯；
2- (6-碘 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸异丙酯；
2- (6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸；
2- (6-碘 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸；
2- (6-溴 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酰氯；
2- (6-碘 -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酰氯；
2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪 -1 -基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸甲 酯；
2- (6- (4- (2-乙酰氧乙基）哌。秦 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱 酸甲酯；
2- (6- (4- (2-苯甲酰氧乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5- 甲酸甲酯；
2- (6- (4- (2-苄氧乙基）哌嗪小基） -2-曱基嘧啶 噻唑 -5-甲酸 甲酯；
2- (6- (4- (2-对曱氧基苄氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸甲酯；
2- (6- (4- (2- (甲氧基甲氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） p塞唑 -5-甲酸曱酯；
2- (6- (4- (2- (甲硫基甲氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氡基） 噻峻 -5-甲酸甲酯；
2- (6- (4- (2- (乙氧基乙氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） p塞唑 -5-甲酸曱酯；
2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪 -1 -基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸乙 酯；
2- ( 6- ( 4- ( 2-乙酰氧乙基）哌。秦 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 -4-^ & )噻唑 -5-曱 酸乙酯； 2- (6- (4- (2-苯曱酰氧乙基）哌秦小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻峻 -5- 甲酸乙酯；
2- ( 6- ( 4- (2-苄氧乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 噻唑 -5-甲酸 乙酯
2- (6- (4- (2-对曱氧基苄氧乙基）哌 小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸乙酯；
2- (6- (4- (2- (甲氧基甲氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） "塞唑—5-甲酸乙酯；
2- (6- (4- (2- (甲硫基甲氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） 噻唑 -5-甲酸乙酯；
2- (6- (4- (2- (乙氧基乙氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） 噻唑 -5-甲酸乙酯；
2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱酸异 丙酯；
2- ( 6- ( 4- ( 2-乙酰氧乙基）哌嗪 -1-基 ) -2-曱基嘧啶 -4-氨基 )噻峻 -5-曱 酸异丙酯；
2- (6- (4- (2-苯甲酰氧乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻峻 -5- 甲酸异丙酯；
2- (6- (4- (2-苄氧乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 噻唑 -5-甲酸 异丙酯
2- (6- (4- (2-对甲氧基苄氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酸异丙酯；
2- (6- (4- (2- (甲氧基甲氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） "塞唑 -5-甲酸异丙酯；
2- (6- (4- (2- (甲硫基甲氧基 ) 乙基）哌嗪小基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 ) ρ塞唑 -5-甲酸异丙酯；
2- (6- (4- (2- (乙氧基乙氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） "塞唑 -5-甲酸异丙酯；
2- (6- (4- (2-羟乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酸； 2- (6- (4- (2-乙酰氧乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-曱 酸；
2- ( 6- ( 4- ( 2-苯甲酰氧乙基 )哌嗪 -1-基 ) -2-曱基嘧啶 -4-氨基 )噻 -5- 甲酸；
2- (6- (4- (2-苄氧乙基）哌嗪 -1 -基） -2-甲基嘧啶 -4-氛基）噻唑 -5-甲酸；
2- (6- (4- (2-对曱氧基苄氧乙基）哌 小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻 唑— 5—甲酸；
2- (6- (4- (2- (甲氧基甲氧基 ) 乙基）哌嗪小基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 ) 噻唑 -5-甲酸；
2- (6- (4- (2- (甲硫基甲氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） 噻唑 -5-甲酸；
2- (6- (4- (2- (乙氧基乙氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） 噻唑 -5-甲酸；
2- (6- (4- (2-羟乙基）哌。秦小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻唑 -5-甲酰氯；
2- (6- (4- (2-乙酰氧乙基）哌。秦小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基）噻峻 -5-甲 酰氯；
2- ( 6- ( 4- (2-苯曱酰氧乙基）哌嗪小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻峻 -5- 甲酰氯；
2- (6- (4- (2-苄氧乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 噻唑 -5-甲酰 氯；
2- (6- (4- (2-对曱氧基苄氧乙基）哌 小基） -2-曱基嘧啶 -4-氨基）噻 唑 -5-甲酰氯；
2- (6- (4- (2- (甲氧基甲氧基 ) 乙基）哌嗪 -1-基 ) -2-甲基嘧啶 -4-氨基 )
"塞唑 -5-甲酰氯；
2- (6- (4- (2- (甲硫基甲氧基） 乙基）哌嗪小基） -2-甲基嘧啶 -4-氨基） "塞唑 -5-甲酰氯；
或， 2- (6- (4- (2- (乙氧基乙氧基） 乙基）哌嗪 -1-基） -2-曱基嘧啶 -4- 噻唑 -5-甲酰氯。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011095125A1 (zh) * 2010-02-02 2011-08-11 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 达沙替尼的合成方法和纯化方法
CN101812060B (zh) 2010-02-02 2011-08-17 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物
CN101891738B (zh) * 2010-02-08 2011-09-28 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
CN102161660B (zh) * 2010-02-21 2015-05-20 中国医学科学院药物研究所 2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备方法
CN102786517B (zh) * 2011-05-18 2017-06-06 中国医学科学院药物研究所 Gk和ppar双重激动活性的嘧啶噻唑胺类衍生物
CN104788446A (zh) * 2011-06-24 2015-07-22 南京圣和药业股份有限公司 无水达沙替尼的制备及精制方法
CN103709156B (zh) * 2012-09-29 2016-08-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种达沙替尼多晶型药物及其制备方法
CN104225611B (zh) * 2013-06-18 2017-06-30 天津键凯科技有限公司 达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
CN104292223B (zh) * 2013-07-17 2017-07-04 常州锐博生物科技有限公司 一种达沙替尼的新的合成方法
CN104515813B (zh) * 2013-09-29 2018-07-31 山东新时代药业有限公司 一种达沙替尼中间体的分析检测方法
AU2015200822A1 (en) * 2014-03-11 2015-10-01 Cerbios-Pharma Sa Process and intermediates for the preparation of dasatinib
CN106279143A (zh) * 2015-05-11 2017-01-04 天津国际生物医药联合研究院 噻唑杂环类化合物及其制备方法和应用
CN106117195A (zh) * 2016-06-09 2016-11-16 青岛辰达生物科技有限公司 一种用于治疗白血病的药物达沙替尼的合成方法
CN116808044A (zh) 2018-06-15 2023-09-29 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN109265455B (zh) * 2018-11-09 2020-08-18 新发药业有限公司 一种达沙替尼的制备方法
IL312288A (en) * 2021-10-19 2024-06-01 Iomx Therapeutics Ag A process for preparing an inhibitor of SIK3 and intermediates obtained in the process

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1348370A (zh) 1999-04-15 2002-05-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂
CN1980909A (zh) 2004-02-06 2007-06-13 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 作为激酶抑制剂的2－氨基噻唑－5－芳香族甲酰胺的制备方法
WO2007106879A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide and related metabolites thereof
US20090118297A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-07 Ondrej Simo Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
CN101597284A (zh) * 2009-07-22 2009-12-09 北京莱博赛路森药物科技有限公司 一种抗肿瘤化合物的制备方法
CN101812060A (zh) * 2010-02-02 2010-08-25 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物
CN101845045A (zh) * 2010-02-02 2010-09-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新的达沙替尼合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI338004B (en) * 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
CN101323629B (zh) * 2007-02-16 2011-08-17 江苏正大天晴药业股份有限公司 4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1-甲基磷酸二乙酯

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1348370A (zh) 1999-04-15 2002-05-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂
CN1980909A (zh) 2004-02-06 2007-06-13 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 作为激酶抑制剂的2－氨基噻唑－5－芳香族甲酰胺的制备方法
WO2007106879A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide and related metabolites thereof
US20090118297A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-07 Ondrej Simo Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
CN101597284A (zh) * 2009-07-22 2009-12-09 北京莱博赛路森药物科技有限公司 一种抗肿瘤化合物的制备方法
CN101812060A (zh) * 2010-02-02 2010-08-25 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物
CN101845045A (zh) * 2010-02-02 2010-09-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新的达沙替尼合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. MED. CHEM., vol. 49, 2006, pages 6819 - 6832
PETER G. M. WUT ET AL.: "GREENE'S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS", 2007, A JOHN WILEY & SONS, INC., pages: 16 - 366
See also references of EP2532662A4 *
WANG WEI ET AL.: "Study of synthetic process of dasatinib", CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, no. 1, February 2009 (2009-02-01), pages 36 - 38, XP008162309 *

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