JP5414163B2 - ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造方法 - Google Patents
５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造方法 Download PDFInfo
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本発明は、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して、優れた効果を示す治療剤として有用な５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造方法に関する。
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩は、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病、特にインスリン抵抗性に対して、優れた効果を示す治療剤として有用である。従来、この塩酸塩は、
下記式（３）で示される
下記式（３）で示される
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンを原料として製造されている。この原料は、以下の方法によりに製造されている。
例えば、先ず、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを塩酸水溶液で加水分解し、反応後、溶媒を留去し残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出した結晶をろ取する。次いで、この結晶をDMF−水の混合溶媒から再結晶を行うことでフリーの５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンの無色針状結晶を収率８４．７％で得ることができる（特許文献１参照）。また、別の方法では、変性アルコールと濃塩酸中で５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを加水分解し、反応後、トリエチルアミンで中和し、晶析することでフリーの５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンの結晶を収率７２．４％で得ることができる（特許文献２参照）。
この特許文献１および特許文献２には、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを塩酸水溶液で加水分解した後、炭酸ナトリウム水溶液またはトリエチルアミンで中和処理を行い、塩酸塩とする前の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンの製造方法しか記載されていない。つまり、これらの方法を参考にして、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を製造するには、さらに、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンを塩酸塩にする工程が必要となる。
塩酸塩にする具体的な方法としては、以下の方法が知られている。先ず、メタノールと濃塩酸中で５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを加水分解し、反応後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出した結晶をろ取する。次いで、この結晶を１，４−ジオキサンとメタノールの混合溶媒から活性炭処理および晶析を行うことでフリーの５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンを得、さらに塩酸水溶液とアセトンの混合溶媒を反応させた後、活性炭処理および晶析を行うことで塩酸塩の結晶を収率７４％で得る方法が知られている（特許文献３参照）。
上記の通り、特許文献１に記載の方法では、フリーの５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンを高収率で得ることができるが、その後、塩酸塩にする操作が必要であった。さらに、塩酸塩の原料となる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンの精製を、ＤＭＦのような比較的毒性が高く、高沸点の溶媒を使用しているため、溶媒が残留し易く、後の塩酸塩にする工程で十分に精製を行う必要があった。
また、特許文献２の方法も同様に、さらに塩酸塩にする工程が必要であり、また、この方法では、特許文献１に記載の方法よりも、原料となる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収率が低いため、塩酸塩の収率も低下する傾向にあった。
一方、上記特許文献３に記載の方法には、塩酸塩にする工程が記載されているが、やはり、この方法においても、一旦、フリーの５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンを得、その後、塩酸塩にしている。さらに、この方法は、１，４−ジオキサンのような比較的毒性が高い溶媒で、精製を行っており、収率も低いといった点で改善の余地があった。
このように従来の技術では、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を製造するためには、一旦、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンを製造した後、塩酸塩とする方法しか実施されていなかったのが現状である。これは、上記塩酸塩が治療剤に使用されるため、高純度のものを製造する必要があったからである。
しかしながら、この塩酸塩は、治療剤として使用されるが故に、より低価格で製造することが望まれており、効率よく、高収率、かつ高純度のものを製造できる方法の開発が望まれていた。
したがって、本発明は、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを原料として、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を、効率よく、高収率、かつ高純度で得ることができる製造方法を提供することを目的とする。
本発明者等は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンを製造する際、即ち、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを、塩化水素を含む水溶液で加水分解する反応に着目し、該反応で得られた反応液を処理することにより、純度の高い５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が効率よく得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。特に、特定濃度の塩化水素を含む水溶液により加水分解して得られた反応液をそのまま処理することにより、操作性がよく、高収率、高純度の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記式（１）で示される
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を製造する方法であって、
下記式（２）で示される
下記式（２）で示される
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを、塩化水素を含む水溶液と反応させて加水分解を行った後、得られた反応液から式（１）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を晶析させることを特徴とする製造方法である。
本発明によれば、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを原料として、直接、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を、効率よく、高収率、かつ高純度で得ることができる。そのため、本発明は、一旦、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンを精製する必要がないため、工程を簡略化することができ、工業的利用価値の高いものである。
本発明は、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを、塩化水素を含む水溶液と反応させて加水分解した後、中和処理を行うことなく、得られた反応液（加水分解物、塩化水素等を含む水溶液）を処理することにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（以下、単に塩酸塩とする場合もある）を晶析するものである。つまり、本発明は、塩化水素を含む水溶液と反応させて加水分解を行った後、得られた反応液から、直接、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を結晶として取り出す方法である。
本発明において使用する５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンは、公知の方法で製造することができ、具体的には、特許文献１に記載された方法で製造することができる。
本発明において、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの加水分解に使用する塩化水素を含む水溶液は、市販の塩酸水溶液、濃塩酸を何等制限なく使用できる。これら塩化水素を含む水溶液の濃度も、特に制限されるものではないが、加水分解の反応速度、得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を高純度化する観点から、０．１ｍｏｌ／Ｌ〜６．０ｍｏｌ／Ｌの範囲であることが好ましく、さらに０．３ｍｏｌ／Ｌ〜４．０ｍｏｌ／Ｌの範囲であることが好ましい。また、この濃度範囲の塩化水素を含む水溶液を使用することで、得られる塩酸塩のろ過がし易くなり、一層、操作性を向上することができる。
本発明において、上記塩化水素を含む水溶液の使用量は、塩化水素および水が少なすぎると、加水分解反応が完結しない可能性があり、また、晶析させる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の純度が低くなる傾向にある。一方、塩化水素を含む水溶液の使用量が多くなりすぎると、得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の収率が低くなる傾向にある。そのため、塩化水素を含む水溶液の使用量は、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１ｇに対して、塩化水素の濃度が０．１ｍｏｌ／Ｌ〜６．０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．３ｍｏｌ／Ｌ〜４．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を３〜２０ｍｌ、さらに５〜１５ｍｌとすることが好ましい。
本発明においては、加水分解後、別途、得られた反応液に、塩酸水溶液、または、下記に詳述する炭素数１〜４のアルコールを加えることもできるが、上記濃度範囲の塩酸水溶液を使用して、上記濃度範囲の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを加水分解するが好ましい。上記濃度範囲で加水分解を行うことにより、得られた反応液を、その濃度のまま冷却することによって塩酸塩を晶析することができるため、より操作を簡易化できる。
本発明において、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの加水分解には、塩化水素を含む水溶液に、さらに、炭素数１〜４のアルコールを含むものを使用することができる。炭素数１〜４のアルコールを含む塩酸水溶液を使用することにより、得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の純度をより高くすることができる。
本発明において、上記炭素数１〜４のアルコールは、市販の試薬或いは工業原料が何等制限なく使用できる。これらを具体的に例示すると、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。これらの中でも、毒性の低い点、比較的沸点が低く、除去が容易である点、および、得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の高純度化といった点から、メタノール、エタノール、２−プロパノールを使用することが好ましい。中でも、メタノール、エタノールを使用することが特に好ましい。
本発明において、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの加水分解に、塩化水素を含む水溶液に、さらに炭素数１〜４のアルコールを含ませたもの（炭素数１〜４のアルコールを含む塩酸水溶液）を使用する場合、その濃度は、特に制限されるものではないが、加水分解の反応率、得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の収率を考慮すると、以下の範囲であることが好ましい。
即ち、高収率でより高純度の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を得るためには、塩化水素の濃度が０．５〜１０ｍｏｌ／Ｌ、さらに好ましくは、１．０〜８．０ｍｏｌ／Ｌであり、炭素数１〜４のアルコールの濃度が１．０〜５０ｍｏｌ／Ｌ、さらに、５．０〜３０ｍｏｌ／Ｌの水溶液で加水分解することが好ましい。
また、上記濃度範囲の炭素数１〜４のアルコールを含む塩酸水溶液の使用量は、得られる塩酸塩の収率、純度を考慮すると、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１ｇに対して、２〜１５ｍｌ、好ましくは３〜１０ｍｌである。
本発明においては、上記炭素数１〜４のアルコールを含む塩酸水溶液で加水分解後、別途、得られる反応液に、塩酸水溶液、および炭素数１〜４のアルコールを加えることもできるが、上記濃度範囲の炭素数１〜４のアルコールを含む塩酸水溶液を使用して、上記濃度範囲の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを加水分解することが好ましい。上記濃度範囲で加水分解を行うことにより、得られた反応液を、その濃度のまま冷却することによって塩酸塩を晶析することができるため、より操作を簡易化できる。
なお、本発明において、塩化水素を含む水溶液で加水分解を行った後、得られた反応液に、上記濃度範囲を満足するように炭素数１〜４のアルコールを加え、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を晶析させることも可能であるが、操作性、および得られる該塩酸塩の純度等を考慮すると、炭素数１〜４のアルコールは、加水分解時に塩化水素を含む水溶液に含ませることが好ましい。
次に、本発明において、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを、上記塩化水素を含む水溶液、または、さらに炭素数１〜４のアルコールを含む塩酸水溶液（以下、これらまとめて単に塩酸を含む溶液とする場合もある）で加水分解する際の条件について説明する。先ず、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（以下、単に基質とする場合もある）と塩酸を含む溶液との混合方法は、特に制限されるものではなく、基質に塩酸を含む溶液を添加してもよいし、塩酸を含む溶液に基質を添加してもよい。また、基質と塩酸を含む溶液とを混合するときの温度も、特に限定されるものではなく、１５〜６０℃、好ましくは２０〜５５℃の範囲から適宜選定すればよい。また、本発明において、基質を加水分解する際の反応温度は、６０℃から塩酸を含む溶液の還流温度の温度範囲で行うことが可能であるが、反応速度の観点から、還流温度で行うことが好ましい。
本発明の最大の特徴は、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを、塩酸を含む溶液で加水分解を行い、得られた反応液から５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を晶析することである。つまり、本発明は、該反応液をアルカリによる中和処理を行うことなく、直接、該反応液から塩酸塩を結晶として取り出すことを特徴とするものである。
本発明において、加水分解により得られる反応液から塩酸塩を晶析させるには、反応液を冷却して塩酸塩を晶析する方法、反応液から過剰な塩酸を含む溶液を留去して塩酸塩を晶析する方法等を採用することができる。中でも、得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の高純度化の観点から、反応液を冷却して塩酸塩を晶析する方法を採用することが好ましい。また、塩酸塩の晶析を行う際は、適宜、種結晶などを添加することもできる。なお、該反応液を冷却する際には、反応液の温度制御が可能な装置、具体的には、反応液を加熱又は冷却することが可能な装置を使用することによって、反応液の冷却速度を調節することにより、さらに高純度化された塩酸塩を得ることができる。
次に、本発明において、加水分解から晶析までの好ましい態様をまとめて説明する。先ず、塩化水素を含む水溶液により加水分解を行った場合について説明する。本発明においては、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１ｇに対して、塩化水素の濃度が、好ましくは０．１〜６．０ｍｏｌ／Ｌ、さらに好ましくは０．５〜４．０ｍｏｌ／Ｌの水溶液を好ましくは３〜２０ｍｌ、さらに好ましくは５〜１５ｍｌ使用して、該水溶液の還流温度で加水分解を行う。次いで、得られた反応液を、そのまま０〜３０℃に冷却することにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を晶析することが好ましい。特に、上記条件で加水分解、晶析を行うことにより、操作をより簡易化でき、さらに、加水分解反応の時間が短時間で完了し、かつ高収率で塩酸塩を得ることができる。
また、炭素数１〜４のアルコールを含む塩酸水溶液により加水分解を行った場合には、先ず、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１ｇに対して、塩化水素の濃度が好ましくは０．５〜１０ｍｏｌ／Ｌ、さらに好ましくは１．０〜８．０ｍｏｌ／Ｌであり、炭素数１〜４のアルコールの濃度が、好ましくは１．０〜５０ｍｏｌ／Ｌ、さらに好ましくは５．０〜３０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を好ましくは３〜２０ｍｌ、さらに好ましくは５〜１５ｍｌ使用して、還流温度で加水分解を行う。次いで、得られた反応液を、そのまま０〜３０℃に冷却することにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を晶析する方法を採用することが好ましい。特に、上記条件で加水分解、晶析を行うことにより、操作をより簡易化でき、高純度の塩酸塩を得ることができる。
このようにして得た５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の結晶は、ろ過や遠心分離などにより固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥することにより単離される。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
実施例１
ジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに高速液体クロマトグラフィー（以降ＨＰＬＣと称す）で純度９８．０％の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１７．８ｇを仕込み、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１５０ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら４時間攪拌を行い、加水分解を行った。反応後、系内（得られた反応液）を１．５時間で５℃まで冷却し、結晶化させた。得られた結晶をろ過し、真空で１２時間乾燥させ、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１８．０５ｇ（収率９２．１％）を得た。ＨＰＬＣ（高性能 液クロマトグラフ）により純度を確認したところ、純度は９９．３％であった。結果を表１にまとめた。
ジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに高速液体クロマトグラフィー（以降ＨＰＬＣと称す）で純度９８．０％の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１７．８ｇを仕込み、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１５０ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら４時間攪拌を行い、加水分解を行った。反応後、系内（得られた反応液）を１．５時間で５℃まで冷却し、結晶化させた。得られた結晶をろ過し、真空で１２時間乾燥させ、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１８．０５ｇ（収率９２．１％）を得た。ＨＰＬＣ（高性能 液クロマトグラフ）により純度を確認したところ、純度は９９．３％であった。結果を表１にまとめた。
参考例１
実施例１の１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液１５０ｍＬを塩化水素の濃度４．３ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度１５．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１１５．５ｍｌに、および、加水分解時の反応時間を１７時間に変えた以外は、実施例１と同様の方法で行った。その結果（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１５．８ｇ（収率８０．８％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．５％であった。結果を表１にまとめた。
実施例１の１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液１５０ｍＬを塩化水素の濃度４．３ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度１５．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１１５．５ｍｌに、および、加水分解時の反応時間を１７時間に変えた以外は、実施例１と同様の方法で行った。その結果（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１５．８ｇ（収率８０．８％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．５％であった。結果を表１にまとめた。
参考例２
参考例１の塩化水素の濃度４．３ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度１５．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１１５．５ｍｌを塩化水素の濃度１．０５ｍｏｌ／Ｌ、エタノールの濃度１７ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１４３ｍｌに変えた以外は、実施例２と同様の方法で行った。その結果（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１６．２ｇ（収率８２．４％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．５％であった。結果を表１にまとめた。
参考例１の塩化水素の濃度４．３ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度１５．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１１５．５ｍｌを塩化水素の濃度１．０５ｍｏｌ／Ｌ、エタノールの濃度１７ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１４３ｍｌに変えた以外は、実施例２と同様の方法で行った。その結果（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１６．２ｇ（収率８２．４％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．５％であった。結果を表１にまとめた。
参考例３
参考例１の塩化水素の濃度４．３ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度１５．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１１５．５ｍｌを塩化水素の濃度１．１ｍｏｌ／Ｌ、２−プロパノールの濃度１７ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１４５ｍｌに変えた以外は、実施例２と同様の方法で行った。その結果（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１６．８ｇ（収率８５．６％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．２％であった。結果を表１にまとめた。
参考例１の塩化水素の濃度４．３ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度１５．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１１５．５ｍｌを塩化水素の濃度１．１ｍｏｌ／Ｌ、２−プロパノールの濃度１７ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１４５ｍｌに変えた以外は、実施例２と同様の方法で行った。その結果（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１６．８ｇ（収率８５．６％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．２％であった。結果を表１にまとめた。
実施例２
実施例１の１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液１５０ｍＬを３．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１５０ｍＬに変えた以外は、実施例１と同様の方法で行った。その結果（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１８．６ｇ（収率９５．１％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．２％であった。結果を表１にまとめた。
実施例１の１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液１５０ｍＬを３．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１５０ｍＬに変えた以外は、実施例１と同様の方法で行った。その結果（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１８．６ｇ（収率９５．１％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．２％であった。結果を表１にまとめた。
参考例４
参考例１の塩化水素の濃度４．３ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度１５．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１１５．５ｍｌを塩化水素の濃度７．５ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度２４ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液２５０ｍｌに変えた以外は、実施例２と同様の方法で行った。その結果（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１６．５ｇ（収率８４．３％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．３％であった。結果を表１にまとめた。
参考例１の塩化水素の濃度４．３ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度１５．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１１５．５ｍｌを塩化水素の濃度７．５ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度２４ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液２５０ｍｌに変えた以外は、実施例２と同様の方法で行った。その結果（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１６．５ｇ（収率８４．３％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．３％であった。結果を表１にまとめた。
比較例１
ジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコにＨＰＬＣ純度９８．０％の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１７．８ｇを仕込み、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１５１．５ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら６時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧下で留去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出結晶をろ取した。ＤＭＦ−水から再結晶し、フリーの（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン１６．６ｇ（収率８４．７％）得た。この結晶の純度は、ＨＰＬＣ純度で９９．１％であった。この結晶を２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１５０ｍＬに７０℃で溶解させ、次いで、冷却し、結晶化させた。その結果、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１４．９ｇ（収率７６．２％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．６％であった。結果を表１にまとめた。
ジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコにＨＰＬＣ純度９８．０％の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１７．８ｇを仕込み、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１５１．５ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら６時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧下で留去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出結晶をろ取した。ＤＭＦ−水から再結晶し、フリーの（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン１６．６ｇ（収率８４．７％）得た。この結晶の純度は、ＨＰＬＣ純度で９９．１％であった。この結晶を２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液１５０ｍＬに７０℃で溶解させ、次いで、冷却し、結晶化させた。その結果、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１４．９ｇ（収率７６．２％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．６％であった。結果を表１にまとめた。
比較例２
ジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコにＨＰＬＣ純度９８．０％の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１７．８ｇを仕込み、塩化水素の濃度１．１ｍｏｌ／Ｌ、変性エタノールの濃度２．２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を１４０ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら１８時間攪拌した。反応後、トリエチルアミン１４．２ｍｌで中和し、さらに冷却させ、得られた結晶をろ過し、フリーの（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン１３．７ｇ（収率７０．０％）得た。この結晶の純度は、ＨＰＬＣ純度で９９．２％であった。この結晶を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１５０ｍＬに７０℃で溶解させ、冷却し、結晶化させた。その結果、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１２．７ｇ（収率６５．０％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．６％であった。結果を表１にまとめた。
ジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコにＨＰＬＣ純度９８．０％の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１７．８ｇを仕込み、塩化水素の濃度１．１ｍｏｌ／Ｌ、変性エタノールの濃度２．２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を１４０ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら１８時間攪拌した。反応後、トリエチルアミン１４．２ｍｌで中和し、さらに冷却させ、得られた結晶をろ過し、フリーの（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン１３．７ｇ（収率７０．０％）得た。この結晶の純度は、ＨＰＬＣ純度で９９．２％であった。この結晶を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１５０ｍＬに７０℃で溶解させ、冷却し、結晶化させた。その結果、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１２．７ｇ（収率６５．０％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．６％であった。結果を表１にまとめた。
比較例３
ジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコにＨＰＬＣ純度９８．０％の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１７．８ｇを仕込み、塩化水素の濃度１．７ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度４．８ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を２３０ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら１８時間攪拌した。反応後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３４０ｍｌで中和し、析出結晶をろ取した。１，４−ジオキサン／メタノールから再結晶し、フリーの（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン１６．９ｇ（収率８６．２％）得た。この結晶の純度は、ＨＰＬＣ純度で９８．９％であった。この結晶を２．９ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１３５ｍＬおよびアセトン２５ｍｌに７０℃で溶解させ、冷却し、結晶化させた。その結果、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１３．５ｇ（収率６８．９％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．６％であった。結果を表１にまとめた。
ジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコにＨＰＬＣ純度９８．０％の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１７．８ｇを仕込み、塩化水素の濃度１．７ｍｏｌ／Ｌ、メタノールの濃度４．８ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を２３０ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら１８時間攪拌した。反応後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３４０ｍｌで中和し、析出結晶をろ取した。１，４−ジオキサン／メタノールから再結晶し、フリーの（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン１６．９ｇ（収率８６．２％）得た。この結晶の純度は、ＨＰＬＣ純度で９８．９％であった。この結晶を２．９ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１３５ｍＬおよびアセトン２５ｍｌに７０℃で溶解させ、冷却し、結晶化させた。その結果、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１３．５ｇ（収率６８．９％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．６％であった。結果を表１にまとめた。
本発明においては、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを加水分解して得られた反応液から直接、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を晶析させるため、工程を簡略化できる。さらに、本発明は、一旦、中和処理を行う比較例よりも、塩酸塩の収率が高く、しかも高純度のものを得ることができる。
Claims (1)
- 下記式（１）で示される
下記式（２）で示される
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