KR20070084499A

KR20070084499A - 인돌린 화합물 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20070084499A
Application number: KR1020077011689A
Authority: KR
Inventors: 도시아키 야마구치; 이쿠오 츠치야; 켄 기쿠치; 다카시 야나기
Original assignee: 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2004-10-27
Filing date: 2005-10-24
Publication date: 2007-08-24
Also published as: IL182642A; TW200621709A; CA2583660A1; HK1113364A1; TWI356819B; EP1806340A1; RU2379289C2; KR101249865B1; ES2362788T3; EP1806340A4; BRPI0517515A; IL182642A0; CN101048376A; ZA200703996B; BRPI0517515B1; US7834193B2; CN101048376B; CA2583660C; BRPI0517515B8; US20070197627A1

Abstract

전립선 비대증에 수반되는 배뇨장해 치료약인 실로도신의 공업적 제조방법을 제공한다. 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트를 옥살산과 혼합하여 옥살산염으로 하고, 이어서 이것을 가수분해하여 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴로 하고, 더 가수분해하는 것을 특징으로 하는 실로도신의 제조방법, 및 그것에 사용되는 제조 중간체 화합물.

인돌린, 실로도신, 전립선 비대증, 치료제, 화합물, 중간체, 제조

Description

인돌린 화합물 및 그 제조방법{INDOLINE COMPOUND AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 의약품으로서 유용한 인돌린 화합물의 제조방법 및 그 제조 중간체에 관한 것이다. 더욱 상세하게 말하면, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장해의 치료제로서 유용한 하기 구조식

로 표시되는 인돌린 화합물(일반명: 실로도신)의 제조방법 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.

실로도신은 선택적인 요도 평활근 수축 억제작용을 가져, 혈압에 크게 영향을 주지 않고 요도 내압을 저하시키고, 또한 α-아드레날린 수용체 서브타입에 선택적으로 작용하여, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장해 등의 치료제로서 극히 유용한 화합물이다(특허문헌 1, 2 참조).

실로도신의 효과적이고 또한 효율적인 제조방법으로서, 하기 일반식

(식 중, R¹은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다.)

로 표시되는 광학활성 아민 화합물과 하기 일반식

(식 중, X는 탈리기를 나타낸다.)

로 표시되는 페녹시에탄 화합물을 반응시킨 후, 필요한 탈보호 및 시아노기의 카르바모일기로의 변환을 행하는 방법이 제안 혹은 보고되어 있다(특허문헌 3, 4 참조).

그러나, 이들 제조방법에서는, 1분자의 광학활성 아민 화합물과 2분자의 페녹시에탄 화합물이 반응함으로 인한, 하기 일반식

(식 중, R¹은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다.)

로 표시되는 디알킬체 (C)를 부생시키는 경우도 있고, 이 부생성물은 재결정 등의 일반적인 공업적 제조방법에서 사용되는 정제 수단으로는 제거하는 것이 곤란하기 때문에, 이것을 제거하기 위해서는 컬럼 크로마토그래피 등의 정제 수단을 사용할 필요가 있었다. 그 때문에 정제 공정이 번잡하게 되는 경향이 있어, 공업적 수법으로서 반드시 만족하는 것은 아니어서, 보다 공업적 제조방법으로서 적용가능한 정제 수단의 개발을 필요로 하고 있었다.

특허문헌 1: 일본 특개평 6-220015호 공보

특허문헌 2: 일본 특개 2000-247998호 공보

특허문헌 3: 일본 특개 2001-199956호 공보

특허문헌 4: 일본 특개 2002-265444호 공보

본 발명은 실로도신의 공업적 제조방법을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 구조식

로 표시되는 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트를 옥살산염으로 하고, 이것을 결정화시켜 단리함으로써, 식

로 표시되는 부생성물 (C-a)를 용이하게 제거할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 이루게 되었다.

즉, 본 발명은, 구조식 (1)

로 표시되는 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트를 옥살산과 혼합하여 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염으로 하고, 이어서 이것을 가수분해하여 구조식 (2)

로 표시되는 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴로 하고, 더 가수분해하는 것을 특징으로 하는 구조식 (3)

로 표시되는 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드의 제조방법, 및 그 제조방법에서 사용되는 제조 중간체에 관한 것이다.

발명의 효과

본 발명에 따른 제조방법에서 중간체로서 생성되는 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염은 양호한 결정성을 나타내므로, 부생성물 (C-a)와의 분리가 용이하고 게다가 취급하기 쉽다. 따라서, 이 옥살산염은 공업적 제조방법에 있어서 극히 우수한 중간체가 된다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

본 발명에 따른 제조방법은, 이하에 설명하는 4 공정을 포함하는 것이다.

(공정 1)

3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트의 제조

본 발명에 따른 제조방법에 사용하는 3-{7-시아노-5-[(2R)-2({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트는, 특허문헌 3에 기재된 방법에 준하여, 구조식 (A)

로 표시되는 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-아미노프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트 또는 그 염과 일반식 (B)

(식 중, X는 탈리기를 나타낸다.)

로 표시되는 페녹시에탄 화합물을 유기용매 중에서, 바람직하게는 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식 (B)의 탈리기 X로서는, 예를 들면 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자, 및 메탄술포닐옥시기 등의 저급 알킬술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기 및 톨루엔술포닐옥시기 등의 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 이들 중, 저급 알킬술포닐옥시기가 바람직하다.

반응에 사용하는 유기용매는 이 반응을 저해하지 않는 것이면 어떤 것이라도 상관없다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, tret-부탄올 등의 저급 알코올; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들로부터 선택되는 혼합액 등을 들 수 있고, 저급 알코올을 사용하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 tert-부탄올이 가장 바람직하다.

염기로서는, 예를 들면 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염 등의 무기염기, 트리에틸아민 및 디이소프로필아민 등의 저급 알킬아민 등의 유기염기를 들 수 있다. 이들 중, 무기염기, 특히 알칼리 금속 탄산염이 바람직하고, 그 중에서도 탄산 나트륨이 특히 바람직하다.

반응은 통상 실온에서부터 반응에 사용한 유기용매의 비점까지의 온도에서, 30분에서 48시간 행하면 된다.

반응종료 후 상용의 처리를 함으로써 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트를 얻을 수 있다. 반응조건에 따라 다르지만, 이것에는 상기의 부생성물 (C-a)가 통상 5∼20% 정도 포함되어 있다. 부생성물의 함유량은 이하의 조건에서의 고속 액체 크로마토그래피에 의한 면적비로부터 구할 수 있다.

* 측정조건

컬럼 Inertsil ODS-2

검출파장 254nm

이동상 메탄올 : 0.01mol/L 인산 완충액(pH 7.6) = 17:3

(공정 2)

3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염의 제조

3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트와 옥살산을 거의 동일한 몰로 적당한 용매에 용해하고, 필요에 따라 가열하여 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염을 형성하고, 이것을 결정석출함으로써, 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염의 결정을 단리할 수 있다. 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로필알코올 등의 저급 알코올 또는 물을 포함하는 이들 저급 알코올; 및 이것들로부터 선택되는 혼합액 등을 들 수 있고, 이들 중 저급 알코올이 바람직하고, 특히 에탄올, 이소프로필알코올, 또는 물-이소프로필알코올 혼합액이 바람직하다.

용매에 따라서 상이한 경우가 있지만, 통상, 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트에 대하여, 0.7∼1.5 당량의 옥살산을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 옥살산염 용액을 방치함으로써 옥살산염의 결정을 석출할 수 있다. 이때, 필요에 따라서 옥살산염의 결정을 접종해도, 또 냉각해도 된다. 또한, 옥살산염 용액을 농축해도, 또 빈용매를 적하해도 옥살산염을 석출할 수 있다.

부생성물 (C-a)의 함유량은, 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염을 경유하는 상기 방법에 의해, 1% 이하까지 감소시키는 것이 가능하다. 그 때문에 얻어지는 옥살산염을 그대로 다음 반응에 사용할 수 있다.

(공정 3)

1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴의 제조

3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염을 적당한 용매 중에서 가수분해함으로써, 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴을 제조할 수 있다.

가수분해는 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘 등의 알칼리 금속 탄산염 등의 알칼리를 사용해도, 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 질산 등의 산을 사용해도 행할 수 있지만, 알칼리, 특히 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 행하는 것이 바람직하다.

가수분해에 사용하는 용매로서는, 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올 등의 저급 알코올; 아세톤, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 수용성 유기용매; 및 이들로부터 선택되는 혼합액 등을 들 수 있고, 물과 저급 알코올의 혼합액이 바람직하다.

가수분해는 통상 0℃부터 사용하는 용매의 비점까지의 온도에서 30분에서 48시간 행하고, 그 후 상용의 처리를 함으로써 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴을 얻을 수 있다. 이것은 그대로 다음 반응에 사용해도, 필요에 따라서 더 정제하여 다음 반응에 사용해도 된다.

(공정 4)

1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드의 제조

1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴을 적당한 용매 중에서 가수분해함으로써, 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드를 제조할 수 있다.

가수분해는 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘 등의 알칼리 금속 탄산염 등의 알칼리를 사용해도, 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 질산 등의 산을 사용해도 행할 수 있지만, 알칼리, 특히 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 행하는 것이 바람직하다. 또한, 가수분해는 과산화 수소 등의 산화제의 존재하에 행하는 것이 바람직하다.

가수분해에 사용하는 용매로서는, 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올 등의 저급 알코올; 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메틸술폭시드 등의 수용성 유기용매; 및 이들로부터 선택되는 혼합액 등을 들 수 있고, 이들 중 물과 디메틸술폭시드의 혼합액이 바람직하다.

가수분해는 통상 0∼100℃의 온도에서 30분에서 48시간 행하고, 그 후 상용의 처리를 함으로써 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴을 얻을 수 있다.

본 발명의 내용을 이하에 실시예를 사용하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 그것에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트

3-{5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트(2R,3R)-모노타르타르산염(5.0g)을 아세트산에틸(50mL)과 탄산칼륨(13.5g)의 수용액(50mL) 중에 조금씩 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 아세트산에틸층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸(50mL)로 추출했다. 아세트산에틸층을 합하여, 탄산칼륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 유상물을 건조 tert-부탄올(25mL)에 녹이고, 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸메탄술포네이트(367g)와 탄산나트륨(1.08g)을 가하고 24시간 가열 환류했다. 방냉 후, 반응혼합물에 탄산수소나트륨 수용액(50mL)을 가하고, 아세트산에틸(50mL)로 2회 추출하고, 아세트산에틸층을 합하여 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트(6.40g)를 얻었다. 이때 부생성물 (C-a)의 함유량은 13.6% 이었지만, 그대로 다음 반응에 사용했다. 또한, 얻어진 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트의 구조는 일부를 정제하고 NMR 해석함으로써 확인했다.

(실시예 2)

3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염

실시예 1에서 얻어진 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트(6.40g)에 이소프로필알코올(50mL)과 옥살산2수화물(1.20g)을 가하여 가열 용해하고, 표제 화합물의 결정을 접종하여 하룻밤 방치했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 소량의 냉 이소프로필알코올로 세정, 건조하여 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염(5.43g)을 얻었다. 이때 부생성물 (C-a)의 함유량은 0.9% 이었다.

(실시예 3)

1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히도로-1H-인돌-7-카르보니트릴

3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염(10.0g)을 메탄올(40mL)에 녹이고, 수산화칼륨(2.93g)과 물(10mL)로 조제한 수산화칼륨 수용액 을 조금씩 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물(150mL)을 가하고, 아세트산에틸(150mL, 50mL)로 순차 추출했다. 아세트산에틸층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴(7.86g)을 얻었다.

(실시예 4)

1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드

1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴(6.00g)을 디메틸술폭시드(75mL)에 녹이고, 5mol/L 수산화나트륨 수용액(4.50mL)을 가하고, 이 반응액에 30% 과산화수소수(2.63mL)를 25℃ 이하에서 조금씩 가했다. 20∼25℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아황산나트륨(2.1g)을 물(150mL)에 녹인 수용액을 주의해서 가했다. 이 반응 혼합물을 아세트산에틸(50mL)로 2회 추출했다. 아세트산에틸층을 합하여 2mol/L 염산으로 추출했다. 추출한 염산 수용액을 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 아세트산에틸(50mL)로 2회 추출했다. 아세트산에틸층을 합하 여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸에 가열 용해한 후 냉각하여, 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드(4.49g)을 얻었다.

Claims

구조식 (1)

로 표시되는 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트를 옥살산과 혼합하여 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염으로 하고, 이어서 이것을 가수분해하여 구조식 (2)

로 표시되는 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴로 하고, 더 가수분해하는 것을 특징으로 하는 구조식 (3)

로 표시되는 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염을 단리하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염을 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴을 산화제의 존재하에 가수분해하는 것을 특징으로 하 는 제조방법.
제 4 항에 있어서, 산화제가 과산화수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
구조식 (A)

로 표시되는 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-아미노프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트와 일반식 (B)

(식 중, X는 탈리기를 나타낸다.)

로 표시되는 페녹시에탄 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 구조식 (1)

로 표시되는 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트의 제조방법.
3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트와 옥살산을 혼합하는 것을 특징으로 하는 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염의 제조방법.
3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸1아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 구조식 (2)

로 표시되는 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴의 제조방법.
1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 구조식 (3)

로 표시되는 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드의 제조방법.
3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미 노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트.
3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트모노옥살산염.
1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴.