CN101768056B - 一种取代的苯基甲基醚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法。本发明采用以2-甲氧基苯酚为起始物，以2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯为取代基在碱性环境下进行取代反应。本发明的制备方法，产率高，使用原料廉价易得；避免采用氯原子、溴原子、碘原子的离去集团，减少污染；过程易于控制，具有操作和后处理简单的特点，而且安全性高、产品质量好，成本低等优势，更适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物的合成，更具体地说，涉及一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法。
背景技术
西洛多辛是选择性α1A阻断药，用于前列腺肥大症伴排尿障碍的治疗。该产品由日本Kissei与Daiichi医药公司联合开发，已在日本、美国上市。
2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚，它是合成西洛多辛的重要中间体。橘生药品工业株式会社在2007年10月3日公开的中国专利CN101048376A中公开了一种西洛多辛的制备方法，而且公开了以其衍生物——苯氧乙烷化合物来合成西洛多辛。
橘生药品工业株式会社在1995年的美国专利US5387603中描述了一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲醚的制备方法，该方法采用了碘代(2，2，2-三氟)乙烷与2-甲氧基苯酚反应，并经过色谱法纯化而得到2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚。但是该方法存在如下缺点：1.采用了含碘原子的原料，造成后处理对环境的污染较大；2.反应的收率为71％；3.纯化工艺复杂，不适于工业化生产。
因此，本领域中存在这样的需要：高收率、无污染地合成2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的方法，并且操作简单，适于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种高收率、无污染且适于工业化生产的合成2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的方法，成功地解决了现有技术中存在的不足。
本发明的目的是提供一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法。
具体地说，本发明提供了一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法，包括在碱性环境下2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯反应。
在本发明所提供的实施方案中，其中2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯的摩尔比为1∶1～2.5，优选地，1∶1～1.5。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法，包括如下步骤：
(1)在碱性环境中，2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在有机溶剂中反应，优选地，反应温度为80～160℃，优选100～155℃，特别优选150℃；反应的时间为1.5～8小时，优选2～6小时，最优选为4小时；
(2)将步骤(1)所得到的反应混合物进行后处理。
在本发明所提供的实施方案中，其中，所述步骤(2)中的后处理为常规的方法，例如用一种有机溶剂重新溶解步骤(1)所得的产物，然后经过碱性溶液洗涤、水洗等，经干燥(例如无水硫酸钠、或无水硫酸镁、或无水氯化钙等)，浓缩至干从而得到2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚。
在本发明所提供的实施方案中，所述在碱性环境下是指在碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、或碱金属碳酸氢盐存在下，优选地，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾存在的条件下，更优选地，在碳酸钾存在的条件下。
在本发明所提供的实施方案中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选地为二甲基甲酰胺。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法，包括如下步骤：
(1)在碱性环境中，2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在二甲基甲酰胺中反应，反应温度为150℃左右，维持反应2～6小时左右；
(2)将步骤(1)得到的反应混合物减压浓缩至干，然后用乙醚萃取1～4次，合并萃取液，用碱性溶液洗涤，水洗至中性，干燥；过滤，滤液减压浓缩至干得2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚。
在本发明一种特别优选的实施方案中，本发明提供了了一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法，包括如下步骤：
(1)在碳酸钾存在下，2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在二甲基甲酰胺中反应，反应温度为150℃左右，维持反应4小时；
(2)将步骤(1)得到的反应混合减压浓缩至干，然后用乙醚萃取三次，合并萃取液，用10重量％氢氧化钠溶液洗涤两次，水洗至中性，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压浓缩至干得2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚。
本发明的有益技术效果为：采用2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯与2-甲氧基苯酚进行羟基取代，使用原料廉价易得；避免采用氯原子、溴原子、碘原子的离去基团，减少污染；过程易于控制，具有操作简单，后处理简单。而且，反应的产率高(本发明的收率为86％以上)，安全性高、产品质量好(未经处理，纯度为96％，处理后，纯度达到99.6％以上)，成本低等优势，更适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
在装有机械搅拌和回流冷凝管的三口瓶中，加入2-甲氧基苯酚(10g，81mmol)、二甲基甲酰胺(100ml)和碳酸钾(12.4g，90mmol)，搅拌，加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯(16g，89mmol)，搅拌，升温至150℃，维持回流2小时，停止反应，抽滤，二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压浓缩至干(HPLC纯度为96.8％)，剩余物用乙醚萃取三次，合并萃取液，10％氢氧化钠洗涤二次，水洗至中性，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液减 压浓缩至干得产品14.3g，收率86％(HPLC纯度为99.68％)。
1H NMR(CDCl3)：7.060～6.895，m，ArH；4.418～4.355，t，CH2；3.872，s，CH3。
实施例2：
在装有机械搅拌和回流冷凝管的三口瓶中，加入2-甲氧基苯酚(10g，81mmol)、二甲基甲酰胺(100ml)和氢氧化钠(3.6g，90mmol)，搅拌，加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯(16g，89mmol)，搅拌，升温至100℃，维持回流6小时，停止反应，抽滤，二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压浓缩至干(HPLC纯度为96.7％)，剩余物用乙醚萃取三次，合并萃取液，10％氢氧化钠洗涤二次，水洗至中性，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液减压浓缩至干得产品15.2g，收率91.5％(HPLC纯度为99.70％)。
元素分析(C9H9F3O2)：理论值(％)为C52.43，H 4.40，F27.65，O 15.52；实验值(％)为C52.74，H 4.09，F27.35，O 15.82.
Claims (8)
1.一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法，其包括如下步骤：
(1)在碱性环境中，2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在有机溶剂中反应，反应温度为80～160℃，反应的时间为1.5～8小时；这里，所述在碱性环境中是指在碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、或碱金属碳酸氢盐存在下；
(2)将步骤(1)所得到的反应混合物应用常规的方法进行后处理。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述在碱性环境中是指在碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾存在的条件下。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述在碱性环境中是指在碳酸钾存在的条件下。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，反应的温度为100～155℃；反应时间为2～6小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中的有机溶剂选自二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
6.一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法，包括如下步骤：
(1)在碱性环境中，2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在二甲基甲酰胺中反应，反应温度为150℃左右，维持反应2～6小时；
(2)将步骤(1)得到的反应混合物减压浓缩至干，然后用乙醚萃取一至四次，合并萃取液，用碱性溶液洗涤，水洗至中性，干燥；过滤，滤液减压浓缩至干得2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚。
7.一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法，包括如下步骤：
(1)在碳酸钾存在下，2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在二甲基甲酰胺中反应，反应温度为150℃左右，维持反应4小时；
(2)将步骤(1)得到的反应混合物减压浓缩至干，然后用乙醚萃取三次，合并萃取液，用10重量％氢氧化钠溶液洗涤两次，水洗至中性，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压浓缩至干得2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中，2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯的摩尔比为1∶1～2.5。
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|---|---|---|---|---|
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