CN1328243C

CN1328243C - 一种2,6－二氯苯胺的制备方法

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Publication number: CN1328243C
Application number: CNB2005100606099A
Authority: CN
Inventors: 谢建伟; 苏为科
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Current assignee: Individual
Priority date: 2005-08-30
Filing date: 2005-08-30
Publication date: 2007-07-25
Anticipated expiration: 2025-08-30
Also published as: CN1740142A

Abstract

一种2，6-二氯苯胺的制备方法，该方法以对氨基苯磺酸或其衍生物为原料，与双(三氯甲基)碳酸酯反应，生成二苯脲-4，4′-二磺酸或其衍生物，经环上氯化、水解反应，最后通过精馏或蒸馏获得高纯度2，6-二氯苯胺产品。本发明同现行制备方法相比，具有原料价格低廉易得、反应选择性好、条件温和、总收率高、投资强度和生产成本较低等特点，适宜于工业化生产。

Description

一种2，6-二氯苯胺的制备方法

技术领域

本发明属于一种2，6-二氯苯胺的制备方法。

背景技术

2，6-二氯苯胺作为一种中间体主要用于合成医药和农药。2，6-二氯苯胺(2，6-Dichloroaniline，以下简称：2，6-DCA)是合成第三代非甾体强效消炎镇痛药双氯灭痛(双氯芬酸钠)的中间体；是合成新型、高效、广谱抗感染新药氧氟沙星、洛美沙星的起始原料2.3.4-三氟硝基苯的重要中间体，是第三代含氟喹诺酮酸类药物的基础产品。近年来，随着喹诺酮类新抗菌药物的兴起，特别是氧氟沙星、洛美沙星的投产上市，其起始原料2，6-DCA生产技术研究进展较快，年需求量也不断增加，因此，对2，6-DCA的生产技术和产品质量提出更高的要求。

公知技术中2，6-DCA的合成工艺路线，其起始原料分别有：①对氨基苯磺酸；②对氨基苯酰胺；③3，5-二氯溴苯；④3，5-二氯对氨基苯甲酸。国内较理想的起始原料为苯胺、对氨基苯磺酰胺和对氨基苯磺酸。较常见的有六条制备路线：

1.1以对氨基苯磺酸为起始原料，经氯化、水解脱磺酸基而得，小试收率49.4％(张想竹，吴明书，中国医药工业杂志[J]，1996，27(7)；330)，反应式如下：

此法所用原料相对价廉易得，但耗用大量硫酸，三废污染大，另外对氨基苯磺酸-SO₃H和-NH₂要形成内盐，钝化苯环影响氯化反应。工业化生产较为困难，收率低，质量差，目前国内无厂家采用。

1.2以对氨基苯磺酰胺为起始原料和过氧化氢及盐酸作用，先制得3，5-二氯-4-氨基苯磺酰胺，再用70％的硫酸在140-160℃进行水解脱磺酰胺基而制得，文献[DD247670(1987)]报道总收率为43.9％～51.1％。

此法所用原料较贵，成本高，氯化收率低，大生产总收率也很低，国内投产初期全部采用该合成路线，但生产实际收率偏低，在40％-47％之间。

1.3以对氨基苯磺酰胺为起始原料，以甲醇作溶剂直接通氯气氯化，制得3，5-二氯-4-氨基苯磺酰胺，再用70％的硫酸行水解脱磺酰胺基而制得。小试总收率达60％以上，大生产总收率为56～61％(吕宏初，浙江化工[J]，32(1)：48-49，2001)。

国内自2，6-DCA投产以来，采用的生产路线是上述(1.2)条路线，是以对氨基苯磺酰胺为起始原料，用双氧水和HCl氯化的合成工艺，产品质量差、收率低、成本高。九十年代初期，通过不断改进试验、革新工艺，改双氧水和盐酸氯化为用甲醇作溶剂直接通氯气氯化法合成，用碱洗除去氯化副产物2，4，6-三氯苯胺(2，4，6-Trichloroaniline，简称2，4，6-DCA)。不断提高了产品质量，同时也提高了产品的收率，完善了生产工艺。当时国内生产技术水平，产品收率以对氨基苯磺酰胺计生产收率达56％～61％，原料成本60元/公斤，1995年开始2，6-DCA质量较1990年有显著提高，含量从97％提高到现在的99％以上，2，4，6-DCA含量低于0.3％，水份等其它杂质均少于0.1％。

1.4水解脱磺基法(Theis，Christoph.DE19839013，2000)，以苯胺为起始原料，其反应式如下：

此法的优点是以苯胺为原料，工艺简单，产品纯度接近100％，上述1.2、1.3、1.4方法由于磺胺价格贵，1998年已开始被二苯脲法所取代。

1.5环己酮的氯化、胺化、热解脱氯化氢法[Hayashi，Taketo.EP0543095，1992；JP01-261344(1989)；JP01-117849(1989)；JP01-117852(1989)]，其反应式如下：

三步反应的收率分别为99.5％、82％和87％，总收率71％。此法优点不产生硫酸废液，但需使用昂贵的TiCl₄等试剂，成本较高，限制了其应用。

1.6二苯脲法是天津大学唐培堃和刘振华于1995年提出的发明专利(CN95102807)，1998年在浙江黄岩天宇化工厂实施。此法以苯胺为起始原料，其反应式如下：

二苯脲法的优点是原料价廉、总收率(65％左右)较以往工艺高、生产成本较低。是目前国内普遍采用的生产方法。缺点是磺化过程中，反应选择性差，易邻位磺化生成2，4-二氯苯胺、2，4，6-三氯苯胺等副产物，影响产品的收率和纯度；另外98％硫酸的耗用摩尔量是二苯脲的近800％，硫酸废液多，设备腐蚀大；由于硫酸难以分离，还造成后续氯化步骤需加入大量的水稀释，给蒸水过程带来水蒸气消耗量大等缺点。

发明内容

为克服现有技术的上述不足，本发明旨在提供一种2，6-二氯苯胺的制备方法，该法综合了现有制备方法的优点，不但原料试剂易得、价格低廉，而且还具有化学反应步骤少，选择性好，废酸量少，水解过程不需要消耗大量水蒸气，总收率高等特点。

为实现上述目的，本发明采取了如下技术方案：一种2，6-二氯苯胺的制备方法，以对氨基苯磺酸为原料，其特征是：在溶剂中，与双(三氯甲基)碳酸酯反应，反应温度为0℃～160℃，生成二苯脲-4，4′-二磺酸，经氯化、水解、精馏或蒸馏获得产品。

具体实施时，起始原料可以是对氨基苯磺酸的衍生物，其化学结构式为：

生成产物二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物，其化学结构式为：

具体实施时，更好的反应温度为40℃～120℃。

具体实施时，在对氨基苯磺酸与双(三氯甲基)碳酸酯的反应，是在一种碱的存在下进行的，可以是吡啶、甲基吡啶、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基甲酰胺，无机碱等的一种。

具体实施时，溶剂为水，也可采用甲苯、氯苯、卤代烃、二甲苯、乙酸乙酯、多氯苯等有机溶剂。

具体实施时，氯化过程中，氯化试剂优先选用氯气，也可采用H₂O₂等氧化剂+HCl或NCS(N-氯代丁二酰亚胺)试剂，以水为介质，过程中添加相当于二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物重量1～6倍的37％HCl或0.1～5倍的硫酸作为辅助试剂，氯化温度为20～80℃，氯化时间1～10h。

具体实施时，氯化过程中，也可采用甲醇等有机溶剂作为介质，氯化温度为20～80℃，氯化时间1～10h。

具体实施时，二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物的氯化产物，进行水解反应的条件是：水解介质采用60～100％硫酸，水解温度在100～180℃。

本发明总的反应过程如下：

本发明以对氨基苯磺酸或衍生物为原料，与双(三氯甲基)碳酸酯反应，生成二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物，再经过氯化、水解等过程，获得高纯度产品。与目前国内普遍采用的二苯脲法相比，省却了磺化步骤，废酸量少，只需三步反应，过程更为简捷，并具有原料价格低廉易得，反应选择性好，条件温和，总收率高(以对氨基苯磺酸或衍生物计，2，6-二氯苯胺产品总收率可达75％以上，高于二苯脲法的65％)，同时具有投资强度和成本较低等特点，适宜于工业化生产。

具体实施方式

[实施例1]

在250ml四口烧瓶中加入20g对氨基苯磺酸和300ml水，搅拌，加入6ml三乙胺，加入6.0g双(三氯甲基)碳酸酯固体粉末，升温至75℃，反应6h，反应结束后静置冷却，对混合液减压抽滤，得到淡黄色液体。加入30ml 37％HCl，5小时内通入氯气11.5g，控制温度在40℃左右，搅拌1h后降温，加入15ml 98％H₂SO₄，升温至130℃水解6h，然后升温至160℃水解5h。精馏得到2，6-二氯苯胺14.5g，以对氨基苯磺酸计，2，6-二氯苯胺总收率76％。

[实施例2]

在250ml四口烧瓶中加入10g对氨基苯磺酸和140ml水，搅拌，加入5ml三乙胺，在1h内向反应液加40ml双(三氯甲基)碳酸酯甲苯溶液(含6.0g双(三氯甲基)碳酸酯)，控制温温度至80℃，反应5个小时，反应结束后，对混合液减压抽滤，滤液呈分层现象，对滤液进行分液，得到淡黄色液体。加入22ml 37％HCl，4小时内通入氯气4.5g，控制温度在30℃左右，搅拌1h后降温，加入10ml 98％H₂SO₄，升温至135℃水解6h，然后升温至165℃水解5h，精馏得到2，6-二氯苯胺6.8g，以对氨基苯磺酸计，2，6-二氯苯胺总收率72％。

[实施例3]

按实施例1，不添加三乙胺，第一步反应温度为50℃，反应时间为7h。氯化时加入150ml甲醇，在40℃通入氯气9.2g，蒸除溶剂后，加入20ml 70％H₂SO₄，升温至130℃水解5h，然后升温至162℃水解3h，精馏得到2，6-二氯苯胺13.6g，以对氨基苯磺酸计，2，6-二氯苯胺总收率72％。

[实施例4]

按实施例1，第一步反应温度为60℃。精馏得到2，6-二氯苯胺13g，以对氨基苯磺酸计，2，6-二氯苯胺总收率70％。

[实施例5]

按实施例1，加入20g对氨基苯磺酸钠。精馏得到2，6-二氯苯胺13.8g，以对氨基苯磺酸钠计，2，6-二氯苯胺总收率73％。

[实施例6]

按实施例2，不添加催化剂，第一步反应时间为6h。精馏得到2，6-二氯苯胺6.1g，以对氨基苯磺酸计，2，6-二氯苯胺总收率65％。

[实施例7]

按实施例2，溶剂用甲苯，催化剂为吡啶，反应温度为110℃。蒸馏得到2，6-二氯苯胺6.8g，以对氨基苯磺酸计，2，6-二氯苯胺总收率72％。

[比较实施例]

在250ml四口烧瓶中加入98％浓硫酸25ml，搅拌，40℃加入二苯脲10.4g，在60℃下搅拌3小时，加入26ml 37％HCl和160ml水，然后在35℃下通入氯气15g，然后加入100ml水和12ml 98％H₂SO₄，在120℃反应3小时，在166℃反应3小时，精馏得到2，6-二氯苯胺9.8g，以二苯脲计，2，6-二氯苯胺总收率61.7％。

Claims

1、一种2，6-二氯苯胺的制备方法，以对氨基苯磺酸或其衍生物为原料，其特征是：在溶剂中，与双(三氯甲基)碳酸酯反应，反应温度为0℃～160℃，生成二苯脲-4，4′-二磺酸或其衍生物，经氯化、水解、精馏或蒸馏获得产品，其中原料对氨基苯磺酸或其衍生物的结构式为：

R＝SO₃H，SO₃Na，SO₂Cl，SO₃1/2Ba，SO₃K，SO₂NH₂，SO₃1/2Ca。

2、如权利要求1所述的一种制备方法，其特征是：二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物的化学结构式为：

R₁，R₂＝SO₃H，SO₃Na，SO₂Cl，SO₃1/2Ba，SO₃K，SO₂NH₂，SO₃1/2Ca。

3、如权利要求1或2所述的一种制备方法，其特征是：反应温度为40℃～120℃。

4、如权利要求1或2所述的一种制备方法，其特征是：对氨基苯磺酸或其衍生物与双(三氯甲基)碳酸酯的反应，是在一种碱的存在下进行的，是吡啶、甲基吡啶、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基甲酰胺及无机碱的一种。

5、如权利要求1或2所述的一种制备方法，其特征是：溶剂为水，或采用甲苯、卤代烃、二甲苯、乙酸乙酯有机溶剂中的一种。

6、如权利要求1或2所述的一种制备方法，其特征：氯化过程中，氯化试剂选用氯气，或采用氧化剂H₂O₂加HCl或N-氯代丁二酰亚胺试剂，以水为介质，过程中添加相当于二苯脲-4，4′-二磺酸或衍生物重量0.1～6倍的37％HCl或0.1～5倍的98％硫酸作为辅助试剂，氯化温度为20～80℃，氯化时间1～10h。

7、如权利要求6所述的一种制备方法，其特征是：氯化过程中，采用甲醇有机溶剂作为介质，氯化温度为20～80℃，氯化时间1～20h。

8、如权利要求1或2所述的一种制备方法，其特征是：二苯脲-4，4′-二磺酸或其衍生物的氯化产物，进行水解反应的条件是：水解介质采用60～100％硫酸，水解温度为100～180℃。