CN103664959B - 一种五元双环胍类化合物的制备方法 - Google Patents
一种五元双环胍类化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103664959B CN103664959B CN201310672456.8A CN201310672456A CN103664959B CN 103664959 B CN103664959 B CN 103664959B CN 201310672456 A CN201310672456 A CN 201310672456A CN 103664959 B CN103664959 B CN 103664959B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- membered bicyclic
- guanidine compounds
- reaction
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(C)*(CCC=C)CC(C)=N Chemical compound CC(C)*(CCC=C)CC(C)=N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种五元双环胍类化合物的制备方法。一种五元双环胍类化合物的制备方法，包括以下步骤：先将氨基醇进行氨基保护、羟基保护；然后与亚胺负离子进行取代反应；然后将所得产物用水合肼脱保护后得到一级胺；另一方面将进行氨基保护、羟基保护的氨基醇在碱性条件下形成三元环胺化合物；然后将一级胺与三元环胺化合物进行偶联反应；最后将偶联后的产物进行闭环反应得到五元双环胍类化合物。与现有的技术相比，本发明中五元双环胍类化合物及中间体的制备所用的原料廉价易得，工艺操作简单、不需要柱层析分离，利于放大生产，为制备手性及非手性的五元双环胍类化合物提供了一种便捷的途径。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种五元双环胍类化合物的制备方法。
背景技术
五元双环胍类化合物因其强碱性在有机合成及高分子添加剂广泛使用；近年来，手性五元双环胍类化合物在催化非对称有机合成，例如在非对称Michael reaction、非对称Henry reaction、非对称Strecker reaction、非对称TMS 氰基化、非对称叠氮化，显示出优良的催化效果。
然而，目前关于五元双环胍类化合物，尤其是具有手性的五元双环胍类化合物的合成条件仍比较苛刻，这大大限制了五元双环胍类化合物的研究与应用。
1989年，E.J.corey（Tertahedron Lett.(1989),30(39),527-5230）以氨基酸酯为原料，经过酰胺化、氨基保护、还原、耦合、还原、硫羰基化，关环等步骤合成双环己基五元双环胍等胍类化合物。该路线在合成手性五元双环胍类具有一定的创新性，不足之处是该路线多步用到了强还原试剂，还使用了Pd/H2脱保护，操作上具有较大的危险性。
2006年，Weiping Ye（Tetrahedron Lett.(2006),47,1007-1010）报导了另一条路线。该路线以氨基醇出发，以Ts基团保护氨基及羟基，进而成三元环胺化合物，再以一级胺对三元环胺开环得到保护的三胺，最后脱保护后以三硫代碳酸二甲酯、碘甲烷关环。该路线简短、收率可观，但需要经历Pd/H2, NH3（l）/Na这样较为苛刻的脱保护步骤，大大限制了其大量生产。
2009年，专利WO2009105668A1提供了一种以CS2与三胺关环的方法。该方法看似一步到位合成五元双环胍类化合物，然而，该方法需要的温度高、反应时间长；另外该方法只能合成结构简单的五元双环胍类化合物，对于合成具有手性，结构相对复杂的五元双环胍类化合物显得无能为力。
因而，寻求一条更为简便、经济、安全的合成五元双环胍类化合物的路线，尤其是合成手性五元双环胍类化合物的路线仍是必须的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的五元双环胍类化合物及其中间体的制备方法。
本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现：
一种五元双环胍类化合物的制备方法，这种五元双环胍类化合物具有式（1）所述的结构式：
式（1）
包括以下步骤：
S1）将氨基醇（2）进行氨基保护、羟基保护形成化合物IV（4）；
S2）将化合物IV（4）进行亚胺负离子取代反应得到化合物V（5）；
S3）将化合物V（5）脱保护后得到化合物VI（6）；
S4）将化合物IV（4）在碱性条件下形成三元环胺化合物VII（7）；
S5）将化合物VI（6）和化合物VII（7）进行偶联反应得到化合物VIII（8）；
S6）将化合物VIII（8）进行闭环反应得到所述五元双环胍类化合物（1）；
其中，R1、R2为C1-C6烷基、芳基取代的烷基、环烷基，烷基及芳基取代的环烷基、芳基、烷基取代的芳基；R1、R2可相同可不相同。
进一步的，在所述S1步骤中，将氨基醇（2）溶解至有机溶剂中，然后先加入氨基保护试剂，室温反应1~2h后加入羟基保护试剂；之后室温反应15分钟~30分钟后得到所述化合物IV（4），其中，氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、羟基保护试剂包括对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯中的至少一种，其中氨基醇（2）、氨基保护试剂、羟基保护试剂的摩尔比为1：1.1~1.3：1.1~1.3，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈中的至少一种。
进一步的，在所述S2步骤中，将所述化合物IV（4）溶解至有机溶剂中，之后加入相转移催化剂、邻苯二甲酰亚胺钾盐，在10~70℃下反应1~4h后得到所述化合物V（5），其中化合物IV（4）与邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1：1~1.3，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈中的至少一种，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵中的至少一种。
进一步的，在所述S3步骤中，将化合物V（5）溶解于有机溶剂中，之后加入水合肼，在40~90℃下回流2~4h，得到所述化合物VI（6），所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲基叔丁基醚中的至少一种。
进一步的，在所述S4步骤中，将化合物IV（4）溶解于有机溶剂中，然后加入碱，在-10℃~70℃反应8~12h后得到所述化合物VII（7），其中化合物IV（4）与碱的摩尔比为1:1~1.2；所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的至少一种；所述碱包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠中的至少一种。
进一步的，在所述S5步骤中，将所述化合物VI（6）和化合物VII（7）溶解于溶剂当中，在80~110℃下反应20~24h得到所述化合物VIII（8）；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的至少一种。
进一步的，在所述S6步骤中，先将化合物VIII（8）溶于有机溶剂中与硫代羰基化试剂反应，反应后再与烷基化试剂在80~110℃下回流反应8~12h后得到所述五元双环胍类化合物（1）；所述化合物VIII（8）、硫代羰基化试剂、烷基化试剂的摩尔比为1：1.1~1.3：1.1~1.3；所述硫代羰基化试剂为硫代羰基二咪唑、硫光气中的至少一种；所述碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、甲醇/氢碘酸、甲醇/氢溴酸、甲醇/氯化氢、乙醇醇/氢碘酸、乙醇/氢溴酸、乙醇/氯化氢中的至少一种，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲苯、优选硝基甲烷。
本发明具有如下有益效果：
与现有的技术相比，本发明中五元双环胍类化合物及中间体的制备所用的原料廉价易得，工艺操作简单、避免了Na/NH3脱Ts保护基等苛刻条件，不需要柱层析分离，利于放大生产，为制备手性及非手性的五元双环胍类化合物提供了一种便捷的途径。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的说明，实施例仅是本发明的优选实施方式，不是对本发明的限定。
实施例1
S，S-双苄基五元双环胍1a的制备
步骤1：化合物4a的制备
在1000mL的三口烧瓶中加入2a (60g，0.40mol)，乙酸乙酯（480mL），室温搅拌5min，滴加Boc2O (96g,0.44mol)。滴加完毕，室温反应1h，然后滴加TEA（52.6g，0.52mol）。滴加完毕，缓缓滴加MsCl（50.5g，0.44mol）。滴加完毕，室温反应15min，加入300ml水淬灭反应，减压浓缩除去乙酸乙酯，过滤，滤饼用水（50mlx3）洗涤，真空干燥得到4a的白色固体124.2g，产率95%。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s,9H), 2.69-2.95 (m,2H), 3.01(s,3H ),4.05-4.13 ( m,2H), 4.20-4.29 (m ,1H), 4.73(brs,1H ), 7.18-7.38 (m ,5H)。
步骤2：化合物5a的制备
在1000mL三口瓶中，加入化合物4a(50g，0.152mol)，DMF（400mL），四丁基溴化铵（1.0g，0.003mol），邻苯二甲酰亚胺钾盐（28.1g，0.152mol），搅拌下加热到60℃。反应2h后，滴加水（400mL）。滴加完毕，降到室温，继续搅拌1h，过滤，滤饼用水（100mLx2）洗涤，真空干燥，得到化合物5a的白色固体 52.5g，产率91%。1H NMR(300 MHz, d6- DMSO) :δ 1.07 (s,9H), 2.48-2.49 (m, 2H), 3.59-3.61 (m,2H), 3.99-4.01 (m,1H),6.85 (d, 1H),7.14-7.25(m,5H),7.76-7.84 (m ,4H)。
步骤3：化合物6a的制备
在1000mL三口瓶中，加入化合物5a(50g，0.131mol)，乙醇（500mL），80%水合肼（26.2g，0.655mol），加热到回流温度。反应3h后，降到室温，继续搅拌1h，过滤除去固体，滤饼用DCM（100mL）洗涤。浓缩滤液，得到化合物6a的无水油状物，直接用于下步反应。
步骤4：化合物7a的制备
在1000mL三口瓶中，无水四氢呋喃（640mL），氢氧化钾固体（7.40g，0.131mol）。然后与室温下滴加化合物4a(43.3g，0.131mol)的四氢呋喃（220ml）溶液.滴加完毕，升温到45℃。反应10h后，降到室温，加入200mL水，乙酸乙酯萃取（200mLx3）。合并后的有机相用饱和食盐水（200mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到7a的无色液体30.4g，产率99%，直接用于下步反应。 1H NMR (400 MHz ,CDCl3): δ 1.44 (s, 9H)，2.03 (m, 1H), 2.30 (m,1H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H)。
步骤5：化合物8a的制备
在500mL密闭反应瓶中，加入上述制备的化合物6a及化合物7a，400mL的异丙醇，密封后加热110℃反应20h。冷却到60℃，转移到1000mL的单口瓶中，减压除去溶剂，得到8a的粗品。将粗品于乙酸乙酯/石油醚中结晶，得到8a的白色固体30.5g，产率48%。1HNMR(400MHz ,CDCl3):δ 1.40(s,18H),2.57(d,4H),2.72(dd,2H),2.78-2.88(m,2H),3.88(m,2H),4.61(brs,2H),7.15-7.30(m,10H)。
步骤6：化合物1a的制备
在500mL的单口烧瓶中，加入8a（30g，0.062mol），硝基甲烷（300mL），三乙胺（30mL）室温下滴加硫光气（7.49g，0.065mol）。滴加完毕，室温反应1h后，加入乙酸（60mL），碘甲烷（9.23g，0.066mol），加热到110℃回流，反应10h，降到室温。将反应液倒入400mL 预先冷却的15% KOH水溶液中，EA萃取（300mLx3）。合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到棕黑色1a粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶后，得到1a的无色晶体14.83g，产率82%。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.77 (dd, 2H), 2.83 (dd,2H), 2.95 (dd, 2H),3.09 (t,2H),4.27 (quintet, 2H), 7.21-7.33 (m, 10H)。
实施例2
S，S-双叔丁基五元双环胍1b的制备
步骤1：化合物4b的制备
在1000mL的三口烧瓶中加入2b(46.9g，0.40mol)，乙酸乙酯（470mL），室温搅拌5min，滴加Boc2O(96g,0.44mol)。滴加完毕，室温反应1h，然后滴加TEA（52.6g，0.52mol）。滴加完毕，缓缓滴加MsCl（50.5g，0.44mol）。滴加完毕，于室温反应15min，加入300ml水淬灭反应，分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取（80mLx2）。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到4b的白色固体111.1g，产率94%。1HNMR (300 MHz, CDCl3) :δ 0.98 (s, 9H),1.45 (s, 9H), 3.04 (s, 3H), 3.73 (m, 1 H), 4.30 (dd, 2H), 4.69(m,1H)。
步骤2：化合物5b的制备
在1000mL三口瓶中，加入化合物4b(50g，0.17mol)，DMF（400mL），四丁基溴化铵（1.1g，0.0034mol），邻苯二甲酰亚胺钾盐（31.5g，0.17mol），搅拌下加热到60℃。反应2h后，滴加水（400mL）。滴加完毕，降到室温，继续搅拌1h，过滤，滤饼用水（100mLx2）洗涤，真空干燥，得到化合物5a的白色固体 52.8g，产率90%。1H NMR(300 MHz,CDCl3) :δ 1.03 (s,9H),1.12 (s, 9H) ,3.59–3.67 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 2H), 4.47 (d, 1H), 7.69(dd,2H), 7.83 (dd,2H)。
步骤3：化合物6b的制备
在1000mL三口瓶中，加入化合物5b(50g，0.144mol)，乙醇（500mL），80%水合肼（30.7g，0.72mol），加热到回流温度。反应3h后，降到室温，继续搅拌1h，过滤除去固体，滤饼用DCM（100mL）洗涤。浓缩滤液，得到化合物6b的无色油状物，直接用于下步反应。
步骤4：化合物7b的制备
在1000mL三口瓶中，无水四氢呋喃（630mL），氢氧化钾固体（8.06g，0.144mol）。然后与室温下滴加化合物4b(42.5g，0.144mol)的四氢呋喃（210ml）溶液.滴加完毕，升温到45℃。反应10h后，降到室温，加入200mL水，乙酸乙酯萃取（200mLx3）。合并后的有机相用饱和食盐水（200mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到7b的无色液体28.3g，产率98%，直接用于下步反应。 1H NMR (300 MHz ,CDCl3) :δ 1.02（s,9H）,1.44 (s, 9H),2.05 (m, 1H),2.34 (m, 1H) , 3.05-3.13 (m, 1H),4.52 (m, 1H)。
步骤5：化合物8b的制备
在500mL密闭反应瓶中，加入上述制备的化合物6b及化合物7b，400mL的异丙醇，密封后加热110℃反应20h。冷却到60℃，转移到1000mL的单口瓶中，减压除去溶剂，得到8a的粗品。将粗品于乙酸乙酯/石油醚中结晶，得到8b的白色固体26.g，产率45%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.02(s,18H), 1.44(s,18H), 2.54(d,4H) , 3.62(m,2H), 4.64(brs,2H)。
步骤6：化合物1b的制备
在500mL的单口烧瓶中，加入8a（25g，0.058mol），硝基甲烷（250mL），三乙胺（25mL）室温下滴加硫光气（7.36g，0.064mol）。滴加完毕，室温反应1h后，加入乙酸（60mL），碘甲烷（9.08g，0.064mol），加热到110℃回流，反应10h，降到室温。将反应液倒入400mL 预先冷却的15% KOH水溶液中，EA萃取（300mLx3）。合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到棕黑色1b粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到1b的无色晶体10.36g，产率80%。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.92 (s, 18H), 3.10 (dd, 2H), 3.26 (t,2H),4.00 (dd,2H), 5.54 (bs, 2H)。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，但凡采用等同替换或等效变换的形式所获得的技术方案，均应落在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种五元双环胍类化合物的制备方法，这种五元双环胍类化合物具有式(1)所述的结构式：
其特征在于包括以下步骤：
S1)将氨基醇(2)进行氨基保护、羟基保护形成化合物IV(4)，
S2)将化合物IV(4)进行亚胺负离子取代反应得到化合物V(5)，
S3)将化合物V(5)脱保护后得到化合物VI(6)，
S4)将化合物IV(4)在碱性条件下形成三元环胺化合物VII(7)，
S5)将化合物VI(6)和化合物VIII(7)进行偶联反应得到化合物VIII(8)，
S6)将化合物VIII(8)进行闭环反应得到所述五元双环胍类化合物(1)，
其中，R1、R2为C1-C6烷基、芳基取代的烷基、环烷基、烷基及芳基取代的环烷基、芳基、烷基取代的芳基；R1、R2可相同可不相同；
在所述S1步骤中，将氨基醇(2)溶解至有机溶剂中，然后先加入氨基保护试剂，室温反应1～2h后加入羟基保护试剂；之后室温反应15分钟～30分钟后得到所述化合物IV(4)，其中，氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、羟基保护试剂包括对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯中的至少一种，其中氨基醇(2)、氨基保护试剂、羟基保护试剂的摩尔比为1：1.1～1.3：1.1～1.3，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈中的至少一种；
在所述S2步骤中，将所述化合物IV(4)溶解至有机溶剂中，之后加入邻苯二甲酰亚胺钾盐与相转移催化剂，在10～70℃下反应1～4h后得到所述化合物V(5)，其中化合物IV(4)与邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1：1～1.3，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈中的至少一种；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵中的至少一种；
在所述S3步骤中，将化合物V(5)溶解于有机溶剂中，之后加入水合肼，在40～90℃下回流2～4h，得到所述化合物VI(6)，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲基叔丁基醚中的至少一种；
2.根据权利要求1所述的一种五元双环胍类化合物的制备方法，其特征在于：在所述S4步骤中，将化合物IV(4)溶解于有机溶剂中，然后加入碱，在-10℃～70℃反应8～12h后得到所述化合物VII(7)，其中化合物IV(4)与碱的摩尔比为1:1～1.2；所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的至少一种；所述碱包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种五元双环胍类化合物的制备方法，其特征在于：在所述S5步骤中，将所述化合物VI(6)和化合物VII(7)溶解于溶剂当中，在80～110℃下反应20～24h得到所述化合物VIII(8)；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种五元双环胍类化合物的制备方法，其特征在于：在所述S6步骤中，先将化合物VIII(8)溶于有机溶剂中与硫代羰基化试剂反应，反应后再与烷基化试剂在80～110℃下回流反应8～12h后得到所述五元双环胍类化合物(1)；所述化合物VIII(8)、硫代羰基化试剂、烷基化试剂的摩尔比为1：1.1～1.3：1.1～1.3；所述硫代羰基化试剂为硫代羰基二咪唑、硫光气中的至少一种；所述烷基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、甲醇/氢碘酸、甲醇/氢溴酸、甲醇/氯化氢、乙醇/氢碘酸、乙醇/氢溴酸、乙醇/氯化氢中的至少一种，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲苯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310672456.8A CN103664959B (zh) | 2013-12-12 | 2013-12-12 | 一种五元双环胍类化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310672456.8A CN103664959B (zh) | 2013-12-12 | 2013-12-12 | 一种五元双环胍类化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103664959A CN103664959A (zh) | 2014-03-26 |
| CN103664959B true CN103664959B (zh) | 2017-01-25 |
Family
ID=50303825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310672456.8A Active CN103664959B (zh) | 2013-12-12 | 2013-12-12 | 一种五元双环胍类化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103664959B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104592253B (zh) * | 2014-12-29 | 2020-01-17 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种替西罗莫司的新合成方法 |
| CN106892845B (zh) * | 2017-02-28 | 2018-10-30 | 四川同晟生物医药有限公司 | 一种2,4-二氨基丁酸衍生物及其制备方法 |
| CN112159408A (zh) * | 2020-09-24 | 2021-01-01 | 天津市科莱博瑞科技有限公司 | 一种双环胍类化合物制备方法 |
| CN114230490A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-03-25 | 乐威医药（江苏）股份有限公司 | 一种n-烷基化双胺的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102718768B (zh) * | 2012-06-26 | 2014-10-08 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 一种手性五元二环胍化合物及其制备方法和应用 |
| CN103044434A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-17 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 一种基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法 |
-
2013
- 2013-12-12 CN CN201310672456.8A patent/CN103664959B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103664959A (zh) | 2014-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106061972B (zh) | 5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮及其制备方法 | |
| CN102020633B (zh) | 一种1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN103664959B (zh) | 一种五元双环胍类化合物的制备方法 | |
| CN110498770B (zh) | 一种制备恶拉戈利中间体的方法 | |
| CN105884691B (zh) | 一种制备右美托咪定及其中间体的方法 | |
| CN105801572B (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
| WO2016125191A2 (en) | Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide | |
| US10927095B2 (en) | Processes for the preparation of Niraparib and intermediates thereof | |
| CN104230819B (zh) | 嘧菌酯的合成方法 | |
| CN104341333A (zh) | 一种硫酸普拉西坦的制备方法 | |
| CN104447234A (zh) | (3r,4r)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-二氢呋喃的制备方法 | |
| CN104311493B (zh) | 嘧菌酯的合成方法 | |
| CN107056756A (zh) | 一种制备高纯度氯沙坦的方法 | |
| KR20080102422A (ko) | 이소우레아 니트로화 방법 | |
| KR101744046B1 (ko) | 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법 | |
| CN104230822A (zh) | 嘧菌酯的合成方法 | |
| CN103130700A (zh) | 一种阿折地平中间体的制备方法 | |
| CN102807516A (zh) | 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法 | |
| CN103570698B (zh) | 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用 | |
| CN103360343B (zh) | 一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN102329300B (zh) | 伊马替尼的制备方法 | |
| CN103804108A (zh) | 一种制备伯胺的方法 | |
| CN108250140A (zh) | 一种马来酸茚达特罗的制备方法 | |
| CN106883166A (zh) | 4－（3－哌啶基）苯胺及其酒石酸盐的制备方法 | |
| CN108129342A (zh) | 一种奥希替尼中间体及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 516081 No. 5, science and technology innovation road, west science and Technology Park, Dayawan, Guangdong, Huizhou Applicant after: Raffles Guangdong Pharmaceutical Technology Co. Ltd. Address before: 516081 No. 5, science and technology innovation road, west science and Technology Park, Dayawan, Guangdong, Huizhou Applicant before: Raffles PharmaTech Co., Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20171225 Address after: Zi street Jinhui road Shenzhen city Guangdong province 518122 Pingshan District No. 14 pit Shenzhen Biological Medicine Innovation Industrial Park No. 1 Building 8 layer 801 Patentee after: SHENZHEN HUAXIAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 516081 No. 5, science and technology innovation road, west science and Technology Park, Dayawan, Guangdong, Huizhou Patentee before: Raffles Guangdong Pharmaceutical Technology Co. Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of five membered bicyclic guanidine compounds Effective date of registration: 20211201 Granted publication date: 20170125 Pledgee: Shenzhen hi tech investment small loan Co.,Ltd. Pledgor: SHENZHEN HWAGEN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2021980013803 |