CZ298526B6

CZ298526B6 - Zpusob prípravy derivátu 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu

Info

Publication number: CZ298526B6
Application number: CZ20000311A
Authority: CZ
Inventors: Wingert@Horst; Götz@Norbert; Keil@Michael; Klintz@Ralf; Josef Vogelbacher@Uwe; Wahl@Josef
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-07-30
Filing date: 1998-07-20
Publication date: 2007-10-24
Also published as: US6133451A; AU8977498A; IL133646A; JP2001512105A; DE19732692A1; DE19732692C2; DE59808710D1; BR9810838A; EP1001937B1; ATE242769T1; JP2010106027A; CN1265653A; HUP0002808A3; HU225017B1; EP1001937A1; IL133646A0; DK1001937T3; CA2298548A1; KR100533563B1; KR20010022445A

Abstract

Deriváty 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu vzorce I, kde substituenty a indexy mají specifickývýznam, se pripraví bromací o-nitrotoluenu vzorceII a následnou reakcí s 3-hydroxypyrazolem vzorceIV.

Description

Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy derivátů 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu obecného vzorce I:

kde:

R¹ je atom halogenu; nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina nebo alkoxyskupina;

R² je kyanoskupina, atom halogenu, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkoxyskupina alkylthioskupina nebo alkoxykarbonylová skupina;

R³ je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina; nesubstituovaná nebo substituovaná nasycená nebo mono- nebo dinenasycená karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina; nesubstituovaná nebo substituovaná arylová nebo heteroarylová skupina;

m je 0, 1 nebo 2, přičemž substituenty R² mohou být různé, pokud m je vyšší než 1;

n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž substituenty R¹ mohou být různé, pokud n je vyšší než 1;

pomocí bromace o-nitrotoluenu obecného vzorce II

(II), kde R¹ je definováno výše, za získání o-nitrobenzylbromidu obecného vzorce III

(III), v přítomnosti nepolárního aprotického rozpouštědla a následné reakce vzniklého roztoku III s 3-hydroxypyrazolem obecného vzorce IV:

(IV),

- 1 CZ 298526 B6 kde R² a R³ jsou definovány výše, v přítomnosti báze.

Dosavadní stav techniky

V literatuře je popsáno mnoho způsobů přípravy o-nitrobenzylbromidů obecného vzorce III z derivátů o-nitrotoluenu II. V mnoha případech probíhá díky deaktivaci nitroskupinou bromace postranního řetězce pouze při teplotě vyšší než 100 °C a za tlaku. Tyto podmínky jsou nevýhodné z důvodu nízké tepelné stability o-nitrobenzylbromidů a jsou problematické ve smyslu bezpečnosti při průmyslovém provedení (viz. Z. chem. 12 (1972) 139).

WO 96/01256 popisuje obecný způsob přípravy derivátů 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu I z o-nitrobenzylbromidů III. V této publikaci nejsou uvedeny žádné podrobnosti o průmyslové přípravě derivátů III. Publikace neposkytuje ani žádné informace o bezpečné manipulaci se sloučeninami III při provádění způsobu v průmyslovém měřítku. Manipulace s deriváty III v průmyslovém měřítku je problematická, protože mají slzotvorné a sliznice dráždící účinky a jsou tepelně nestabilní, jak již bylo zmíněno výše.

Předmětem podle předkládaného vynálezu je nalézt způsob přípravy derivátů 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu I, který je průmyslově využitelný a na jednu stranu vyřešit obtíž při zpracování a bezpečnostní problémy při manipulaci se sloučeninami vzorce III a na druhou stranu poskytnout požadovaný produkt I v dobrém výtěžku a čistotě. Sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty mino jiné při přípravě fungicidních činidel popsaných v WO 96/01256.

Zjistili jsme, že předmětu podle vynálezu lze dosáhnout pomocí způsobu uvedeného dále, kdy se roztok o-nitrobenzylbromidu III vzniklý po bromaci reaguje dále se sloučeninou IV v rozpouštědle, přímo, bez izolace meziproduktu, kterým je o-nitrobenzylbromid III.

Podstata vynálezu

Nový způsob překvapivě poskytuje požadovanou sloučeninu I v dobrém výtěžku a ve vynikající čistotě. Tento výsledek jsme neočekávali, protože bromace obvykle probíhá za vzniku značného množství o-nitrobenzalbromidu V, který může reagovat s 3-hydroxypyrazoly IV za vzniku bis-O-alkylovaných acetalů vzorce VI.

(IV)

(VI)

Vznik sloučeniny vzorce VI je možné téměř úplně potlačit za použití 3-hydroxypyrazolu IV, který je dražší složkou, v ekvimolámím množství nebo dokonce nižším množství vzhledem k o-nitrobenzylbromidu III. Selektivita alkylační reakce je překvapivá; naopak, substráty o-nitrobenzylbromid III a o-nitrobenzalbromid V je možné považovat za látky, které mají srovnatelnou reaktivitu. Nový způsob se může použít pro přípravu derivátů 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu I. Významy substituentů R¹ až R³ uvedené výše ve vzorci I představují souhrnné termíny pro seznam jednotlivých členů skupiny. Všechny alkylové skupiny mohou být přímo nebo roz

-2CZ 298526 B6 větvené. Halogenované substituenty s výhodou obsahují 1 až 6 stejných nebo různých atomů halogenu.

Příklady specifických významů jednotlivých skupin jsou:

atom halogenu: atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu;

alkylová skupina nebo alkylové části alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a alkylthioskupiny: nasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek, obsahující zejména 1 až 10 atomů uhlíku, například alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, 1-methylethylová skupina, butylová skupina,

1- methylpropylová skupina, 2-methylpropylová skupina, 1,1 -dimethylethylová skupina, pentylová skupina, 1-methylbutylová skupina, 2-methylbutylová skupina, 3-methylbutylová skupina,

2,2-dimethylpropylová skupina, 1-ethylpropylová skupina, hexylová skupina 1,1-dimethylpropylová skupina, 1,2-dimethylpropylová skupina, 1-methy lpentylová skupina,

2- methylpentylová skupina, 3-methylpentylová skupina, 4-methylpentylová skupina, 1,1—dimethylbutylová skupina, 1,2-dimethylbutylová skupina, 1,3-dimethylbutylová skupina, 2,2—dimethylbutylová skupina, 2,3-dimethylbutylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina, 1-ethylbutylová skupina, 2-ethylbutylová skupina, 1,1,2-trimethylpropylová skupina, 1,2,2-trimethylpropylová skupina, 1-ethyl-l-methylpropylová skupina a l-ethyl-2-methylpropylová skupina;

alkenylová skupina: nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek, obsahující zejména 2 až 10 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu v jakékoli poloze, například alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je ethenylová skupina, 1-propenylová skupina,

2- propenylová skupina, 1-methylethenylová skupina, 1-butenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, 1-methyl-1-propenylová skupina, 2-methyl-1-propenylová skupina, 1-pentenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina 1-methyl-1-butenylová skupina, 2-methyl-1-butenylová skupina, 3-methyl- 1-butenylová skupina, l-methyl-2-butenylová skupina, 2-methyl-2-butenylová skupina,

3- methyl-2-butenylová skupina, l-methyl-3-butenylová skupina, 2-methyl-3-butenylová skupina, 3-methyl-3-butenylová skupina, l,l-dimethyl-2-propenylová skupina, 1,2-dimethyl-lpropenylová skupina, 1,2-dimethyl-2-propenylová skupina, 1-ethyl-1-propenylová skupina, 1ethyl-2-propenylová skupina, 1-hexenylová skupina, 2-hexenylová skupina, 3-hexenylová skupina, 4-hexenylová skupina, 5-hexenylová skupina, 1-methyl-1-pentenylová skupina, 2-methyl-l-pentenylová skupina, 3-methyl-1-pentenylová skupina, 4-methyl-l-pentenylová skupina, 1-methy 1-2-pentenylová skupina, 2-methyl-2-pentenylová skupina, 3-methyl-2-pentenylová skupina, 4-methyl-2-pentenylová skupina, 1-methy 1-3-penteny lová skupina, 2-methyl-3-pentenylová skupina, 3-methyl-3-pentenylová skupina, 4-methyl-3-pentenylová skupina, 1-methyM-pentenylová skupina, 2-methyl-4-pentenylová skupina, 3-methyM-pentenylová skupina, 4-methyl-4-pentenylová skupina, l,l-dimethyl-2-butenylová skupina, 1,1dimethyl-3-butenylová skupina, 1,2-dimethyl- 1-butenylová skupina, l,2-dimethyl-2-butenylová skupina, 1,2-dimethyl-3-butenylová skupina, 1,3-dimethyl-l-butenylová skupina, 1,3dimethyl-2-butenylová skupina, 1,3-dimethyl-3-butenylová skupina, 2,2-dimethyl-3-butenylová skupina, 2,3-dimethyl-l-butenylová skupina, 2,3-dimethyl-2-butenylová skupina, 2,3dimethyl-3-butenylová skupina, 3,3-dimethyl-l-butenylová skupina, 3,3-dimethyl-2-butenylová skupina, 1-ethyl-1-butenylová skupina, l-ethyl-2-butenylová skupina, l-ethyl-3-butenylová skupina, 2-ethyl-1-butenylová skupina, 2-ethyl-2-butenylová skupina, 2-ethyl-3-butenylová skupina, l,l,2-trimethyl-2-propenylová skupina, l-ethyl-l-methyl-2-propenylová skupina, l-ethyl-2-methyl-l-propenylová skupina a l-ethyl-2-methyl-2-propenylová skupina;

alkinylová skupina: přímá nebo rozvětvená uhlovodíková skupina, obsahující zejména 2 až 20 atomů uhlíku a jednu trojnou vazbu v jakékoli poloze, například alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je ethinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina, 1-butinylová skupina, 2-butinylová skupina, 3-butinylová skupina, 1-methy 1-2-propinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 2-pentinylová skupina, 3-pentinylová skupina, 4-pentinylová skupina, l-methyl-2-butinylová skupina, 1-methy 1-3-butinylová skupina, 2-methyl-3-butinylová skupina, 3-methyl-l-butinylová skupina, l,l-dimethyl-2-propinylová skupina, 1-ethy 1-2-propinylová skupina, 1-hexinylová skupina, 2-hexinylová skupina, 3-hexinylová

-3CZ 298526 B6 skupina, 4-hexinylová skupina, 5-hexinylová skupina, 1-methy 1-2-pentinylová skupina, 1 -methy 1-3-pentinylová skupina, 1 -methyl^f-pentinylová skupina, 2-methyl-3-pentinylová skupina, 2-methyl—4-pentinylová skupina, 3-methyl-l-pentinylová skupina, 3-methyMl-pentinylová skupina, 4-methyl-l-pentinylová skupina, 4-methyl-2-pentinylová skupina, 1,1—dimethyl-2-butinylová skupina, l,l-dimethyl-3-butinylová skupina, 1,2-dimethyl-3-butinylová skupina, 2,2-dimethyl-3-butinylová skupina, 3,3-dimethyl-l-butinylová skupina, 1-ethy 1-2butinylová skupina, l-ethyl-3-butinylová skupina, 2-ethyl-3-butinylová skupina a 1—ethyl—I— methyl-2-propinylová skupina;

halogenalkylová skupina: přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (jak je definováno výše), u které mohou být atomy vodíku částečně nebo úplně nahrazeny atomy halogenu, které jsou specifikovány výše, například halogenalkylová skupina obsahující nebo 2 atomy uhlíku, jak oje chlormethylová skupina, dichlormethylová skupina, trichlormethylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, chlorfluormethylová skupina, dichlorfluormethylová skupina, chlordifluormethylová skupina, 1-fluorethylová skupina, 2-fluorethylová skupina, 2,2-difluorethylová skupina,

2.2.2- trifluorethylová skupina, 2-chlor-2-fluorethylová skupina, 2-chlor-2,2-difluorethylová skupina, 2,2-dichlor-2-fluorethylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina a pentafluorethylová skupina;

nasycená nebo mono- nebo dinenasycená karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina: například karbocyklyl, jako je cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 2-cyklopentenylová skupina, 2-cyklohexenylová skupina nebo heterocyklylové skupiny, jako je 2-tetrahydrofuranylová skupina, 2-tetrahydrothienylová skupina, 2-pyrrolidinylová skupina, 3-izoxazolidinylová skupina, 3-izothiazolidinylová skupina, l,3,4-oxazolidin-2-ylová skupina, 2,3-dihydro-2-thienylová skupina, 4,5-izoxazolin-3-ylová skupina, 3-piperidinylová skupina, l,3-dioxan-5-ylová skupina, 4-piperidinylová skupina, 2-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina;

arylová skupina nebo heteroaiylová skupina: například fenylová skupina a nafitylová skupina, s výhodou fenylová skupina nebo 1- nebo 2-naftylová skupina, a heteroarylové skupiny, například pětičlenné heteroaromatické kruhy obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo kyslíku nebo síry, jako je 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 1-pyrrolylová skupina, 2-pyrrolylová skupina, 3-pyrrolylová skupina, 3-izoxazolylová skupina, 4-izoxazolylová skupina, 5-izoxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, 3-pyrazolylová skupina, 4-pyrazolylová skupina, 5-pyrazolylová skupina, 2-oxazolylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 5-oxazolylová skupina, 2-thiazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina, 5-thiazolylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 4-imidazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4— triadiazol-3-ylová skupina, 1,2,4-thiadiazol-5-ylová skupina, l,2,5-triazol-3-ylová skupina,

1.2.3- triazol-4-ylová skupina, 1,2,3-triazol-5-ylová skupina, 1,2,3-triazol-4-ylová skupina, 5tetrazolylová skupina, l,2,3,4-thiatriazol-5-ylová skupina a l,2,3,4-oxatriazol-5-ylová skupina, zejména 3-izoxazolylová skupina, 5-izoxazolylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina, l,3,4-oxadiazol-2-ylová skupina a l,3,4-thiadiazol-2-ylová skupina;

výraz „nesubstituovaná nebo substituovaná“ týkající se alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny a týkající se arylové skupiny a heteroarylové skupiny znamená, že tyto skupiny mohou být částečně nebo úplně halogenované (tj. atomy vodíku těchto skupin mohou být částečně nebo úplně nahrazeny stejnými nebo různými atomy halogenu, jak je definováno výše (s výhodou atomem fluoru, atomem chloru a atomem bromu, zejména atomem fluoru a atomem chloru)) a/nebo mohou nést jeden až tři, zejména jeden, z následujících zbytků:

alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinyloxyskupina obsahující až 6 atomů uhlíku, halogenalkinyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová

-4CZ 298526 B6 skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. Arylová skupina a heteroarylová skupina může nést kromě výše uvedených skupin jednu až tři následující skupiny: alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Vhodnými rozpouštědly pro nový způsob jsou rozpouštědla, která jsou inertní během bromace a následné alkylace, například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, terc.butylbenzen, terc.amylbenzen nebo halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, tetrachlormethan, ortho- nebo para-dichlorbenzen, 1,2,4-trichlorbenzen a zejména chlorbenzen.

Orthonitrotolueny vzorce II používané při novém způsobu, jsou ve většině případů komerčně dostupné neboje lze získat jednoduchým způsobem pomocí známých postupů (např. Organikum Barth Verlagsgesellschaft (1993) 320).

Bromační činidla, která se mohou použít pro bromaci orthonitrotoluenů vzorce II, jsou elementární brom nebo soli bromu, jako je mimo jiné bromid sodný a bromovodík, s výhodou ve formě kyseliny bromovodíkové, přičemž se poslední dvě činidla používají v přítomnosti oxidačního činidla. Zvláště výhodná je azeotropická směs kyseliny bromovodíkové (asi 47 %).

Příklady oxidačních činidel vhodných pro oxidaci bromovodíku nebo bromidových iontů, jsou perkyseliny, peroxidy, bělicí roztok chloru, chlor, bromičnan sodný a peroxodisíran draselný a peroxid vodíku je zvláště vhodný.

Ve výhodném provedení nového způsobu podle předkládaného vynálezu je množství použitého oxidačního činidla takové, že bromovodík vznikající při reakci se také znovu oxiduje. Najeden ekvivalent bromidu se tedy přidá s výhodou 1,5 až 2,0 ekvivalenty oxidačního činidla. Jestliže se však použije elementární brom, je možné odstranit použití oxidačního činidla nebo, jinak, pokud si přejeme oxidovat bromovodík vznikající při reakci, postačuje přidat 0,5 až 1,0 ekvivalent (vzhledem k bromu) oxidačního činidla. Tímto způsobem je možné použít polovinu množství bromačního činidla.

Bromační činidlo se obvykle použije v molárním poměru 0,7 až 1,3 a s výhodou v molárním poměru 0,9 až 1,0, vzhledem k o-nitrotoluenu II.

Výhodnými iniciátory pro generování volných bromových radikálů, které jsou nutné při reakci podle nového způsobu, jsou azosloučeniny, jako jsou estery azokarboxylové kyseliny a azokarbonitrily. Zvláště výhodné je použít azobisizobutyronitril.

Iniciátory se obvykle přidávají do reakční směsi při koncentraci 0,1 až 20 molámích %, vzhledem k o-nitrotoluenu Has výhodou při koncentraci 1 až 10 % molámích.

Bromace se provádí při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou 20 až 80 °C. Optimální reakční teplota závisí za prvé na tepelné stabilitě o-nitrotoluenu II a produktu II, který z něj vznikne a za druhé na teplotě rozkladu iniciátoru. V následující tabulce jsou shrnuty různé iniciátory včetně jsou struktury a teploty při poločasu rozkladu 10 hodin. Reakce se s výhodou provádí při teplotě, která je lehce nad nebo pod teplotou při poločasu rozkladu iniciátoru 10 hodin (+ 10 °C).

-5CZ 298526 B6

Tabulka

teplota pri poločase rozpadu 10 hodin	30 °C	u 0 (N	O o rH LA
Struktura	«η u X 1 rt rt as u rt I x 1 z O-o — u 1 II z rn 1 χ 1 z u-o— o X rt 7 X 1 m υ 1 x o—o— u 1 rt X U	. γ x 1 z o—o — υ II z - i 5—A —5 k	rt X o 1 „ X t? U--o 1 rt X υ rt 1 ® A ^zo — υ— u ž II z rt 1 δ-ύ_5 1 rt X o 1 „ X X L> O 1 rt X υ
Název	2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4dimethylvaleronitril	2,2'-Azobis(2-cyklopropyl- propionitril	2,2'-Azobis(2,4dimethylvaleronitril)
Označení		ff)	υ

-6CZ 298526 B6

I 0 £X

2 Ό nj

CL

a

>Ci

N

-H Ό 0

u

υ

ο

CL

Cl

o

0

ο

Φ

0) ω

x:

LD

MJ

00

4->

o

MJ

00

r-l a φ XJ

Φ >υ o i—1

rd

η

Ζ

Ο |

1 ťM

n S O

Γ» z o

<*> z υ

Ζ ο

ní

n s u-

1 o —

Z - o

1 —□ ^cH0

COO

π» Ζ Ο-

1_

CN

ι

Cl

I

/

5 4J

L

1

ζ

X π

υ ζ

Λί

l|

li

II

Ci

II Z

II z

ΓΊ χ

II ζ

ζ

ζ ο

-U

ο

ι

\

cn

|

<n 1

ο

η

w o-

-o — t

i CN

z 1 cj---O--- |

co

X Ο-

1 Ο- 1

χ ο

c

j

1

m z CD

*·> o o

Ζ ο I

1 η

ζ

υ

1

r~4

OJ

1

C

»

co

I

<0

rH

•H

Γ—1

>1

Λ

φ

x:

O

χ:

Λ

4J

N

4J

Ο

>

tu

rC

Φ

rd

<u

E

ι n

ε

Λί

N

1

v '(0

ι

>,

W0

CN

CN Č

CN

U

Z

1—i

- 0

*-*

rd

ro

H

' Ή

»

•Η

η

rd

Ή

Cl

CN CL

•Η

Ct

Η

•Η

XJ

4J

i 0

Λ

4->

XI

Cl

0

H

<—1 Cl

0

•Η

0

4J

N

c

CL

Ν

S

Ν

•Η

<

0

JC i-H

0

<

C

1

•H

4J >1

1

Μ

1

0

X

CL

ω x!

X

S

X

χ>

Ol

0

ε υ

<Ν

4J

rd

C4

-

Cj

•H φ

X.

5

*·

φ

CN

CL

q ε

(Ν

XI

rd

Λί

1 nJ

Ή

c

Q

ω

&.

ο

N

φ

O

>u

Bromace se s výhodou provádí ve dvoufázovém systému. Dvoufázový systém obvykle obsahuje roztok soli bromu ve vodě nebo s výhodou bromovodíkovou kyselinu společně s rozpouštědlem, pokud je to vhodné, iniciátor nebo část množství iniciátoru. Směs se zahřeje na reakční teplotu a potom se dávkuje nitrotoluen II, v přítomnosti nebo nepřítomnosti iniciátorů, kontinuálně nebo po částech, během půl hodiny až do několika hodin. Dávkování sloučeniny II obvykle probíhá paralelně s dávkováním oxidačního činidla tak, že v reakční směsi není přítomen žádný přebytek bromu. Je také možné smísit substrát II s bromačním činidlem a iniciátorem a kontrolovat průběh reakce pomocí dávkování oxidačního činidla.

Když se jako zdroj bromu použije elementární brom, postup je obvykle podobný, jako je popsáno výše, ale brom se dávkuje do směsi vody a rozpouštědla, s iniciátorem nebo bez něj. Při tomto postupu může být přítomen substrát II od počátku nebo se může dávkovat.

Pokud se použijí stabilní oxidační činidla, mohou se smísit se substrátem II, a průběh reakce se může kontrolovat přidáváním bromové složky.

Bromace se může provádět vsádkovým způsobem a s výhodou kontinuálně. Kontinuální způsob je výhodný v tom, že rozměry aparatury mohou být menší a tedy dochází k tomu, že se při zvýšené teplotě udržuje menší množství rozpouštědla obsahujícího substrát II. Protože je substrát II extrémně nestabilní, je kontinuální způsob tedy výhodný ve smyslu bezpečnosti při provádění v průmyslovém měřítku.

Když je přidávání dokončeno, reakční směs se obvykle udržuje na příslušné reakční teplotě 0,5 až 3 hodiny. Organická fáze se potom oddělí a použije se bez dalšího čištění a sušení při alkylačním kroku.

Rozpouštědlo použité při alkylačním kroku je stejné, jako při bromačním kroku. V tomto kroku je možné přidat polární rozpouštědlo.

3-Hydropyrazoly vzorce IV jsou známé z literatury nebo se mohou připravit podle způsobů popsaných v literatuře (například Chem. Pharm. Bull. 19 (1971) 1389-1394). Sloučeniny vzorce IV se zvláště výhodným způsobem získají pomocí postupu, který je popsán v WO 97/03939, EP-A 680 945 a DE přihlášce číslo 19 652 516.0. 3-Hydroxypyrazoly, které vzniknou, se mohou v některých případech podrobit následné alkylaci přímo ve vodném roztoku.

Alkylace sloučeniny vzorce IV o-nitrobenzylbromidy III se obvykle provádí při 20 až 90 °C a s výhodou při 40 až 80 °C.

o-Nitrobenzylbromidy vzorce III se obvykle použijí vmolámím poměru 0,9 až 1,3, s výhodou v molámím poměru 1,0 až 1,2 vzhledem ke sloučenině vzorce IV.

Bázemi, které jsou obvykle vhodné, jsou anorganické sloučeniny, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid vápenatý), oxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například oxid lithný, oxid sodný, oxid vápenatý a oxid hořečnatý), hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid vápenatý), amidy alkalických kovů (například amid lithný, amid sodný a amid draselný), uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například uhličitan lithný a uhličitan vápenatý) a hydrogenuhličitany alkalických kovů (například hydrogenuhličitan sodný), organokovové sloučeniny, zejména alkyly alkalických kovů (například methyllithium, butyllithium a fenyllithium), alkylmagneziumhalogenidy (například methylmagneziumbromid) a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například methanolát sodný, ethanolát sodný, ethanolát draselný, terc.butanolát draselný a dimethoxyhorčík), a také organické báze, například terciární aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, diizopropylmethylamin a N-methylpiperidin, pyridin, substituované pyridiny, jako je kolidin, lutidin a 4-dimethylaminopyridin a bicyklické aminy.

-8CZ 298526 B6

Zvláště výhodný je hydroxid sodný a hydroxid draselný.

Báze se obvykle použijí v ekvimolámím množství, v přebytku nebo, pokud je to vhodné, je rozpouštědlo.

Může být výhodné přidat k reakční směsi katalytické množství crown etheru (například 18-crown-ó nebo 15-crown-5).

Reakce se může také provádět ve dvoufázovém systému obsahujícím roztok hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodě a organickou fázi (například aromatický a/nebo halogenovaný uhlovodík). Vhodnými katalyzátory fázového přenosu jsou v tomto případě například amoniumhalogenidy a tetrafluoroboráty (například benzyltriethylamoniumchlorid, benzyltributylamoniumbromid, tetrabutylamoniumchlorid, hexadecyltrimethylamoniumbromid nebo tetrabutylamoniumtetrafluoroborát) a fosfoniumhalogenidy (například tetrabutylfosfoniumchlorid a tetrafenylfosfoniumbromid). Zvláště výhodné jsou tetrabutylamoniumbromid, hydroxid a hydrogensíran.

Pro reakci může být výhodné nejprve převést 3-hydroxypyrazol s bází na odpovídající hydroxylát, který se potom reaguje s benzylovým derivátem.

Alkylační krok se může také provádět vsádkovým způsobem nebo kontinuálně.

Příklady provedení vynálezu

Nový způsob bude dále podrobně vysvětlen na příkladu syntézy 2-[(N-p-chlorfenyl)-3-pyrazolyloxymethyljnitrobenzenu la pomocí

a) bromace ortho-nitrotoluenu Ha a

b) reakce vzniklého ortho-nitrobenzylbromidu lila s 3-hydroxy-N-(p-chlorfenyl)pyrazol IVa.

Příklad 1

a) Příprava o-nitrobenzylbromidu

Roztok 6,6 g (1 % molární vzhledem ke kyselině bromovodíkové) azoizoburonitrilu (AIBN) v 1350 g chlorbenzenu se smísí s 620 g (3,6 mol) 47% kyseliny bromovodíkové v 2,5litrové baňce s rychloběžným míchadlem (300 otáček za minutu) a míchání zarážkou. Obsah reaktoru se zahřeje na 75 °C. Po dosažení této teploty se přivedou vsádka I a II pomocí dvou dávkovačích čerpadel.

Vsádka I: roztok 26,2 g (4 % molární) AIBN v 548 g (4,0 mol) o-nitrotoluenu se kontinuálně přivádí 2 hodiny;

Vsádka II: 725 g (3,2 mol) 15% peroxid vodíku se přivádí takovým způsobem, že v roztoku není přítomen žádný přebytek bromu. Přidávání probíhá 2,5 hodiny.

Po dokončení přidávání pokračuje míchání při 75 °C 2 hodiny a potom se vypne míchání a fáze se rozdělí při 75 °C. Získá se 2146,4 g organické fáze o následujícím složení (podle kvantitativní vysokotlaké kapalinové chromatografie):

23,6 % o-nitrobenzylbromidu

-9CZ 298526 B6

8,4 % o-nitrotoluenu

7,1 % o-nitrobenzalbromidu

Výtěžek o-nitrobenzylbromidu: 58,1 % vzhledem k o-nitrotoluenu.

b) Příprava 2-[(N-p-chlorfenyl)-3-pyrazolyloxymethyl]nitrobenzenu

101.5 g (0,5 mol) 95,8% čistého 3-hydroxy-N-(p-chlorfenyl)pyrazolu, 875 g, 5% vodného hydroxidu draselného a 40,25 g (0,025 mol) 20% vodného roztoku tetrabutylamoniumbromidu se smísí s 2,51itrové baňce s rychloběžným míchadlem (420 otáček za minutu) a míchací zarážkou. Po zahřátí na 80 °C je tato směs homogenní a během 5 minut se přivede 504 g organické fáze získané v kroku a) (odpovídá 0,55 mol o-nitrobenzylbromidu). Směs se míchá potom při 80 °C 1 hodinu a potom se obsah baňky ochladí na teplotu pod 10 °C, rychlost míchání se sníží na 200 otáček za minutu. Zbytek se filtruje, přivede se dvakrát k varu v methanolu a znovu filtruje a nakonec se suší při 10 kPa.

Výtěžek 141 g (85,6 %) požadovaného produktu o teplotě tání 147 °C.

V následujících příkladech jsou uvedeny varianty způsobu kroku a): roztok o-nitrobenzylbromidu v chlorbenzený získaný v každém případě se může použít tak, jak je uvedeno v příkladu 1, přímo při alky lačním kroku b).

Příklad 2

Použití 2,2'-azobis(2,4-dimethylvaleronitrilu) jako iniciátoru

13,7g (0,1 mol) o-nitrotoluenu, 25 g chlorbenzenu, 600 mg (2,7 mmol) V 65 (od společnosti Wako; 2,2'-azobis(2,4-dimethylvaleronitril)), 300 mg kyseliny sírové a 16,4 g (0,15 mmol) 30% peroxidu vodíku se smísí při 45 °C. Během 75 minut se přikape 10 g 47% kyseliny bromovodíkové a směs se míchá při 45 °C dalších 75 minut.

Přidá se dalších 5 g kyseliny bromovodíkové a směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Přidají se 3 g kyseliny bromovodíkové a ve dvou dávkách 15,86 g roztoku chlorbenzenu a V 65 (celkem 15 g chlorbenzenu + 0,86 g (3,9 mmol) V 65).

Kvalitativní HPLC organické fáze po ukončení reakce ukazuje následující složení (údaje v procentech plochy):

52,6 % o-nitrobenzylbromidu,

35.5 % o-nitrotoluenu,

4,3 % o-nitrobenzalbromidu,

6.5 % chlorbenzenu.

Příklad 3

Brom jako bromační činidlo

Směs 122,7 g chlorbenzenu, 45,5 g vody a 0,6 g (1 % molámí) AIBN se zahřeje na 75 °C. Když se dosáhne této teploty, během 1 hodiny se přikape roztok AIBN v 49,8 g (0,36 mol) o-nitrotoluenu a paralelně celkem 44,1 g (0,28 mol) bromu tak, aby reakční směs zůstávala stále odbarvená (nažloutlá/naoranžovělá). Směs se po ukončení přidávání míchá 1 hodinu při 75 °C. Organická fáze se oddělí při 75 °C.

-10CZ 298526 B6

174.5 g organické fáze má následující složení:

25.1 % o-nitrobenzylbromidu,

11.3 % o-nitrotoluenu,

3.1 % o-nitrobenzalbromidu.

Výtěžek o-nitrobenzylbromidu: 50,7 % vzhledem k o-nitrotoluenu.

Příklad 4

Bromace o-nitrotoluenu kontinuálním způsobem:

Za hodinu přivedeno:

Přívod I:

54,8 g (0,4 mol) o-nitrotoluenu,

3.3 g (5 % molárních) AIBN (α,α'-azoizobutyronitrilu),

135 g chlorbenzenu.

Přívod II:

81,6 g (0,36 mol) 15% roztoku peroxidu vodíku.

Přívod III:

g (0,36 mol) 47% kyseliny bromovodíkové.

Přívody I až III se při vnitřní teplotě 75 °C a při 300 otáčkách za minutu paralelně přidají pomocí dávkovačích čerpadel s hmotnostní kontrolou do prvního reaktoru z kaskády obsahující 3 míchané nádoby (kapacita asi 300 ml), které jsou vzájemně spojeny pomocí volného přepadu. Dvě fáze se rozdělí, také kontinuálně, v protiproudém usazovacím stupni při 75 °C.

Po 18 hodinách práce tohoto systému vzniklo:

3752,2 g organické fáze o následujícím složení:

21.5 % o-nitrobenzylbromidu,

8.9 % o-nitrotoluenu,

4.9 % o-nitrobenzalbromidu.

Výtěžek o-nitrobenzylbromidu: 51,9 % vzhledem k o-nitrotoluenu.

Příklad 5

Postup při větším zředění

Směs 1500 g chlorbenzenu, 3,3 g (1 % molámí) AIBN a 310,2 g (1,8 mol) 47% kyseliny bromovodíkové se zahřeje na 75 °C. Po dosažení této teploty se během 2 hodin přikape roztok 13,1 g (4% molámí) AIBN v 274 g (2 mol) o—nitrotoluenu a paralelně celkem 408 g (1,8 mol) 15% peroxidu vodíku tak, aby reakční směs zůstávala stále odbarvená (nažloutlá/naoranžovělá). Po dokončení přidávání míchání pokračuje 1 hodinu při 75 °C. Organická fáze se oddělí při 75 °C.

1916.2 g organické fáze má následující složení:

14.2 % o-nitrobenzylbromidu,

4,0 % o-nitrotoluenu,

2,4 % o-nitrobenzalbromidu.

Výtěžek o-nitrobenzylbromidu: 63 % vzhledem k o-nitrotoluenu.

Příklady pro porovnání

1. Reakce o-nitrobenzalbromidu s 3-hydroxy-N-(p-chlorfenyl)pyrazolem

Tetra-n-butylamoniumbromid se přidá ke směsi 6,8 g N-(p-chlorfenyl)-3-hydroxypyrazolu v 53,7 g 5% roztoku hydroxidu draselného. Přidá se roztok 5 g o-nitrobenzalbromidu v 20 g chlorbenzenu a směs se zahřívá na 80 °C, Přidá se 90 minut, ochladí se na 5 °C a pevná sraženina se odfiltruje za sání. Promyje se studeným methanolem a suší se při 50 °C za sníženého tlaku. 15 Vznikne 6 g bispyrazolylové sloučeniny Via ve formě hnědavé pevné látky.

Z matečných louhů se izolují další 2 g zbytku obsahující podle plynové chromatografie 80 % sloučeniny Via.

- 12CZ 298526 B6

2.

Reakce směsi o-nitrobenzalbromidu a o-nitrobenzylbromidu s 3-hydroxy-N-(p-chlorfenyl)-pyrazolem

OH

Τ-

Ο,8 g tetra-n-butylamoniumbromidu se přidá k roztoku 9,9 g (51 mmol) 97,2% čistého N-(p-chlorfenyl)-3-hydroxypyrazolu v 69,6 g 5% hydroxidu draselného a směs se zahřeje na 80 °C. Při této teplotě se přidá roztok 10,7 g (49,5 mmol) o-nitrobenzylbromidu a 12,9 g (43,8 mmol) o-nitrobenzalbromidu a směs se udržuje při této teplotě 90 minut. HPLC reakční směsi ukáže, že o-nitrobenzylbromid a hydroxypyrazol zreagovaly za vzniku požadovaného benzyletheru la, zatímco o-nitrobenzalbromid zůstal nezměněný dokonce i na konci reakce.

Výtěžek sloučeniny la izolované po ochlazení, filtraci za sání a promytí methanolem při tomto pokusuje 72,3 %.

Z příkladu pro porovnání 1 lze vyvodit, že reaktivita o-nitrobenzalbromidu je podobná reaktivitě o-nitrobenzylbromidu. Alkylace však překvapivě probíhá s vysokou selektivitou, což je zřejmé z příkladu pro porovnáni 2.

Claims

Způsob přípravy derivátů 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu obecného vzorce I:

-13CZ 298526 B6 kde

R¹ je atom halogenu; nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina nebo alkoxyskupina;

R² je kyanoskupina, atom halogenu, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkoxyskupina alkylthioskupina nebo alkoxykarbonylová skupina;

R³ je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina; nesubstituovaná nebo substituovaná nasycená nebo mono- nebo dinenasycená karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina; nesubstituovaná nebo substituovaná arylová nebo heteroarylová skupina;

m je 0, 1 nebo 2, přičemž substituenty R² mohou být různé, pokud m je vyšší než 1;

n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž substituenty R¹ mohou být různé, pokud n je vyšší než 1;

vyznačující se tím, že zahrnuje bromaci o-nitrotoluenu obecného vzorce II

O O kde R¹ je definováno výše, za získání o-nitrobenzylbromidu obecného vzorce III (III), v přítomnosti nepolárního aprotického rozpouštědla a následné reakce vzniklého roztoku 111 s 3-hydroxypyrazolem obecného vzorce IV:

_χΝ---N (IV), kde R² a R³ jsou definovány výše, v přítomnosti báze, kdy roztok o-nitrobenzylbromidu III vzniklý bromaci reaguje dále se sloučeninou IV, v použitém rozpouštědle, přímo, bez izolace meziproduktu o-nitrobenzylbromidu vzorce III.

1. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že se použije molámí poměr o-nitrobenzylbromidu III ku 3-hydroxypyrazolu IV 1 až 1,2.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že bromace za získání o-nitrobenzylbromidu III provádí kontinuálně.

- 14CZ 298526 B6
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jak bromace za získání o-nitrobenzylbromidu III, tak následná alkylace za získání 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu I provádí kontinuálně.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se bromace za získání o-nitrobenzylbromidu III provádí v přítomnosti azokarbonitrilu nebo esteru azokarboxylové kyseliny jako iniciátoru.
5. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se bromace za získání o-nitrobenzylbromidu III provádí kyselinou bromovodíkovou, anorganickými bromidy rozpuštěnými ve vodě nebo elementárním bromem v přítomnosti oxidačního činidla.
6. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako oxidační činidlo použije peroxid vodíku.
7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se tím, že se bromace a alkylace provádějí v dvoufázovém systému obsahujícím vodnou a organickou fázi.

Konec dokumentu