CN114369029A - 一种邻硝基溴苄的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种邻硝基溴苄的制备方法，以邻硝基甲苯及氢溴酸为底物，偶氮二异丁腈的氯苯溶液为滴加物1，双氧水为滴加物2，将偶氮二异丁腈溶液与双氧水同时滴加至底物中，同时结束；滴加结束后于75～80℃进行溴化反应；反应结束后降温至室温，静置分层，取有机相，用亚硫酸钠水溶液淬灭残余双氧水，搅拌后静置分层，将下层有机相转移并升温，经减压蒸馏蒸除溶剂；趁热将蒸馏后的液体底物转移并加入结晶溶剂，降温结晶得浆状物，分离后再烘干，得白色邻硝基苄溴固体产品。本发明提高了溴化反应的转化率和选择性，工艺产率高，结晶纯化过程回收率高，总收率可达85％，原料廉价易得，操作简单，环保绿色、综合成本低，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明属于杀菌剂吡唑醚菌酯中间体的化学合成领域，具体涉及一种邻硝基溴苄的制备方法。
背景技术
吡唑醚菌酯又名唑菌胺酯，其化学名称为N-[2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧甲基]苯基](N-甲氧基)氨基甲酸甲酯，由德国巴斯夫公司2001年在德国、英国、法国上市。
目前吡唑醚菌酯的合成工艺共有两条路线，都是从邻硝基甲苯出发经五步反应得到产品。两条路线的差别主要体现在先溴化还是后溴化。兰世林等(邻硝基苄基溴的合成研究，精细化工中间体，2006，36，2，24-25)公开了关于邻硝基苄基溴合成的后溴化路线，虽然条件温和，但是由于分离困难，并不适合工业化。德国专利DE19732692A1首次报道了吡唑嘧菌酯合成工艺，以NBS为溴化试剂，并且采用是后溴化路线，但使用NBS成本过高，且会产生大量有机废物丁二酰亚胺。先溴化路线由于原料易得，操作简单，产物易于分离等特点，而在工业生产中得到广泛应用。关于吡唑嘧菌酯合成工艺的优化研究就一直在进行。
溴化反应中，邻硝基甲苯与溴化剂经历自由基反应生成邻硝基溴苄，邻硝基溴苄可以进一步溴化得到副产物邻硝基二溴苄。硝基的吸电子作用降低了原料的活性。因此大部分的溴化反应条件优化都是围绕着提高邻硝基甲苯的转化率和邻硝基溴苄的选择性展开。
目前，邻硝基甲苯溴代反应的溴化剂选择主要有以下几种：兰世林等(邻硝基苄基溴的合成研究，精细化工中间体，2006，36，2，24-25)以NaBrO3+NaHSO3作为溴化剂，该工艺虽生产成本低，但有大量废盐产生，不利于于工业化；中国专利申请CN10330433A中报道的溴化反应中以Br2+H2O2为溴化剂，虽然产率较高，成本适中，但原料毒性大有安全风险；李清等(吡唑醚菌酯的合成研究，化学工业与工程，2016，33，1，45-50)报道的溴化反应中以NBS作为溴化剂，虽然选择型好，但是原料成本太高，也不适用于工业生产。
中国发明专利CN107778181B中公开在溴化反应中，以邻硝基甲苯、有机溶剂、氢溴酸为底物，以邻硝基甲苯、有机溶剂、偶氮二异丁腈混合液为滴加液1，双氧水为滴加液2，同时双滴加到底物中；反应结束后分液，有机相直接蒸干溶剂，用冷的溶剂淋洗即得到纯度为98％的产品，收率为90％。然而，通过验证性实验发现，该加料方式很难实现高选择性的溴化反应，副产物而溴化物仍大量存在，且原料有剩余。由于原料以及副产物的存在，溴化反应液蒸干溶剂只能得到油状物，无法得到固体粗品，因此也难以通过淋洗纯化产品。
目前的工业化的邻硝基甲苯溴化反应收率基本在70％，关于产物邻硝基溴苄的纯化工艺几乎没有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种邻硝基溴苄的制备方法，提高了溴化反应的转化率和选择性，工艺产率高，结晶纯化过程回收率高，总收率可达85％，原料廉价易得，操作简单，环保绿色、综合成本低，适合放大生产。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案；
一种邻硝基溴苄的制备方法，以邻硝基甲苯为原料、双氧水和氢溴酸为溴化试剂、偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂进行自由基取代反应，包括以下步骤：
1)向有机溶剂加入偶氮二异丁腈，搅拌溶解后将混合溶液加入滴加容器中；将双氧水加入另一滴加容器中；
2)向反应器中加入邻硝基甲苯及氢溴酸，搅拌升温至75～80℃；之后将步骤1)中两个滴加容器中的物料分别滴加至邻硝基甲苯及氢溴酸的混合物中，两者同时开始滴加，同时结束，滴加3～5小时结束，滴加结束后于75～80℃保温1～3小时进行溴化反应，反应式如下：
3)反应结束后降温至室温，静置分层，取下层有机相，加入亚硫酸钠水溶液淬灭残余双氧水，搅拌后静置分层，将下层有机相转移并升温到20～40℃，经减压蒸馏蒸除溶剂；
4)趁热将步骤3)中蒸馏后的液体底物进行转移并加入结晶溶剂，搅拌至全溶，降温结晶，得浆状物，将浆状物离心分离得湿品，烘干得白色邻硝基苄溴固体产品；所述结晶溶剂为含量在80wt％以上的甲醇、乙醇或异丙醇的水溶液；结晶溶剂用量为粗品质量的1～2倍。
优选地，步骤1)中，所述混合溶液中，邻硝基甲苯的浓度为2.3～2.7mol/L，所述有机溶剂为二氯乙烷或氯苯；所述双氧水的含量为15～30％。
又，步骤2)中，溴化反应的邻硝基甲苯:氢溴酸:双氧水的摩尔比为1.0:1.05～1.15:1.25～1.35，邻硝基甲苯:偶氮二异丁腈的摩尔比为1.0:0.10～0.15，所述氢溴酸含量为30～48％。
又，步骤3)中，静置分层的时间控制在1～3小时。
进一步，步骤3)中，水洗完毕后，使用淀粉碘化钾试纸测试双氧水是否反应完毕。
又，步骤3)中减压蒸馏的真空度为20～50mmHg。
优选地，步骤4)中，所述结晶溶剂中含有80～90wt％甲醇，结晶温度为0～5℃。
又，步骤4)中，进行烘干的烘干温度为30～40℃。
现有工艺中以部分偶氮异丁腈为底物，部分偶氮异丁腈为滴加物。发明人研究发现，在邻硝基甲苯的溴化反应中，偶氮二异丁腈作为引发剂遇热易分解，且偶氮二异丁腈在分解时会产生氮气，以其为底物会造成短时间内分解产生大量气体，有安全风险，因此，本发明以氢溴酸和邻硝基甲苯为底物，底物中不含偶氮二异丁腈，使偶氮二异丁腈全部溶解在的有机溶剂中作为滴加物1，双氧水为滴加物2，偶氮二异丁腈溶液与双氧水同时滴加，同时结束。偶氮二异丁腈的全程滴加解决了偶氮二异丁腈分解带来的安全问题，同时又能兼顾好的收率。
现有的邻硝基溴苄纯化过程或使用二氯乙烷淋洗粗品，或使用石油醚结晶，发明人验证实验中发现，使用粗品为油状物，很难通过淋洗达到好的纯化效果。使用石油醚结晶时发现，在用石油醚加热溶解粗品后，在降温过程中会出现液液两相，无法结晶。本发明筛选了一系列纯化参数，提供了以甲醇水溶液为结晶溶剂的结晶方法，在结晶的过程中，要严格控制结晶溶剂的用量以及温度的控制，结晶溶剂的用量为粗品的质量的1～2倍，结晶温度为0～5℃，达到最佳的回收率和产品纯度，结晶后产品含量达到99％。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明中，将偶氮二异丁腈AIBN采用全部为滴加物，邻硝基甲苯全部为底物的加料方式，匀速加料，减少了副产物二溴产物的生成，提高了溴化选择性，避免了短时间内大量气体产生，反应器超压的风险。另外由于引发剂匀速给料，可使反应温和而连续，收率会更稳定和可控，大大提高了溴化反应的转化率和选择性。
本发明通过优化后处理方法以及筛选结晶溶剂和结晶条件，开发出了高回收率和高产品纯度的纯化工艺，避免了现有工艺中多以单溶剂结晶或淋洗时出现的液液两相或难以淋洗的问题。
本发明中对偶氮异丁腈基邻硝基甲苯采用的加料方式以及重结晶纯化方法解决了反应和纯化的问题，产品总收率可达85％，远高于现有工艺的70％，且原料廉价易得，操作简单，环保绿色、综合成本低，适合放大生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例及对比例对本发明作进一步说明。
实施例1
在2500L备料釜中加入1739L氯苯，86.9kg偶氮二异丁腈，室温下搅拌30～60分钟至全部溶解，将溶液抽入高位槽备用。将699kg 27.5％的双氧水从储罐放入另一个高位槽中备用。
在5000L溴化釜中，依次加入602.1kg邻硝基甲苯，40％氢溴酸967.3kg,打开搅拌，内温升至75℃。然后同时匀速滴加高位槽中的偶氮二异丁基腈二氯乙烷溶液以及双氧水，4小时滴完，滴加过程温度控制在75～80℃，然后保温1小时后，降温至室温，反应过程中监测到副产物二溴产物的含量为3％。
反应液卸料至5000L分液釜，室温静置2小时，下层有机相进入水洗釜。在5000L水洗釜中加入1000L 5％亚硫酸氢钠水溶液，室温搅拌2小时，静置2小时，有机相经湿淀粉碘化钾试纸测试不变色，将下层有机相转入蒸馏釜。在5000L蒸馏釜中，在65～80℃，50mmHg的条件下减压蒸除溶剂，并保温转移至结晶釜。
在3000L结晶釜中加入1000L 90％甲醇水溶液，搅拌下升温至75℃，然后4小时缓慢降温至0℃，保温2小时。将晶浆转移至离心机脱除母液。将湿品转入转入烘房，在30～40度烘干得白色固体产品邻硝基溴苄。总收率85％，含量99.0％。
实施例2
在2500L备料釜中加入1739L二氯乙烷，86.9kg偶氮二异丁腈，室温下搅拌30～60分钟至全部溶解，将溶液抽入高位槽备用。将699kg 27.5％的双氧水从储罐放入另一个高位槽中备用。
在5000L溴化釜中，依次加入602.1kg邻硝基甲苯，40％氢溴酸967.3kg,打开搅拌，内温升至75℃。然后同时匀速滴加高位槽中的偶氮二异丁基腈二氯乙烷溶液以及双氧水，4小时滴完，滴加过程温度控制在75～80℃，然后保温1小时后，降温至室温。
反应液卸料至5000L分液釜，室温静置2小时，下层有机相进入水洗釜。在5000L水洗釜中加入1000L 5％亚硫酸氢钠水溶液，室温搅拌2小时，静置2小时，有机相经湿淀粉碘化钾试纸测试不变色，将下层有机相转入蒸馏釜。在5000L蒸馏釜中，20～40℃，50mmHg的条件下减压蒸除溶剂，并保温转移至结晶釜。
在3000L结晶釜中加入1000L 90％乙醇水溶液，搅拌下升温至75℃，然后4小时缓慢降温至0℃，保温2小时。将晶浆转移至离心机脱除母液。将湿品转入转入烘房，在30～40度烘干得白色固体产品邻硝基溴苄。总收率83.7％，含量98.0％。
实施例3
在2500L备料釜中加入1739L二氯乙烷，86.9kg偶氮二异丁腈，室温下搅拌30分钟至全部溶解，将溶液抽入高位槽备用。将699kg 27.5％的双氧水从储罐放入另一个高位槽中备用。
在5000L溴化釜中，依次加入602.1kg邻硝基甲苯，40％氢溴酸967.3kg,打开搅拌，内温升至75℃。然后同时匀速滴加高位槽中的偶氮二异丁基腈二氯乙烷溶液以及双氧水，4小时滴完，滴加过程温度控制在75～80℃，然后保温1小时后，降温至室温。
反应液卸料至5000L分液釜，室温静置2小时，下层有机相进入水洗釜。在5000L水洗釜中加入1000L 5％亚硫酸氢钠水溶液，室温搅拌2小时，静置2小时，有机相经湿淀粉碘化钾试纸测试不变色，将下层有机相转入蒸馏釜。在5000L蒸馏釜中，在20～40℃，50mmHg的条件下减压蒸除溶剂，并保温转移至结晶釜。
在3000L结晶釜中加入1000L 80％甲醇水溶液，搅拌下升温至75℃，然后4小时缓慢降温至0℃，保温2小时。将晶浆转移至离心机脱除母液。将湿品转入转入烘房，在30～40度烘干得白色固体产品邻硝基溴苄。总收率84.2％，含量97.8％。
对比例
在2000L溴化釜中，依次加入120kg二氯乙烷、90.4kg邻硝基甲苯、9.6kg偶氮二异丁腈，搅拌20分钟后，将溶液抽入高位槽中待用；再向溴化釜中投入120kg二氯乙烷和90.4kg邻硝基甲苯，搅拌均匀后，加入296.34kg的40％氢溴酸，并升温搅拌至72～75℃。
将高位槽中的混合溶液和149.42kg的30％双氧水按照1∶4的滴加速度，同时缓慢滴加到溴化釜中。滴加结束继续保温反应2小时。反应结束后降温至室温，反应液经过HPLC分析，原料转化率大于70％，同时观察到副产物二溴产物含量为6％。反应中原料、40％氢溴酸与30％双氧水的摩尔比为1∶1.0∶1.0。溶液静置分层，分去上层水层；下层有机相用600L水洗一次后，经减压蒸馏蒸出溶剂，此时由于剩余邻硝基甲苯较多，仅得到油状物，无法结晶和纯化。
通过验证性实验，发现对比例的加料方式很难实现高选择性的溴化反应，副产物二溴化物仍大量存在，且原料有剩余，由于原料以及副产物的存在，溴化反应液蒸干溶剂后只能得到油状物，也无法得到固体粗品，难以通过淋洗纯化产品。
本发明以氢溴酸和邻硝基甲苯为底物，偶氮二异丁腈氯苯溶液为滴加物1，双氧水为滴加物2，副产物二溴产物的生成可减少50％左右，提高了溴化选择性，偶氮二异丁腈的全程滴加解决了在分解时产生氮气而带来的问题，同时又能兼顾良好的收率，邻硝基溴苄的结晶过程中，以甲醇水溶液为结晶溶剂，控制结晶溶剂用量及温度，总的收率达到85％，含量达到99％。
Claims (10)
1.一种邻硝基溴苄的制备方法，以邻硝基甲苯为原料、双氧水和氢溴酸为溴化试剂、偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂进行自由基取代反应，包括以下步骤：
1)向有机溶剂加入偶氮二异丁腈，搅拌溶解后将混合溶液加入滴加容器中；将双氧水加入另一滴加容器中；所述有机溶剂为二氯乙烷或氯苯；
2)向反应器中加入邻硝基甲苯及氢溴酸，搅拌升温至75～80℃；之后将步骤1)中两个滴加容器中的物料分别滴加至邻硝基甲苯及氢溴酸的混合物中，两者同时开始滴加，同时结束，滴加3～5小时结束，滴加结束后于75～80℃保温1～3小时进行溴化反应，反应式如下：
3)反应结束后降温至室温，静置分层，取下层有机相，加入亚硫酸钠水溶液淬灭残余双氧水，搅拌后静置分层，将下层有机相转移并升温到20～40℃，经减压蒸馏蒸除溶剂；
4)趁热将步骤3)中蒸馏后的液体底物进行转移并加入结晶溶剂，搅拌至全溶，降温结晶，得浆状物，将浆状物离心分离得湿品，烘干得白色邻硝基苄溴固体产品；所述结晶溶剂为含量在80wt％以上的甲醇、乙醇或异丙醇的水溶液；结晶溶剂用量为粗品质量的1～2倍。
2.根据权利要求1所述邻硝基溴苄的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述混合溶液中，邻硝基甲苯的浓度为2.3～2.7mol/L；所述双氧水的含量为15～30％。
3.根据权利要求1所述邻硝基溴苄的制备方法，其特征在于，步骤2)溴化反应中的邻硝基甲苯:氢溴酸:双氧水的摩尔比为1.0:1.05～1.15:1.25～1.35。
4.根据权利要求1所述邻硝基溴苄的制备方法，其特征在于，步骤2)溴化反应中的邻硝基甲苯:偶氮二异丁腈的摩尔比为1.0:0.10～0.15。
5.根据权利要求1所述邻硝基溴苄的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述氢溴酸含量为30～48％。
6.根据权利要求1所述邻硝基溴苄的制备方法，其特征在于，步骤3)中，静置分层的时间控制在1～3小时。
7.根据权利要求1所述邻硝基溴苄的制备方法，其特征在于，步骤3)中，水洗完毕后，使用淀粉碘化钾试纸测试有机相中的双氧水是否反应完毕。
8.根据权利要求1所述邻硝基溴苄的制备方法，其特征在于，步骤3)中减压蒸馏的真空度为20～50mmHg。
9.根据权利要求1所述邻硝基溴苄的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述结晶溶剂中含有80～90wt％甲醇，结晶温度为0～5℃。
10.根据权利要求1所述邻硝基溴苄的制备方法，其特征在于，步骤4)中，进行烘干的烘干温度为30～40℃。
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