KR20010022445A - 2-(3-피라졸릴-옥시메틸렌) 니트로벤젠의 제조 방법 - Google Patents

2-(3-피라졸릴-옥시메틸렌) 니트로벤젠의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

치환체 및 지수들이 명세서에 주어진 의미인 하기 화학식 I의 2-(3-피라졸릴-옥시메틸렌)니트로벤젠 유도체는 하기 화학식 II의 o-니트로톨루엔의 브롬화 및 하기 화학식 IV의 3-히드록시피라졸과의 후속 반응에 의하여 제조된다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 IV>

Description

2-(3-피라졸릴-옥시메틸렌)니트로벤젠의 제조 방법 {Method for Producing 2-(3-Pyrazolyl-oxymethylene)Nitrobenzenes}
본 발명은 비극성 비양자성 용매의 존재 하에서 하기 화학식 II의 o-니트로톨루엔의 브롬화에 의하여 하기 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물을 얻고 생성되는 화학식 III의 용액을 염기의 존재 하에서 하기 화학식 IV의 3-히드록시피라졸과 후속적으로 반응시켜서 하기 화학식 I의 2-(3-피라졸릴옥시메틸렌)니트로벤젠 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 알콕시이고,
R2는 시아노, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알콕시카르보닐이고,
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 치환되거나 비치환된 포화 또는 일- 또는 이-불포화된 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤타릴이고,
m은 0, 1 또는 2이고, m이 1보다 클 때 치환체 R2는 다를 수 있고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n이 1보다 클 때 치환체 R1은 다를 수 있다.
화학식 II의 o-니트로톨루엔 유도체로부터 출발하여 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물을 제조하는 다수의 방법은 문헌에 기재되어 있다. 많은 경우에서 니트로기에 의한 실활 때문에 측쇄 브롬화는 100℃ 이상에서 그리고 기압 하에서만 일어난다. 이러한 조건들은 o-니트로벤질 브롬화물의 낮은 열 안정성의 관점에서 불리하고 산업상 안전성에 있어서 문제가 된다 (Z. Chem. 12 (1972) 139 참조).
국제 공개 제WO96/01256호에는 보통 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물로부터 출발하는 화학식 I의 2-(3-피라졸릴옥시-메틸렌)니트로벤젠 유도체의 제조법이 기재되어 있다. 이 문헌에는 화학식 III의 화합물의 산업상 제조의 상세한 설명이 주어지지 않는다. 또한 이 문헌은 산업상 규모로 설명된 방법의 시행에 있어서 화학식 III의 화합물의 안전한 취급에 대해 어떠한 도움도 제공하지 않는다. 화학식 III의 화합물의 산업상 양의 취급은 화학식 III의 화합물의 최루 및 점막 자극 효과 및 이미 언급된 화학식 III의 화합물의 열 불안정성 때문에 문제가 된다.
본 발명의 목적은 산업상 적용할 수 있는 2-(3-피라졸릴옥시메틸렌)니트로벤젠 유도체 I에 대한 경로를 발견하는 것이고, 한편 화학식 III의 화합물을 취급하는 데 있어서 곤란한 조작 및 안전성 문제점을 해결하고, 다른 한 편으로는 양호한 수율 및 순도로 목적하는 생성물인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다. 화학식 I의 화합물은 특히 국제 공개 제WO96/01256호에서 설명된 살균제를 제조하기 위한 중요한 중간체이다.
본 발명자들은 본 발명의 목적이 브롬화로부터 생성된 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물의 용액을 즉시 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물의 중간체를 단리시키지 않고, 사용된 용매 중에서 화학식 IV의 화합물과 더 반응시키는 서두에 언급된 방법으로 달성되는 것을 드디어 발견하였다.
놀랍게도, 신규한 방법은 양호한 수율 및 탁월한 순도의 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이는 브롬화에는 언제나 상당량의 화학식 V의 o-니트로벤잘 브롬화물의 형성이 수반되고, 이것은 화학식 IV의 3-히드록시피라졸과 반응하여 화학식 VI의 비스-O-알킬화 아세탈을 생성시킬 수 있기 때문에 기대되지 못하였었다.
화학식 VI의 형성은 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물에 대하여 등몰량 또는 더 작은 양으로 보다 값비싼 성분인 화학식 IV의 3-히드록시피라졸을 사용함으로써 사실상 완전히 억제될 수 있다. 알킬화 반응의 선택성은 놀라운 것이고, 반대로 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물 및 화학식 V의 o-니트로벤잘 브롬화물은 유사한 반응성을 갖는 것으로 추정되었다.
신규한 방법은 화학식 I의 2-(3-피라졸릴옥시메틸렌)니트로벤젠 유도체를 제조하는 데 사용될 수 있다. 화학식 I에서 치환체 R1내지 R3에 대하여 상기에 명시된 의미는 단일 기 구성원들의 개별적 리스트에 대한 총괄적 용어를 나타낸다. 모든 알킬 잔기들은 직쇄 또는 분재쇄일 수 있다. 할로겐화 치환체는 바람직하게는 같거나 서로 다른 할로겐 원자 1 내지 6개를 가진다.
구체적인 의미의 예는 다음과 같다.
할로겐: 불소, 염소, 브롬 및 요오드;
알킬 또는 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬티오의 알킬 잔기: 특히 탄소 원자가 1 내지 10개인 포화, 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 라디칼 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필 등의 C1-C6-알킬;
알케닐: 특히 탄소 원자가 2 내지 10개이고 임의의 위치에 한 개의 이중결합을 갖는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼 예컨대, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에티닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1-1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1,-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3,-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐 등의 C2-C6-알케닐;
알키닐: 특히 탄소 원자가 2 내지 20개이고 임의의 위치에 한 개의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1,1,-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1,-디메틸-3-부티닐, 1,2,-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐 등의 C2-C6-알키닐;
할로알킬: 탄소 원자가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고 (상기에 언급함), 이들 기 중 수소 원자는 부분적으로 또는 완전히 상기에 언급된 할로겐 원자로 치환되는 것이 가능하며, 예컨대 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2,-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 펜타플루오로에틸 등의 C1-C2-할로알킬;
포화 또는 일 또는 이불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴: 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐 또는 2-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티에닐, 2-피롤리디닐, 3-이속사졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 1,3,4-옥사졸리딘-2-일, 2,3-디히드로-2-티에닐, 4,5-이속사졸린-3-일, 3-피페리디닐, 1,3-디옥산-5-일, 4-피페리디닐, 2-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐 등의 헤테로시클릴과 같은 카르보사이클;
아릴 또는 헤타릴: 예를 들어 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸, 및 헤타릴 라디칼, 예를 들어 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 한 개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피로릴, 3-이속사조릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 5-테트라졸릴, 1,2,3,4-티아트리아졸-5-일 및 1,2,3,4-옥사트리아졸-5-일, 특히 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 4-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 및 1,3,4-티아디아졸-2-일 등의 5-원 헤테로방향족 고리;
알킬, 알케닐 및 알키닐기, 및 아릴 및 헤타릴에 대한 "치환되거나 비치환된"은 이들 기가 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있고(거나) (즉, 이들 기 중 수소 원자는 상기에 언급된 같거나 서로 다른 할로겐 원자 (바람직하게는, 불소, 염소 및 브롬, 특히 불소 및 염소)로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있음) 1 내지 3개, 특히 1개의 다음 라디칼: C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐옥시, C2-C6-할로알케닐옥시, C2-C6-알키닐옥시, C2-C6-할로알키닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐옥시, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐옥시, C1-C6-알킬카르보닐아미노를 포함할 수 있다는 사실을 표현하려는 것이다. 아릴 및 헤타릴은 이미 언급된 것 외에도 C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬을 1 내지 3개까지 포함할 수 있다.
신규한 방법을 위한 적당한 용매는 브롬화 및 후속적인 알킬화 동안 불활성인 것으로, 예를 들어 벤젠, t-부틸벤젠, t-아밀벤젠 등의 방향족 탄화수소, 또는 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 오르토 또는 파라-디클로로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 특히 클로로 벤젠 등의 할로겐화 탄화수소이다.
신규한 방법에 사용된 화학식 II의 오르토-니트로톨루엔은 대개의 경우 구입되거나 또는 공지된 방법 (예, Organikum Barth Verlagsgesellschaft (1993) 320 이하)에 의해 간단한 방식으로 얻어질 수 있다.
화학식 II의 오르토-니트로톨루엔의 브롬화에 사용될 수 있는 브롬화제로는 브롬 원소 또는 브롬염, 특히 브롬화나트륨 및 브롬화수소, 바람직하게는 브롬화수소산 형태의 브롬화수소가 있으며, 마지막 두 개는 산화제의 존제하에서 사용되는 것이 바람직하다. 특히 브롬화수소산 (약 47%의 농도)의 기술적인 공비 혼합물이 바람직하다.
브롬화수소 또는 브롬화물 이온의 산화에 적합한 산화제의 예로는 과산, 과산화물, 염소계 탈색 용액, 염소, 브롬산나트륨 및 과산화이황산칼륨이 있으며, 과산화수소가 특히 적합하다.
신규한 방법의 바람직한 실시양태에서, 사용되는 산화제의 양은 반응에서 형성되는 브롬화수소가 또한 재산화되는 양이다. 바람직하게는 브롬화물 당량 당 산화제 1.5 내지 2.0 당량을 가한다. 다른 한편, 원소 브롬이 브롬의 공급원으로 사용되면 산화제 등을 사용하지 않는 것도 가능하고, 반응에서 형성되는 브롬화수소를 산화하는 것이 요구되면 산화제 0.5 내지 1.0 당량 (브롬을 기준으로 함)을 가하는 것으로 충분하다. 이러한 방법으로 사용되는 브롬화제의 양을 거의 반으로 줄이는 것도 가능하다.
브롬화제는 일반적으로는 화학식 II의 o-니트로톨루엔에 대하여 몰비 0.7 내지 1.3으로, 바람직하게는 0.9 내지 1.0으로 사용된다.
신규 방법에서 반응에 요구되는 브롬 자유 라디칼을 생성하기 위한 바람직한 개시제는 아조카르복실산 에스테르 및 아조카르보니트릴 등의 아조 화합물이다. 아조이소부티로니트릴이 특히 바람직하게는 사용된다.
개시제는 일반적으로는 화학식 II의 o-니트로톨루엔을 기준으로 하여 0.1 내지 20 몰%의 농도로, 바람직하게는 1 내지 10 몰%의 농도로 반응 혼합물에 가한다.
브롬화를 20 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서 수행한다. 최적 반응 온도는 첫째로 화학식 II의 o-니트로톨루엔 및 그로부터 얻어지는 생성물 III의 열 안정성에 달려있고 두번째로 개시제 분해 온도에 달려있다. 다음 표는 다양한 개시제와 그들의 구조식 및 10 시간 반감기 분해 온도를 요약한다. 반응은 바람직하게는 개시제의 10 시간 반감기 분해 온도 (±10℃)보다 약간 높거나 낮게 수행된다.
브롬화는 바람직하게는 2상 (two-phase) 시스템에서 수행한다. 2상 시스템은 일반적으로는 사용되는 용매와 함께 물 중의 브롬 염 또는 바람직하게는 브롬화수소산의 용액 및 적절하다면 개시제 또는 개시제의 부분 정량을 포함한다. 혼합물을 반응 온도에 이르게 하고, 이어서 개시제의 존재 또는 부재 하에서 연속적으로 또는 반 시간 내지 몇 시간에 걸쳐 여러번에 나누어 화학식 II의 니트로톨루엔을 계량 투입한다. 화학식 II의 계량 투입은 과량의 브롬이 반응 혼합물에 존재하지 않도록 산화제의 계량 투입과 동시에 일어난다. 화학식 II와 브롬화제 및 개시제를 혼합하고 산화제의 계량 투입에 의하여 반응을 조절하는 것도 가능하다.
브롬이 브롬의 공급원으로 사용될 때, 과정은 일반적으로는 설명된 것과 유사하지만 브롬은 개시제와 함께 또는 개시제 없이 물과 용매의 혼합물에 계량 투입된다. 이 과정에서, 화학식 II는 처음부터 존재할 수 있거나 계량 투입될 수 있다.
안정한 산화제가 사용되면, 이들은 화학식 II와 혼합될 수 있고, 반응의 진행은 브롬 성분을 가하여 조절될 수 있다.
브롬화는 회분식으로 그리고 바람직하게는 연속적으로 수행될 수 있다. 연속적인 과정은 장치의 치수가 작고 그러므로 화학식 II를 함유하는 소량의 용액이 승온에서 유지되는 장점을 가진다. 화학식 II의 화합물이 극도로 열적으로 불안정하기 때문에, 연속적인 방법은 산업상 안전성에 있어서 유리하다.
계량 투입이 완결될 때, 반응 혼합물은 보통 0.5 내지 3 시간 동안 선택된 반응 온도에서 유지된다. 이어서 유기상이 분리되어 추가의 정제 및 건조 없이 알킬화 단계에서 사용된다.
알킬화 단계에서 사용되는 용매는 브롬화 단계에서와 같다. 이 단계에 있어서 극성 용매를 가하는 것이 가능하다.
화학식 IV의 3-히드록시피라졸은 문헌에 공지되어 있거나 문헌에 설명된 방법에 의하여 제조될 수 있다 (예, Chem. Pharm. Bull. 19(1971) 1389-1394). 화학식 IV의 화합물을 국제 공개 제97/03939호, 유럽 특허 제EP-A 680 945호 및 독일 특허 출원 제DE19 652 516.0호에서 설명된 방법에 의하여 특히 유리한 방법으로 얻는다. 형성된 3-히드록시피라졸은 일부 경우에서 직접 수용액으로서 후속 알킬화시킬 수 있다.
화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물을 사용한 화학식 IV의 화합물의 알킬화는 일반적으로는 20 내지 90℃, 바람직하게는 40 내지 80℃에서 수행된다.
화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물은 일반적으로는 화학식 IV에 대하여 0.9-1.3, 바람직하게는 1.0-1.2의 몰비로 사용된다.
일반적으로 적합한 염기는 무기 화합물 예컨대, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 (예, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘), 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물 (예, 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘 및 산화마그네슘), 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물 (예, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화칼슘), 알칼리 금속 아미드 (예, 리튬 아미드, 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드), 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염 (예, 탄산리튬 및 탄산칼슘) 및 알칼리 금속 중탄산염 (예, 중탄산나트륨), 유기금속 화합물, 구체적으로는 알칼리 금속 알킬 (예, 메틸리튬, 부틸리튬 및 페닐리튬), 알킬마그네슘 할로겐화물 (예, 염화메틸마그네슘) 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알코올 화합물 (예, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트, 칼륨 t-부탄올레이트 및 디메톡시마그네슘), 또한 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸피페리딘 등의 삼급 아민, 피리딘, 콜리딘, 루티딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 치환된 피리딘, 및 비시클릭 아민이다.
수산화나트륨 및 수산화칼륨이 특히 바람직하다.
염기는 일반적으로는 등몰량으로, 과량이거나 적당하다면 용매로서 사용된다.
반응은 크라운 에테르 (예, 18-크라운-6 또는 15-크라운-5)의 촉매량을 가하는 것이 유리할 수 있다.
반응은 물 중의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염의 용액 및 유기상 (예, 방향족 및(또는) 할로겐화 탄화수소)으로 이루어진 2상 시스템 중에서 수행될 수도 있다. 이 경우에 적합한 상 전이 촉매는 예를 들면, 할로겐화 암모늄 및 테트라플루오로보레이트 (예, 염화 벤질트리에틸암모늄, 브롬화 벤질트리부틸암모늄, 염화 테트라부틸암모늄, 브롬화 헥사데실트리메틸암모늄 또는 테트라부틸암모늄 테트라플루오로보레이트) 및 할로겐화 포스포늄 (예, 염화 테트라부틸포스포늄 및 브롬화 테트라페닐포스포늄)이다. 테트라부틸암모늄 브롬화물, 수산화물 및 중황산염이 특히 바람직하다.
반응은 처음으로 3-히드록시피라졸을 염기를 사용하여 대응하는 히드록실레이트로 전환시키고 이어서 벤질 유도체와 반응시키는 것이 유리할 수 있다.
알킬화 단계는 회분식이거나 연속적으로 수행될 수도 있다.
공정예
신규한 방법은
a) 화학식 IIa의 오르토-니트로톨루엔의 브롬화 및
b) 생성되는 화학식 IIIa의 오르토-니트로벤질 브롬화물과 화학식 IVa의 3-히드록시-N-(p-클로로페닐)피라졸과의 반응에 의해
화학식 Ia의 2-[(N-p-클로로페닐)-3-피라졸릴옥시-메틸]니트로벤젠의 합성을 예로 들어서 상세하게 설명될 것이다.
<실시예 1>
a) o-니트로벤질 브롬화물의 제조
클로로벤젠 1350 g 중의 아조이소부티로니트릴 (AIBN) 6.6 g의 용액 (브롬화수소산을 기준으로 1 몰%)을 임펠러 교반기 (300 rpm) 및 배플을 갖는 2.5ℓ 편평한 플랜지 플라스크 중에서 47% 브롬화수소산 620 g (3.6 mol)과 혼합하였다. 반응기의 내용물을 75℃로 가열하였다. 이 온도에 다다른 후에, 원료 I 및 II를 2개의 계량 펌프로 공급하였다.
원료 I: 오르토-니트로톨루엔 548 g (4.0 mol) 중의 AIBN 26.2 g의 용액 (4 몰%)을 2 시간에 걸쳐 연속적으로 도입하였다.
원료 II: 과량의 브롬이 용액 중에 존재하지 않도록 15% H2O2725 g (3.2 mol)을 도입하였다. 약 2.5 시간이 이를 위해 요구되었다.
공급이 완결된 후에, 교반을 2 시간 동안 75℃에서 계속한 후에 교반기를 끄고, 상들을 75℃에서 분리하였다. 유기상 2146.4 g을 다음 조성으로 얻었다 (정량 HPLC에 따름).
23.6% o-니트로벤질 브롬화물
8.4% o-니트로톨루엔
7.1% o-니트로벤잘 브롬화물
o-니트로벤질 브롬화물의 수율: o-니트로톨루엔을 기준으로 하여 58.1%
b) 2-[(N-p-클로로페닐)-3-피라졸릴옥시메틸]니트로벤젠의 제조
순수한 95.8% 3-히드록시-N-(p-클로로페닐)피라졸 101.5 g (0.5 mol), 5% 수성 KOH 875 g 및 20% 테트라부틸암모늄 브롬화물 수용액 40.25 g (0.025 mol)을 임펠러 교반기 (420 rpm) 및 배플을 갖는 2.5ℓ 편평한 플랜지 플라스크 중에서 혼합하였다. 혼합물은 80℃까지 가열한 후에 균질화하였고, 단계 a)에서 얻어진 유기상 504 g (o-니트로벤질 브롬화물 0.55 mol에 상응함)을 5분에 걸쳐 계량 투입하였다. 이어서 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 교반하고 후속적으로 용기의 내용물을 10℃ 이하로 냉각시키고, 교반기의 속도를 200 rpm으로 감소시켰다. 잔류물을 여과하고, 메탄올 중에서 2회 비등시키고, 다시 여과하고, 최종적으로 100 mbar (10 kPa) 하에서 건조시켰다.
융점이 147℃인 목적하는 생성물의 수율은 141 g (85.6%)이었다.
다음 실시예들은 각 경우에서 얻어진 클로로벤젠 중의 o-니트로벤질 브롬화물의 용액을 실시예 1에서 지시된 바와 같이 알킬화 단계 b)에 직접 사용할 수 있는 단계 a) 방법의 변형을 나타낸다.
<실시예 2>
개시제로 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴)의 사용
o-니트로톨루엔 13.7 g (0.1 mol), 클로로벤젠 25 g, V65 (와꼬 (Wako)사에서 공급됨, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴)) 600 mg (2.7 mmol), H2SO4300 mg 및 30% 과산화수소 16.4 g (0.15 mol)을 45℃에서 혼합하였다. 47% 브롬화수소산 10 g을 75 분 내에 적가하고, 혼합물을 추가의 75 분 동안 45℃에서 교반하였다. 추가의 브롬화수소산 5 g을 가하고, 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 브롬화수소산 3 g 및 2회로 나누어 클로로벤젠과 V 65의 용액 15.86 g (총 클로로벤젠 15 g + V 65 0.86 g (3.9 mmol))을 가하였다.
반응 마지막 후의 유기상의 정량 HPLC는 다음 조성 (백분율 면적의 데이터)을 나타내었다.
52.6% o-니트로벤질 브롬화물
35.5% o-니트로톨루엔
4.3% o-니트로벤잘 브롬화물
6.5% 클로로벤젠
<실시예 3>
브롬화제로서 브롬
클로로벤젠 122.7 g, 물 45.5 g 및 AIBN 0.6 g (1 mol%)의 혼합물을 75℃로 가열하였다. 온도에 다다른 후에, o-니트로톨루엔 49.8 g 중의 AIBN 용액 (0.36 mol)을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 동시에 반응 용액이 영구히 탈색되도록 (담황색/담오렌지색) 브롬을 총 44.1 g (0.28 mol) 적가하였다. 첨가를 완결한 후에 1 시간 동안 75℃에서 교반하였다. 유기상을 75℃에서 분리하였다.
유기상 174.5 g은 다음 조성을 나타내었다.
25.1% o-니트로벤질 브롬화물
11.3% o-니트로톨루엔
3.1% o-니트로벤잘 브롬화물
o-니트로벤질 브롬화물의 수율: o-니트로톨루엔을 기준으로 50.7%.
<실시예 4>
연속적 방법에 의한 o-니트로톨루엔의 브롬화
1 시간 당 공급:
원료 I:
o-니트로톨루엔 54.8 g (0.4 mol)
AIBN (α,α'-아조이소부티로니트릴) 3.3 g (5 mol%)
클로로벤젠 135 g
원료 II:
15% 과산화수소 용액 81.6 g (0.36 mol)
원료 III:
47% 브롬화수소산 62 g (0.36 mol)
원료 I 내지 III을 중량 조절되는 계량 펌프에 의하여 내부 온도 75℃ 및 300 rpm에서 자유 오버플로우에 의하여 함께 연결된 3개의 교반 용기 (용량 약 300 ml)로 이루어진 다단의 제1 반응기로 동시에 공급하였다. 두 개의 상들을 75℃에서 하류 침강기 단계에서 연속적으로 분리하였다.
18 시간 동안 시스템을 작동하여 다음 조성을 가진 유기상 3752.2 g을 얻었다.
21.5% o-니트로벤질 브롬화물
8.9% o-니트로톨루엔
4.9% o-니트로벤잘 브롬화물
o-니트로벤질 브롬화물의 수율: o-니트로톨루엔을 기준으로 하여 51.9%
<실시예 5>
보다 희석된 방법
클로로벤젠 1500 g, AIBN 3.3 g (1 mol%) 및 47% 브롬화수소산 310.2 g (1.8 mol)의 혼합물을 75℃로 가열하였다. 온도에 다다른 후, o-니트로톨루엔 274 g (2 mol) 중의 AIBN 13.1 g (4 mol%)의 용액을 2 시간에 걸쳐 적가하고, 동시에 반응 용액이 영구히 탈색되도록 (담황색/담오렌지색) 15% 과산화수소 총 408 g (1.8 mol)을 적가하였다. 첨가를 완결한 후에 1 시간 동안 75℃에서 계속 교반하였다. 유기상을 75℃에서 분리하였다.
남아있는 유기상 1916.2 g은 다음 조성을 나타내었다.
14.2% o-니트로벤질 브롬화물
4.0% o-니트로톨루엔
2.4% o-니트로벤잘 브롬화물
o-니트로벤질 브롬화물의 수율: o-니트로톨루엔을 기준으로 63%.
<비교예>
1. o-니트로벤잘 브롬화물과 3-히드록시-N-(p-클로로페닐)피라졸의 반응
테트라-n-부틸암모늄 브롬화물을 5% 수산화칼륨 용액 53.7 g 중의 N-(p-클로로페닐)-3-히드록시피라졸 6.8 g의 혼합물에 가하였다. 클로로벤젠 20 g 중의 o-니트로벤잘 브롬화물 5 g의 용액을 가하고, 혼합물을 90 분 동안 교반한 후에 80℃로 가열하고, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 흡인 여과하였다. 이를 찬 MeOH로 세척하고 이어서 감압 하에서 50℃에서 건조하였다. 갈색을 띤 고체로 화학식 VIa의 비스피라졸릴 화합물 6 g을 얻었다.
추가의 잔류물 6 g을 모액으로부터 단리하고 GC에 따르면 화학식 VIa의 화합물 80%를 포함하였다.
2. o-니트로벤잘 및 o-니트로벤질 브롬화물의 혼합물과 3-히드록시-N-(p-클로로페닐)피라졸의 반응
테트라-n-부틸암모늄 브롬화물 0.8 g을 5% KOH 69.6 g 중의 순수한 97.2% N-(p-클로로페닐)-3-히드록시피라졸 9.9 g (51 mmol)의 용액에 가하였다. 이 온도에서 o-니트로벤질 브롬화물 10.7 g (49. 5 mmol) 및 o-니트로벤잘 브롬화물 12.9 g (43.8 mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 이 온도에서 90분 동안 유지하였다. 반응 혼합물의 HPLC는 o-니트로벤잘 브롬화물이 반응의 끝에서도 여전히 변화하지 않으면서, o-니트로벤질 브롬화물 및 히드록시피라졸이 반응하여 목적하는 화학식 Ia의 벤질 에테르를 얻는 것을 나타내었다.
이 실험에서 냉각, 흡인 여과 및 메탄올 세척 후에 단리된 화학식 Ia의 화합물의 수율은 72.3%이었다.
비교예 1로부터 o-니트로벤잘 브롬화물의 반응성이 o-니트로벤질 브롬화물의 반응성과 유사할 것으로 예상하였다. 그러나, 놀랍게도, 알킬화는 비교예 2에서 나타나는 바와 같이 고도의 선택성으로 일어났다.

Claims (8)

  1. 비극성 비양자성 용매의 존재 하에 하기 화학식 II의 o-니트로톨루엔의 브롬화에 의하여 하기 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물을 얻은 후, 후속적으로 생성되는 화학식 III의 용액을 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물의 중간체를 즉시 단리시키지 않고 사용된 용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 IV의 3-히드록시피라졸과 반응시켜 하기 화학식 I의 2-(3-피라졸릴-옥시메틸렌)니트로벤젠 유도체를 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 알콕시이고,
    R2는 시아노, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알콕시카르보닐이고,
    R3은 치환되거나 비치환된 알킬, 알케틸 또는 알키닐, 치환되거나 비치환된 포화 또는 일- 또는 이-불포화된 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤타릴이고,
    m은 0, 1 또는 2이고, m이 1보다 큰 경우 치환체 R2는 다를 수 있고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고 n이 1보다 큰 경우 치환체 R1은 다를 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 사용된 화학식 IV의 3-히드록시피라졸에 대한 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물의 몰비가 1-1.2인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물을 얻기 위한 브롬화가 연속적으로 수행되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물을 얻기 위한 브롬화 및 2-(3-피라졸릴옥시메틸렌)니트로벤젠 I을 얻기 위한 후속적인 알킬화가 연속적으로 수행되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물을 얻기 위한 브롬화가 개시제로서의 아조 카르보니트릴 또는 아조 카르복실산 에스테르의 존재 하에 수행되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 III의 o-니트로벤질 브롬화물을 얻기 위한 브롬화가 브롬화수소산, 물에 용해된 무기 브롬화물, 또는 산화제의 존재 하에 브롬 원소를 사용하여 수행되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 과산화수소가 산화제로 사용되는 방법.
  8. 제1 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 브롬화 및 알킬화가 수성상과 유기상으로 이루어진 2상 시스템에서 수행되는 방법.
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