JP2010106027A - 2−(3−ピラゾリルオキシメチレン)ニトロベンゼンの製造法 - Google Patents
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Abstract
【課題】工業的に適用可能な2−(3−ピラゾリルオキシメチレン)ニトロベンゼン誘導体の合成方法の提供。
【解決手段】式I
で示され、R1がハロゲン、又は無置換もしくは置換アルキルもしくはアルコキシをR2がシアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニルをR3が無置換もしくは置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、無置換もしくは置換の飽和又は一箇所もしくは2箇所不飽和の炭素環基又は複素環基、又は無置換もしくは置換アリールもしくはヘテロアリールをmが0、1又は2を意味し、mが1よりも大きい場合にはR2が相互に異なってもよくnが0〜3又は4を意味しnが1よりも大きい場合にはR1が相互に異なってもよい、2−(3−ピラゾリルオキシメチレン)ニトロベンゼン誘導体を、対応する臭化o−ニトロベンジル誘導体と、3−ヒドロキシピラゾール誘導体との反応により製造する。
【選択図】なし
【解決手段】式I
で示され、R1がハロゲン、又は無置換もしくは置換アルキルもしくはアルコキシをR2がシアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニルをR3が無置換もしくは置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、無置換もしくは置換の飽和又は一箇所もしくは2箇所不飽和の炭素環基又は複素環基、又は無置換もしくは置換アリールもしくはヘテロアリールをmが0、1又は2を意味し、mが1よりも大きい場合にはR2が相互に異なってもよくnが0〜3又は4を意味しnが1よりも大きい場合にはR1が相互に異なってもよい、2−(3−ピラゾリルオキシメチレン)ニトロベンゼン誘導体を、対応する臭化o−ニトロベンジル誘導体と、3−ヒドロキシピラゾール誘導体との反応により製造する。
【選択図】なし
Description
本発明は、式I
で表わされ、
R1がハロゲン、又は無置換もしくは置換アルキルもしくはアルコキシを、
R2がシアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はアルコキシカルボニルを、
R3が無置換もしくは置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、無置換もしくは置換の、飽和又は一箇所もしくは2箇所不飽和の炭素環基もしくは複素環基、又は無置換もしくは置換アリールもしくはヘテロアリールを、
mが0、1又は2を意味し、mが1よりも大きい場合にはR2が相互に異なってもよく、
nが0、1、2、3又は4を意味し、nが1よりも大きい場合にはR1が相互に異なってもよい、2−(3−ピラゾリルオキシメチレン)ニトロベンゼン誘導体の製造法であって、式II
o−ニトロトルエン誘導体IIから出発して式IIIの臭化o−ニトロベンジルを製造する種々の方法が文献に記載されている。多くの場合、ニトロ基の失活により、100℃を超過する温度、加圧条件下に限り側鎖の臭素化が起こる。このような条件は、臭化o−ニトロベンジルの低い熱安定性により好ましくなく、工業的安全性の面で不都合を生ずる(Z.Chem.12(1972)139参照)。
WO96/01256号公報に、通常、臭化o−ニトロベンジルIIIから出発する、2−(3−ピラゾリルオキシメチレン)ニトロベンゼン誘導体Iの製造法が記載されているが、この公報にはIIIの工業的製造法に関する詳細な記載がない。また、上記公報ではこの方法を工業的規模で行う場合の、IIIの安全な取り扱いについての示唆が何らなされていない。工業的使用量でIIIを取り扱う場合には、IIIの催涙性及び粘膜刺激作用、並びに上述の、IIIの熱不安定性により、不都合が伴う。
Z.Chem.12(1972)139
しかるに本発明は、工業的に適用可能な2−(3−ピラゾリルオキシメチレン)ニトロベンゼン誘導体Iの合成経路を提供すること、及びIIIの取り扱いにおける操作の困難性と安全性の問題を解決し、更に所望の生成物Iを高収率かつ高純度で得ることをその目的とする。式Iの化合物は、特にWO96/01256号に記載の殺菌剤の製造するための重要な中間体である。
本発明者等は、臭素化により得られた臭化o−ニトロベンジル溶液IIIを、臭化ニトロベンジルIIIを中間体として単離することなく使用溶媒中でIVと、直接反応させる、冒頭に記載の方法により上記目的が達成されることを見出した。
驚くべきことに、この新規方法により、所望の化合物Iが高収率及び高純度で提供される。臭素化によると、相当量の臭化o−ニトロベンザルVの生成が常に起こり、これが3−ヒドロキシピラゾールIVと反応可能であり、この反応により式VIのビス−O−アルキル化アセタールが生成するために、上述のような高収率、高純度の化合物Iの生成は予想外であった。
VIの生成は、3−ヒドロキシピラゾールIVを用いることによりほぼ完全に抑制されるが、IVは、等モル量又はこれより少量であっても、臭化o−ニトロベンジルIIIよりも高価な成分である。この反面、アルキル化反応の選択性は驚くべきものであり、基質の臭化o−ニトロベンジルIII及び臭化o−ニトロベンザルVが同等の反応性を有するように見える。
新規方法は、式Iの2−(3−ピラゾリルオキシメチレン)ニトロベンゼン誘導体の製造に使用される。式Iにおいて定義した置換基R1〜R3の意味は、各群の各構成要素を個々に列挙する代わりの集合的用語により示されている。全アルキル部分は、直鎖状であっても分岐状であってもよい。ハロゲン化置換基は1〜6個の同一又は異なるハロゲン原子を有するのが好ましい。
集合的名称のそれぞれの意味を以下に例示する。
ハロゲン:フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、
アルキル、又はアルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアルキルチオのアルキル部分:特に炭素原子数が1〜10の、飽和、直鎖状又は分岐状の炭化水素基、例えばC1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル及び1−エチル−2−メチルプロピル、
アルケニル:特に炭素原子数2〜10、任意位置に1個の二重結合を有する不飽和、直鎖状又は分岐状炭化水素基、例えばC2−C6アルケニル、例えばエテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−1−ブテニル、2−メチル−1−ブテニル、3−メチル−1−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−1−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、4−ヘキシル、5−ヘキシル、1−メチル−1−ペンテニル、2−メチル−1−ペンテニル、3−メチル−1−ペンテニル、4−メチル−1−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−1−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−1−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−1−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、3,3−ジメチル−1−ブテニル、3,3−ジメチル−2−ブテニル、1−エチル−1−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニル、1−エチル−2−メチル−1−プロペニル及び1−エチル−2−メチル−2−プロペニル、
アルキニル:特に炭素原子数2〜20、任意位置に1個の三重結合を有する直鎖状又は分岐状炭化水素基、例えばC2−C6アルキニル、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−1−プロピニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−2−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、3−メチル−1−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−1−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−1−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、3,3−ジメチル−1−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニル及び1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、
ハロアルキル:(上述のような)炭素原子数1〜4個の、各基の水素原子が部分的に又は完全に上記のハロゲン原子により置換されていてもよい、直鎖状又は分岐状のアルキル基、例えばC1−C2ハロアルキル、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル,ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロ−2−フルオロエチル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル及びペンタフルオロエチル、
飽和、又は1箇所もしくは2箇所不飽和の炭素環基もしくは複素環基、例えば炭素環基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、又は複素環基、例えば2−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチエニル、2−ピロリジニル、3−イソキサゾリジニル、3−イソチアゾリジニル、1,3,4−オキサゾリジン−2−イル、2,3−ジヒドロ−2−チエニル、4,5−イソキサゾリン−3−イル、3−ピペリジニル、1,3−ジオキサン−5−イル、4−ピペリジニル、2−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、
アリール又はヘテロアリール、例えばフェニル及びナフチル、好ましくはフェニル、又は1−、2−ナフチル、及びヘテロアリール基、例えば1〜3個の窒素原子及び/又は1個の酸素又は硫黄原子を含む5員へテロ芳香族基、例えば2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,5−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、5−テトラゾール、1,2,3,4−チアトリアゾール−5−イル及び1,2,3,4−オキサトリアゾール−5−イル、特に3−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、4−オキサゾリル、4−チアゾリル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、及び1,3,4−チアジアゾール−2−イル、
アルキル、アルケニル、アルキニル基、及びアリール、ヘテロアリールに関して「無置換又は置換」と称するのは、これらの基が部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく(すなわちこれらの基の水素原子が部分的に又は完全に同一又は異なる上述のハロゲン原子(好ましくはフッ素、塩素及び臭素、特にフッ素及び塩素)により置換されていてもよい)、及び/又は1〜3個、特に1個の以下の基、すなわち
C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6ハロアルキルチオ、C1−C6アルキルアミノ、ジ−C1−C6アルキルアミノ、C2−C6アルケニルオキシ、C2−C6ハロアルケニルオキシ、C2−C6アルキニルオキシ、C2−C6ハロアルキニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、C3−C6シクロアルケニル、C3−C6シクロアルケニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−C6アルキルアミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルアミノを有してもよいことを意味するものである。アリール及びヘテロアリールは、上記の他に、1〜3個のC1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルを有してもよい。
アルキル、又はアルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアルキルチオのアルキル部分:特に炭素原子数が1〜10の、飽和、直鎖状又は分岐状の炭化水素基、例えばC1−C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル及び1−エチル−2−メチルプロピル、
アルケニル:特に炭素原子数2〜10、任意位置に1個の二重結合を有する不飽和、直鎖状又は分岐状炭化水素基、例えばC2−C6アルケニル、例えばエテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−1−ブテニル、2−メチル−1−ブテニル、3−メチル−1−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−1−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、4−ヘキシル、5−ヘキシル、1−メチル−1−ペンテニル、2−メチル−1−ペンテニル、3−メチル−1−ペンテニル、4−メチル−1−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−1−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−1−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−1−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、3,3−ジメチル−1−ブテニル、3,3−ジメチル−2−ブテニル、1−エチル−1−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニル、1−エチル−2−メチル−1−プロペニル及び1−エチル−2−メチル−2−プロペニル、
アルキニル:特に炭素原子数2〜20、任意位置に1個の三重結合を有する直鎖状又は分岐状炭化水素基、例えばC2−C6アルキニル、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−1−プロピニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−2−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、3−メチル−1−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−1−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−1−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、3,3−ジメチル−1−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニル及び1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、
ハロアルキル:(上述のような)炭素原子数1〜4個の、各基の水素原子が部分的に又は完全に上記のハロゲン原子により置換されていてもよい、直鎖状又は分岐状のアルキル基、例えばC1−C2ハロアルキル、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル,ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロ−2−フルオロエチル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル及びペンタフルオロエチル、
飽和、又は1箇所もしくは2箇所不飽和の炭素環基もしくは複素環基、例えば炭素環基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、又は複素環基、例えば2−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチエニル、2−ピロリジニル、3−イソキサゾリジニル、3−イソチアゾリジニル、1,3,4−オキサゾリジン−2−イル、2,3−ジヒドロ−2−チエニル、4,5−イソキサゾリン−3−イル、3−ピペリジニル、1,3−ジオキサン−5−イル、4−ピペリジニル、2−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、
アリール又はヘテロアリール、例えばフェニル及びナフチル、好ましくはフェニル、又は1−、2−ナフチル、及びヘテロアリール基、例えば1〜3個の窒素原子及び/又は1個の酸素又は硫黄原子を含む5員へテロ芳香族基、例えば2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,5−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、5−テトラゾール、1,2,3,4−チアトリアゾール−5−イル及び1,2,3,4−オキサトリアゾール−5−イル、特に3−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、4−オキサゾリル、4−チアゾリル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、及び1,3,4−チアジアゾール−2−イル、
アルキル、アルケニル、アルキニル基、及びアリール、ヘテロアリールに関して「無置換又は置換」と称するのは、これらの基が部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく(すなわちこれらの基の水素原子が部分的に又は完全に同一又は異なる上述のハロゲン原子(好ましくはフッ素、塩素及び臭素、特にフッ素及び塩素)により置換されていてもよい)、及び/又は1〜3個、特に1個の以下の基、すなわち
C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6ハロアルキルチオ、C1−C6アルキルアミノ、ジ−C1−C6アルキルアミノ、C2−C6アルケニルオキシ、C2−C6ハロアルケニルオキシ、C2−C6アルキニルオキシ、C2−C6ハロアルキニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、C3−C6シクロアルケニル、C3−C6シクロアルケニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルアミノカルボニル、ジ−C1−C6アルキルアミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルアミノを有してもよいことを意味するものである。アリール及びヘテロアリールは、上記の他に、1〜3個のC1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルを有してもよい。
新規方法に好適に用いられる溶媒は、臭素化とこれに次ぐアルキル化において不活性なもの、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、tert−ブチルベンゼン、tert−アミルベンゼン、又はハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、o−、p−ジクロロベンゼン、1,2,4−トリクロロベンゼン、及び特にクロロベンゼンである。
新規方法で使用されるo−ニトロトルエンIIは、多くの場合において購入可能であるが、公知方法により簡単な方法で合成することも可能である(例えば、Organikum Barth Verlagsgesellschaft (1993) 320 等)。
o−ニトロトルエンIIを臭素化するために用いられる臭素化剤は、臭素単体又は臭素塩、例えば特に臭化ナトリウム、及び好ましくは臭化水素酸の形態の臭化水素であり、最後に上げた2種が酸化剤の存在下に好ましく使用される。臭化水素酸の工業的共沸混合物(約47%濃度)が特に好ましく用いられる。
臭化水素又は臭素イオンを酸化するにあたり適する酸化剤の例は、過酸、過酸化物、塩素漂白液、塩素、臭素酸ナトリウム、及び過酸化二硫酸カリウムであり、過酸化水素が特に適している。
新規方法の好ましい実施の形態において、酸化剤の使用量は、反応により生成する臭化水素が再度酸化されるように設定される。好ましくは1.5〜2.0当量の酸化剤を、当量の臭化物に添加する。一方、臭素単体が臭素源として使用される場合には、酸化剤の使用を省略してもよく、更に反応中に生成する臭化水素を酸化する必要のある場合には、臭素に対して0.5〜1.0当量の酸化剤を添加すれば十分である。このように、臭化剤の使用量を半減することが可能である。
臭化剤対o−ニトロトルエンIIのモル比は、通常0.7〜1.3、好ましくは0.9〜1.0である。
新規方法における反応に必要とされる臭素フリーラジカルを生起させるために好ましく使用される開始剤は、アゾ化合物、例えばアゾカルボン酸エステル及びアゾカルボニトリルである。アゾイソブチロニトリルがとくに好ましく使用される。
開始剤は、通常、o−ニトロトルエン(II)に対して0.1〜20モル%の濃度で、好ましくは1〜10mol%の濃度で反応混合物に添加される。
臭素化は、20〜100℃、好ましくは20〜80℃で行われる。最適な反応温度は、第一にo−ニトロトルエンIIと、これから得られる生成物IIIの熱安定性、第二に開始剤分解温度に依存して決定される。以下の表に、開始剤、その構造、及び10時間半減期分解温度を示す。開始剤の10時間半減期分解温度よりも、やや高いないし低い温度(±10℃)で反応を行うのが好ましい。
臭素化は、二層組成物中で行うのが好ましい。二層組成物は、一般に、臭素塩水溶液、又は好ましくは臭化水素酸と溶媒、及び場合に応じて開始剤又は部分量の開始剤を含む。この混合物を反応温度にもたらし、次いでこれにニトロトルエンIIを、開始剤の存在下又は非存在下に、30分から数時間にわたる間に、連続的に又は数回に分けて給送する。IIの計量給送は、酸化剤の計量給送と平衡して行われるため、反応混合物中に過剰の臭素が存在しないことになる。同様に、基質IIを臭化剤及び開始剤と混合し、酸化剤の計量給送により反応を制御するとも可能である。
臭素を臭素源として用いる場合の操作は上記のように行われるのが一般的であるが、臭素は水及び溶媒の混合物に、開始剤と共に又はこれを用いずに給送される。この方法において、基質IIは、当初から存在しても、後に導入してもよい。
安定な酸化剤を使用する場合、酸化剤を基質IIと混合してもよく、臭素成分を添加することにより反応過程を制御することができる。
上記臭素化は、バッチ法としても、好ましくは連続法としても行われる。連続法には、装置の寸法が小さいという利点があり、基質IIを含む少量の溶液が高温で保持される。IIが熱的に極めて不安定であるため、工業的な安全性を考慮すると、連続法が有効とされる。
計量給送が終了した時点で、通常は反応混合物を所定反応温度に、0.5〜3時間にわたり保持する。有機層を分離し、更に精製、乾燥することなくアルキル化工程に使用する。
アルキル化工程で使用される溶媒は、臭素化工程で使用されるものと同様のものを用いる。この工程で極性溶媒を添加してもよい。
3−ヒドロキシピラゾールIVは、文献により公知であり、文献に記載の方法により調製される(例えばChem.Pharm.Bull.19(1971)1389−1394)。化合物IVは、WO97/03939、EP−A680945及びドイツ特許出願No.10652516.0に記載の各方法により特に好ましく製造される。生成する3−ヒドロキシピラゾールを、水溶液状で、直接次工程のアルキル化に用いることも可能である。
IVの、臭化o−ニトロベンジルIIIによるアルキル化は、通常20〜90℃、好ましくは40〜80℃で行われる。
臭化o−ニトロベンジル対IVのモル比は、通常0.9〜1.3、好ましくは1.0〜1.2である。
一般に好ましく使用される塩基は、無機化合物、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物(例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム)、アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物(例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム)、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物(例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム)、アルカリ金属アミド(例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド)、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸リチウム及び炭酸カルシウム)、アルカリ金属炭酸水素塩(例えば炭酸水素ナトリウム)、有機金属化合物、特にアルカリ金属アルキル類(例えばメチルリチウム、ブチルリチウム及びフェニルリチウム)、アルキルマグネシウムハロゲン化物(例えば塩化メチルマグネシウム)、及びアルカリ金属及びアルカリ土類金属アルコラート(例えばナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムエタノラート、カリウムtert−ブタノラート及びジメトキシマグネシウム)、及び有機塩基、例えば第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びN−メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、例えばコリジン、ルチジン及びジメチルアミノピリジン、及び二環式アミンである。
水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましく用いられる。
塩基は通常、当モル量、過剰量、又は必要に応じて溶媒として使用される。
反応に、触媒的量のクラウンエーテル(例えば18−クラウン−6又は15−クラウン−5)を添加するのも有効である。
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩の水溶液と、有機層(例えば芳香族炭化水素及び/又はハロゲン化炭化水素)とから成る二層組成物中で反応を行うのが好ましい。この場合に適する相間移動触媒は、例えばアンモニウムのハロゲン化物及びテトラフルオロボラート(例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、又はテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボラート)及びハロゲン化ホスホニウム(例えばテトラブチルホスホニウムクロリド及びテトラフェニルホスホニウムブロミド)である。テトラブチルアンモニウムの臭化物、水酸化物及び硫酸水素塩が特に好ましい。
反応を行うにあたり、まず3−ヒドロキシピラゾールを塩基で処理して対応のヒドロキシラートに変換し、次いでこれをベンジル誘導体と反応させるのが有効である。
アルキル化工程は、バッチ法でも連続法でも実施可能である。
[方法実施例]
以下に、
a)o−ニトロトルエンIIの臭素化、及び
b)得られた臭素化o−ニトロベンジルIIIaと、3−ヒドロキシ−N−(p−クロロフェニル)ピラゾールIVaとの反応、
による、2−[(N−p−クロロフェニル)−3−ピラゾリルオキシメチル]ニトロベンゼンIaの合成を例にあげながら、本発明の新規製造法を詳細に説明する。
以下に、
a)o−ニトロトルエンIIの臭素化、及び
b)得られた臭素化o−ニトロベンジルIIIaと、3−ヒドロキシ−N−(p−クロロフェニル)ピラゾールIVaとの反応、
による、2−[(N−p−クロロフェニル)−3−ピラゾリルオキシメチル]ニトロベンゼンIaの合成を例にあげながら、本発明の新規製造法を詳細に説明する。
[実施例1]
a)臭化o−ニトロベンジルの製造法
6.6g(臭化水素酸に対して1mol%)のアゾイソブチロニトリル(AIBN)の、1350gのクロロベンゼン中の溶液と、620g(3.6モル)の47%濃度の臭化水素酸とを、羽根付攪拌子(300rpm)及びじゃま板を具備する2.5リットルのフラット・フランジ・フラスコ中で混合した。反応器の内容物を75℃に加熱した。この温度に到達した後、フィードI及びIIを二台の給送ポンプにより給送した。
a)臭化o−ニトロベンジルの製造法
6.6g(臭化水素酸に対して1mol%)のアゾイソブチロニトリル(AIBN)の、1350gのクロロベンゼン中の溶液と、620g(3.6モル)の47%濃度の臭化水素酸とを、羽根付攪拌子(300rpm)及びじゃま板を具備する2.5リットルのフラット・フランジ・フラスコ中で混合した。反応器の内容物を75℃に加熱した。この温度に到達した後、フィードI及びIIを二台の給送ポンプにより給送した。
フィードI:26.2g(4モル%)のAIBNの、548g(4.0モル)のo−ニトロトルエンの溶液を2時間に亘り連続的に導入した。
フィードII:725g(3.2モル)の濃度15%のH2O2を、溶液中に過剰の臭素が存在しないような方法で導入した。この操作には約2.5時間を要した。
給送完了後、75℃にて2時間、攪拌を継続し、次いで攪拌子のスイッチを切り、各層を75℃で分離した。2146.4gの、以下の組成の有機層を得た(定量HPLCによる):
23.6%の臭化o−ニトロベンジル、
8.4%のo−ニトロトルエン、
7.1%の臭化o−ニトロベンザル。
23.6%の臭化o−ニトロベンジル、
8.4%のo−ニトロトルエン、
7.1%の臭化o−ニトロベンザル。
臭化o−ニトロベンジルの収率:o−ニトロトルエンに対して58.1%。
b)2−[(N−p−クロロフェニル)−3−ピラゾリルオキシメチル]ニトロベンゼンの製造
101.5g(0.5モル)の純度95.8%の3−ヒドロキシ−N−(p−クロロフェニル)ピラゾール、875gのKOH5%水溶液及び40.25g(0.025モル)の臭化テトラブチルアンモニウム20%水溶液を、羽根付攪拌子(420rpm)及びじゃま板を具備する2.5リットルのフラット・フランジ・フラスコ中で混合した。混合物は、80℃に加熱すると均一になった。これに上記工程a)で得られた有機層504g(0.55モルの臭化o−ニトロベンジルに対する当量)を5分間にわたり給送した。得られた混合物を80℃にて1時間攪拌し、次いで容器内容物を10℃未満に冷却し、攪拌子回転速度を200rpmに低下させた。残留物を濾過し、メタノール中で2度沸騰させた後、再度濾過し最終的に100ミリバールで乾燥した。
101.5g(0.5モル)の純度95.8%の3−ヒドロキシ−N−(p−クロロフェニル)ピラゾール、875gのKOH5%水溶液及び40.25g(0.025モル)の臭化テトラブチルアンモニウム20%水溶液を、羽根付攪拌子(420rpm)及びじゃま板を具備する2.5リットルのフラット・フランジ・フラスコ中で混合した。混合物は、80℃に加熱すると均一になった。これに上記工程a)で得られた有機層504g(0.55モルの臭化o−ニトロベンジルに対する当量)を5分間にわたり給送した。得られた混合物を80℃にて1時間攪拌し、次いで容器内容物を10℃未満に冷却し、攪拌子回転速度を200rpmに低下させた。残留物を濾過し、メタノール中で2度沸騰させた後、再度濾過し最終的に100ミリバールで乾燥した。
収量141g(85.6%)の、融点147℃の所望の生成物が得られた。
以下の実施例に、工程a)の方法の変更例を示す。実施例1に示したように各場合に得られた、臭化o−ニトロベンジルのクロロベンゼン溶液は、アルキル化工程B)で直接使用可能である。
[実施例2]
開始剤としての2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)の使用
13.7g(0.1モル)のo−ニトロトルエン、25gのクロロベンゼン、600mg(2.7ミリモル)のV65(Wako製、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル))、300mgのH2SO4及び16.4g(0.15モル)の濃度30%の過酸化水素を45℃で混合した。10gの濃度47%の臭化水素酸を75分間滴下し、混合物を45℃にて更に75分間攪拌した。
開始剤としての2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)の使用
13.7g(0.1モル)のo−ニトロトルエン、25gのクロロベンゼン、600mg(2.7ミリモル)のV65(Wako製、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル))、300mgのH2SO4及び16.4g(0.15モル)の濃度30%の過酸化水素を45℃で混合した。10gの濃度47%の臭化水素酸を75分間滴下し、混合物を45℃にて更に75分間攪拌した。
更に、5gの臭化水素酸を添加し、得られた混合物を室温にて12時間攪拌した。次いで3gの臭化水素酸を、及び15.86gのクロロベンゼンとV65から成る溶液(合計量:15gのクロロベンゼン+0.86g(3.9ミリモル)のV65)を二回に分けて添加した。
反応後の有機層の定量的HPLCにより以下の組成が示された(%によるデータ)。
52.6%の臭化o−ニトロベンジル、
35.5%のo−ニトロトルエン、
4.3%の臭化o−ニトロベンザル
6.5%のクロロベンゼン。
35.5%のo−ニトロトルエン、
4.3%の臭化o−ニトロベンザル
6.5%のクロロベンゼン。
[実施例3]
臭化剤としての臭素
122.7gのクロロベンゼン、45.5gの水及び0.6g(1モル%)のAIBNの混合物を75℃に加熱した。この温度に到達した後、AIBNの49.8g(0.36モル)o−ニトロトルエン溶液を1時間にわたり滴下し、これと平行して全量で44.1g(0.28モル)の臭素を滴下し、反応溶液を永久脱色状態とした(淡黄色/淡橙色)。添加終了後、75℃にて1時間攪拌を行い、有機層を75℃で分離した。
臭化剤としての臭素
122.7gのクロロベンゼン、45.5gの水及び0.6g(1モル%)のAIBNの混合物を75℃に加熱した。この温度に到達した後、AIBNの49.8g(0.36モル)o−ニトロトルエン溶液を1時間にわたり滴下し、これと平行して全量で44.1g(0.28モル)の臭素を滴下し、反応溶液を永久脱色状態とした(淡黄色/淡橙色)。添加終了後、75℃にて1時間攪拌を行い、有機層を75℃で分離した。
174.5gの有機層は以下の組成を有していた。
25.1%の臭化ニトロベンジル、
11.3%のo−ニトロトルエン、
3.1%の臭化o−ニトロベンザル。
11.3%のo−ニトロトルエン、
3.1%の臭化o−ニトロベンザル。
臭化o−ニトロベンジルの収量:o−ニトロトルエンに対して50.7%。
[実施例4]
連続法によるo−ニトロトルエンの臭素化
1時間あたりのフィード:
フィードI:
54.8g(0.4モル)のo−ニトロトルエン、
3.3g(5モル)のAIBN(α,α’−アゾイソブチロニトリル)、
135 gのクロロベンゼン
フィードII:
81.6g(0.36モル)の濃度15%過酸化水素溶液、
フィードIII:
62 g(0.36モル)の濃度47%臭化水素酸
連続法によるo−ニトロトルエンの臭素化
1時間あたりのフィード:
フィードI:
54.8g(0.4モル)のo−ニトロトルエン、
3.3g(5モル)のAIBN(α,α’−アゾイソブチロニトリル)、
135 gのクロロベンゼン
フィードII:
81.6g(0.36モル)の濃度15%過酸化水素溶液、
フィードIII:
62 g(0.36モル)の濃度47%臭化水素酸
フィードI〜IIIを、重量制御計量給送ポンプにより給送し、これと平行に、フリー・オーバーフローにより相互に連絡する3個の攪拌容器(容量約300ml)から成るカスケードの、内部温度75℃、300rpmの第一の反応容器に給送した(浸漬)。同様に、二層を連続的に下流の沈降タンクに75℃にて分離した。
この18時間にわたる操作により、以下の組成を有する3752.2gの有機層を得た。
21.5%の臭化o−ニトロベンジル、
8.9%のo−ニトロトルエン、
4.9%の臭化o−ニトロベンザル。
8.9%のo−ニトロトルエン、
4.9%の臭化o−ニトロベンザル。
臭化o−ニトロベンジルの収量:o−ニトロトルエンに対して51.9%。
[実施例5]より希薄な条件による操作
1500gのクロロベンゼン、3.3g(1モル%)のAIBN、及び310.2g(1.8モル)の47%濃度の臭化水素酸の混合物を、75℃に加熱した。この温度に到達した後、13.1g(4モル%)のAIBNの、274g(2モル)のo−ニトロトルエン溶液を2時間に亘り滴下し、これと平行に全量で408g(1.8モル)の濃度15%の過酸化水素を添加し、これにより永久的脱色状態の反応溶液を得た(淡黄色/淡橙色)。添加終了後、攪拌を75℃にて1時間継続し、有機層を75℃で分割した。
1500gのクロロベンゼン、3.3g(1モル%)のAIBN、及び310.2g(1.8モル)の47%濃度の臭化水素酸の混合物を、75℃に加熱した。この温度に到達した後、13.1g(4モル%)のAIBNの、274g(2モル)のo−ニトロトルエン溶液を2時間に亘り滴下し、これと平行に全量で408g(1.8モル)の濃度15%の過酸化水素を添加し、これにより永久的脱色状態の反応溶液を得た(淡黄色/淡橙色)。添加終了後、攪拌を75℃にて1時間継続し、有機層を75℃で分割した。
有機層残留物1916.2gの組成は以下のとおりであった。
14.2%の臭化o−ニトロベンジル、
4.0%のo−ニトロトルエン、
2.4gの臭化o−ニトロベンザル。
4.0%のo−ニトロトルエン、
2.4gの臭化o−ニトロベンザル。
臭化o−ニトロベンジルの収量:o−ニトロトルエンに対して63%。
[比較例]
1.臭化o−ニトロベンザルと3−ヒドロキシ−N−(p−クロロフェニル)ピラゾールとの反応
1.臭化o−ニトロベンザルと3−ヒドロキシ−N−(p−クロロフェニル)ピラゾールとの反応
臭化テトラ−n−ブチルアンモニウムを、6.8gのN−(p−クロフェニル)−3−ヒドロキシピラゾールの、53.7gの5%濃度の水酸化カリウム溶液の混合物に添加した。5gの臭化o−ニトロベンザルの20gのクロロベンゼンの溶液を添加し、混合物を90分間攪拌した後80℃に加熱し、混合物を5℃に冷却し、沈殿固体を吸引濾過した。冷MeOHで洗浄し、減圧下に50℃で乾燥した。これにより褐色固体としての、6gのビスピラゾリル化合物Vlaが得られた。
更に2gの残留物を母液から単離し、GCにより80%のVIaが含まれていることがわかった。
2.臭化o−ニトロベンザル及び臭化o−ニトロベンジルとの混合物と、3−ヒドロキシ−N−(p−クロロフェニル)ピラゾールとの反応
0.8gの臭化テトラ−n−ブチルアンモニウムを、97.2%の純度のN−(p−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピラゾールの69.6gの濃度5%のKOH溶液9.9g(51mmol)に添加し、80℃に加熱した。この温度にて、10.7g(49.5mmol)の臭化o−ニトロベンジルと12.9g(43.8mmol)の臭化o−ニトロベンザルの溶液を添加し、得られた混合物をこの温度に90℃にて保持した。反応混合物のHPLCにより、臭化o−ニトロベンジルと、ヒドロキシピラゾールとが反応して所望のベンジルエーテルIaが得られたが、臭化o−ニトロベンザルは反応終了時まで未反応で存在していることがわかった。
この実験では、冷却、吸引濾過、メタノールによる洗浄の後に単離されたIaの収率が72.3%であった。
比較例1により、臭化o−ニトロベンザルの反応性が、臭化o−ニトロベンジルよりも小さいことが予想される。しかしながら、比較例2により示されているように、アルキル化は高選択性で起こっている。
Claims (8)
- 式I
で表わされ、
R1がハロゲン、又は無置換もしくは置換アルキルもしくはアルコキシを、
R2がシアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニルを、
R3が無置換もしくは置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、無置換もしくは置換の、飽和又は一箇所もしくは2箇所不飽和の炭素環基又は複素環基、又は無置換もしくは置換アリールもしくはヘテロアリールを、
mが0、1又は2を意味し、mが1よりも大きい場合にはR2が相互に異なってもよく、
nが0、1、2、3又は4を意味し、nが1よりも大きい場合にはR1が相互に異なってもよい、2−(3−ピラゾリルオキシメチレン)ニトロベンゼン誘導体の製造法であって、式II
で表わされ、式中R1が上記意味を有するo−ニトロトルエンを、非極性、非プロトン性溶媒の存在下に臭素化して、式III
の臭化o−ニトロベンジルを得、得られたIIIの溶液を次いで式IV
で表わされ、式中R2及びR3が上記意味を有する3−ヒドロキシピラゾールと、塩基の存在下に反応させ、前記臭素化により得られた臭化o−ニトロベンジルIIIの溶液を更にIVと、使用溶媒中で、臭化o−ニトロベンジルIIIの中間単離を行わずに直接反応させることを特徴とする、2−(3−ピラゾリルオキシメチレン)ニトロベンゼン誘導体の製造法。 - 使用する臭化o−ニトロベンジルIIIの3−ヒドロキシピラゾールIVに対する使用モル比が1〜1.2であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 臭化o−ニトロベンジルIIIを得る臭素化を連続的に行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 臭化o−ニトロベンジルIIIを得る臭素化と、次工程における2−(3−ピラゾリルオキシメチレン)ニトロベンゼンIを得るアルキル化とが連続的に行われることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 臭化o−ニトロベンジルを得る臭素化を、開始剤としてのアゾカルボニトリル又はアゾカルボン酸エステルの存在下に行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 臭化o−ニトロベンジルIIIを得る臭素化が、臭化水素酸、無機臭化物水溶液、或いは臭素単体を、酸化剤の存在下に使用して行われることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 過酸化水素を酸化剤として使用することを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 臭素化とアルキル化を、水層と有機層とから成る2層組成物中で行うことを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
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