CZ2000311A3 - Způsob přípravy derivátů 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu - Google Patents

Způsob přípravy derivátů 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu Download PDF

Info

Publication number
CZ2000311A3
CZ2000311A3 CZ2000311A CZ2000311A CZ2000311A3 CZ 2000311 A3 CZ2000311 A3 CZ 2000311A3 CZ 2000311 A CZ2000311 A CZ 2000311A CZ 2000311 A CZ2000311 A CZ 2000311A CZ 2000311 A3 CZ2000311 A3 CZ 2000311A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
iii
nitrobenzyl bromide
bromination
formula
methyl
Prior art date
Application number
CZ2000311A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298526B6 (cs
Inventor
Horst Wingert
Norbert Götz
Michael Keil
Ralf Klintz
Uwe Josef Vogelbacher
Josef Wahl
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7837284&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2000311(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ2000311A3 publication Critical patent/CZ2000311A3/cs
Publication of CZ298526B6 publication Critical patent/CZ298526B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy derivátů 2- (3pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu obecného vzorce I:
kde:
R1 je atom halogenu; nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina nebo alkoxyskupina;
R2 je kyanoskupina, atom halogenu, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo alkoxykarbonylová skupina;
R3 je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina; nesubstituovaná nebo substituovaná nasycená nebo mono- nebo dinenasycená karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina; nesubstituovaná nebo substituovaná arylová nebo heteroarylová skupina;
m je 0, 1 nebo 2, přičemž substituenty R2 mohou být různé, pokud m je vyšší než 1;
n je 0, 1,, 2, 3 nebo 4, přičemž substituenty R1 mohou být různé, pokud n je vyšší než 1;
pomocí bromace o-nitrotoluenu obecného vzorce II
ÁT’'
n.
•Nis kde R1 je definováno výše, za získání o-nitrobenzylbromidu obecného vzorce III
III, v přítomnosti nepolárního aprotického rozpouštědla a následné reakce vzniklého roztoku III s 3-hydroxypyrazolem .obecného vzorce IV:
,CH
IV, j/ kde R2 a R3 jsou definovány výše, v přítomnosti báze.
Dosavadní stav techniky
V literatuře je popsáno mnoho způsobů přípravy o-nitrobenzylbromidů obecného vzorce III z derivátů o-nitrotoluenu II.
V mnoha případech probíhá díky deaktivaci nitroskupinou bromace postranního řetězce pouze při teplotě vyšší než 100 °C a za tlaku. Tyto podmínky jsou nevýhodné z důvodu nízké tepelné stability o-nitrobenzylbromidů a jsou problematické ve smyslu bezpečnosti při průmyslovém provedení (viz. Z. Chem. 12 (1972) 139) .
WO 96/01256 popisuje obecný způsob přípravy derivátů 2-(3pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu I z o-nitrobenzylbromidů III. V této publikaci nejsou uvedeny žádné podrobnosti o průmyslové přípravě derivátů III. Publikace neposkytuje ani žádné informace o bezpečné manipulaci se sloučeninami III při provádění způsobu v průmyslovém měřítku. Manipulace s deriváty III v průmyslovém měřítku je problematická, protože mají slzotvorné a sliznice dráždící účinky a jsou tepelně nestabilní, jak již bylo zmíněno výše.
Předmětem podle předkládaného vynálezu je nalézt způsob přípravy derivátů 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu I, který je průmyslově využitelný a na jednu stranu vyřešit obtíže při zpracování a bezpečnostní problémy při manipulaci se sloučeninami vzorce III a na druhou stranu poskytnout požadovaný produkt I v dobrém výtěžku a čistotě. Sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty mimo jiné při přípravě fungicidních činidel popsaných v WO 96/0125.6.
Zjistili jsme, že předmětu podle vynálezu lze dosáhnout pomocí způsobu uvedeného dále, kdy se roztok o-nitrobenzylbromidu III vzniklý po bromaci reaguje dále se sloučeninou IV v rozpouštědle, přímo, bez izolace meziproduktu, kterým je onitrobenzylbromid III.
Podstata vynálezu
Nový způsob překvapivě poskytuje požadovanou sloučeninu I v dobrém výtěžku a ve vynikající čistotě. Tento výsledek jsme neočekávali, protože bromace obvykle probíhá za vzniku značného množství o-nitrobenzalbromidu V, který může reagovat s 3hydroxypyrazoly IV za vzniku bis-O-alkylovaných acetalů vzorce
Vznik sloučeniny vzorce VI je možné téměř úplně potlačit za použití 3-hydroxypyrazolu IV, který je dražší složkou, v ekvimolárním množství nebo dokonce nižším množství vzhledem k onitrobenzylbromidu III. Selektivita alkylační reakce je překvapivá; naopak, substráty o-nitrobenzylbromid III a o-nitrobenzalbromid V je možné považovat za látky, které mají srovnatelnou reaktivitu. Nový způsob se může použít pro přípravu derivátů 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu I. Významy substituentů R1 až R3 uvedené výše ve vzorci I představují souhrnné termíny pro seznam jednotlivých členů skupiny. Všechny alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Halogenované substituenty s výhodou obsahují 1 až 6 stejných nebo různých atomů halogenu.
Příklady specifických významů jednotlivých skupin jsou:
atom halogenu: atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom j odu ;
alkylová skupina nebo alkylové části alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a alkylthioskupiny: nasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek, obsahující zejména 1 až 10 atomů uhlíku, například alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, 1-methylethylová skupina, butylová skupina,
1-methylpropylová skupina, 2-methylpropylová skupina, 1,1dimethylethylová skupina, pentylová skupina, 1-methylbutylová skupina, 2-methylbutylová skupina, 3-methylbutylová skupina,
2.2- dimethylpropylová skupina, 1-ethylpropylová skupina, hexylová skupina, 1,1-dimethylpropylová skupina, 1,2-dimethylpropylová skupina, 1-methylpentylová skupina, 2-methylpentylová skupina, 3-methylpentylová skupina, 4-methylpentylová skupina,
1,1-dimethylbutylová skupina, 1,2-dimethylbutylová skupina,
1.3- dimethylbutylová skupina, 2,2-dimethylbutylová skupina,
2.3- dimethylbutylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina, 1ethylbutylová skupina, 2-ethylbutylová skupina, 1,1,2-trimethylpropylová skupina, 1,2,2-trimethylpropylová skupina, 1ethyl-1-methylpropylová skupina a 1-ethyl-2-methylpropylová skupina;
• · · · alkenylová skupina: nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek, obsahující zejména 2 až 10 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu v jakékoli poloze, například alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je ethenylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 1-methylethenylová skupina, 1-butenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, 1-methyl-1-propenylová skupina,
2-methyl-1-propenylová skupina, 1-methyl-2-propenylová skupina, 2-methyl-2-propenylová skupina, 1-pentenylová skupina, 2pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 1-methyl-1-butenylová skupina, 2-methyl-1-butenylová skupina, 3-methyl-1-butenylová skupina, 1-methyl-2-butenylová skupina, 2-methyl-2-butenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, 1-methyl-3-butenylová skupina, 2-methyl-3-butenylová skupina, 3-methyl-3-butenylová skupina, 1,1-dimethyl-2-propenylová skupina, 1,2-dimethyl-1-propenylová skupina, 1,2-dimethyl-2-propenylová skupina, 1-ethyl-1-propenylová skupina, 1ethyl-2-propenylová skupina, 1-hexenylová skupina, 2-hexenylová skupina, 3-hexenylová skupina, 4-hexenylová skupina, 5hexenylová skupina, 1-methyl-1-pentenylová skupina, 2-methyl1- pentenylová skupina, 3-methyl-1-pentenylová skupina, 4methyl-1-pentenylová skupina, 1-methyl-2-pentenylová skupina,
2- methyl-2-pentenylová skupina, 3-methyl-2-pentenylová skupina, 4-methyl-2-pentenylová skupina, 1-methyl-3-pentenylová skupina, 2-methyl-3-pentenylová skupina, 3-methyl-3-pentenylová skupina, 4-methyl-3-pentenylová skupina, l-methyl-4pentenylová skupina, 2-methyl-4-pentenylová skupina, 3-methyl4-pentenylová skupina, 4-methyl-4-pentenylová skupina, 1,1dimethyl-2-butenylová skupina, 1,l-dimethyl-3-butenylová skupina, 1,2-dimethyl-1-butenylová skupina, 1,2-dimethyl-2-butenylová skupina, 1,2-dimethyl-3-butenylová skupina, 1,3-dime6 thyl-1-butenylová skupina, 1,3-dimethyl-2-butenylová skupina,
1,3-dimethyl-3-butenylová skupina, 2,2-dimethyl-3-butenylová skupina, 2,3-dimethyl-1-butenylová skupina, 2,3-dimethyl-2butenylová skupina, 2,3-dimethyl-3-butenylová skupina, 3,3dimethyl-1-butenylová skupina, 3,3-dimethyl-2-butenylová skupina, -1-ethyl-1-butenylová skupina, 1-ethyl-2-butenylová skupina, 1-ethyl-3-butenylová skupina, 2-ethyl-l-butenylová skupina, 2-ethyl-2-butenylová skupina, 2-ethyl-3-butenylová skupina, 1,1,2-trimethyl-2-propenylová skupina, 1-ethyl-1-methyl2-propenylová skupina, l-ethyl-2-methyl-l-propenylová skupina a 1-ethyl-2-methyl-2-propenylová skupina;
alkinylová skupina: přímá nebo rozvětvená uhlovodíková skupina, obsahující zejména 2 až 20 atomů uhlíku a jednu trojnou vazbu v jakékoli poloze, například alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je ethinylová skupina, 1propinylová skupina, 2-propinylová skupina, 1-butinylová skupina, 2-butinylová skupina, 3-butinylová skupina, 1-methyl-2propinylová skupina, 1-pentinylová skupina, 2-pentinylová s’:kupina, 3-pentinylová skupina, 4-pentinylová skupina, 1methyl-2-butinylová skupina, l-methyl-3-butinylová skupina, 2methyl-3-butinylová skupina, 3-methyl-1-butinylová skupina,
1,1-dimethyl-2-propinylová skupina, 1-ethyl-2-propinylová skupina, 1-hexinylová skupina, 2-hexinylová skupina, 3-hexinylová skupina, 4-hexinylová skupina, 5-hexinylová skupina, 1-methyl2-pentinylová skupina, 1-methyl-3-pentinylová skupina, 1methyl-4-pentinylová skupina, 2-methyl-3-pentinylová skupina, 2-methyl-4-pentinylová skupina, 3-methyl-1-pentinylová skupina, 3-methyl-4-pentinylová skupina, 4-methyl-1-pentinylová skupina, 4-methyl-2-pentinylová skupina, 1,l-dimethyl-2-butinylová skupina, 1,l-dimethyl-3-butinylová skupina, 1,2dimethyl-3-butinylová skupina, 2,2-dimethyl-3-butinylová skuφφφφ ·· φ φφ ·· φφφ φφ φφ φ · · φ pina, 3,3-dimethyl-1-butinylová skupina, 1-ethyl-2-butinylová skupina, l-ethyl-3-butinylová skupina, 2-ethyl-3-butinylová skupina a 1-ethyl-1-methyl-2-propinylová skupina;
halogenalkylová skupina: přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (jak je definováno výše), u které mohou být atomy vodíku částečně nebo úplně nahrazeny atomy halogenu, které jsou specifikovány výše, například halogenalkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je chlormethylová skupina, dichlormethylová skupina, trichlormethylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, chlorfluormethylová skupina, dichlorfluormethylová skupina, chlordifluormethylová skupina, 1-fluorethylová skupina, 2-fluorefhylová skupina, 2,2-difluorethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, 2-chlor-2-fluorethylová skupina, 2-chlor2,2-dif luorethylová skupina, 2,2-dich]Ijor-2-f luorethylová skupina, 2,2,2 -trichlorethylová skupina a pentafluorethylová skupina;
nasycená nebo mono- nebo dinenasycená karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina: například karbocykly, jako je cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 2-cyklopentenylová skupina, 2-cyklohexenylová skupina nebo heterocyklylové skupiny, jako je 2-tetrahydrofuranylová skupina, 2-tetrahydrothienylová skupina, 2-pyrrolidinylová skupina, 3-isoxazolidinylová skupina, 3-isothiazolidinylová skupina, 1,3,4-oxazolidin-2-ylová skupina, 2,3-dihydro-2-thienylová skupina, 4,5-isoxazolin-3.r ylová skupina, 3-piperidinylová skupina, 1,3-dioxan-5-ylová skupina, 4-piperidinylová skupina, 2-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina;
arylová' skupina nebo heteroarylová skupina: například fenylová skupina a naftylová skupina, s výhodou fenylová skupina nebo 1- nebo 2-naftylová skupina, a heteroarylové skupiny, například pětičlenné heteroaromatické kruhy obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo kyslíku nebo síry, jako je 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina., . 3-thienylová skupina, 1-pyrrolylová skupina, 2-pyrrolylová skupina,
3-pyrrolylová skupina, 3-isoxazolylová skupina, 4-isoxazolylová skupina, 5-isoxazolylová skupina, 3-isothiazolylová skupina, 4-isothiazolylová skupina, 5-isothiazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, 3-pyrazolylová skupina, 4-pyrazolylová skupina, 5-pyrazolylová skupina, 2-oxazolylová skupina, 4oxazolylová skupina, 5-oxazolylová skupina, 2-thiazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina, 5-thiazolylová skupina, 1imidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 4-imidazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4-thiadiazol-3-ylová skupina, 1,2,4thiadiazol-5-ylová skupina, 1,2,5-triazol-3-ylová skupina, 1 ,.2,3-triazol-4-ylová skupina, 1,2,3-triazol-5-ylová skupina,
1,2,3-triazol-4-ylová skupina, 5-tetrazolylová skupina,
1.2.3.4- thiatriazol-5-ylová skupina a 1,2,3,4-oxatriazol-5ylová skupina, zejména 3-isoxazolylová skupina, 5-isoxazolylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina,
1.3.4- oxadiazol-2-ylová skupina a 1,3,4-thiadiazol-2-ylová skupina;
výraz nesubstituovaná nebo substituovaná týkající se alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny a týkající se arylové skupiny a heteroarylové skupiny znamená, že tyto skupiny mohou být částečně nebo úplně halogenované (tj . atomy vodíku těchto skupin mohou být částečně nebo úplně nahrazeny stejnými nebo různými atomy halogenu, jak je definováno výše ·
···· ·· ·· ··· ·· 99 (s výhodou atomem fluoru, .atomem chloru a- atomem, bromu, zejména atomem fluoru a atomem chloru)) a/nebo mohou nést jeden až tři, zejména jeden, z následujících zbytků:
alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až .6 atomů uhlíku, halogenalkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé.. alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkinyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. Arylová skupina a heteroarylová skupina může nést kromě výše uvedených skupin jednu až tři následující skupiny:, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Vhodnými rozpouštědly pro nový způsob jsou rozpouštědla, která jsou inertní během bromace a následné alkylace, například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, terč.butylbenzen, terč.amylbenzen nebo halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, tetrachlormethan.
·· 99 9 99 99
• · • 9 9 99 9 9 9 9
• 9 99 9 9 9 9 9 9 9
···· 9 9 99 999 ·· 99
ortho- nebo para-dichlorbenzen, 1,2,4-trichlorbenzen a zejména chlorbenzen.
Orthonitrotolueny vzorce II používané při novém způsobu, jsou ve většině případů komerčně dostupné nebo je lze získat jednoduchým způsobem pomocí známých postupů (například Organikum Bárth Verlagsgesellschaft (1993) 320) . . I-..,
Bromační činidla, která se mohou použít pro bromaci orthonitrotoluenů vzorce II, jsou elementární - brom.nebo soli bromu, jako je mimo jiné bromid sodný a bromovodík, s výhodou ve formě kyseliny bromovodíkové, přičemž se poslední dvě činidla používají v přítomnosti oxidačního činidla. Zvláště výhodná je azeotropická směs kyseliny bromovodíkové (asi 47%) .
Příklady oxidačních činidel vhodných pro oxidaci bromovodíku nebo bromidových iontů, jsou perkyseliny, peroxidy, bělící roztok chloru, chlor, bromičnan sodný a peroxodisíran draselný a peroxid vodíku je zvláště vhodný.
Ve výhodném provedení nového způsobu podle předkládaného vynálezu 'je množství použitého oxidačního činidla takové, že bromovodík vznikající při reakci se také znovu oxiduje. Na jeden ekvivalent bromidu se tedy přidá s výhodou 1,5 až 2,0 ekvivalentu oxidačního činidla. Jestliže se však použije elementární brom, je možné odstranit použití oxidačního činidla nebo, jinak, pokud si přejeme oxidovat bromovodík vznikající při reakci, postačuje přidat 0,5 až 1,0 ekvivalentu (vzhledem k bromu) oxidačního činidla. Tímto způsobem je možné použít polovinu množství bromačního činidla.
Bromační činidlo se obvykle použije v molárním poměru 0,7 až 1,3 a s výhodou v molárním poměru 0,9 až 1,0, vzhledem k onitrotoluenu II.
Výhodnými iniciátory pro generování volných bromových radikálů, které jsou nutné při reakci podle nového způsobu, jsou ·· ·· » » · « » · e « ·» ·· » · » • · ·· azosloučeniny, jako jsou estery azokarboxylové kyseliny a- azokarbonitrily. Zvláště výhodné je použít azobisizobutyronitril.
Iniciátory se obvykle přidávají do reakční směsi při koncentraci 0,1 až 20 molárních %, vzhledem k o-nitrotoluenu II a s výhodou při koncentraci 1 až 10 % molárních.
Bromace se provádí při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou 20 až 80 °C. Optimální reakční teplota závisí za prvé na tepelné stabilitě o-nitrotoluenu II a produktu II, který z něj vznikne a za druhé na teplotě rozkladu iniciátoru. V následující tabulce jsou shrnuty různé iniciátory včetně jejich struktury a teploty při poločasu rozkladu 10 hodin. Reakce se s výhodou provádí při teplotě, která je lehce nad nebo pod teplotou při poločasu rozkladu iniciátoru 10 hodin (± 10 °C).
Tabulka
Bromace se s výhodou provádí ve dvoufázovém systému. Dvoufázový systém obvykle obsahuje roztok soli bromu ve vodě nebo s výhodou bromovodíkovou kyselinu společně s rozpouštědlem, pokud je to vhodné, iniciátor nebo část množství iniciátoru. Směs se zahřeje na reakční teplotu a potom se dávkuje nitrotoluen II, v přítomnosti nebo nepřítomnosti iniciátorů, kontinuálně nebo po částech, během půl hodiny až do několika hodin. Dávkování sloučeniny II obvykle probíhá paralelně s dávkováním oxidačního činidla tak, že v reakční -.směsi není přítomen žádný přebytek bromu. Je také možné smísit substrát II s bromačním činidlem a iniciátorem a kontrolovat průběh reakce pomocí dávkování oxidačního činidla.
Když se jako zdroj bromu použije elementární brom, postup je obvykle podobný, jako je popsáno výše, ale brom.se dávkuje do směsi vody a rozpouštědla, s iniciátorem nebo bez něj . Při tomto postupu může být přítomen substrát II od počátku nebo se může dávkovat.
Pokud se použijí stabilní oxidační činidla, mohou se smísit se substrátem II, a průběh reakce se může kontrolovat přidáváním bromové složky.
Bromace se může provádět vsádkovým způsobem a s výhodou kontinuálně. Kontinuální způsob je výhodný v tom, že rozměry aparatury mohou být menší a tedy dochází k tomu, že se při zvýšené teplotě udržuje menší množství rozpouštědla obsahujícího substrát II. Protože je substrát II extrémně nestabilní, je kontinuální způsob tedy výhodný ve smyslu bezpečnosti při provádění v průmyslovém měřítku.
Když je přidávání dokončeno, reakční směs se obvykle udržuje na příslušné reakční teplotě 0,5 až 3 hodiny. Organická fáze se potom oddělí a použije se bez dalšího čištění a sušení při alkylačním kroku.
• ·
Rozpouštědlo použité při alkylačním kroku je stejne, jako pn bromačním kroku. V tomto kroku je možné přidat polární rozpouštědlo .
3-Hydroxypyrazoly vzorce IV jsou známé z literatury nebo se mohou připravit podle způsobů klad Chemii Pharm.. Bull. 19 vzorce IV se zvláště výhodným je popsaný v WO 97/03939, EP-A 652 516.0. 3-Hydroxypyrazoly v některých případech podrobí vodném roztoku.
popsaných v literatuře (napři(1971) 1389-1394). Sloučeniny způsobem získají pomocí, který
680 945 a DE.přihlášce číslo 19 , které vzniknou, se mohou - následné alkylaci přímo ve
Alkylace sloučeniny vzorce IV o-nitrobenzylbromidy III se obvykle provádí při 20 až 90 °C a s výhodou při 40 až 80 °C.
o-Nitrobenzylbromidy vzorce III se obvykle použijí v molárním poměru 0,9 až 1,3, s výhodou v molárním poměru 1,0 až 1,2 vzhledem ke sloučenině vzorce IV.
Bázemi, které jsou obvykle vhodné, jsou anorganické sloučeniny, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid vápenatý), oxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například oxid lithný, oxid sodný, oxid vápenatý a oxid hořečnatý), hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid vápenatý), amidy alkalických kovů (například amid lithný, amid sodný a amid draselný), uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například uhličitan lithný a uhličitan vápenatý) a hydrogenuhličitany alkalických kovů (například hydrogenuhličitan sodný) , organokovové sloučeniny, zejména alkyly alkalických kovů (například methyllithium, butyllithium a fenyllithium), alkylmagnesiumhalogenidy (například methylmagnesiumchlorid) a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například napři• · ·· ·· «« · ·· • · · ···· ··· • · · · « · · · ·· • · ··· · · ·· · · ······ ·· ··· ·· klad methanolát sodný, ethanolát sodný, ethanolát draselný, terč.butanolát draselný a dimethoxyhořčík), a také organické báze, například terciární aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, diisopropylmethylamin a N-methylpiperidin, pyridin, substituované pyridiny, jako je kolidin, lutidin a 4-dimethylaminopyridin a bicyklické aminy.
Zvláště výhodný je hydroxid sodný a hydroxid, draselný.
Báze se obvykle použijí v ekvimolárním množství, v přebytku nebo, pokud je to vhodné, jako rozpouštědlo.
Může být výhodné přidat k reakční 'směsi katalytické množství crown etheru (například 18-crown-6 nebo 15-crown-5).
Reakce se může také provádět ve dvoufázovém systému obsahujícím roztok hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodě a organickou fázi (například aromatický a/nebo halogenovaný uhlovodík). Vhodnými katalyzátory fázového přenosu jsou v tomto případě například amoniumhalogenidy a tetrafluoroboráty (například benzyltriethylamoniumchlorid, benzyltributylamoniumbromid, tetrabutylamoniumchlorid, hexadecyltrimethylamoniumbromid nebo tetrabutylamoniumtetrafluoroborát) a fosfoniumhalogenidy (například tetrabutylfosfoniumchlorid a tetrafenylfosfoniumbromid). Zvláště výhodné jsou tetrabutylamoniumbromid, hydroxid a hydrogensíran.
Pro reakci může být výhodné nejprve převést 3-hydroxypyrazol s baží na odpovídající hydroxylát, který se potom reaguje s benzylovým derivátem.
Alkylační krok Še může také provádět vsádkovým způsobem nebo kontinuálně.
• · ·· · · · · · · · » · ···· ···· • · · · · · · «···
Příklady provedení vynálezu
Nový způsob bude dále podrobně vysvětlen na příkladu syntézy 2-[(N-p-chlorfenyl)-3-pyrazolyloxymethyl]nitrobenzenu la pomocí
a) bromace ortho-nitrotoluenu Ha a
b) reakce vzniklého ortho-nitrobenzylbromidu .lila s 3rhydroxyN-(p-chlorfenyl)pyrazolem IVa.
Příklad 1
a) Příprava o-nitrobenzylbromidu
Roztok 6,6 g (1 % molární vzhledem ke kyselině bromovodíkové) azoisobutyronitrilu (AIBN) v 1350 g chlorbenzenu se smísí s 620 g (3,6 mol) 47% kyseliny bromovodíkové v 2,5litrové baňce s.rychloběžným míchadlem (300 otáček za minutu) a míchací zarážkou. Obsah reaktoru se zahřeje na 75 °C. Po dosažení této teploty se přivedou vsádka I a II pomocí dvou dávkovačích čerpadel.
Vsádka I: roztok 26,2 g (4 % molární) AIBN v 548 g (4,0 mol) o-nitrotoluenu se kontinuálně přivádí 2 hodiny;
Vsádka II: 72 5 g (3,2 mol) 15% peroxidu vodíku se přivádí takovým způsobem, že v roztoku není přítomen žádný přebytek bromu. Přidávání probíhá 2,5 hodiny.
Po dokončení přidávání pokračuje míchání při 75 °C 2 hodiny a potom se vypne míchání a fáze se rozdělí při 75 ?C. Získá se
2146.4 g organické fáze o následujícím složení (podle kvantitativní vysokotlaké kapalinové chromatografie) : - -23,6 % o-nitrobenzylbromidu
8.4 % o-nitrotoluenu
7,1 % o-nitrobenzalbromidu • · ·· * · 9 · 9 9 9
9 9 9 9 99 · 9 9 9
Výtěžek o-nitrobenzylbromidu: 58,1: % vzhledem k o-nitrotoluenu .
b) Příprava 2-[(N-p-chlorfenyl)-3-pyrazolyloxymethyl]nitrobenzenu
101,5 g (0,5 mol) 95,8 % čistého 3-hydroxy-N-(p-chlorfenyl)pyrazolu, 875 g 5% vodného hydroxidu draselného a 40,25 g (0,025 mol) 20% vodného roztoku tetrabutylamoniumbromidu se smísí v 2,5litrové baňce s rychloběžným míchadlem (420 otáček za minutu) a míchací zarážkou. Po zahřátí na 80 °C je tato směs homogenní a během 5 minut se přivede 504 g organické fáze získané v kroku a) (odpovídá 0,55 mol o-nitrobenzylbromidu). Směs se míchá potom při 80 °C 1 hodinu a potom se obsah baňky ochladí na teplotu pod 10 °C, rychlost míchání se sníží na 200 otáček za minutu. Zbytek se filtruje, přivede se dvakrát k varu v methanolu a znovu filtruje a nakonec se suší při 10 kPa.
Výtěžek 141 g (85,6 %) požadovaného produktu o teplotě tání
147 °C.
V následujících příkladech jsou uvedeny varianty způsobu kroku a) : roztok o-nitrobenzylbromidu v chlorbenzenu získaný v každém případě se může použít tak, jak je uvedeno v příkladu 1, přímo při alkylačním kroku b).
Příklad 2
Použití 2,2'-azobis(2,4-dimethylvaleronitrilu) jako iniciátoru
13,7 g (0,1 mol) o-nitrotoluenu, 25 g chlorbenzenu, 600 mg (2,7 mmol) V 65 (od společnosti Wako; 2,2'-azobis(2,4-dimethyl valeronitril) ) , 300 mg kyseliny sírové a 16,4 g (0,15 mmol) 3 0% peroxidu vodíku se smísí při 4 5 °C. Během 75 minut se přikape 10 g 47% kyseliny bromovodíkové a směs se míchá při 45 °C dalších 75 minut.
» · · · · φ
Přidá se dalších 5 g kyseliny bromovodíkové a směs se míchá f
při teplotě místnosti 12 hodin. Přidají se 3 g kyseliny bromovodíkové a ve dvou dávkách 15,86 g roztoku chlorbenzenu a V 65 (celkem 15 g chlorbenzenu + 0,86 g (3,9 mmol) V 65).
Kvalitativní HPLC organické fáze po ukončení reakce ukazuje následující složení (údaje v procentech plochy):
52,6 % o-nitrobenzylbromidu
35.5 % o-nitrotoluenu
4,3 % o-nitrobenzalbromidu
6.5 % chlorbenzenu
Příklad 3
Brom jako bromační činidlo
Směs 122,7 g chlorbenzenu, 45,5 g vody a 0,6 g (1 % molárni) λ AIBN se zahřeje na 75 °C. Když se dosáhne této teploty, během , 1 hodiny se přikape roztok AIBN v 49,8 g (0,36 mol) o-nitrotoluenu a paralelně celkem 44,1 g (0,28 mol) bromu tak, aby reakční směs zůstávala stále odbarvená (nažloutlá/naoranžovělá) . Směs se po ukončení přidávání míchá 1 hodinu při 75 °C.
Organická fáze se oddělí při 75 °C.
174,5 g organické fáze má následující složení:
25.1 % o-nitrobenzylbromidu
11,3 % o-nitrotoluenu
3.1 % o-nitrobenzalbromidu
Výtěžek o-nitrobenzylbromidu: 50,7 % vzhledem k o-nitrotoluenu.
Příklad 4
Bromace o-nitrotoluenu kontinuálním způsobem:
Za hodinu přivedeno:
• ·
Přívod I:
54,8 g (0,4 mol) o-nitrotoluenu
3,3 g (5 % molárních) AIBN (a,a'-azoisobutyronitrilu)
135 g chlorbenzenu Přívod II:
81,6 g (0,36 mol) 15% roztoku peroxidu vodíku Přívod III:
g (0,36 mol) 47% kyseliny bromovodíkové
Přívody I až III se při vnitřní .teplotě 75 °C a při 300 otáčkách za minutu paralelně přidají pomocí dávkovačích čerpadel s hmotnostní kontrolou do prvního reaktoru z kaskády obsahující 3 míchané nádoby (kapacita asi 300 ml), které jsou vzájemně spojeny pomocí volného přepadu. Dvě fáze se rozdělí, také kontinuálně, v protiproudém usazovacím stupni při 75 °C.
Po 18 hodinách práce tohoto systému vzniklo:
3.752,2 g organické fáze o následujícím složení:
21,5 % o-nitrobenzylbromidu
8.9 % o-nitrotoluenu
4.9 % o-nitrobenzalbromidu
Výtěžek o-nitrobenzylbromidu: 51,9 % vzhledem k o-nitrotoluenu
Příklad 5
Postup při větším zředění
Směs 1500 g chlorbenzenu, 3,3 g (1 % molární) AIBN a 310,2 g (1,8 mol) 47% kyseliny bromovodíkové se zahřeje na 75 °C. Po dosažení této teploty se během 2 hodin přikape roztok 13,1 g (4 % molární) AIBN v 274 g (2 mol) o-nitrotoluenu a paralelně celkem 4 08 g (1,8 mol) 15% peroxidu vodíku tak, aby reakční směs zůstávala stále odbarvená (nažloutlá/naoranžovělá). Po dokončení přidávání míchání pokračuje 1 hodinu při 75 °C. Organická fáze se oddělí při 75 °C.
···· ·· ·· ··· ·· ··
1916.2 g organické fáze má následující složení:
14.2 % o-nitrobenzylbromidu
4,0 % o-nitrotoluenu
2,4 % o-nitrobenzalbromidu
Výtěžek o-nitrobenzylbromidu: 63 % vzhledem k o-nitrotoluenu.
Příklady pro porovnání
Reakce o-nitrobenzalbromidu s .3-hy.droxy-N- (p-chlorfe-
lVa
Via
Tetra-n-butylamoniumbromid se přidá ke směsi 6,8 g N(p-chlorfenyl)-3-hydroxypyrazolu v 53,7 g 5% roztoku hydroxidu draselného. Přidá se roztok 5 g o-nitrobenzalbromidu v 20 g chlorbenzenu a směs se zahřívá na 80 °C, míchá se 90 minut, ochladí se na 5 °C a pevná sraženina se odfiltruje za sání. Promyje se studeným methanolem a suší se při 50 °C za sníženého tlaku. Vznikne 6 g bispyrazolylové sloučeniny Via ve formě hnědavé pevné látky.
β · · ·
Z matečných louhů se izolují další 2 g zbytku obsahujícího podle plynové chromatografie 80 % sloučeniny Via.
2. Reakce směsi o-nitrobenzalbromidu a o-nitrobenzylbromidu s 3-hydroxy-N-(p-chlorfenyl)-pyrazolem
0,8 g tetra-n-butylamoniumbromidu se přidá k roztoku 9,9 g (51 mmol) 97,2 % čistého N-(p-chlorfenyl)-3-hydroxypyrazolu v 69,6 g 5% hydroxidu draselného a směs se zahřeje na 80 °C. Při této teplotě se přidá roztok 10,7 g (49,5 mmol) o-nitrobenzylbromidu a 12,9 g (43,8 mmol) o-nitrobenzalbromidu a směs se udržuje při této teplotě 90 minut. HPLC reakční směsi ukáže, že o-nitrobenzylbromid a hydroxypyrazol zreagovali za vzniku požadovaného benzyletheru la, zatímco o-nitrobenzalbromid zůstal nezměněný dokonce i na konci reakce.
Výtěžek sloučeniny la izolované po ochlazení, filtraci za sání a promyti methanolem při tomto pokusu je 72,3 %.
Z příkladu pro porovnání 1 lze vyvodit, že reaktivita onitrobenzalbromidu je podobná reaktivitě o-nitrobenzylbromidu. Alkylace však překvapivě probíhá s vysokou selektivitou, což je zřejmé z příkladu pro porovnání 2.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    i. způsob benzenu přípravy derivátů obecného vzorce I:
  2. 2-(
  3. 3-pyrazolyloxymethylen)nitro-
    R1 je atom halogenu; nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina nebo alkoxyskupina;
    R2 je kyanoskupina, atom halogenu, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo alkoxykarbonylová skupina;
    R3 je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina; nesubstituovaná nebo substituovaná nasycená nebo mono- nebo dinenasycená karbocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina; nesubstituovaná nebo substituovaná arylová nebo heteroarylová skupina;
    m je 0, 1 nebo 2, přičemž substituenty R2 mohou být různé, pokud m je vyšší než 1;
    n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž substituenty R1 mohou být různé, pokud n je vyšší než 1;
    vyznačující se tím, že zahrnuje bromaci onitrotoluenu obecného vzorce II
    Ii o
    • · kde ' R1 je definováno výše, za získání obecného vzorce III o-nitrobenzylbromidu
    III, v přítomnosti nepolárního aprotického rozpouštědla a následnou reakci vzniklého roztoku sloučeniny III s 3hydroxypyrazolem obecného vzorce IV:
    rr
    CH
    IV,
    R3 kde R2 a R3 jsou definovány výše, v přítomnosti báze, kdy se roztok o-nitrobenzylbromidu III vzniklý bromací reaguje dále se sloučeninou IV, v použitém rozpouštědle, přímo, bez izolace meziproduktu o-nitrobenzylbromidu vzorce III.
    2 . Způsob podle nároku lj vyznačující se se použije molárni poměr o-nitrobenzylbromidu hydroxypyrazolu IV 1 až 1,2.
    tím, že III ku 3 3 . Způsob podle nároku 1/ vyznačující se tím, že se bromace za získání o-nitrobenzylbromidu III provádí kontinuálně.
  4. 4. Způsob podle nároku 1/ vyznačující se tím, že se jak bromace za získání o-nitrobenzylbromidu III, tak následná alkylace za získání 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu I provádí kontinuálně.
  5. 5. Způsob podle nároku Ij vyznačující se· tím, že se bromace za získání o-nitrobenzylbromidu III provádí v přítomnosti azokarbonitrilu nebo esteru azokarboxylové kyseliny jako iniciátoru.
    z
    2 5 ······ · · · · · ·
  6. 6. Způsob podle nároku^ 5 vyznačuj ící se tím, že se bromace za získání o-nitrobenzylbromidu III provádí kyselinou bromovodíkovou, anorganickými bromidy rozpuštěnými ve vodě nebo elementárním bromem v přítomnosti oxidačního činidla.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačuj ící se1 tím, že se jako oxidační činidlo použije peroxid .vodíku.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, v y z nač u j i cí se tím, že. se bromace a alkylace provádějí v dvoufázovém systému obsahujícím vodnou a organickou fázi.
CZ20000311A 1997-07-30 1998-07-20 Zpusob prípravy derivátu 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu CZ298526B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732692A DE19732692C2 (de) 1997-07-30 1997-07-30 Verfahren zur Herstellung von 2-(Pyrazolyl-3'-oxymethylen)nitrobenzolen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000311A3 true CZ2000311A3 (cs) 2000-05-17
CZ298526B6 CZ298526B6 (cs) 2007-10-24

Family

ID=7837284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000311A CZ298526B6 (cs) 1997-07-30 1998-07-20 Zpusob prípravy derivátu 2-(3-pyrazolyloxymethylen)nitrobenzenu

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6133451A (cs)
EP (1) EP1001937B1 (cs)
JP (2) JP2001512105A (cs)
KR (1) KR100533563B1 (cs)
CN (1) CN1117736C (cs)
AT (1) ATE242769T1 (cs)
AU (1) AU8977498A (cs)
BR (1) BR9810838B1 (cs)
CA (1) CA2298548C (cs)
CZ (1) CZ298526B6 (cs)
DE (2) DE19732692C2 (cs)
DK (1) DK1001937T3 (cs)
ES (1) ES2201521T3 (cs)
HU (1) HU225017B1 (cs)
IL (1) IL133646A (cs)
WO (1) WO1999006373A1 (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010052536A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Council Of Scientific & Industrial Research An improved process for the preparation of para-nitrobenzyl bromide
WO2010135714A2 (en) 2009-05-22 2010-11-25 The Methodist Hospital Research Institute Methods for modulating adipocyte expression using microrna compositions
AR078156A1 (es) 2009-09-04 2011-10-19 Basf Se Proceso para preparar 1-fenilpirazoles
WO2012103328A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 The Methodist Hospital Research Institute Labeled, non- peptidic multivalent integrin alpha -v - beta - 3 antagonists, compositions containing them and their use
BR112013022734A2 (pt) * 2011-03-09 2016-07-19 Basf Se processo de preparação d euma n-fenil-hidroxilamina
JP6107377B2 (ja) * 2012-04-27 2017-04-05 住友化学株式会社 テトラゾリノン化合物及びその用途
CN104211641B (zh) * 2014-08-19 2016-08-24 山东康乔生物科技有限公司 一种吡唑醚菌酯的合成工艺
CN104496905A (zh) * 2014-12-29 2015-04-08 京博农化科技股份有限公司 一种2-[(n-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的制备方法
CN104592117A (zh) * 2015-01-13 2015-05-06 安徽国星生物化学有限公司 一种吡唑醚菌酯的合成方法
WO2016113741A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Adama Makhteshim Ltd. Process for preparing 1-(4-chlorophenyl)-3-[(2-nitrophenyl)methoxy]-1h-pyrazole
CN105837508B (zh) * 2016-05-06 2018-07-03 江西金元莱高新材料有限公司 一种吡唑醚菌酯缩合中间体的结晶提纯工艺
CN108203384B (zh) * 2016-12-20 2021-03-16 山东海利尔化工有限公司 一种制备邻硝基苄溴的方法
CN107098812A (zh) * 2017-04-17 2017-08-29 安徽广信农化股份有限公司 一种吡唑醚菌酯中间体邻硝基苄溴的合成工艺
CN106977404A (zh) * 2017-04-17 2017-07-25 安徽广信农化股份有限公司 一种吡唑醚菌酯中间体邻硝基苄溴的一体式合成系统
CN107328881A (zh) * 2017-08-24 2017-11-07 利民化工股份有限公司 一种吡唑醚菌酯中间体溴化物监控的分析方法
CN108218779A (zh) * 2017-12-23 2018-06-29 杨向党 不提纯直接制作2-｛（n-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基｝硝基苯
CN109438354A (zh) * 2018-12-07 2019-03-08 新沂市永诚化工有限公司 一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法
CN114369029A (zh) * 2022-01-05 2022-04-19 江苏丰山集团股份有限公司 一种邻硝基溴苄的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614485C3 (de) * 1975-04-17 1980-04-24 Veb Arzneimittelwerk Dresden, Ddr 8122 Radebeul Verfahren zur Herstellung von o-Nitrobenzylbromid
BE856679A (fr) * 1976-07-12 1978-01-11 Ciba Geigy Procede de preparation de benzaldehydesorthosubstitues
GB8806584D0 (en) * 1988-03-19 1988-04-20 Interox Chemicals Ltd Bromination
DE4423612A1 (de) * 1994-07-06 1996-01-11 Basf Ag 2-[(Dihydro)pyrazolyl-3'-oxymethylen]-anilide, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001512105A (ja) 2001-08-21
HUP0002808A2 (hu) 2001-01-29
CN1265653A (zh) 2000-09-06
IL133646A0 (en) 2001-04-30
CZ298526B6 (cs) 2007-10-24
HU225017B1 (en) 2006-05-29
DE59808710D1 (de) 2003-07-17
DK1001937T3 (da) 2003-10-06
DE19732692A1 (de) 1999-02-04
ES2201521T3 (es) 2004-03-16
CA2298548C (en) 2007-04-24
CN1117736C (zh) 2003-08-13
ATE242769T1 (de) 2003-06-15
KR20010022445A (ko) 2001-03-15
JP2010106027A (ja) 2010-05-13
IL133646A (en) 2003-12-10
DE19732692C2 (de) 2001-01-18
KR100533563B1 (ko) 2005-12-06
BR9810838B1 (pt) 2011-11-01
CA2298548A1 (en) 1999-02-11
AU8977498A (en) 1999-02-22
US6133451A (en) 2000-10-17
BR9810838A (pt) 2000-07-25
WO1999006373A1 (de) 1999-02-11
HUP0002808A3 (en) 2001-08-28
EP1001937A1 (de) 2000-05-24
EP1001937B1 (de) 2003-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010106027A (ja) ２−（３−ピラゾリルオキシメチレン）ニトロベンゼンの製造法
US8921572B2 (en) Method for producing 5,5-disubstituted 4,5-dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidine salts
KR20100021628A (ko) Ｎ-치환된 (3-디할로메틸-1-메틸-피라졸-4-일)카르복사미드의 제조 방법
JP7098651B2 (ja) エリグルスタット及びその中間化合物の合成方法
JP6155283B2 (ja) ３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール−４−カルボン酸誘導体および３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール類の製造方法
TWI694066B (zh) 始於六氟丙烯之製備５-氟-１ｈ-吡唑的方法
BR112015004097B1 (pt) Procedimento para a descarboxilação de derivados do ácido 3,5-bis (haloalquil) -pirazol-4-carboxílico
BR112015002609B1 (pt) carbamatos e processo para a preparação de carbamatos
AU2006319263B2 (en) Method for producing sulfonamides
KR20120071339A (ko) 벤다무스틴 알킬 에스테르, 벤다무스틴, 및 이의 유도체의 제조 방법
BR112016010413B1 (pt) processo para preparação de derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazole a partir de a,a-dihaloaminas
KR20160013044A (ko) 특정 옥심과 옥심 에테르를 제조하는 개선된 방법
MXPA00000018A (en) Method for producing 2-(3-pyrazolyl-oxymethylene) nitrobenzenes
JP5351052B2 (ja) β−ケトニトリルの製造方法
TW201321359A (zh) 用於製備ｎ取代的吡唑化合物的方法
WO2024190464A1 (ja) アクリル酸誘導体の製造方法
TWI774755B (zh) 二氟甲烯化合物之製造法
JP4273271B2 (ja) ピラゾール化合物及びその製造法
CN106749054A (zh) Nh‑1,2,3‑三唑‑4‑羧酸化合物的合成工艺
AU2012232940A1 (en) Method for producing sulfonamides
JPH0680652A (ja) ２−フェニル−４， ５−オキサゾールジオン ４−フェニルヒドラゾン誘導体の製造法
JP2008069089A (ja) ４−アミノ−２−メルカプト−５−ピリミジンカルバルデヒドの製法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180720