CN103772310A - 一种利伐沙班中间体的合成方法 - Google Patents

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CN103772310A CN201410076505.6A CN201410076505A CN103772310A CN 103772310 A CN103772310 A CN 103772310A CN 201410076505 A CN201410076505 A CN 201410076505A CN 103772310 A CN103772310 A CN 103772310A
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屠勇军
程荣德
李美君
陈剑平
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
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    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明提供了一种利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，由化合物5按照方案1或方案2制备利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮：方案1方案2

Description

一种利伐沙班中间体的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，尤其涉及一种利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法。
背景技术
利伐沙班（英文名：Rivaroxaban，商品名：Xarelto），其为拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。美国市场由强生公司负责开发，并于2011年在美国上市，在中国，2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。
利伐沙班的化学命名和化学结构如下：
Figure BDA0000472438510000011
化学名：5-氯-N-（（（5S）-2-氧代-3-（4-（3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺。
4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮是合成利伐沙班的关键中间体，其结构如下：
Figure BDA0000472438510000012
在专利US7157456、US7351823、US7585860、US7592339、US7767702、US7767702、US8106192、US2008306070、US2010120718、US201016030、US2010160301、WO2011080341，以及文献J.Med.Chem.2005，48，5900等资料都是使用4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮作为合成利伐沙班的关键中间体。例如US7157456中：
Figure BDA0000472438510000021
已有较多的文献报道过4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（化合物I）的合成方法，基本上都是通过先制备4-（4-硝基苯基）-3-吗啉酮，而后通过还原硝基从而得到化合物I，如WO0147919、US7365088、CN102746288、CN102603665、CN102320988、DE102010018299、DE10105989、EP1571154、EP1479675、EP1479676、US7157456、US20090253723、WO2011131316、WO2010010189、WO2008052671、WO2009070516、WO2007039134、WO2003000256：
Figure BDA0000472438510000022
此处的X可以是F，Br，I。当X是氟时，4-氟硝基苯在碱NaH作用下与3-吗啉酮缩合，4-氟硝基苯的价格较高，而且缩合收率也不够理想。当X是碘或溴时需要在碘化亚铜或钯催化下进行缩合。由于要使用碘化亚铜或钯催化，因此这种工艺在工业生产的成本非常高，不适合工业生产。
专利WO2011012321、WO2011080341、WO2005026135、文献Heterocycles，74，437-445；2007，用如下工艺合成4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（I）：
Figure BDA0000472438510000023
其中，硝基还原为胺基的操作使用锌粉、铁粉、氯化亚锡等无机还原剂，对环境有较大的污染，不适合大规模使用。而在氢化还原硝基时使用Raney Ni，文献报道的催化剂使用量达到起始物的25%重量，工业生产时存在着较大的成本压力。而使用钯/碳做催化剂时操作压力达到50bar，这对设备的要求较高，同时也存在钯催化剂价格高，从而影响生产成本的问题。
还有文献报道用4-碘苯胺与3-吗啉酮缩合制备4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮，如WO2010058846、WO2006055951、WO2006063293、WO2006063113：
Figure BDA0000472438510000031
由于这种工艺的起始原料使用的是4-碘苯胺价格非常高，因此没有工业生产价值。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足，提供一种成本低、便利、低污染、适合工业化生产的4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法。
本发明的第一个方面是提供一种利伐沙班中间体的合成方法，所述利伐沙班的中间体的结构式如式I所示，由化合物5按照方案1或方案2制备而成：
方案1
Figure BDA0000472438510000032
方案2
Figure BDA0000472438510000033
方案1中，化合物6由化合物5与氨水在有机溶剂（优选为酮类溶剂，例如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮）中反应得到，反应温度为0-50℃。
方案1中，化合物I由化合物6与NaBrO或NaClO的碱溶液发生霍夫曼降解得到。NaBrO或NaClO的碱溶液中使用的碱为无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水等，优选为氢氧化钠或氢氧化钾等。
方案2中，由化合物5制备化合物7的步骤为：将化合物5溶解在有机溶剂（优选为酮类溶剂，例如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮）中，滴加至NaN3的水溶液中，反应得到化合物7，反应温度为0-50℃。
方案2中，由化合物7制备化合物8的步骤为：将化合物7溶解于叔丁醇中，加热回流得到化合物8。
方案2中，由化合物8制备化合物I的步骤为：化合物8在酸性条件下脱N-Boc保护基得到化合物I，反应温度优选为0-50℃。
在由化合物8制备化合物I的步骤中，所使用的溶剂可以为醚类溶剂（例如四氢呋喃、二氧六环等）、氯代烷烃类溶剂（例如二氯甲烷、二氯乙烷等）等。
在由化合物8制备化合物I的步骤中，所使用的酸可以为盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等。
在一个优选的实施方式中，化合物5由化合物4与酰氯化试剂反应得到：
Figure BDA0000472438510000041
酰氯化试剂常见的有氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、双光气、三光气等。本发明中酰氯化试剂优选为氯化亚砜或草酰氯。
采用液体氯化试剂与化合物4制备化合物5时，可以不使用溶剂。
优选地，由化合物4制备化合物5的步骤中使用有机溶剂，所使用的有机溶剂可以为氯代烃类溶剂（例如二氯甲烷、二氯乙烷等）、芳烃类溶剂（例如甲苯、二甲苯、苯、氯苯）等。
由化合物4制备化合物5的步骤中反应温度优选为30-100℃。
在一个优选的实施方式中，化合物4由化合物3发生水解反应得到：
Figure BDA0000472438510000042
优选地，由化合物3制备化合物4的步骤为：化合物3在碱性条件下水解得到化合物4，反应温度为20-80℃。
由化合物3制备化合物4的步骤中，所使用的溶剂优选为醇类溶剂（例如甲醇、乙醇、异丙醇等）。
由化合物3制备化合物4的步骤中，所使用的碱优选为无机碱（例如氢氧化钠、氢氧化钾等）。
在一个优选的实施方式中，化合物3由化合物2发生环合反应得到：
Figure BDA0000472438510000051
优选地，由化合物2制备化合物3的步骤为：化合物2用溶剂溶解，在碱性条件下发生环合反应生成化合物3。
由化合物2制备化合物3的步骤中，所使用的溶剂可以为醚类溶剂（例如四氢呋喃、二氧六环等）、腈类溶剂（例如乙腈、苯甲腈等）、芳烃类溶剂（例如甲苯、二甲苯、苯、氯苯等）等。
由化合物2制备化合物3的步骤中，所使用的碱可以为无机碱（例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3等），也可以为有机碱（例如三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等）。
由化合物2制备化合物3的步骤中，反应温度优选为20-100℃。
在一个优选的实施方式中，化合物2由化合物1与2-（2-氯乙氧基）-乙酰氯发生酰化反应：
Figure BDA0000472438510000052
由化合物1与2-（2-氯乙氧基）-乙酰氯发生酰化反应在碱性条件下进行。
由化合物1制备化合物2的步骤中，所使用的碱可以为无机碱（例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、氨水等），也可以为有机碱（例如三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等）。
由化合物1制备化合物2的步骤中，所使用的溶剂可以为醚类溶剂（例如四氢呋喃、二氧六环等）、腈类溶剂（例如乙腈、苯甲腈等）、芳烃类溶剂（例如甲苯、二甲苯、苯、氯苯等）等。
由化合物1制备化合物2的步骤中，反应温度优选为0-50℃。
本发明的第二个方面是提供一种酰胺化合物，所述酰胺化合物可以用于制备本发明第一个方面所述的利伐沙班中间体，所述酰胺化合物的结构式如式6所示：
Figure BDA0000472438510000061
在一个优选的实施方式中，化合物6可以采用化合物5按照本发明第一个方面的内容来制备。
在一个最优选的实施方式中，化合物6按照下述路线制备而成：
Figure BDA0000472438510000062
与现有技术相比，本发明提供的利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法所使用的原料及试剂均廉价易得，对环境污染小，大大降低了生产成本，且绝大部分合成步骤可在温和的条件下进行，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
按照路线1合成化合物5，然后按照方案1或方案2合成4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮：
路线1
Figure BDA0000472438510000063
方案1
方案2
Figure BDA0000472438510000072
实施例1化合物2的合成
250mL反应瓶中加入10g（60.5mmol）化合物1、100mLTHF、12.5g（90.6mmol）K2CO3，冷却至0-5℃，滴加14.2g（90.4mmol）2-（2-氯乙氧基）乙酰氯，滴毕，于0-5℃保温反应0.5-1h，TLC中检测控制反应完毕，过滤，滤渣用20mLTHF洗涤，滤液于40-45℃减压脱去THF，加入100mLCH2Cl2，用50mL饱和NaHCO3溶液洗涤，分层，有机层用50mL×2水洗涤，分层，无水Na2SO4干燥，于35-40℃减压浓缩得油状物15.1g，收率87%。
1HNMR（CDCl3）：δ1.373（m，3H），3.769（d，2H），3.899（d，2H），4.158（s，2H），4.364（d，2H），7.681（d，2H），8.03（d，2H），8.66（s，1H）；
13CNMR（CDCl3）：δ43.241，60.895，70.389，71.882，118.846，126.362，130.81，141.125，166.066，167.502；
MS[M+H]+：286.1233。
实施例2化合物3的合成
250mL反应瓶中加入8g（28mmol）化合物2、5.2g（37.7mmol）K2CO3、85mL乙腈，升温至回流反应19-20h，TLC检测控制反应完毕，过滤，滤液于35-40℃减压浓缩得固体5.75g，所得固体加入40mL甲苯升温至75-80℃，使固体完全溶解，降温至0-5℃保温1h，过滤，固体于50-55℃真空干燥得白色固体5g，收率81%。
1HNMR（CDCl3）：δ1.385（q，3H），3.807（t，2H），4.047（t，2H），4.367（m，4H）7.37（dd，2H），8.085（t，2H）；
MS[M+H]+：250.1。
实施例3化合物4的合成
1L反应瓶中加入40g（160mmol）化合物3、400mL1N NaOH溶液、240mL乙醇，升温至30-35℃保温反应2-3h，TLC检测控制反应完毕，于45-50℃减压蒸馏脱去乙醇，脱毕，水层用乙酸乙酯80mL洗涤，洗涤两次，分层，水层用30%HCl调pH至2-3，析出白色固体，过滤，固体于80-85℃减压干燥得34.1g化合物4，收率96%。
实施例4化合物5的合成
500mL反应瓶中加入24g（108.5mmol）化合物4、240mL CH2Cl2，升温至回流，滴加SOCl220mL（268.9mmol），于1.5-2h滴毕，滴毕后继续回流反应0.5-1h，TLC检测控制反应完毕，于35～40℃减压浓缩得25.2g化合物5，直接投下一步反应。
实施例5化合物6的合成
250mL反应瓶中加入30mL25%氨水，降温至0-5℃，将实施例4得到的化合物5用90mL丙酮溶解，滴加至反应瓶中，滴毕，升温至35-40℃反应0.5-1h，TLC检测控制反应完毕，降温至0-5℃搅拌0.5h，过滤，固体用100mL水洗涤，于75-80℃减压干燥得浅黄色固体21g，实施例4和本实施例两反应步骤的合并收率88%（即由化合物4制得化合物6的收率为88%）。
1HNMR（CDCl3）：δ3.814（t，2H），4.043（t，2H），4.344（s，2H），7.504（d，2H），8.05（d，2H）；
13CNMR（CDCl3）：δ48.877，63.995，68.607，124.44，128.414，130.42，146.565，166.703，171.575；
MS[M+H]+：247.1；
mp：100.1-101.3℃。
实施例6由化合物6合成化合物I
250mL反应瓶中加入37mL10%NaOH溶液，降温至0-5℃，加入5.5g Br2，搅拌15min，于0-5℃加入5g化合物6，0-5℃保温反应0.5h，升温至75-80℃反应0.5-1h，TLC检测控制反应完毕，降至室温，加入60mLCH2Cl2，搅拌，分层，水层用20mL CH2Cl2提取，合并有机层，加入水50mL，用10%HCl调pH至2-3，搅拌，分层，水层用20mLCH2Cl2洗涤后，水层加入50mL CH2Cl2，用10%NaOH调pH至8-9，搅拌，分层，水层用20mL CH2Cl2提取，分层，合并有机层，于35-40℃减压浓缩得浅黄色固体3.5g，收率81%。
1HNMR（CDCl3）：3.678（t，2H），3.741（s，2H），3.992（m，2H），4.309（s，2H），6.673（dd，2H），7.059（m，2H），
13CNMR（CDCl3）：50.209，64.224，68.592，115.52，126.773，132.162，145.743，166.867
MS：[M+H]+193.1
实施例6化合物7的合成
500mL反应瓶中加入240mL水、8.5g（130mmol）NaN3，将实施例4得到的化合物5用丙酮120mL溶解，室温下滴加至反应瓶中，滴毕，升温至35-40℃保温反应1-1.5h，TLC检测控制反应完毕，加入CH2Cl2120mL萃取，萃取两次，分层，合并有机层，无水Na2SO4干燥，35-40℃，减压浓缩得棕色固体，40-45℃真空干燥得22.5g化合物7。实施例4和本实施例两反应步骤的合并收率84%（即由化合物4制得化合物7的收率为84%）。
1HNMR（CDCl3）：δ3.814（t，2H），4.043（t，2H），4.344（s，2H），7.504（d，2H），8.05（d，2H）；
13CNMR（CDCl3）：δ48.877，63.995，68.607，124.44，128.414，130.42，146.565，166.703，171.575；
MS[M+H]+：247.1；
mp：100.1-101.3℃。
实施例7化合物8的合成
250mL反应瓶中加入12g化合物7、110mL叔丁醇，升温至回流反应1.5h-2h，TLC检测控制反应完毕，45-50℃减压浓缩得白色固体12.6g，收率98%。
1HNMR（DMSO）：δ1.477（s，9H），3.665（s，2H），3.947（s，2H），4.169（s，2H），7.246（d，2H），7.458（d，2H），9.397（s，1H）；
13CNMR（DMSO）：δ28.084，63.477，67.703，79.095，118.299，125.843，135.727，137.780，152.752，165.835；
MS[M+H]+：293.0。
实施例8由化合物8合成化合物I
250mL反应瓶中加入6g化合物8、50mL CH2Cl2、4mL三氟乙酸，室温搅拌反应0.5h，TLC检测控制反应完毕，加入50mL水，搅拌，分层，CH2Cl2层用20mL水提取，分层，合并水层，水层加入50mL CH2Cl2，用10%NaOH溶液调pH至8-9，搅拌，分层，水层用20mLCH2Cl2萃取，萃取两次，合并有机层，于35-40℃减压浓缩得浅黄色固体4.2g，收率95%。
1HNMR（CDCl3）：3.678（t，2H），3.741（s，2H），3.992（m，2H），4.309（s，2H），6.673（dd，2H），7.059（m，2H）；
13CNMR（CDCl3）：50.209，64.224，68.592，115.52，126.773，132.162，145.743，166.867；
MS：[M+H]+193.1。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (13)

1.一种利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述利伐沙班的中间体的结构式如式（I）所示，由化合物（5）按照方案1或方案2制备而成： 
方案1 
Figure FDA0000472438500000011
方案2 
2.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，方案1中，化合物（6）由化合物（5）与氨水在酮类溶剂中反应得到，反应温度为0-50；℃化合物（I）由化合物（6）与NaBrO或NaClO的无机碱溶液发生霍夫曼降解得到。 
3.根据权利要求2所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述酮类溶剂为丙酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮中的一种或几种；所述无机碱溶液为NaOH溶液或KOH溶液。 
4.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，方案2中，由化合物（5）制备化合物（7）的步骤为：将化合物（5）溶解在酮类溶剂中，滴加至NaN3的水溶液中，反应得到化合物（7），反应温度为0-50；℃由化合物（7）制备化合物（8）的步骤为：将化合物（7）溶解于叔丁醇中，加热回流得到化合物（8）；由化合物（8）制备化合物（I）的步骤为：化合物（8）在醚类溶剂或氯代烷烃类溶剂中、在无机酸或有机酸PH<2的酸性条件下脱N-Boc保护基得到化合物（I），反应温度为0-50。℃ 。
5.根据权利要求4所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述酮类溶剂为丙酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮中的一种或几种；所述醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；所述氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或两种；所述无机酸为盐酸、硫酸中的一种或两种；所述有机酸为三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或两种。 
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物（5）由化合物（4）与酰氯化试剂反应得到： 
Figure FDA0000472438500000021
7.根据权利要求6所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，由化合物（4）制备化合物（5）的步骤中，所使用的酰氯试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、双光气或三光气，所使用的溶剂为氯代烃类溶剂或芳烃类溶剂，反应温度为30-100℃。 
8.根据权利要求6所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物（4）由化合物（3）在醇类溶剂、无机碱的碱性条件下发生水解反应得到： 
Figure FDA0000472438500000022
9.根据权利要求8所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。 
10.根据权利要求8所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物（3）由化合物（2）发生环合反应得到： 
Figure FDA0000472438500000023
11.根据权利要求10所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，由化合物（2）制备化合物（3）的步骤为：化合物2用溶剂溶解，在碱性条件下发生环合反应生成化合物3，所使用的溶剂可以为醚类溶剂、腈类溶剂或芳烃类溶剂，所使用的碱为Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种或多种。 
12.根据权利要求10所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物（2）由化合物（1）与2-（2-氯乙氧基）-乙酰氯发生酰化反应： 
Figure FDA0000472438500000031
13.一种酰胺化合物，其特征在于，所述酰胺化合物的结构式如式（6）所示： 
Figure FDA0000472438500000032
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