CN101875654A - 3-酰基氨基苯并呋喃-2-羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

3-酰基氨基苯并呋喃-2-羧酸衍生物的制备方法 Download PDF

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吉田真一
矢木信博
初田正典
木村真弓
近藤一彦
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Abstract

一种有效制备苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或其各自的药学上可接受的盐的优异方法，所述衍生物由通式[I]表示：[I](其中X表示-N＝或-CH＝；R1表示氢、卤代基、低级烷基、低级烷氧基、氰基或任选被低级烷基取代的氨基；环A表示含氮杂环基；环B表示任选取代的苯环或吡啶环；和R3表示氢或低级烷基)。所述衍生物用作活化的凝血因子X的抑制剂。

Description

3-酰基氨基苯并呋喃-2-羧酸衍生物的制备方法
本申请是申请号为CN200480024503.7(国际申请日为2004年6月29日)、发明名称为“3-酰基氨基苯并呋喃-2-羧酸衍生物的制备方法”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用作药物，尤其是用作活化的血凝固因子X的抑制剂的苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它们的药学上可接受的盐的制备方法。
背景技术
WO03/082847和日本专利申请号2003-84865(JP-2004-250417，A)公开用作药物，尤其是用作活化的血凝固因子X的抑制剂的下式[I]的苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它们的药学上可接受的盐及其制备方法：
Figure GSA00000047387400011
其中X是下式的基团：-N＝或-CH＝；R1是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基或任选被低级烷基取代的氨基；环A是含氮杂环基；环B是任选取代的苯环或任选取代的吡啶环；和R3是氢原子或低级烷基。
然而，WO03/082847和日本专利申请号2003-84865(JP-2004-250417，A)所公开的方法涉及许多步骤，因此，需要发展具有工业上的优势、涉及更少步骤的制备方法。
发明内容
本发明提供有效制备用作活化的血凝固因子X的抑制剂的新的苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它们的药学上可接受的盐的优异制备方法。
本发明者集中地研究并发现苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它们的药学上可接受的盐的制备方法，所述方法具有工业上的优势，涉及的步骤更少，从而实现了本发明。
即，本发明如下：
1.下式[I]的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：
Figure GSA00000047387400021
其中X是下式的基团：-N＝或-CH＝；R1是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基或任选被低级烷基取代的氨基；环A是含氮杂环基；环B是任选取代的苯环或任选取代的吡啶环；和R3是氢原子或低级烷基，该方法包括：
(A)
1)-a)使下式[II]化合物：
其中R0是氢原子或低级烷基，X1是离去基团，与下式[III]的化合物反应：
Figure GSA00000047387400032
其中A环是含氮杂环基，或
1)-b)使下式[IV]化合物：
其中的符号与上述定义相同，与下式[V]化合物反应：
Figure GSA00000047387400034
其中A’是通过除去氮原子衍生自含氮杂环基的基团，X2和X3是离去基团；
2)催化还原所生成的下式[VI]化合物：
Figure GSA00000047387400041
其中的符号与上述定义相同；
3)使生成的下式[VII]化合物经低级烷基酯化：
其中的符号与上述定义相同(当COOR0是羧基时)，接着通过异构化得到下式[VIII]的反式化合物：
其中R00是氢原子或低级烷基，其它符号与上述定义相同；和分别地，
(B)
1)氰化下式[IX]化合物：
Figure GSA00000047387400044
其中环B是任选取代的苯环或任选取代的吡啶环，X4是离去基团，
2)使所生成的下式[X]化合物：
Figure GSA00000047387400051
其中的符号与上述定义相同，与下式[XI]化合物反应：
                 X5-CH2COOR7
其中R7是氢原子或酯基，X5是离去基团，再使所生成的下式[XII]化合物：
Figure GSA00000047387400052
其中的符号与上述定义相同，在使化合物[XII]的R7转化为氢原子后(其中R7是酯基)，与下式[XIII]化合物反应：
其中R3是氢原子或低级烷基，R1是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基或任选被低级烷基取代的氨基，X是式：-N＝或-CH＝，
3)环化所生成的下式[XIV]化合物：
Figure GSA00000047387400054
其中的符号与上述定义相同，生成下式[XV]化合物：
其中的符号与上述定义相同；和
(C)
使式[XV]化合物与式[VIII]化合物或其反应衍生物反应。
2.下式[IV’]的化合物的制备方法：
Figure GSA00000047387400061
其中环C是任选取代的芳环，式：NR4R5是任选取代的氨基或任选取代的含氮杂环基，所述方法包括在固相载体上的VIII族金属化合物的存在下，使下式[II’]化合物：
其中X1是离去基团，其它符号与上述定义相同，与下式[III’]化合物反应：
Figure GSA00000047387400063
其中的符号与上述定义相同。
3.下式[VI]化合物的制备方法：
Figure GSA00000047387400064
其中R0是氢原子或低级烷基，环A是含氮杂环基，所述方法包括使下式[IV]化合物：
Figure GSA00000047387400071
其中的符号与上述定义相同，与下式[V]化合物反应：
Figure GSA00000047387400072
其中A’是通过除去氮原子衍生自含氮杂环基的基团，X2和X3是离去基。
4.下式[VII”]化合物的制备方法：
Figure GSA00000047387400073
其中R01是氢原子，式：NR41R51是取代的氨基或取代的含氮杂环基，所述方法包括，在低压和中性至微碱性条件下，使下式[VI”]化合物催化还原：
Figure GSA00000047387400074
其中的符号与上述定义相同。
5.下式[VIII’]反式化合物或其羧酸衍生物的制备方法：
Figure GSA00000047387400081
其中R6是取代基，所述方法包括在碱金属醇盐或碱金属氨化物的存在下，使下式[VII’]羧酸衍生物的顺式或顺式和反式形式的混合物异构化：
其中的符号与上述定义相同。
6.下式[X’]化合物的制备方法：
Figure GSA00000047387400083
其中环B’是任选取代的芳环，所述方法包括在固相载体上的VIII族金属化合物的存在下，使下式[IX’]化合物氰化：
其中X4是离去基团，其它符号与上述定义相同。
7.下式[XIV]化合物：
Figure GSA00000047387400085
其中B环是任选取代的苯环或任选取代的吡啶环，R3是氢原子或低级烷基，R1是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基或任选被低级烷基取代的氨基，X是下式[XII’]化合物中的式-N＝或-CH＝：
Figure GSA00000047387400091
其中的符号与上述定义相同，和下式[XIII]化合物的制备方法：
Figure GSA00000047387400092
其中的符号与上述定义相同，所述方法包括加入弱碱生成化合物[XII’]的盐，用卤化剂处理所述盐，生成酰基氯，再使所述酰基氯与化合物[XIII]反应。
8.下式[XV]化合物的制备方法：
其中环B是任选取代的苯环或任选取代的吡啶环，R3是氢原子或低级烷基，R1是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基或任选被低级烷基取代的氨基，X是式：-N＝或-CH＝，所述方法包括环化下式[XIV]化合物：
Figure GSA00000047387400094
其中的符号与上述定义相同。
9.式[VII”’]化合物的制备方法：
Figure GSA00000047387400095
其中R02是低级烷基，式：NR42R52是取代的氨基或取代的含氮杂环基，所述方法包括在低压下，使下式[VI”’]化合物催化还原：
Figure GSA00000047387400101
其中的符号与上述定义相同。
10.下式[VII””]化合物的制备方法：
Figure GSA00000047387400102
其中R03是低级烷基，式：NR43R53是未取代的氨基，所述方法包括在低压和中性至微碱性条件下，使下式[VI””]化合物催化还原：
其中的符号与上述定义相同。
11.根据2的方法，它在披钯碳催化剂、配体和碱的存在下，在氮气下进行。
12.根据11的方法，它在含有叔丁醇的混合溶剂中进行。
13.根据12的方法，它在0-200℃下进行。
14.根据4的方法，它在铑-碳催化剂的存在下进行。
15.根据5的方法，它在0-80℃下进行。
16.根据6的方法，它在披钯碳催化剂、锌和配体的存在下进行。
17.根据16的方法，它在0-200℃下进行。
18.根据8的方法，它在强有机碱的存在下进行。
本发明方法的目标化合物的特定实例包括那些其中B环是各自任选被独立选自卤原子、任选取代的低级烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、被任选被取代的饱和杂环基取代的氧基、取代的羰基、任选取代的氨基、硝基、氰基、4，5-二氢恶唑基(dihydroxazolyl)和式：-C(NH2)＝N-OH基所取代的苯环或吡啶环的化合物；而所述环A的“含氮杂环基”是任选取代的选自下式的基团：
Figure GSA00000047387400111
尤其是，优选的目标化合物的实例包括其中的环A的“含氮杂环基”是选自下式的基团的那些化合物：
Figure GSA00000047387400112
其任选被氧基取代；
作为环B的取代基的“任选取代的低级烷基”是任选被选自下列的基团所取代的低级烷基：
(1)低级烷氧基羰基，
(2)羰基，
(3)任选被选自(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(C)被羟基取代的低级烷基，和(d)低级烷氧基的基取代的氨基甲酰基，
(4)被吗啉基取代的羰基，
(5)被羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，
(6)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，
(7)被羟基取代的哌啶基取代的羰基，和
(8)羟基；
作为环B的取代基的“任选取代的低级烷氧基”是任选被选自下列的基团所取代的低级烷氧基：
(1)羧基，
(2)低级烷氧基羰基，
(3)低级烷氧基，
(4)羟基，
(5)任选被低级烷氧基羰基取代的氨基氧基，
(6)被低级烷氧基取代的低级烷氧基，
(7)被吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，
(8)被羟基哌啶基取代的羰基，
(9)被羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，
(10)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，
(11)被烷基-哌嗪基取代的羰基，
(12)任选被(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基和(c)低级烷酰基取代的氨基，
(13)任选被选自(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)被羟基取代的低级烷基，和(d)被二低级烷基氨基取代的低级烷基的基团取代的氨基甲酰基；和
(14)式：-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；
作为环B的取代基的“被任选取代的饱和杂环基取代的氧基”是被任选被芳基取代的饱和杂环基取代的氧基，和
作为环B的取代基的“取代的羰基”是被选自下列的基团取代的羰基：
(1)低级烷氧基，
(2)羟基，
(3)任选被下列基团取代的氨基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)被任选被低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，(f)被芳基取代的低级烷基，和(g)被吡啶基取代的低级烷基，
(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，
(5)羟基哌啶基，
(6)被羟基-低级烷基取代的哌啶基，
(7)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和
(8)低级烷基-哌嗪基；
作为环B的取代基的“任选取代的氨基”是任选被选自下列的基团所取代的氨基：
(1)低级烷基，
(2)低级烷氧基-低级烷基，
(3)羟基-低级烷基，
(4)低级烷酰基，
(5)低级烷氧基-低级烷酰基，
(6)羟基-低级烷酰基，
(7)被低级烷酰基氧基取代的低级烷酰基，
(8)被氨基取代的低级烷酰基，所述氨基任选被选自(a)低级烷基和(b)烷酰基的基团取代，
(9)低级烷氧基羰基，
(10)被芳基取代的低级烷氧基羰基，
(11)被低级烷基取代的氨基甲酰基，
(12)低级烷基磺酰基，和
(13)被吗啉基取代的低级烷基磺酰基。
饱和杂环的实例包括含有1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和的4-至7-元杂环基，特别是，咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、恶唑烷基或1，3-二氧杂环己烷基。
其它实例包括这样的化合物，其中下式基团
Figure GSA00000047387400141
是
Figure GSA00000047387400142
环B是
Figure GSA00000047387400143
R1是卤原子或低级烷基；和
R2是选自下列的基团：
A)氢原子，
B)任选被选自下列的基团取代的低级烷基：
(1)低级烷氧基羰基，
(2)羧基，
(3)任选被选自下列基团取代的氨基甲酰基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)被羟基取代的低级烷基和(d)低级烷氧基，
(4)被吗啉基取代的羰基，
(5)被羟基-低级烷基取代的哌啶基羰基，
(6)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，
(7)被羟基-取代的哌啶基取代的羰基，和
(8)羟基；
C)任选被选自下列的基团取代的低级烷氧基：
(1)羧基，
(2)低级烷氧基羰基，
(3)低级烷氧基，
(4)羟基，
(5)任选被低级烷氧基羰基取代的氨基氧基，
(6)被低级烷氧基取代的低级烷氧基，
(7)被吗啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基
(8)被羟基哌啶基取代的羰基，
(9)被羟基低级烷基取代的哌啶基羰基，
(10)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基羰基，
(11)被低级烷基-哌嗪基取代的羰基，
(12)任选被选自下列基团取代的氨基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基羰基和(c)低级烷酰基，
(13)任选被选自下列基团取代的氨基甲酰基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基-低级烷基，(c)被羟基取代的低级烷基，和(d)被二低级烷基氨基取代的低级烷基，和
(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基团；和
D)被选自下列的基团取代的羰基：
(1)低级烷氧基，
(2)羟基，
(3)任选被选自下列基团取代的氨基：(a)低级烷基，(b)低级烷氧基，(c)低级烷氧基-低级烷基，(d)羟基-低级烷基，(e)被任选被低级烷基取代的氨基取代的低级烷基，(f)被芳基取代的低级烷基和(g)被吡啶基取代的低级烷基，
(4)吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代吗啉基，
(5)羟基哌啶基，
(6)被羟基-低级烷基取代的哌啶基，
(7)被羟基-低级烷基取代的吡咯烷基，和
(8)低级烷基-哌嗪基。
本发明的制备方法的目标化合物的特定实例包括：
反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-甲酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基羰基氨基]-5-(2-羟基乙基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
反式-5-(吗啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；和
反式-3-(4-二甲基氨基环己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
本发明目标化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等所成的盐；与有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等所成的盐；与酸式氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸等所成的盐；与金属例如钠、钾、锂、镁、钙、铝等所成的盐；与有机碱例如甲胺、乙胺、乙醇胺等所成的盐；或与碱式氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸等所成的盐。
本发明的目标化合物可为季铵盐的形式，包括季铵盐。
另外本发明的目标化合物还包括分子内盐、水合物、溶剂合物或晶状多晶等。
此外，当本发明目标化合物具有双键时，它可以以几何异构体(顺式、反式)的形式存在，当本发明目标化合物具有不饱和键例如羰基时，它可以以互变异构体的形式存在，和当本发明的目标化合物具有不对称碳原子时，它可作为光学异构体存在。本发明的目标化合物包括这些异构体及其混合物。
另外，本发明目标化合物包括上述化合物的前药。前药的实例包括通过用常用保护基保护上述化合物的官能团例如氨基或羧基所制备的那些。
在氮气下，在催化剂、配体和碱的存在下，在适当的溶剂中，可进行式[II]化合物和式[III]化合物之间和式[II’]化合物和式[III’]之间的反应。优选的适用离去基团包括卤原子和磺酸酯残基，例如芳基磺酰基氧基、低级烷基磺酰基氧基和全卤代低级烷基磺酰基氧基等。关于催化剂，均相催化剂和异相催化剂均可使用。然而，考虑成本，优选可回收的异相催化剂。均相催化剂包括醋酸钯等，异相催化剂包括固相载体上的VIII族金属化合物。特别优选的催化剂是固相上的VIII族金属化合物，它是异相催化剂。固定VIII族金属化合物的固相包括碳和粘土矿，VIII族金属包括钯和镍。特别优选披钯碳。关于配体，可优选采用二苯膦化合物，例如2，2’-二(二苯膦)-1，1’-联萘基和1，1’-二(二苯膦)二茂铁、三苯膦等。对于碱，可用无机和有机碱。优选有机碱的实例包括三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡嗪、四甲基胍、吡啶、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7烯、1，4-二氮杂双环[2.2.0]辛烷等。优选的无机碱的实例包括金属碳酸盐例如碳酸铯和碳酸钾，金属磷酸盐例如磷酸钾，碱金属氢氧化物盐例如氢氧化钾，碱金属醇盐例如叔丁醇钠，和碱金属醋酸盐例如醋酸钠。尤其是，更优选无机碱。对于溶剂，可不加限制地采用不妨碍反应的任何惰性溶剂，优选实例包括甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯。可通过与作为溶剂的叔丁醇混合，促进所述反应。叔丁醇与其它溶剂的比例优选约1∶4。用于本发明的钯催化剂的量与化合物[II]或[II’]相比，为约0.001-0.1当量，更优选0.04-0.06当量，最优选0.04当量。用于本发明的配体的量与化合物[II]或[II’]相比，为约0.002-0.2当量，更优选0.08-0.16当量，最优选0.08当量。用于本发明的碱的量与化合物[II]或[II’]相比，为约1-2当量，更优选1.4-2当量，最优选2当量。可在冷却温度-加热温度，特别是0-200℃，优选100-140℃下进行所述反应。
化合物[II’]的芳环的实例包括具有6-24个环碳的碳环芳环和具有5-24个环碳的杂环芳环，特别是苯环、萘环、吲哚环等。因此，取代基的实例包括烷基、芳基、氰基、硝基、任选被保护的氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、甲酰基、被羧基取代的芳基等。
式NR4R5的任选取代的氨基包括任选被选自下列的基团取代的氨基：
(1)低级烷基，
(2)环烷基，
(3)羟基-低级烷基，
(4)被低级烷基取代的1，3-二氧杂环己烷基，
(5)被氨基取代的低级烷基，其中氨基任选被选自以下的基团取代：(a)低级烷基，(b)低级烷酰基，(c)被低级烷基取代的氨基取代的低级烷酰基和(d)低级烷氧基羰基，
(6)被氰基取代的低级烷基，
(7)被低级烷氧基羰基取代的低级烷基，
(8)被羧基取代的低级烷基，
(9)被任选被低级烷基取代的氨基甲酰基取代的低级烷基，
(10)被芳基取代的低级烷基，
(11)被吡啶基取代的低级烷基，
(12)低级烷氧基羰基，
(13)被二低级烷基氨基取代的低级烷酰基，
(14)低级烷酰基，
(15)嘧啶基，
(16)被吗啉基取代的低级烷酰基，
(17)低级烷基磺酰基，
(18)被低级烷基取代的氨基甲酰基，
(19)被芳基取代的羰基，
(20)被低级烷氧基取代的低级烷酰基，
(21)被低级烷酰基氧基取代的低级烷酰基，
(22)被羟基取代的芳基，和
(23)羟基-低级烷酰基；含氮杂环基的实例包括含有至少一个氮原子的、饱和或不饱和的4-至7-元杂环基，特别是，咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、恶唑烷基、1，3-二氧杂环己烷基等。
可在适当溶剂中，在碱的存在下，进行式[IV]化合物和式[V]化合物间的反应。优选的离去基团包括卤原子和磺酸酯残基，例如芳基磺酰基氧基、低级烷基磺酰基氧基、全卤代低级烷基磺酰基氧基等。对于碱，优选碱金属氢氧化物例如氢氧化钠，碱金属碳酸钠例如碳酸钠和有机胺例如N，N-二异丙基乙胺，特别优选强碱性碱，特别是碱金属氢氧化物例如氢氧化钠。对于溶剂，可无限制地采用不妨碍所述反应的任何惰性溶剂，其实例包括四氢呋喃、二甲亚砜、甲苯和水的混合溶剂以及乙酸乙酯和水的混合溶剂。更优选含水的混合溶剂。所述混合溶剂的含水量相对于有机溶剂的比率为约3-4，优选约4。所述反应中所用的碱的量相对于化合物[IV]为2-10当量，更优选3-5当量，最优选4当量。可在低温例如0-30℃下进行所述反应。
可在氢气压力下，在适当溶剂中，在催化剂的存在下，进行式[VI]、[VI”]、[VI”’]或[VI””]化合物的催化还原。优选催化剂是铑-碳催化剂。对于溶剂，可无限制地采用不妨碍所述反应的任何惰性溶剂，优选实例包括甲醇、乙醇和水。所述反应中所用的氢气压力条件优选低压，更优选7-30大气压，特别优选7-8大气压。相对于式[VI]、[VI”]、[VI”’]或[VI””]化合物，催化剂的量优选0.01-0.1当量，更优选0.015-0.03当量，最优选0.015当量。可在-20℃至加热下，优选室温-120℃下进行所述反应。
式[VI]、[VI”]、[VI”’]或[VI””]化合物的催化还原有时需要控制pH。对于化合物[VI”]，所述条件优选中性至碱性条件，更优选弱碱性，最优选pH 7-8。对于化合物[VI””]，所述条件优选中性至酸性条件，更优选弱酸性，最优选含醋酸的酸性条件。
可以常规方式进行其中COOR0是羧基的式[VII]化合物的低级烷基酯化反应。例如，可通过在适当溶剂中，在硫酸、亚硫酰氯等酸性条件下，用低级链烷醇处理化合物，实现所述反应。
可在适当碱溶剂中，在碱的存在下，进行式[VII]或[VII’]化合物的异构化。对于碱，优选碱金属醇盐例如甲醇钠和叔丁醇钾，碱金属氨化物例如六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷锂和二异丙基氨化锂。对于溶剂，可无限制地采用不妨碍所述反应的任何惰性溶剂，优选的实例包括二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇和醚，例如四氢呋喃和二氧杂环己烷。相对于化合物[VII]或化合物[VII’]，用于所述反应的碱的量为约1-2当量，更优选1.4-2当量，最优选2当量。在某些情况下，可通过加入少量水促进所述反应。可在冷却温度至加热温度下，例如，在-20-150℃，优选在0-80℃，更优选在室温(0-30℃)下，进行所述反应。
以与化合物[VII’]的取代基无关的有利方式进行所述反应。可以采用作为化合物[VII’]的羧酸衍生物、酯、活化的酯、酰基卤、腈、酰胺、硫醇酯等。
可在催化剂、锌和配体的存在下，用氰化剂处理化合物[IX]或[IX’]，实现式[IX]或[IX’]化合物的氰化。优选的离去基团包括卤原子和磺酸酯残基，例如芳基磺酰基氧基、低级烷基磺酰基氧基和全卤代低级烷基磺酰基氧基等。对于催化剂，可用均相催化剂和异相催化剂。然而，考虑到成本，优选可回收的均相催化剂。均相催化剂包括醋酸钯等，异相催化剂包括固相载体上的VIII族金属化合物。所用的特别优选的催化剂是固相载体上的VIII族金属化合物，它是异相催化剂。固定VIII族金属化合物的固相包括碳和粘土矿，VIII族金属包括钯和镍。特别优选披钯碳。对于配体，可优选采用膦例如三苯膦、1，1’-二(二苯膦基)二茂铁等。对于氰化剂，可优选采用氰化锌、氰化铜、氰化钾、氰化钠、丙酮合氰化氢等。对于溶剂，可无限制地采用不妨碍所述反应的任何惰性溶剂，优选的实例包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。相对于化合物[IX]或[IX’]，用于所述反应的钯催化剂的量为约0.001-0.1当量，更优选0.01-0.05当量，最优选0.05当量。相对于化合物[IX]或[IX’]，配体的量为约0.004-0.4当量，更优选0.04-0.2当量，最优选0.2当量。相对于化合物[IX]或[IX’]，所述反应中所用的锌的量为约0.1-1当量，更优选0.2-0.6当量，最优选0.4当量。可在冷却温度至加热温度下，特别是在0-200℃，优选在80-150℃下，进行所述反应。
可通过用活化试剂活化锌促进所述反应。这类活化试剂的实例包括二溴乙烷、溴、碘和三-低级烷基甲硅烷基卤化物，例如氯化三甲基硅烷。
化合物[IX’]的芳环实例包括具有6-24个环碳原子的碳环芳环和具有5-24个环碳原子的杂环芳环，特别是苯环、吡啶环、萘环、吲哚环等。因此，取代基的实例包括烷基、芳基、氰基、硝基、任选被保护的氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、甲酰基、被羧基取代的芳基等。
可在卤化剂和碱的存在下，在适当溶剂中，可进行式[X]化合物和式[XI]化合物间的反应。优选的离去基团为卤原子和磺酸酯残基例如芳基磺酰基氧基、低级烷基磺酰基氧基、全卤代低级烷基磺酰基氧基等。对于酯基，优选低级烷基，例如甲基、乙基等。对于卤化剂，优选碱金属卤化物，例如碘化钠和溴化钠。对于碱，优选碱金属碳酸盐，例如碳酸钾。对于溶剂，可不限制地采用不妨碍所述反应的任何惰性溶剂，优选实例包括丙酮。可在室温至加热下，优选在0-60℃下，进行所述反应。
此外，可在相转移催化剂和水的存在下进行，以促进所述反应。优选的相转移催化剂包括氯化四甲铵。
可在卤化剂和碱的存在下，在适当的溶剂中，进行式[XII]或[XII’]化合物与式[XIII]化合物间的反应。对于卤化剂，优选亚硫酰氯、草酰氯等。对于碱，优选有机胺，例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等。对于溶剂，可不限制地采用不妨碍所述反应的任何惰性溶剂，优选实例包括二氯甲烷。可在室温至加热温度下，优选0-70℃下，进行所述反应。
此外，在碱的存在下与化合物[XIII]反应前，优选通过加入弱碱，使化合物[XII]或[XII’]首先转化为盐，再用卤化剂处理转化为酰基氯，进行所述反应。这类弱碱的实例包括N-甲基吗啉、N-甲基吡嗪、四甲基胍等，所用的弱碱的量，相对于化合物[XII]或[XII’]，优选为1当量。
可在适当溶剂中，在碱的存在下，进行式[XIV]化合物的环化。对于碱，可用无机和有机碱；然而，优选有机碱。优选的有机碱的实例包括三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡嗪、四甲基胍、吡啶、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.0]-辛烷等。更优选有机胺例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和强有机碱例如双(三甲基甲硅烷基)氨化钠等。优选的无机碱的实例包括碳酸钠、氢氧化钾等。对于溶剂，可不限制地采用不妨碍所述反应的任何惰性溶剂，优选实例包括四氢呋喃。用于所述反应的碱的量，相对于化合物[XIV]，为约0.05-2.2当量，更优选1.2-2.2当量，最优选1.2当量。可在室温至加热温度下，特别是在0-100℃，优选0-70℃下，进行所述反应。
可在适当溶剂中，在碱的存在下，进行式[XV]化合物和式[VIII]化合物或其反应衍生物间的反应。碱的优选实例包括有机碱，例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.0]辛烷等。对于化合物[VIII]的反应衍生物，优选其相应的酰基卤。对于溶剂，可不限制地采用不妨碍所述反应的任何惰性溶剂，优选实例包括卤化烃(例如二氯甲烷和氯仿)、四氢呋喃等。可在冰冷却温度至加热温度下，优选15-25℃下，进行所述反应。
根据本发明的反应，其中式[II’]化合物与式[III’]化合物的反应，可在一个步骤中并以低成本将任选取代的氨基或含氮杂环基引入芳环中。
根据本发明的反应，其中式[IV]化合物与式[V]化合物的反应，可基本在一个步骤中并以低成本将含氮杂环基引入含有羧基的苯环中。
对于本发明的式[VI”]、[VI”’]或[VI””]化合物的催化还原，可以以低成本制备在其中环己基的1和4位有取代基的化合物，所述取代基是羧基和选自任选取代的氨基和含氮杂环基的基团。
对于本发明的式[VII’]化合物的异构化，可在相对低的温度下，优选0-80℃，更优选室温(0-30℃)下，以低成本制备在其中环己基的1和4位有取代基的反式化合物，所述的取代基一个是羧基和一个是取代基。
根据本发明的式[IX’]化合物的氰化，可以以低成本在一个步骤中将氰基引入芳环。
根据本发明的反应，其中的式[XII]或[XII’]化合物和式[XIII]化合物间的反应可以通过加入弱碱生成化合物[XII]或[XII’]的盐，再用卤化剂处理生成酰基氯，接着用式[XIII]化合物处理之后进行，可高效制备化合物[XII]或[XII’]的酰基氯，这最终使得高得率制备式[XIV]化合物成为可能。
根据本发明的对式[XIV]化合物的环化，可在相对低的温度下制备式[XV]化合物。
用于本文的各式的定义中的术语“低级”，除非另有说明，指具有1-6个碳原子的直链或支链碳链。
因此，“低级烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。这些当中优选有1-4个碳原子的烷基，特别优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“低级烷氧基”指其中氧原子连结到上述烷基上的取代基。这些当中，优选有1-4个碳原子的烷氧基，特别优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
“低级烷酰基”的实例包括通过从低级羧酸的羧基中除去“OH”所生成的烷酰基，尤其是，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
“卤原子”的实例包括氟、氯、溴和碘原子。首先，优选氟、氯或溴原子。
“芳基”的实例包括苯基或萘基，优选苯基。
具体实施方式
通过实施例详细说明本发明，但所述实施例不构成对本发明的限制。
                      实施例1
在氮气下，使Pd/C(125mg，0.12mmol)和2，2’-二(二苯膦)-1，1’-联萘基(146mg，0.23mmol)悬浮于二甲苯(4mL)和叔丁醇(1mL)的混合物。向所述悬液中加入4-氯代苯甲酸甲酯(0.5g，2.93mmol)、2-吡咯烷酮(330mL，4.34mmol)和碳酸钾(0.8g，5.79mmol)，于130℃回流加热所述混合物。
回流开始18小时后，冷却所述反应溶液，滤出不溶性物质。用浓盐酸(1.4g)中和所述滤液，对所生成的溶液进行HPLC定量分析。结果确认生成4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸甲酯(0.62g，96.7％)。熔点：120-121℃。
                    实施例2
使4-氨基苯甲酸(100g，0.73mol)悬浮于水(400mL)和甲苯(200mL)中，在冰冷却下，向其中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(97g，0.73mol)。确定pH足够碱性后，在保持pH 9-12的范围内，同时在15-20℃温度范围内，用1小时同时逐滴加入4-氯代丁酰氯(103g，0.73mol)和30％氢氧化钠水溶液(290g，2.2mol)。室温下搅拌1小时后，在冰冷却下向该混合物中加入氢氧化钠(88g，2.2mol)。在30℃或更低温度下，向反应溶液中加入浓盐酸(370g)，经过滤收集沉淀出的晶体。用水洗涤所生成的晶体，40℃下经空气干燥，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸(144g，得率：96.0％，纯度：98.3％)。用HPLC分析确定纯度。熔点：246-247℃。
                    实施例3
将4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸(4.0g，0.0195mol)、5％铑-碳催化剂(6.89g，1.5％mol)和甲醇(200mL)注入高压釜(300mL)，并于室温、氢气压(9大气压，转化速率＞99％，顺式∶反式＝75∶25)下，搅拌24小时。浓缩所述反应混合物至100ml，用浓盐酸(11g)调节至pH2，再用氯仿(100mL)萃取(×3)。合并有机层，用饱和盐水洗涤(100mL)，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用甲苯收集所生成的晶体，50℃下空气干燥过夜，生成4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(19.3g，93.7％，顺式∶反式＝65∶35)。
                      实施例4
向4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸中加入乙醇(30mL，10V/W)和浓硫酸(0.4g，0.2W/W)，将所述混合物回流加热3.5小时。使所述反应溶液冷却至10℃后，向其中加入碳酸氢钠(粉末)。停止泡沫后，减压蒸发乙醇。用乙酸乙酯和饱和盐水萃取所述残余物。经硫酸镁干燥所生成的溶液，减压蒸发除去溶剂，生成4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸乙酯(油，2.3g，102％)。
                      实施例5
向4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸乙酯(5.0g，顺式和反式异构体的混合物，顺式∶反式＝61∶39)中加入乙醇(25.0mL，5V/W)和乙醇钠(2.0当量，0.0132mol)，室温下搅拌所述混合物20小时。加入水(5.0mL，1V/W)后，于室温下搅拌所述反应溶液2小时，减压蒸发，除去乙醇。加入2N盐酸酸化所述残余物，向其中加入过量氯化钠晶体，接着用二氯甲烷萃取。干燥所述萃取物，减压蒸发，除去溶剂。用甲苯收集所生成的晶体，生成4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(2.9g，反式∶顺式＝88∶12，得率58％)。
                    实施例6
使3-溴-4-羟基苯甲酸(50g，0.23mmol)悬浮于二氯甲烷中，室温下向其中连续加入亚硫酰氯(54.8g，0.46mol)和二甲基甲酰胺(0.92mL，0.0115mol)。回流所述反应溶液1小时，减压蒸发除去所述溶剂。加入二氯甲烷(150mL)后浓缩生成物，生成相应的酰基氯。将这样制得的酰基氯溶解于二氯甲烷(250mL)中，在冰冷却下保持温度低于15℃的同时，向其中逐滴加入吗啉(100.4g，1.15mol)。搅拌2小时后，减压浓缩所述溶剂。向所述浓缩残余物中加入水(500mL)和二氯甲烷(10mL)，用浓盐酸(96mL)调节所生成的悬液至pH 1-2。在冰冷却下，搅拌所述混合物1小时，过滤得到3-溴-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺的粗晶体(65.74g，99.9％)。回流下，使所述粗晶体悬浮于甲醇(329mL)中30分钟，逐渐冷却，冰冷却下搅拌1小时，过滤收集所沉淀的晶体，得到3-溴-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(58.14g，88.4％)。熔点：216-218℃
                      实施例7
使3-溴-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(286mg，1mmol)悬浮于二甲基乙酰胺(2.9mL)中，向其中加入氰化锌(70mg，0.6mmol)、10％Pd/C(53mg，0.05mmol)、锌(36mg，0.56mmol)和1，1’-二(二苯膦)二茂铁(28mg，0.05mmol)，减压脱气(×3)进行氮置换。于150-155℃下加热所述反应混合物，搅拌1小时。冷却后，经过滤除去不溶性物质，对所述反应溶液进行HPLC定量分析。结果得到3-氰基-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(203mg，87.4％)。熔点：238-240℃
                     实施例8
使3-氰基-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(232mg，1.0mmol)、碘化钠(150mg，1.0mmol)、碳酸钾(415mg，3.0mmol)和氯代乙酸(189mg，2.0mmol)悬浮于丙酮(12ml)中，回流5小时。减压蒸发反应溶液以除去溶剂，经加入水和乙酸乙酯进行分配，用盐酸调节至pH＝2-3。分离含水层，用乙酸乙酯(×2)反萃取。混合所述溶液，用饱和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，减压蒸发除去溶剂。使所沉淀的粗晶体悬浮于甲醇-乙醚中，过滤，得到3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(241mg，83％)。熔点：205-206℃
                     实施例9
使3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(150mg，0.517mmol)悬浮于甲苯(3mL)和氯仿/戊烯(3mL)中，室温下向其中连续加入亚硫酰氯(615mg，5.17mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)。70℃下搅拌所述反应溶液1小时，减压蒸发除去溶剂，生成相应的酰基氯。将这样制得的酰基氯溶解于二氯甲烷(3mL)，冰冷却下，向其中逐滴加入6-氨基-3-氯代吡啶(66mg，0.517mmol)和三乙胺(0.15ml，1.03mmol)的二氯甲烷(1mL)悬液。搅拌1.5小时后，减压浓缩所述溶剂。使浓缩残余物悬浮于水和丙酮，经过滤收集沉淀出的晶体，生成3-氰基-4-(5-氯代吡啶-2-基氨基羰基-甲氧基)苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(141mg，68％)。熔点：165-167℃
                    实施例10
室温下，使3-氰基-4-(5-氯代吡啶-2-基氨基羰基-甲氧基)苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(10g)悬浮于四氢呋喃(50ml)中，向其中逐滴加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.56g)。加热所述混合物至70℃，搅拌2小时。确认反应完成后，冷却所述反应混合物至室温，在30℃或更低温度下向其中逐滴加入水(150mL)。随后于室温下搅拌30分钟。经过滤收集沉淀出的结晶，用水洗涤，50℃下干燥，得到3-氨基-5-(吗啉-4-基羰基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(得率：7.87g，78.7％)。熔点：244-245℃
                     实施例11
在冰冷却下，使反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(2.37g)悬浮于氯仿(9ml)中，向其中逐滴加入亚硫酰氯(2.00g)，随后于10℃搅拌15分钟。确认初始原料消失后，减压蒸发所述反应溶液，生成反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸的酰基氯。在冰冷却下，使3-氨基-5-(吗啉基-4-基羰基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(3.00g)独立地悬浮于吡啶(21ml)中。向所述悬液中逐滴加入先前制备的反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸的酰基氯的氯仿(10ml)悬液。室温下搅拌所述混合物20小时，确认完成反应，将所述反应溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。蒸发所述萃取物后，加入甲醇进行结晶，50℃下空气干燥，得到反式-5-(吗啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.74g，得率：61.6％)。熔点：253-255℃
                        实施例12
室温下，使反式-4-(2-吡咯烷-1-基)环己基羧酸(20.0g)悬浮于二氯甲烷(100ml)中，向其中逐滴加入亚硫酰氯(10.1g)，接着于室温下搅拌30分钟。在确认初始原料消失后，减压蒸发所述反应溶液，得到反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸的酰基氯。使3-氨基-5-(吗啉基-4-基羰基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(20.0g)悬浮于吡啶(140ml)中，向其中逐滴加入先前制备的反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸的酰基氯的二氯甲烷(100mL)悬液。室温下搅拌所述混合物约1小时，确认反应完成后，加入水(200ml)分配所述反应溶液。洗涤所述萃取物，减压蒸发所述有机层，得到反式-5-(吗啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的浓缩残余物。用80％含水乙醇(48ml)结晶所述残余物，过滤收集晶体，得到反式-5-(吗啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺单水合物的湿晶体。80℃下干燥所述湿产物，得到反式-5-(吗啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(无水)(3.9g，得率：65.8％)。
醛：熔点：253-255℃.
IR(KBr，cm-1)：1646，1306，1110
单水合物：IR(KBr，cm-1)：1646，1303
                    实施例13
氮气下，使披钯碳(125mg，0.12mmol)和(±)-2，2’-双(二苯膦)-1，1’-联萘基(146mg，0.23mmol)悬浮于二甲苯(4mL)和叔丁醇(1mL)混合物中。向所述悬液中加入4-氯代苯甲酸甲酯(0.5g，2.93mmol)、2-哌啶酮(436mg，4.40mmol)和碳酸钾(0.81g，5.86mmol)，130℃下回流加热所述混合物。开始回流加热的48小时后，冷却所述反应溶液，过滤除去不溶性物质。对所生成的溶液进行产物的HPLC定量确定。结果确认，所制备的是4-(2-哌啶酮-1-基)苯甲酸甲酯(0.40g，59.1％)。熔点：118.6℃
                         实施例14
(1)将乙二醇单2-氯代乙醚(10g，0.08mol)加至30％过氧化氢水溶液(22.8g，0.2mol)中，向其中加入钨酸钠二水合物(0.53g，1.6mmol)和硫酸三辛基甲铵(0.75g，1.6mmol)。90℃下，搅拌所述混合物4小时。加入硫代硫酸钠水溶液后，用乙酸乙酯(50mL)萃取所述混合物。合并有机层，洗涤，干燥并浓缩，得到油状残余物(9g)。用乙醚稀释所述残余物，过滤除去不溶性原料。加入碳酸氢钠水溶液分配所述滤液。用乙醚洗涤含水层，用稀盐酸酸化，接着用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥并浓缩，得到油状残余物的2-氯代乙氧基乙酸(2.14g，粗，19.3％)。
IR：v＝3410，1727，1123，1044cm-1
(2)将2-氯代乙氧基乙酸(1.11g，8mmol)溶解于二氯甲烷(22ml)中，室温下，连续向其中加入亚硫酰氯(1.17mL，16mmol)和二甲基甲酰胺(30μL，0.4mmol)。室温下搅拌2.5小时后，浓缩所述混合物，将所述残余物溶解于二氯甲烷(22mL)中。在冰冷却下，向所述混合物中加入4-氨基苯甲酸甲酯(661mg，4mmol)和吡啶(674μL，8mmol)，随后彻夜搅拌。用稀盐酸洗涤所述反应溶液，干燥并浓缩。对所述残余物进行硅胶柱层析，得到4-(2-氯代乙氧基乙酰基氨基)苯甲酸乙酯(540mg，23.6％)。
(3)将4-(2-氯代乙氧基乙酰基氨基)苯甲酸乙酯(420mg，1.47mmol)溶解于四氢呋喃(42mL)中，在冰冷却下，向其中加入氢化钠(56.3mg，1.47mmol)。0℃下搅拌3.5小时后，向所述混合物中加入稀盐酸，然后浓缩。使所述残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤。用乙酸乙酯反萃取所述含水层，合并并干燥。浓缩后，将所述残余物从乙醚/己烷中结晶，得到4-(3-氧代吗啉基)苯甲酸乙酯(233mg，62.1％)。浓缩所述母液，经制备型TLC，得到4-(3-氧代吗啉基)苯甲酸乙酯(35.1mg，9.4％)。
IR：v＝1706，1664，1606cm-1
MS：m/z＝250[(M+1)+]
(4)使4-(3-氧代吗啉基)苯甲酸乙酯(35.1mg，0.141mmol)和5％铑-碳催化剂(22mg，7.05μmol)悬浮于乙醇(3mL)中，在氢气压(7bar)、80℃下，搅拌3小时。滤出所述催化剂，减压浓缩滤液，得到4-(3-氧代吗啉基)环己烷羧酸乙酯(35.1mg，97.6％)。
(5)在冰冷却下，向4-(3-氧代吗啉基)环己烷羧酸乙酯的四氢呋喃(150μL)溶液中加入预先悬浮于水(2.2mg，0.121mmol)的四氢呋喃(150μL)溶液中的叔丁醇钾(13.5mg，0.121mmol)，搅拌该混合物5.5小时，同时逐渐升高温度。用稀盐酸水溶液中和该混合物，加入水(1mL)和乙酸乙酸(1mL)分配。用乙酸乙酯(1mL)(×2)反萃取含水层。合并有机层，干燥，浓缩得到晶状残余物(12.5mg，得率91.2％，经NMR确认反式/顺式＝＞95/5)。通过加入乙酸乙酯和己烷结晶该残余物，得到反式-4-(3-氧代吗啉基)环己烷羧酸(5.6mg，40.9％)。熔点：200-201℃
                    实施例15
(1)向4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸中加入甲醇(1.0g，0.2W/W)和浓硫酸(1.0g，0.2W/W)，回流加热所述混合物18小时。经TLC确认所述反应完成后，冷却反应溶液至10℃，用30％氢氧化钠水溶液调节至pH 7.2，减压蒸发，除去甲醇。向残余物中加入水，经过滤收集晶体，用冷水(50mL)洗涤。50℃下，空气干燥晶体，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸甲酯(4.92g，0.0218mol，92.1％)。熔点：120-121℃
(2)将4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸甲酯(21.4g，0.098mol)、5％铑-碳催化剂(6.89g，1.5％mol)和甲醇(200mL)装入高压釜(1L)中，在氢气压(9大气压)、室温下，搅拌24小时。冷却所述反应溶液，过滤收集所述晶体，用甲醇洗涤。减压蒸发滤液除去溶剂，加入甲苯再浓缩，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己烷羧酸甲酯的顺式和反式异构体的混合物(22.0g，100％，半晶体，顺式∶反式＝67∶33)。
                       实施例16
(1)室温下，使4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸(3g，0.015mol)悬浮于乙醇(30ml)中，向其中逐滴加入亚硫酰氯(1.07mL，0.015mol)，随后回流加热3小时。经TLC确认所述反应完成后，浓缩所述反应溶液，得到残余物(3.63g，106％)。将所述残余物从正己烷-乙酸乙酯混合物中重结晶，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸乙酯(1.54g，得率45.2％)。熔点：94-95℃
(2)将4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸乙酯(583mg，2.5mmol)、5％铑-碳催化剂(178mg，1.5％mol，56.7％湿原料)和乙醇(10mL)装入小还原装置中，在氢气压(7大气压)、室温下，搅拌24小时。冷却所述反应溶液，过滤收集所述催化剂，用乙醇洗涤。减压蒸发所述滤液，以除去溶剂，加入甲苯再浓缩，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己烷羧酸乙酯的顺式和反式异构体的混合物(600mg，得率100％，低熔点的晶体，顺式∶反式＝63∶37)。
                     实施例17
将4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸(20g，0.097mol)、5％铑-碳催化剂(6.89g，1.5％mol)和甲醇(200mL)装入高压釜(300mL)中，氢气压(9大气压，转化速率＞99％，顺式∶反式＝75∶25)、室温下，搅拌24小时。浓缩反应溶液至100ml，用浓盐酸(11g)调节至pH 2，接着用氯仿(100mL)萃取(×3)。合并有机层，用饱和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤除去不溶性物质。减压蒸发所生成的溶液，除去溶剂。向残留物中加入甲苯，过滤收集沉淀出的晶体，50℃下空气干燥过夜，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(19.3g，93.7％，顺式∶反式＝65∶35)。
                    实施例18
将4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸(4.0g，0.0195mol)、5％铑-碳催化剂(2.8g，3.0％mol)和甲醇(80mL)加入高压釜(300mL)中，再于氢气压(50大气压，转化速率＞99％，顺式∶反式＝50∶50)、室温下，搅拌5小时。冷却所述反应溶液，过滤收集所述催化剂，用甲醇洗涤。减压浓缩所述滤液，用甲醇洗涤所生成的晶体，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸的顺式和反式异构体的混合物(3.4g，82.5％，顺式∶反式＝79∶21)。加热下将一部分(3.0g)溶解于甲醇(15mL)中，冷却。用冷却的甲醇洗涤所生成的晶体，得到顺式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(700mg，＞99％de)。经X-射线结构分析确认为顺式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸的三维结构(tertiary structure)。熔点：188℃
                      实施例19
(1)向4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(3.0g，0.014mol)中加入甲醇(30mL，10V/W)和浓硫酸(0.3g，0.1W/W)，回流加热所述混合物18小时。经HPLC确认所述反应完成后，冷却所述反应溶液至10℃。向所述溶液中加入碳酸氢钠(粉末)，起泡停止后，减压蒸发，除去甲醇。用乙酸乙酯和饱和盐水萃取所述残余物。用硫酸镁处理所述萃取物，减压浓缩，用己烷收集所生成的晶体。50℃下空气干燥所述晶体，得到4-(2-吡啶烷酮-1-基)环己基羧酸甲酯(2.78g，86.9％)。
(2)向4-(2-吡啶烷酮-1-基)环己基羧酸甲酯(1.0g，0.0044mol，顺式和反式异构体的混合物，顺式∶反式＝72∶28)中加入甲醇(5.0mL，5V/W)和甲醇钠(甲醇中28％，2.57g)，回流加热所述混合物3小时。冷却所述反应溶液至室温，向其中加入水(0.5mL)，随后在室温下搅拌30分钟。再用浓盐酸调节所述混合物至pH 1-2，减压蒸发除去甲醇。向所述残余物中加入水后，过滤收集晶体，用冷水(20mL)洗涤。50℃下空气干燥所述晶体，得到粗晶体(900mg，0.00425mol，95.6％，顺式∶反式＝12∶88)。加热下，将所述粗晶体溶解于水(6mL)和甲醇(1mL)中，再冷却所述混合物。过滤收集所生成的晶体，得到反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(625mg，＞99％de)。
IR：v＝2935，1716，1633cm-1
(3)使4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸甲酯(1.4g，0.0062mol，顺式∶反式＝1∶2)溶解于二甲基乙酰胺中，室温下，向其中加入六甲基二硅氮烷钠(四氢呋喃中，1.0M，7.5mL)，随后搅拌1小时。向反应溶液中加入水(1.4mL)，室温下搅拌所述混合物10分钟，对所述反应溶液进行HPLC定量分析。结果得到反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(1.37g，0.0065mol，顺式∶反式＝2∶98，103％)。
                      实施例20
(1)向4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(2.0g，0.0095mol)中加入乙醇(30mL，10V/W)和浓硫酸(0.4g，0.2W/W)，回流加热所述混合物3.5小时，再经HPLC确认反应完成。冷却所述反应溶液至10℃，向其中加入碳酸氢钠(粉末)。停止起泡后，减压浓缩所述混合物，除去乙醇。用乙酸乙酯和饱和盐水萃取所述残余物。用硫酸镁处理所述萃取物，减压浓缩，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸乙酯(油，2.30g，101.5％)。
(2)向4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸乙酯(1.0g，0.0044mol，顺式∶反式＝72∶28)中加入乙醇(5.0mL，5V/W)和乙醇钠(0.90g，0.013mol)，室温下搅拌所述混合物18小时。对所述溶液进行HPLC定量分析。结果得到反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(746mg，0.0035mol，80.5％)。
                         实施例21
(1)向4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(21.1g，0.10mol，反式∶顺式＝45∶55)中加入乙醇(105.5mL，5V/W)和亚硫酰氯(13.1g，0.11mol)，回流加热所述混合物1小时。冷却反应溶液至室温，减压蒸发。向所述残余物中加入水，用氯仿萃取。用氯仿再萃取含水层，合并有机层，连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸乙酯溶液。过滤除去硫酸镁，等分所生成的溶液。四分之一用于下一步骤。
(2)减压浓缩上述4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸乙酯溶液，向其中加入四氢呋喃(18mL)和水(900mg，0.05mol)。室温下，向叔丁醇钾(5.6g，0.05mol)的四氢呋喃(18ml)悬液中逐滴加入所生成的溶液。30分钟后，确认4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸乙酯消失(所述反应溶液中的组合物比例反式∶顺式＝93∶7)。向所述反应溶液中加入水。用盐酸中和所述溶液，减压蒸发，除去四氢呋喃。向所述浓残余物中加入盐水，接着用二氯甲烷提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发，得到固体物质。用甲苯温热萃取所述固体物质，过滤，空气干燥，得到反式-4-(2-吡咯烷-1-基)环己基羧酸(4.31g，自(1)的得率：82.0％，反式∶顺式＝974∶2.6)。
                    实施例22
(1)将4-氨基苯甲酸乙酯(33.0g，0.20mol)、5％铑-碳催化剂(16g，1.5％mol)、乙醇(330mL)和乙酸(16mL)装入高压釜(1L)中，80℃、氢气压(7大气压)下，搅拌20个小时。冷却反应溶液，过滤除去催化剂，用甲醇(110mL)洗涤。减压浓缩所述滤液，得到4-氨基环己烷羧酸乙酯的顺式和反式异构体的混合物。
(2)将上述(1)得到的4-氨基环己烷羧酸乙酯(净重33g，0.2mol)的残留物溶解于甲苯(165mL)和水(165mL)中，向其中加入碳酸钠(31.8g，0.3mol)。在10℃或更低温度下，用30分钟向所述混合物中逐滴加入苄氧基羰基氯(34.1g，0.2mol)，并向其中加入水以溶解所生成的盐，分配所述溶液。用乙酸乙酯反萃取所述含水层。合并有机层，经硫酸镁干燥，浓缩，得到油状4-苄氧基羰基氨基环己烷羧酸乙酯(60.17g，得率：98.5％)。
IR：v＝3346，1710cm-1
MS：m/z＝306[(M+1)+]
(3)在冰冷却下，向四氢呋喃(111mL)中加入叔丁醇钾(11.22g，0.103mol)，在10℃或更低温度下，向其中逐滴加入4-苄氧基羰基氨基环己烷羧酸乙酯(15.79g，0.0517mol)的四氢呋喃(32mL)溶液。在5℃下，经40分钟，逐滴加入水(1.8g，0.103mol)的四氢呋喃(79mL)溶液。2小时后，用10％盐酸(35mL)中和所述反应混合物，蒸发除去四氢呋喃。向所述残余物中加入乙酸乙酯(100mL)、四氢呋喃(30mL)、10％盐酸(2mL)和水(80mL)，50℃下，加热所述混合物，并分离。用乙酸乙酯(80mL)反萃取含水层，合并有机层，经硫酸镁干燥，浓缩(反式/顺式＝86∶14)。向该残余物中加入异丙醇(32mL)和异丙醚(128mL)以沉淀出结晶。过滤收集所述晶体，干燥，得到反式-4-苄氧基羰基氨基环己烷羧酸(7.31g，52.7％，反式/顺式＝99.9∶0.1)。
IR：v＝3306，1684，1541cm-1
MS：m/z＝278[(M+1)+]
                    实施例23
(1)将4-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸乙酯(33.0g，0.20mol)、5％铑-碳催化剂(16g，1.5％mol)、乙醇(50mL)和乙酸(16mL)装入高压釜(300mL)中，在80℃、氢气压力(10大气压)下，搅拌5小时。冷却该反应溶液，过滤除去催化剂，用乙醇(20mL)洗涤。减压浓缩该滤液，得到4-叔丁氧基羰基氨基环己烷羧酸乙酯的顺式和反式异构体的混合物。
(2)在冰冷却下，向四氢呋喃(40mL)中加入叔丁醇钾(4.22g，37.6mmol)，然后在10℃或更低温度下，向其中逐滴加入4-叔丁氧基羰基氨基环己烷羧酸乙酯(5.07g，18.8mmol)的四氢呋喃(16mL)溶液。在-10℃下，经55分钟，向该混合物中逐滴加入水(0.68g，37.6mmol)的四氢呋喃(66mL)溶液。逐渐加热到室温后，搅拌该混合物22小时，用10％盐酸水溶液(14mL)中和，蒸发除去四氢呋喃。向该残余物中加入二氯甲烷(50mL)、10％盐酸(2mL)和水(50mL)，借此分离该溶液。用二氯甲烷(50mL)再萃取该含水层。混合该有机层，经硫酸镁干燥，浓缩(反式∶顺式＝83∶17)。向该残余物中加入乙酸乙酯(2.5mL)和异丙醚(15mL)，沉淀出晶体。过滤收集所述晶体并干燥，得到反式-4-叔丁氧羰基氨基环己烷羧酸(2.94g，64.3％，反式/顺式＝99.9∶0.1)。浓缩该母液，向其中加入乙酸乙酯(0.5mL)和异丙醚(10mL)，沉淀晶体。过滤收集所述晶体，干燥得到第二批产物(0.83g，18.2％，反式∶顺式＝40∶60)。
IR：v＝1683，1516cm-1
MS：m/z＝244[(M+1)+]
                         实施例24
使4-羟基苯甲酸(10g，0.72mol)悬浮于乙酸乙酯(100mL，10V/W)中，室温下，向其中逐滴加入溴(11.6g，0.072mol)。室温下搅拌19小时后，浓缩该反应溶液，得到晶状残余物(白色)。室温下，连续向所生成的残余物中加入二氯甲烷，接着是亚硫酰氯(12.9g，0.109mol)和二甲基甲酰胺(0.26g，0.004mol)。回流加热该反应溶液1.5小时，减压蒸发除去该溶剂，得到相应的酰基氯。将这样制得的酰基氯溶解于二氯甲烷(79mL，8V)中，在冰冷却下的20℃或更低温度下，向其中逐滴加入吗啉(15.8g，0.181mol)。确认该反应完成后，减压浓缩该溶剂。向浓缩残余物中加入水(31mL，3.1V/W)，减压浓缩。确认不蒸发出有机溶剂后，加入甲醇(79mL，8V)悬浮该残余物，用10％盐酸调节至pH 2。在冰冷却下，搅拌该悬液2小时，过滤收集所沉淀的晶体。用水洗涤所述晶体至滤液的pH变成中性，在50℃下，减压干燥，得到3-溴-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(16.8g，81.3％，理论得量：20.72g，纯度：98.7面积％，含量：97.5％)。熔点：216-218℃
                   实施例25
使3-溴-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(150g，0.524mol)、氰化锌(44.23g，0.341mmol)、锌(0.90g，14mmol)和5％披钯碳(44.6g，0.021mmol)悬浮于二甲基乙酰胺(1500mL)中，用鼓泡通入氮气35分钟。在氮气下，再加入三苯膦(22.0g，0.084mmol)后，在120℃下，加热该反应混合物，搅拌4小时。冷却该混合物至25℃，搅拌过夜，室温下过滤分离出不溶性物质。用二甲基乙酰胺(1V，150mL)洗涤该活性碳。在下列步骤中，用通过将上述溶液分成五个等分所得到的等分液进行。蒸发该溶剂，保留2V二甲基乙酰胺。加入甲苯(180mL，6V)后，在30℃或更低温度下，向其中逐滴加入浓盐酸(0.71w，21.3g)，并于25℃用氮气鼓泡1小时。蒸发甲苯，直至氰化氢浓度变成50ppm或更低(20mmHg)。加入水(5.4V，163mL)后，室温下加入37％甲醛水(17mL，2当量)。彻夜搅拌该混合物，用检测管确认气相中的氰化氢的量为5ppm。加入37％甲醛水(17mL，2当量)后，于35℃搅拌所述混合物1小时，用检测管确认气相中的氰化氢的量为1ppm或更低。冰冷却(4℃)该混合物1小时。过滤收集该晶体，用水(6V，180mL)、5％碳酸氢钠水溶液(1V，30mL)和水(2V，60mL)(pH＝7)顺序洗涤。使该湿物质悬浮于丙酮(1.5V，45mL)中，回流下搅拌0.5小时，逐渐冷却，在冰冷却的5℃下搅拌1小时，过滤。用0.5V丙酮(15mL)洗涤所生成的晶体，用锥形干燥器干燥，得到3-氰基-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(20.06g，得率：82.4％，含量：98.1％)。熔点：238-240℃
                      实施例26
使锌粉(78mg，1.2mmol)悬浮于二甲基乙酰胺(5.7mL)中，氮气中，室温下向其中加入溴(20μl，0.4mmol)。搅拌该混合物直到溴的颜色消失(15-25分)，向其中加入3-溴-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(572mg，2mmol)、氰化锌(118mg，1.0mmol)、5％披钯碳(170mg，0.08mmol)和三苯膦(84mg，0.32mmol)。重复5次真空脱气和引入氮气。当经HPLC确认转化速率为99％时，于120℃(内部温度)加热该混合物1小时。冷却至25℃后，经过滤分离不溶性物质，得到3-氰基-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺。经HPLC确认，得到453mg(97.6％)。
                    实施例27
使3-氰基-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(10g，43.1mmol)、碘化钠(3.2g，21.3mmol)、碳酸钾(17.9g，129mmol)和氯化四甲铵(0.47g，4.29mmol)悬浮于丙酮(125mL)和水(15mL)中，回流该混合物1小时。冷却至30℃后，加入氯代乙酸(8.1g，86.2mmol)。回流该混合物5小时，冷却到30℃，向其中连续加入碳酸钾(11.9g，86.2mmol)和氯代乙酸(8.1g，86.2mmol)。回流该混合物3小时，冷却到30℃，向其中连续加入碳酸钾(11.9g，86.2mmol)和氯代乙酸(8.1g，86.2mmol)。回流该混合物3小时，向其中加入水(140mL，14V)，接着于40℃或更低温度，加入浓盐酸(35mL，0.40mol)。20℃下搅拌该混合物1小时。过滤收集沉淀出的晶体，用锥形干燥器干燥，得到3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(11.6g，93.0％，含量：96.6％)。熔点：205-206℃
                  实施例28
使3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(10g，0.0345mol)悬浮于二氯甲烷(50ml)中，为使溶解，向其中加入N-甲基吗啉(3.79ml，0.0345mol)。在冰冷却下，加入亚硫酰氯(2.8mL，0.0396mol)后，室温下彻夜搅拌该混合物。冰冷却2-氨基-5-氯代吡啶(4.87g，0.0379mol)和吡啶(6.10ml，0.0758mol)的二氯甲烷(150ml)溶液，向其中逐滴加入预先制备的酰基氯溶液。室温下，搅拌30分钟后，连续用10％盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤该反应溶液，经硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，得到3-氰基-4-(5-氯代吡啶-2-基氨基羰基甲氧基)苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(13.3g，96％)。
                    实施例29
使3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(10g，34.5mmol)悬浮于二氯甲烷(50mL，5V)中，室温下，连续向其中加入亚硫酰氯(5mL，8.2g，68.5mmol)和二甲基甲酰胺(0.13mL，126mg，1.72mmol)。在回流条件下搅拌该反应溶液2小时，得到酰基氯。在冰冷却的15℃或更低温度下，经6小时，将所述酰基氯加入2-氨基-5-氯代吡啶(8.8g，68.5mmol)和吡啶(11.1mL，10.9g，0.14mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。经HPLC确认该反应完成(约5分钟)后，用10％盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液和水(各50mL)顺序洗涤该反应溶液，经硫酸镁干燥。在40-50℃内部温度的浴器中减压浓缩所生成的滤液。加入四氢呋喃(50mL)后，浓缩该残余物，得到残余物3-氰基-4-(5-氯代吡啶-2-基氨基羰基甲氧基)苯甲酸(4-吗啉基)酰胺。
使所生成的浓缩物残余物3-氰基-4-(5-氯代吡啶-2-基氨基羰基甲氧基)苯甲酸(4-吗啉基)酰胺悬浮于四氢呋喃(70mL，5V/W)中，向其中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(5.7mL，6.3g，41.4mmol)，于70℃下加热该混合物约4小时。再将该混合物冷却至35℃，经1.5小时，向其中逐滴加入水(210mL，15V/W)，接着，于室温下再搅拌30分钟。过滤收集沉淀出的晶体，用水和四氢呋喃的混合溶剂(H2O/THF＝3/1，70mL，5V/W)洗涤，于50℃减压干燥，得到3-氨基-5-(吗啉基-4-基羰基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(10.0g，得率：72.1％，纯度：100％，修正得率：76％)。
IR：v＝3306，1655，1629，1572，1522，1452，1378cm-1
MS：m/z＝401[(M+1)+]
                    实施例30
使3-氰基-4-羟基苯甲酸(4-吗啉基)酰胺(10g，43.1mmol)和碳酸钾(6.55g，47.3mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下向其中加入溴代乙酸甲酯(4.28mL，45.3mmol)。50℃下反应1小时后，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(6.54g，43.1mmol)，并加热至70℃。彻夜搅拌该混合物，加入10％盐酸(33mL)、水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)分配。用乙酸乙酯(100mL)(×2)再萃取水层，用碳酸氢钠调节至pH 5，随后用乙酸乙酯(100mL)(×5)再萃取水层。合并有机层，用碳酸氢钠水溶液和盐水的混合物洗涤。用乙酸乙酯(100mL)(×2)再萃取水层。合并有机层，经硫酸镁干燥，浓缩。向该残余物加入乙酸乙酯(10mL)和己烷(30mL)。过滤收集沉淀出的晶体，用锥形干燥器干燥，得到3-氨基-5-(吗啉基-4-基羰基)-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(9.74g，74.2％)。
IR：v＝1702，1638，1607cm-1
MS：m/z＝218[(M+1)+]
                实施例31
在冰冷却下的四颈烧杯(300mL)中，使反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸(7.9g，0.037mol)悬浮于二氯甲烷(50mL，5V/W)中。向该悬液中逐滴加入亚硫酰氯(4.9g，0.041mol)，于10-20℃搅拌该混合物30分钟。确认初始原料消失后，减压蒸发该反应溶液，得到反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸的酰基氯。使3-氨基-5-(吗啉基-4-基羰基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(10g，0.025mol)独立地悬浮于二氯甲烷(50mL，5V/W)和吡啶(9.9g，0.125mol)中，于10℃或更低温度下，向其中逐滴加入反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)环己基羧酸的酰基氯在二氯甲烷(50mL，5V/W)的悬液中。当确认该反应完成时，在同样温度下搅拌该混合物25分钟。再加入水(50mL，5V/W)分配该反应溶液。用10％盐酸(100mL，10V/W)洗涤该有机层，过滤，浓缩滤液。加入乙醇(10mL，1V/W)后，浓缩所生成的浓残余物。然后向所生成的浓缩残余物中加入乙醇(96mL，9.6V/W)和纯化水(24mL，2.4V/W)，回流加热该混合物，直到所述残余物完全溶解。65℃或更高温度下，向该溶液中加入纯化水(72mL，7.2V/W)，用反式-5-(吗啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺水合物布晶种。在确认沉淀出晶体后，经2小时冷却该溶液至30℃，进一步冷却该结晶溶液至10℃或更低。过滤收集沉淀出的晶体，用纯化水洗涤，直到滤液的pH变成7。在40℃下空气干燥所生成的晶体，得到反式-5-(吗啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺水合物(14.7g，得率：96.4％，理论值：15.27g(以水合物计算))。IR：v＝3266，1707，1635，1527，1492，1462cm-1
在80℃下，减压干燥经过滤结晶溶液得到的湿晶体，得到反式-5-(吗啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)环己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(I型脱水物)。
IR：v＝2857，1703，1670，1644，1577，1541cm-1
MS：m/z＝594[(M+1)+]
熔点：253-255℃
                  实施例32-42
用与实施例26相同的方法处理相应的溴化物，得到下表中所列的化合物。
Figure GSA00000047387400421
Figure GSA00000047387400431
方法A：Br2(0.2当量)，Zn(CN)2(0.6当量)，Pd/C(4mol％)，PPh3(0.16当量)，Zn(0.4当量)，80℃，4-5小时
方法B：Br2(0.4当量)，Zn(CN)2(0.5当量)，Pd/C(8mol％)，PPh3(0.32当量)，Zn(1.2当量)，125℃，4小时
方法C：Br2(0.4当量)，Zn(CN)2(1.0当量)，Pd/C(8mol％)，dppf(0.32当量)，Zn(0.8当量)，120℃，15小时
方法D：Br2(0.2当量)，Zn(CN)2(0.6当量)，Pd/C(4mol％)，PPh3(0.16当量)，Zn(0.4当量)，115℃，2-8小时
工业应用
本发明使得高效制备用作药物(可用作活化的血凝固因子X的抑制剂)的苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐成为可能。

Claims (6)

1.一种制备下式[VII”]化合物的方法：
其中R01是氢原子，式NR41R51是取代的氨基或取代的含氮杂环基，所述方法包括，在低压和中性至弱碱性条件下，在铑-碳催化剂的存在下，使下式[VI”]化合物经历催化还原：
Figure FSA00000047387300012
其中的符号与上述定义相同。
2.一种制备式[VII’”]化合物的方法：
Figure FSA00000047387300013
其中R02是C1-6烷基，式NR42R52是取代的氨基或取代的含氮杂环基，所述方法包括在低压下，在铑-碳催化剂的存在下，使下式[VI’”]化合物经历催化还原：
其中的符号与上述定义相同。
3.一种制备下式[VII’”]化合物的方法：
Figure FSA00000047387300022
其中R03是C1-6烷基，式NR43R53是未取代的氨基，所述方法包括在低压和中性至弱酸性条件下，在铑-碳催化剂的存在下，使下式[VI’”]化合物经历催化还原：
其中的符号与上述定义相同。
4.权利要求1的方法，该方法在pH为7-8的条件下实施。
5.权利要求4的方法，其中式NR41R51是取代的氨基或取代的吡咯烷基。
6.权利要求3的方法，该方法在乙酸的酸性条件下实施。
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