TWI338679B - - Google Patents

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1338679 (1) 、 . 玖、發明說明 ’ 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關4 -烷基- 2 -鹵化苯胺衍生物及其製 造方法。該4 -院基-2 -鹵化苯胺衍生物適用爲，醫藥 或農藥用化合物之合成中間物。 【先前技術】 對苯胺衍生物之弗里拉夫的烷基化反應，一般所使用 之觸媒爲質子酸及路易斯酸，但已知苯胺衍生物之胺基會 形成鹽或配位鍵，而降低芳香環上之電子密度，故難進行 反應。特別是2 -鹵化苯胺衍生物的烷基化，會因隣位鹵 原子對芳香環上胺基之電子求引性的取代基效果，而使烷 基化反應極難進行。 爲了解決上述問題，已知有2種方法。 方法之一爲，利用乙醯基等保護基保護2 -鹵化苯胺 衍生物之胺基，以降低胺基與質子酸及路易斯酸之鹽鍵結 能或鋁合物鍵結能’而進行弗里拉夫之烷基化反應的方 法。但，就本發明者們所知之報告中，尙無利用該方法特 別提高位置選擇性而得生成物之例。 另一方法爲，特開昭58 - 944號公報所揭示之方法。 該方法係於175 °C至250 °C之高溫下’以5至50氣壓之麼 力，於密閉容器內進行2 -鹵化苯胺衍生物之烷基化反 應。因此，可選擇性得到對位或隣位導入烷基之衍生物。 但，上述方法之烷基化反應需於酸性條件’且高溫高 -4- 1338679 (2) 、 « * 壓條件下進行。因此，進行反應時需具備耐壓性且耐酸性 之密閉容器，故不利於工業性規模之處理觀點。又，該反 應條件下，可使用之基質需限定爲熱安定性高之化合物係 另一項問題。另外，近年來受人注目的still偶合或鈴木 偶合等芳香環偶合反應中，一般係使用熱安定性較低之芳 香族碘化合物。故該碘化合物難適用於需高溫條件下之特 開昭58 - 944號公報所記載之方法。 因此，寄望無需嚴苛反應條件下，以溫和反應條件之 合成法。 又，例如國際公開w 0 0 1 / 9 2 2 3 1號公報曾揭示，對 稻熱病具優良防除活性之化合物群的6- t — 丁基- 8 -氟 化鸣啉衍生物。因 4 _烷基- 2 -鹵化苯胺衍生物可作爲 醫藥或農藥之中間物使用。故爲了該用途合成4 -烷基一 2 -鹵化苯胺衍生物時，就最終製品之品質及生產性觀 點，寄望4 -烷基- 2—鹵化苯胺衍生物係由位置選擇性 較高之烷基化反應所得之物。 【發明內容】 發明槪要 本發明者們發現，預先利用烷基氧羰基等胺基甲酸酯 型保護基保護直接鍵結於2 -鹵化苯胺衍生物之芳香環的 胺基，再進行弗里拉夫之烷基化反應，可以比先前方法更 溫和之反應條件，進行2 -鹵化苯胺衍生物之烷基化反 應。又，此時烷基化反應具有較高位置選擇性，即2 -國 -5- 1338679 ⑶ ' . 化衍生物之芳香環的4位可以較高選擇性院基化。另外， 利用該反應’可由以4 - 完基- 2 - _化苯胺衍生物爲合 成中間物之合成步驟，得到適用於防除稻熱病之6 - t -丁 基- 8 -氟化D奎啉衍生物，而完成本發明。 因此，本發明之目的爲’提供一種利用2— _化苯胺 衍生物烷基化’以製造4 -烷基一 2-鹵化苯胺衍生物之 方法中，可以比先前方法更溫和之條件進行，且對胺基之 對位的烷基化位置選擇性比先前方法更優良的方法。又， 本發明之目的爲，製得適用爲醫藥或農藥用化合物之合成 中間物的4 一烷基-2 —鹵化苯胺衍生物、 本發明之化合物爲下列式（1 )之化合物：

〔式中， R1爲支鏈C3至CIO烷基，或可受取代之C3至Cl〇環 烷基； R2爲鹵原子，可受取代之直鏈或支鏈C1至C8烷基， 或可受取代之C3至C8環烷基； R3爲可受取代之直鏈或支鏈C1至C8烷基’可受取代 之直鏈或支鏈C2至C6鏈烯基，或可受取代之C3至C8 環烷基； η爲0至3之整數： X爲鹵原子〕 -6- (4) 、 (4) 、1338679 本發明式（1 )之化合物的製造方法係包含’存在酸 觸媒下，於有機溶劑或硫酸中，使下列式（2 )之2 —鹵 化苯胺衍生物與烷基化劑反應，而將R1基〔R1同上述式 (1 )之定義〕導入衍生物之4位，而得式（1 )之化合 物：

〔式中， R2、R3、n、X同上述式（1)之定義，但R2不位於芳 香環之4位〕。 以本發明化合物作爲合成中間物使用時，可有效率製 得，適用於醫藥或農藥，例如稻熱病防除劑之6 - t - 丁基 -8 -氟化α奎啉衍生物。又，利用本發明之方法，可以高 度選擇性使對2 -鹵化苯胺衍生物之芳香環上胺基的對位 (4位）位置烷基化。因此，將所得4 _烷基- 2 -鹵化烷 基氧羰基苯胺衍生物脫保護下，較容易且有效率得到一般 難得到之4 -烷基-2 -鹵化苯胺衍生物。又，該高度位 置選擇性可減少不合宜之副產物量，而改善整體過程之操 作效率，故可以工業規模進行。另外，因本發明方法可以 較溫和之反應條件進行，故適用於熱安定性較低之2 -碘 苯胺衍生物等化合物之烷基化。 (5) (5)1338679 » « 〔發明具體說明〕 ^ 式（1 )之化合物 本說明書中，基或部分基之「烷基」並無特別定義， 該基可爲直鏈狀、支鏈狀或環狀之烷基。又，例如「C1 至C8烷基」中「C1至C8」係指該烷基之碳數1至8 個。 「支鏈之C3至C8烷基」較佳爲支鏈之C3至C5烷 基。 參 「支鍵之C3至C8院基」如，異丙基、丨―丁基、t一 丁基、t 一戊基、i —己基等。 「C1至C8烷基J較佳爲C1至C4烷基，又以C1至 C3烷基爲佳，更佳爲C1至C2烷基。 「直鏈或支鏈之C1至C8烷基」如，甲基、乙基、η —丙基、異丙基、η - 丁基、丨_ 丁基、t_ 丁基、t —戊 基、η—戊基、η—己基、n —庚基、！，一辛基等。 「C3至CIO環烷基」較佳爲<：4至C6環烷基，更佳 鲁 爲C5至C6環烷基。 「C3至C10環烷基」如，環丙基、環丙基甲基、環 丁基、環戊基、環己基等》 「C3至C8環烷基」較佳爲C4至C6環烷基，更佳 爲C5至C6環烷基。 「C3至C8環烷基」如，環丙基、環丙基甲基、環丁 基、環戊基、環己基等。 「C2至C6鏈烯基」較佳爲C2至C4鏈烯基，吏漆 -8- (6) (6)1338679 • » 爲C2至C3鏈烯基。 「直鏈或支鏈之C2至C6鏈烯基」如，乙烧基、異 丙烯基、i — 丁烯基等。 本說明書中，「鹵原子」（鹵化物）係指氟原子氯 原子、溴原子或碘原子。 本說明書中，烷基r可受取代」係指，烷基上丨個或 以上之氫原子可受1個或以上之取代基（相同或不同）所 取代。又’取代基之最大數取決於院基上可取代之氫原子 數。就該項鏈烯基及環烷基亦相同。 上述取代基可爲，鹵原子、硝基、醋基、直鏈或支鏈 之C1至C4烷基、直鏈或支鏈之ci至C4烷氧基、烯丙 基、硝基苯基及C1至C4烷基磺醯基群中所選出. 其中「醋基」係指，碳數1至4個之醋基，例如，乙 酸醋、丙酸酯、丁酸酯、異丁酸酯及環丙基羧酸酯。 「C1至：CM烷氧基」較佳爲ci至C3烷氧基，更佳 爲C1至C2烷氧基。「C1至C4烷氧基」如，甲氧基、 乙氧基、η —丙氧基、i —丙氧基、η- 丁氧基、i — 丁氧 基、s_ 丁氧基' t— 丁氧基等。 「C1至C4烷基磺醯基」較佳爲C1至C3烷基磺醯 基’更佳爲C1至C2烷基磺醯基。「C1至C4烷基磺醯 基」如’甲基磺醯基、乙基磺醯基、η —丙基磺醯基、η — 丁基磺醯基、i- 丁基磺醯基、t 一丁基磺醯基等。 R1較佳爲支鏈之C3至C5烷基，或可受取代之C3至 C6環烷基’又以異丙基、t - 丁基、t 一戊基或1-甲基瓌 -9- (7) . . (7) . .1338679 己基爲佳，更佳爲異丙基、t- 丁基或1 一甲基環己基，特 佳爲異丙基或t-丁基。 R2較佳爲鹵原子、直鏈或支鏈之C1至C4烷基，又 以鹵原子或甲基爲佳，更佳爲氟原子或甲基。 η較佳爲0至2之整數，又以0或1爲佳，更佳爲 0 ° 本發明另一較佳態樣爲，式（1 )中，η爲1時，R2 爲氟原子或甲基。 η爲1時，R2較佳存在於芳香環上對胺基之3位、5 位或6位中任何一個位置。更佳爲，η爲1且R2爲氟原 子時’ R2存在於方香環上對胺基之3位或6位中任何一 個位置。又，更佳爲’ η爲1且R2爲烷基時，R2存在於 芳香環上對胺基之3位或5位中任何一個位置。 R3較佳爲可受取代之直鏈或支鏈的C1至C4烷基、 乙烯基、異丙烯基或可受取代之C5至C6環烷基，又以 甲基、乙基、η —丙基、4~硝基苄基、2 —甲基磺醯乙 基、乙烯基或異丙烯基爲佳，更佳爲甲基或乙基。 X較佳爲氟原子、氯原子或溴原子，又以氟原子或氯 原子爲佳，更佳爲氟原子。 本發明較佳之態樣爲，式（1 )中，R1爲異丙基、t 一 丁基或1一甲基環己基、R3爲甲基或乙基，且η爲0。 本發明更佳之態樣爲，式（1 )中，R1爲異丙基或t ~ 丁基、R3爲甲基或乙基、n爲〇，且X爲氟原子。 本發明特佳之態樣爲，式（I )中，R1爲t 一丁基、 -10- (8) . . (8) . .1338679 R3爲甲基或乙基、η爲0，且X爲氟原子。 (式1)之化合物的具體例如，2 —氯一 4_異丙基一 Ν -甲氧基羰基苯胺、2 —氟—4 —異丙基一Ν-甲氧基羰 基苯胺、2 -溴_4 一異丙基-Ν—甲氧基羰基苯胺、2 — 碘_4_異丙基_Ν-甲氧基羰基苯胺、2 —氯—4_異丙 基—Ν —乙氧基羰基苯胺' 2 —氟一4 -異丙基一Ν_乙氧 基羰基苯胺、2_溴-4_異丙基- Ν —乙氧基羰基苯胺、 2-碘—4 —異丙基—Ν -乙氧基羰基苯胺、4-t — 丁基一 2 —氯—N—甲氧基羰基苯胺、4— t 一丁基—2 —氟_N —甲 氧基羰基苯胺、2_溴_4_t — 丁基_N_甲氧基羰基苯 胺、4_t 一丁基—2 —澳—N —甲氧基羯基苯胺、4— t — 丁 基一2 -氯—N —乙氧基羰基苯胺、4_t — 丁基—2_氟一 N —乙氧基羰基苯胺、2 —溴_4—t — 丁基—N -乙氧基羰 基苯胺、4— t - 丁基一2—碘一N -乙氧基羰基苯胺、4— t 一戊基一 ·2_氯一 N_甲氧基羰基苯胺、4— t_戊基—2 — 氟_N—甲氧基羰基苯胺、4一 t -戊基_2—溴一 N —甲氧 基羰基苯胺、4—t_戊基一 2-碘一 N-甲氧基羰基苯胺、 4— t —戊基一 2 —氯一N -乙氧基羰基苯胺、4-t —戊基一 2 —氟_N—乙氧基羰基苯胺、4— t —戊基一2—溴_N-乙氧基羰基苯胺、4— t 一戊基—2—碘—N_乙氧基羰基苯 胺、4_t - 丁基—2，6 —二氟一N-甲氧基羰基苯胺、4一 t — 丁基—2，3 -二氟—N —甲氧基羰基苯胺、4— t 一丁基 —2，6_二氟一N —乙氧基羰基苯胺、4_t — 丁基—2，3 —二氟_N —乙氧基羰基苯胺、4— t_ 丁基一2 —氟一 3 — -11 - (9) . 、 (9) . 、1338679

甲基一 N—甲氧基羰基苯胺、4— t_ 丁基—2 —氟—5 -甲 基一N —甲氧基羰基苯胺、4— t 一丁基一2 -氟—3 —甲基 _N_乙氧基羰基苯胺' 4— t 一丁基一2-氟—5 —甲基一 N-乙氧基羰基苯胺、2—氟_4— (1-甲基環己基）—N 一甲氧基羰基苯胺、2_氟一4_ (1_甲基環己基）一 N —乙氧基羰基苯胺、2_氯一 4_ (1_甲氧基環己基）一 N —甲氧基羰基苯胺、2—氯一 4_ (1—甲基環己基）一 N 一乙氧基羰基苯胺、2—溴—4一 （1—甲基環己基）—N 一甲氧基羰基苯胺、與2 —溴一 4一 （1_甲基環己基）一 N_乙氧基羰基苯胺等。 式（1 )之化合物的較佳例示，例如2 -氟一 4 一 （ 1 —甲基環己基）-N_甲基羰基苯胺、2 -氟一 4— (1 — 甲基環己基）一 N -乙基羰基苯胺、4_t_ 丁基_2_氟一 甲氧基羰基苯胺、與4— t — 丁基一 2_氟一 N_乙氧基羰 基苯胺等。 式（1 )化合物之製造 本發明之式（1 )化合物，例如可依流程圖1之方式 製得。本發明之合成所必須之物質或原料例如可由市售物 品取得，或依一般方法容易製得。 (10)1338679 流程圖1

⑻ (R2)r

X ο Ν 人 OR3 Η (2)

〔上記流程圖1中， R1、R2、R3、η' X具有與前記式（1)相同之定義， 但於式（2)與式（4)中，R2並未於芳香環之第 4位 置〕。 上記流程圖1將依以下順序作具體之說明。 步驟（a ): 將式（4 )之化合物或其鹽之胺基，於鹼性條件下， 以氯基甲酸酯C1C00R3〔式中R3爲與前記式（1 )所定義 者相同意義〕保護結果，而製得式（2)之2_鹵代苯胺 衍生物。 使其於鹼性條件下所使用之鹼，例如可使用吡啶、三 乙基胺、三甲基胺、嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉等。 作爲原料之式（4 )化合物之具體例，如2 -氟基苯 胺、2 -氯基苯胺、2 —溴基苯胺、2 —碘基苯胺、2，6 — 二氟基苯胺、2，3_二氟基苯胺及其鹽，2 —氟一3 —甲基 -13- (11) (11)1338679 本胺、2 —氟_5〜甲基苯胺等。 可使用之氯甲酸酯例如氯基甲酸烷酯（例如氯基甲酸 甲醋、氯基甲酸乙酯）、氯基甲酸烯酯（例如氯基甲酸烯 丙酯）等。 前記式（4)之化合物或其鹽，與氯基甲酸酯之保護 化反應’例如在乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃等溶媒中，例 如於-20°C至溶媒沸點，較佳爲〇至5〇t之溫度條件下 進行取代反應方式進行。 前述反應’可使式（4 )化合物之胺基，例如烷氧羯 基、烯氧羰基、4一硝基苄氧羰基、或2 -甲基磺醯乙氧 鑛基等保5隻基所保護’以製得式（2)之2-鹵代苯胺衍 生物。 使用前述烷氧基羰基等胺基甲酸酯型保護基時，對月安 基而言，僅有對位（4位）可選擇性的導入烷基。又，其 他保護基例如使用甲醯基、乙醯基、丙醯基等醯胺型保護 基時，因係對2位取代鹵素之對位配向性支配結果，一般 主要生成對胺基爲間位取代物之5-烷基化合物。 式（2 )之2 —鹵代苯胺衍生物之具體例，例如2 -氟 —N—甲氧鑛基苯胺、2-氯一N —甲氧親基苯胺、2 —溴 —N-甲氧羯基苯胺、2 —碘一 N —甲氧羯基苯胺、2 —氟 一 N —乙氧羰基苯胺、2 —氯一 N —乙氧羰基苯胺、2 —溴 —N-乙氧锻基苯胺、2 —碘—N_乙氧羯基苯胺、2，6 — 二氟—N —甲氧羰基苯胺、2’ 3 -二氟-N—甲氧羰基苯 胺、2，6 —二氟一 N —乙氧羰基苯胺、2，3 —二氟— -14- (12) (12)1338679 乙氧羰基苯括、2 —氟-3—‘甲基一 N—甲氧羰基苯胺、與 2—氟一 5 —甲基一 N-甲氧羰基苯胺等。 步驟（b ): 式（2 )之2 —鹵代苯胺衍生物上，以慣用之烷基化 (Friedel - Crafts )反應使其烷化之條件，以導入各種烷 基之方式，製得式（1)之化合物。具體而言，將式（2) 之2 -鹵代苯胺衍生物與烷化劑於觸媒之存在下，在有機 溶媒或硫酸中進行反應，以於前記衍生物之4位置上導入 R1基〔R1具有與前記式（1)所示定義相同〕時，即可製 得式（1 )化合物。 其中，式（2)之 2 -鹵代苯胺衍生物，例如可使用 前記步驟（a )所製得者，或使用市售者皆可。 可使用之烷化劑例如，η -丙基氯化物、η -丙基醇、 異丙基氯化物、異丙基醇、1 -丙烯、異丁基氯化物、異 丁基溴化物、t- 丁基醇、異丁烯、t 一丁基氯化物、t—丁 基溴化物、2 —甲基—1- 丁烯、2 -加2 — 丁烯、t —戊基 醇、t —戊基氯化物、1—氯—2 —甲基丁烷、1 一溴一 2 — 甲基丁烷、與4 —丙基_4_庚醇等。 本發明之較佳實施態樣中’烷化劑例如t -丁基醇、 異丁烯、t 一 丁基氯化物，t -丁基溴化物、異丁基溴化 物、與異丁基氯化物所群中所選出者。較佳之烷化劑例如 t - 丁基醇、或異丁基溴化物。 例如，於式（2 )衍生物中導入t - 丁基時，烷化劑例 -15- (13) (13)1338679 如可使用t - 丁基醇或異丁基溴化物等。 烷化劑之使用量，可依式（2 )衍生物結構及量與所 使用之烷化劑的結構等作適當之變化，例如烷化劑使用t -丁基醇時，以對式（2 )衍生物1莫耳，該使用量較佳 爲1.0至5.0莫耳，更佳爲1.0至4.0莫耳。 該觸媒例如可使用質子酸或路易士酸等爲佳。質子酸 觸媒之典型例如濃硫酸，又，路易士酸觸媒之典型例如無 水氯化鋁等。又，質子酸觸媒例如可使用可以水適當的稀 釋之硫酸（例如5 0至9 0 %硫酸）。酸觸媒例如可使用前 述以外之物質，例如濃鹽酸、濃硝酸、氯化亞錫、氯化 鋅、氯化亞鐵、或強酸性離子交換樹脂或Nafion - Η等樹 脂的烷化反應所常使用之質子酸、路易士酸、或樹脂觸媒 等。 例如，將t 一丁基導入式（2 )衍生物時，可使用酸觸 媒之無水氯化鋁，與使用烷化劑之異丁基溴化物等，或使 用酸觸媒之50至90%硫酸，且烷化劑可使用t-丁基醇 等任何組合皆可。於式（2)衍生物中導入t - 丁基時，更 佳者爲使用酸觸媒之70至80%硫酸，解烷化劑使用t — 丁基醇等。 於此步驟（b)中，可於無溶媒下進行，但以於適當 之溶媒中進行爲佳。 酸觸媒使用路易士酸之無水氯化鋁時，溶媒可使用二 氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等含氯系溶媒爲佳。一般烷基化 反應所慣用之二硫化碳或硝基苯等並不適合作爲適當之溶 -16- (14) (14)1338679 媒。 酸觸媒使用質子酸之濃硫酸時，該濃硫酸亦可作爲溶 媒使用。此時，濃硫酸之濃度，較佳爲50至90% ( w/ w) ’更佳爲70至90% (w/w)。濃硫酸未處理下使用 時，因副產物增加容易造成產率惡化之情形。 酸觸媒之使用量，一般以對式（2)之衍生物丨莫 耳，較佳使用1.5至4.0莫耳，更佳爲2.0至3.0莫耳。 其中，濃硫酸或濃鹽酸等質子酸於酸觸媒使用外，亦可作 爲溶媒使用。 此步驟（b)之步驟，將依酸觸媒種類之不同作更具 體之說明。 酸觸媒使用路易士酸之氯化鋁時，係於以式（2 )衍 生物作爲溶媒之混合液中’添加氯化纟S，並於4 0 °C至60 °C間，經3 0分鐘加熱以溶解氯化鋁，其後，將該混合物 冷卻至室溫，再加入烷化劑使其進行反應者爲佳。 此時，烷化劑之使用量，以對式（2 )衍生物1莫 耳，較佳爲使用1.0至6.0莫耳，更佳爲使用4.5至5.5 莫耳。烷化劑加入混合液時’以一次加入進行反應亦可， 分爲數次加入反應系亦可。烷化劑，以1 5至3分鐘時間 滴入反應爲佳。 反應溫度，以冰冷下至4 0 °C間，依溶媒種類不同其 適當之溫度亦有所不同，可配合溶媒作適度之變更，一般 配合產率之觀點而言，以於室溫（例如2 0至3 0 °C )間進 行反應爲佳。反應時間’ 一般爲1至4小時。反應結束點 -17- (15) 1338679 係以副產物之鹽酸氣體消失爲標記。副產物之鹽酸氣 可隨反應系中氮氣或氬氣等不活性氣體之沸騰而有效 排除。一般此沸騰操作可使產率達到更佳之效果。 反應結束後’於反應液中加入水或鹽酸溶液，使 觸媒使用之氯化鋁、氯化鋅、氯化亞錫等路易士酸分 其次’與反應溶媒同爲溶媒或η-己烷、η -庚烷、 乙酯等非極性溶媒等再加入反應液中，進行萃取操作 標的物之式（1 )化合物取出。由所得化合物中，將 之溶媒餾除，隨後用於其後之反應，或蒸餾，或使用 膠柱狀色層分析法進行精製。 酸觸媒例如使用質子酸之濃硫酸，且使用該濃硫 爲溶媒使用時，於溶解有式（2)衍生物之濃硫酸所 合液中，再加入烷化劑使其進行反應爲佳》 烷化劑，例如以使用異丙基溴化物、t - 丁基溴 等以外，其他例如異丙基醇、t -丁基醇等醇系烷化 佳。烷化劑之使用量，以對式（2 )之衍生物1莫耳 佳使用1.0至5.0莫耳，更佳爲2.5至4.0莫耳。院 加入混合液時，以一次加入進行反應亦可，分爲數次 反應系亦可。較佳以將烷化劑分3次以上投入，進行 爲佳。 反應溫度，一般爲5 0 °C至8 0 °C，較佳爲6 0 至 之範圍。反應時間一般爲3至6小時，更佳爲4至 時。 反應結束後，反應液中再加入η -己烷、η-庚 體， 率地 作爲 解。 乙酸 ，將 所含 矽凝 酸作 得混 化物 劑爲 ，較 化劑 加入 反應 :80 5小 -18- (16) . (16) .1338679 乙酸乙酯- n 一己烷混合物等溶媒，並進行萃取操作，隨 後取出目的物之式（1 )化合物。對所得化合物，將所含 之溶媒餾除’即可用於隨後之反應，進行蒸餾，或使用矽 凝膠柱狀色層分析法進行精製亦可。 步驟（c): 將式（1 )之化合物中受保護之胺基，於酸性或鹼性 條件下進行去保護，以製得式（3 )之苯胺衍生物或其藥 學上所容許之鹽或溶媒合物。去保護反應，該業者可依保 護基種類之不同依一般方法實施。 例如保護基爲烷氧羰基時，溶解有式（1 )化合物之 甲醇或乙醇等水溶性極性溶媒中，添加5 %至5 3 %之氫氧 化鈉水溶液或5 %至47 %之氫氧化鉀水溶液後，以加熱攪 拌方式，進行近乎定量之去保護。氫氧化鉀水溶液或氫氧 化鈉水溶液之濃度，就攪拌操作之觀點而言以約3 0 %爲 佳。又，此反應可使用前記任一溶媒實施。此時，以使用 5%至53%，較佳爲20%至53%，最佳爲使用約30%之 氫氧化鈉水溶液，或5%至47%，較佳爲20至47%，最 佳爲使用約3 0 %之氫氧化鉀水溶液。就前記攪拌操作之 觀點而言，以皆使用約3 0 %者爲佳。又，此情形中，除 前記鹼性條件以外之條件，例如可使用鈀或氧化鉑等接觸 氫還原條件下，亦可進行定量之去保護處理。 因此於本發明之較佳實施態樣，係提供一種將式 (1 )化合物例如於甲醇、乙醇等有機溶媒中或無溶媒條 -19- (17) (17)1338679 • · 件下，例如加入20%至53%之氫氧化鈉水溶液或20%至 4 7 %氫氧化鉀水溶液，於必要時適當之脫保護條件下，將 其進行加熱處理，而可製得式（3 )之苯胺衍生物或藥學 上所容許之鹽或溶媒合物的製造方法。 又，保護基爲烯氧羰基時，於47%溴化氫酸-乙酸 溶液中，可以加熱處理之方式，使式（1 )之化合物以幾 乎定量方式進行脫保護。 依此步驟（c )所製得式（3 )苯胺衍生物之具體例 如，2-氟—4 一異丙基苯胺、2 —氯一 4_異丙基苯胺、2 —溴—4 —異丙基苯胺、2 —碘_4 —異丙基苯胺、4— t — 丁基一 2 —氟基苯胺、4—t — 丁基—2-氯基苯胺、2-溴 一 4 - t — 丁基苯胺、4— t — 丁基_2-碘基苯胺、4_t 一戊 基-氟基苯胺、4— t —戊基—2-氯基苯胺、4一 t一戊 基—2 —溴基苯胺、4— t —戊基—2 —碘基苯胺、4_t — 丁 基_2，6.，，二氟基苯胺、4— t — 丁基一 2，3 -二氟基苯 月女、4—t 一 丁基一2 _氣一 3 —甲基苯胺、與4— t_ 丁基一 2 —氟—5 —甲基苯胺等。 又’本發明中，化合物係包含其藥學上所容許之鹽。 前述鹽之較佳例示如鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽等 鹵化氫酸鹽，硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機 酸鹽’甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等低級 烷基磺酸鹽’苯磺酸鹽、p—甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽， 富馬酸鹽 '琥珀酸鹽、苟椽酸鹽 '酒石酸鹽、草酸鹽、馬 來酸鹽等有機酸鹽與谷胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽 -20- (18) (18)1338679 等。 ’ 又，本發明中，化合物可爲溶媒合物，前述溶媒合物 例如水合物、醇合物（例如甲醇合物，乙醇合物）、與醚 合物（例如二乙基醚合物）等。 式（1 )化合物之用途 本發明之式（1)化合物，適合作爲醫藥、或農業等 有用化合物之中間體。 · 使用本發明之式（1 )化合物或其所得之式（3 )衍生 物，依國際公開 W0 0 1 / 9223 1號公報所記載之合成方 法，或依 J. Chem. Soc·，（ C ) ，242 6 ( 1 970 )或

Tetrahedron Lett·, 494 5 ( 1 96 8 )所記載之方法，容易地 製得對稻熱病具有優良防除活性之6— t- 丁基-8 —氟基 咱啉衍生物。所得之6 - t 一丁基—8 -氟基喹啉衍生物， 係爲對於稻熱病具有優良防除活性之化合物群之事實，係 揭示於國際公開W0 0 1 / 9223 1號公報中。 φ 例如，本發明所製得之4 — t — 丁基—2 —氟基苯胺或 其鹽，可依國際公開W0 0 1 / 922 3 1號公報所記載之合成 方法，或依 J. Chem. Soc·, (C) ，2 42 6 ( 1970)或

Tetrahedron Lett.，4945 ( 1968)所記載之方法，與 2 —甲 基乙醯乙酸乙酯進行脫水縮合反應而製得席夫基質體，再 將其於苯醚中加熱至2 50°C使喹啉環環化而製得6~t— 丁 基_2，3 —二甲基—8 —氟基喹啉。於無水乙酸~鹼之條 件下，將此鸣啉體變換爲4- 0-乙醯鸣啉，即可製得4 -21 - (19) 1338679 一乙醯氧一 6_t — 丁基2’ 3 —二甲基一 8 —氣基咱琳。此 化合物如前述w 0 0 1 / 9 2 2 3 1號所記載般’對於'稻熱病具 有優良防除活性。 本發明所製得之式（3 )之衍生物（特別是4 一 1 _ 丁 基_2 —氟基苯胺）爲起始物質’至6_t_ 丁基—8_氟基 Π奎啉衍生物（以下亦稱爲「式（i )之化合物」）之合成 步驟中，將國際公開W0 01/92231號公報所記載之內容 作下記具體之說明。 式（i )之化合物，例如’可使用已知方法合成之4 — t 一丁基—2—氟基苯胺，以下流程圖2之方法製得。

「上記流程圖中，Ra爲氫原子、_ CORu、 -COOR丨 1、- COCH2〇CH3 ' 或-C0CH20C0CH3，R丨丨爲 碳數 1 至 4 之烷基，R12 爲—R"、— or"、- ch2〇CH3、 -22- (20) (20)1338679 或-CH2OCOCH3」 此流程圖2 ’係首先準備式（π )之化合物（步驟 (d ))，其次依必要時將此式（π )化合物，與式 (iii)或式（iv)之化合物，於鹼存在下或鹼未存在下進 行反應（步驟（e ))，而製得式（i )化合物。 上記流程圖2 ’於具體說明時，例如下記所示內容。 步驟（d ): 首先，將4_t — 丁基一2-氟基苯胺與2-甲基乙醯 乙酸已酯’例如依 J. Am. Chem. Soc.,(C)，70, 2402 (1 948 )、或 Tetrahedron Lett. 27，5323 ( 1986)所記載 之方法製得式（i i )化合物。又，此式（i i )化合物，係 相當於式（i )化合物中，Ra爲氫原子之化合物。又，所 使用之4_t — 丁基~2-氟基苯胺，例如可依Chem. Abs. 42，2 2 3 9 或 J. Chem. Soc., Chem. Commum.，1 992，595 所記載之公知方法製得。 步驟（e): 其次，欲製得式（i)化合物中Ra爲氫原子以外化合 物之情形，例如將式（ii )化合物與式（iii )或式（iv ) 化合物於鹼之存在下或鹼未存在下進行反應，以製得式 (i )化合物。 其中，可使用之鹼，例如三乙基胺、吡啶等有機胺， 碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等無機鹼。又，式（ΠΟ或式 -23- (21) (21)1338679 (iv )化合物’以對式（Π )化合物以使用1至50當量， 較佳爲1至10當量之範圍。步驟（e)之反應中，於無溶 媒或與反應無關之有機溶媒中，例如於二甲基甲醯胺或四 氫呋喃中’於〇至1 4 〇 °c之溫度範圍中實施。 【實施方式】

「實施例J 以下將本發明以下記實施例作詳細之說明，但本發明 並不受其所限定。 例1 : 1 一 a) 2-氟_N-甲氧基羰基苯胺之合成

醋（40mL)中，於加入卩比陡（10.0 mL，0.124 mol)，並 於冰冷下冷卻。並將溶解有氯甲基甲酯（8.80 mL，0.1 14 * mol)之乙酸乙酯l〇mL溶液，以30分鐘時間滴入其中。 將所得反應回復至室溫’經3小時攪拌。並以高速色層分 析法確認反應液中2 -氟基苯胺消失後，於冰冷下加Λ 2 0 m L水以使反應停止。其次，於所得反應混合物中，加 入乙酸乙酯50mL，水50mL後進行萃取處理。所得有機 層以水40mL，與飽和碳酸，鈉30mL洗淨，該有機層以 無水硫酸鎂乾燥。其次，由有機層中將溶媒餾除，製得幾 乎單一之2—氟—N—甲氧基羰基苯胺 16.5g (產率944 % )。 -24- (22) (22)1338679

El— MS: m/zl70(M+H) + ； 'H NMR ( CDC13 ) <5 3.80 ( 3H > s - CH3 ) ，6.86( lH，bs，NH)， 6.97-7.09 ( 2H，m，H5)， 7. 1 2 ( 1 H，t - like，J = 7.3Hz，H3 )， 8.08 ( 1H，bs * He )。 1— b) 使用異丁基溴化物合成4 一 t_ 丁基_2 —氟一 N — 甲氧基羰基苯胺 將 2 -氟-N—甲氧基羰基苯胺（50〇mg，3.11 mmol)溶解於二氯甲烷（20mL)中，再力[]入無水氯化鋁 ( 986mg，7.77mmol)，並於40 °C下攪拌20分鐘。其 後’將所得反應液回復至室溫，再使用溶解有異丁基溴化 物（1.60 mL’ 15.5 mmol)之二氯甲烷溶液（6mL)，於 氬氣環境下沸騰中以10分鐘時間滴入其中。將其擾伴i 小時後’加入水以進行分液處理’所得有機層以水洗處 理。該有機層以無水硫酸鎂乾燥後，由有機層中館除溶 媒，得4_t一丁基_2— N—甲氧基羰基苯胺”^^將 其再以矽凝膠柱狀色層分析法分離精製，得4— t_ 丁基一 2— 氟一 N—甲氧基羰基苯胺4 3 3 mg (產率64 〇% , 4_ t 一 丁基體：5— t— 丁基體= 88:12)。

El - MS : m/z266 ( M + H) + : j NMR ( CDC丨3) 5 1.31 ( 9H ’ s ’ t- Bu)，3.80 ( 3H , s，CH3)， 6.76 ( 1 Η，bs，NH )， 7.08 ( 1H，dd’ J = 13.1，2.1Hz，η ), -25- (23) (23)1338679 7. 1 3 ( 1 Η - dd - J = 8.2 > 1 ,4Hz > H5 ) > 7.94 (1H> bs! H6)。 l—b ) 使用硫酸合成4 — t _ 丁基_2 —氣一N —甲氧基 羰基苯胺 將2 —氟—N —甲氧基羰基苯胺（I50g，0.859 mol) 溶解於77.6%硫酸（206g)中，使其於氮氣環境下於70 °C加熱攪拌，再將t — 丁基醇（72.9g，1.07 mol)以30 分鐘滴入其中。滴入結束後於相同溫度下進行1小時之激 烈攪拌。再度將t — 丁基醇（72.9g，1.07 mol)以30分 鐘滴入其中。滴入結束後於相同溫度下進行1小時之激烈 攪拌。再度將t — 丁基醇（72.9g，1.07 mol)以30分鐘 滴入其中。滴入結束後於相同溫度下進行1小時之激烈攪 拌。反應液回復至室溫後，將η-己烷530mL加入其中並 進行分液萃取，所得硫酸層再度加入η—己烷5 3 0mL於其 中進行分液萃取。將萃取所得之有機層合倂，再依序使用 水、飽和食鹽水洗淨。其次，將溶媒由有機層中餾除，得 油狀4— t- 丁基—2-氟—N-甲氧基羰基苯胺 3 0 7g (重 量產率159 %，氣體色層分析純度65.1%，4一 t — 丁基 體：5-t- 丁基體=1〇〇:〇)。 FAB-MS： m/z266 (M+H) + ； 'H NMR ( CDC13 ) δ 3.75 (3H，s) ，7.05(3H，m)， 8.05 ( 1 H，m )。 -26- (24) . · (24) . ·1338679 « * 1 - c ) 4— t- 丁基一 2_氟基苯胺之合成 於所得粗4一 t一丁基一2-氟一N -甲氧基羰基苯胺 3〇3g中，加入30%氫氧化鈉水溶液657g，於90°C附近進 行4小時加熱迴流。放冷後，再加入1 〇 〇 〇 m L之水，並使 用己烷500mL進行4次萃取。於合倂所得之有機層中， 加入2M鹽酸後激烈攪拌，並進行胺基之鹽酸鹽化。其 次，將分液所得之水層，使用氫化鈉水溶液調整至pH9 使胺基自由化。將其使用甲苯l〇〇〇mL進行2次萃取，合 倂所得之有機層以飽和食鹽水洗淨。其次，將有機層之溶 媒餾除，得油狀之近乎單純的4_t_ 丁基—2-氟基苯胺 92.9g (產率 65.6% ( t — 丁基化—脫保護2步驟之產 率））。 EI-MS： m/zl7〇(M+H) + ； 'HNMRCCDCb) δ ].26(9H’s，t-Bu) ，3.56(br，NH2)， 6.74(lH’’-lilce，J = 9.3Hz，H6)， 6.95 ( 1H- ddd. J = 7.5 > 2.1 * 0.7Hz> H5) « 7.94(1H’ dd’ j=13 4，19Hz，h3)。 例2: 4— t_ 丁基—2—氯_n —甲氧基羰基苯胺之合成 將市售之2-氯基苯胺衍生之2一氯基—n -甲氧基 羯基本胺（3·〇〇δ ’丨6.2_〇丨）溶解於77.6 %硫酸 (24_0g )中。使其於氮氣環境下& 7代加熱攪拌，再將 t - 丁基醇（1’7 mL’ 178mm〇丨）& 3〇分鐘滴入其中。滴 入結束後於相同溫度下、、隹,r ^ ^ X卜進仃1小時之激烈攪拌。再度將t -27- (25) (25)1338679 —丁基醇（1.7 mL，17.8mmol)以30分鐘滴入其中。滴 Λ $束後於相同溫度下進行1小時之激烈攪拌。於其中， 再度將t— 丁基醇（1.7 mL，17.8mmol)以30分鐘滴入其 中°滴入結束後於相同溫度下將反應液進行1小時之激烈 攪拌。反應液回復至室溫後，將η -己烷1 2mL加入其中 並進行分液萃取，所得硫酸層再度加入η —己烷12mL於 其中進行分液萃取。將萃取所得之有機層合倂，再依序使 用水 '飽和碳酸氫鈉水、水洗淨。其次，將溶媒由有機層 中餾除，得4.0 0 g之淡黃色油狀物。將其再使用矽凝膠柱 狀色層分析法精製分離，得目的物之4— t 一 丁基一 2 —氯 -N—甲氧基羰基苯胺 2.12g (產率49.5%，4— t- 丁基 體：5~t— 丁 基體二 91:9)。 EI-MS: m/z241(M) + ； 'HNMR(CDC13) (5 1.29 (9H> s - t-Bu) ，3.80(3H，s，CH3)， 7.05 ( 1 H - bs > NH )， 7.28 ( 1 H - dd，J = 8.5，2. 1 Hz，H5 )， 7.34 ( 1 H - d，J = 2.2Hz，H3 )， 8.03 ( 1H，bd，J = 8.3Hz，H6 )。 例3: 2_溴一4 一 t一丁基-N-甲氧基羰基苯胺之合成 將市售之2 -溴基苯胺衍生之2_溴基一 N_甲氧基 羰基苯胺（3.00g，13_0mmol )溶解於 77.6 %硫酸 (19.0g)中。使其於氮氣環境下於70 °C加熱攪拌，再將 t — 丁基醇（1.40 mL，14.3mmol)以 30分鐘滴入其中。 -28- (26) (26)1338679 滴入結束後於相同溫度下進行1小時之激烈攪拌。再度將 1''丁基醇（1.40 mL，14.3mmol)以30分鐘滴入其中。 滴入結束後於相同溫度下進行1小時之激烈攪拌。於其 中，再度將t - 丁基醇（1.40 mL，14.3mmol)以30分鐘 滴入其中。滴入結束後於相同溫度下將反應液進行1小時 之激烈攪拌。反應液回復至室溫後，將η -己烷1 OmL加 入其中並進行分液萃取，所得硫酸層再度加入η -己烷 1 OmL於其中進行分液萃取。將萃取所得之有機層合倂， 再依序使用水、飽和碳酸氫鈉水、水洗淨。其次，將溶媒 由有機層中餾除’得4.20g之淡黃色油狀物。將其再使用 矽凝膠柱狀色層分析法精製分離，得目的物之2一溴—4 一丁基一甲氧基羰基苯胺2.08g (產率55.8%，4 —t— 丁基體·· 5— t — 丁基體= 92: 8)。 EI-MS： m/z285 (M) + ； 'HNMR(CDC13) δ 1.29(9H>s*t-Bu) -3.80(3H>s«CH3) > 7.04 ( 1H> bs> NH)， 7.33 ( 1H ’ dd ’ J = 8.7 ’ 2.2Hz ’ H5)， 7.50 ( 1H，d，J = 2.2Hz，h3 )， 8.01 ( 1 H，bd ’ J = 8.〇Hz，H6 )。 例4: 4 一 t_ 丁基—2 —碘—n—甲氧基羰基苯胺之合成 將市售之2 —碘基苯胺衍生之2_碘基—n一甲氧基 羰基本胺（2.00g，7.22 mm〇i)溶解於77.6%硫酸 (1 l_0g )中。使其於氮氣環境下於6(rc加熱攪拌，再將 -29- (27) . 1338679 t - 丁基醇（2.10 mL，21.7mmol)以 10 分鐘滴入 滴入結束後於相同溫度下將反應液進行激烈攪拌。 回復至室溫後，將η —己烷20mL加入其中並進行 取’所得硫酸層再度加入n_己烷20mL於其中進 萃取。將萃取所得之有機層合倂，再依序使用水、 酸氫鈉水' 水洗淨。其次，將溶媒由有機層中減壓 得1.36g之淡褐色油狀物。將其再使用矽凝膠柱狀 析法精製分離，得目的物之4_t — 丁基—2-碘-氧基羰基苯胺0.79(^(產率32.8%，4—1-丁基| 丁基體= 94:6)。 EI-MS： m/z333 (M) + ； 'HNMRCCDCla) δ 1.29 (9 H，s - t - Bu ) ，3.80 ( 3 H - s - CH3 ) 6.87 ( 1H> bs* NH)， 7.36 ( 13 - dd - J = 8.2 > 2.2Hz - H5 )， 7.73 ( 1H- d> J = 2.2Hz· K3)， 7.90 ( 1 H，bd，J = 8.8Hz，H6 )。 例5: 2 —氟一4 一異丙基一 N —甲氧基羰基苯胺之会 將依例1相同方法製得之2 -氟-N-甲氧基 胺（l.OOg，5_92 mmol)溶解於 77.6% 硫酸（f 中。使其於氮氣環境下於70t加熱攪拌，再加入 醇（0.4 0 〇 g ’ 6 · 5 1 m ο 1 )後經3小時激烈攪拌。所 液回復至室溫後，將η —己烷10mL加入其中並進 分液萃取’將萃取所得之有機層合倂，再依序使用 其中。 反應液 分液萃 行分液 飽和碳 餾除， 色層分 N —甲 1:5- '成 羰基苯 5.00g ) 異丙基 得反應 行2次 飽和碳 -30- (28) 1338679 酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。其 中餾除，得油狀2 —氟-4 一異丙基 666mg。將其再使用矽凝膠柱狀色層 2 -氟一 4 一異丙基一 N —甲氧基羰3 17.0%)。

EI-MS： m/z212(M+H) + ； 'H 1.22 ( 6Η > d，J = 6.8Hz，異丙基 2.88( lH，m，異丙基- CH)， 3.80 ( 3H - s，CH3 ) ，6.75 ( 1H 6.93 ( 1H，dd，J = 12.9，2.4Hz， 6.99 ( 1H - dd - J = 7.8，2.4Hz > ] 7.95 ( 1 H ’ bs ’ H6 )。 例6: 2 —氟一4— (1—甲基環己基） 胺之合成 將依例1相同方法製得之2 - | 胺（3.38g，20.0 mmol)溶解於 77. 使其於氮氣環境下於7〇°C加熱攪拌弓 入1—甲基環己醇（2.28g，20.0mol 同溫度下將反應液進行激烈攪拌5小 液回復至室溫後，將η-己烷10 OmL 萃取，所得硫酸層再度加入n_己烷 萃取。將萃取所得之有機層合倂，再 鹽水洗、淨。其次，將溶媒由有機層中 & ’將溶媒由有機層 N 一甲氧基羰基苯胺 分析法精製分離，得 ^苯胺 206 mg (產率 NMR ( CDC13 ) δ —Me )， ’ bs ’ NH )， H3 )， ) ’ —N—甲氧基羰基苯 — N—甲氧基瑞基苯 6%硫酸（20g)中。‘ 1，以3 0分鐘時間滴 )。滴入結束後於相 時。隨後將所得反應 加入其中並進行分液 100mL，並進行分液 依序使用水、飽和食 餾除，得油狀2 -氟 -31 - (29) (29)1338679 —4— (1—甲基環己基）_N —甲氧基羰基苯胺。將其再 使用砂凝膠柱狀色層分析法精製分離，得目的物之2一氟 _ 4 一 （ 1 一甲基環己基）一 N —甲氧基羰基苯胺843mg (產率15.8% ’ 4位取代體：5位取代體=100: 〇)。 EI-MS： m/z265(M+H) + ; 'HNMRCCDCh) δ 1.15(3H，s，l —甲基）， 1.42(4H，m，環己基）， 1 .54 ( 4H ’ m，環己基）， 1·93 ( 2H ’ m，環己基）， 3.80 (3H> s - 〇CH3) - 6.76 (1H - bs-NH)， 7.07 ( 1H，dd，J = i3.4，2.2Hz，H3 -芳族）’ 7.12 ( 1H’ dd’ J = 8.1，2‘0Hz，H5- 芳族）， 7.95 (lH’bs，H6 -芳族）。 例7: 4— t — 丁基—2 —氟-,.N —乙氧基羰基苯胺之合成 將依例1相同方法製得之2—氟- Ν_乙氧基羰基苯 胺（l.OOg，5.46 mmol)溶解於 77.6% 硫酸（5.〇〇g) 中。使其於氮氣環境下於7〇r加熱攪拌中，以30分鐘時 間滴入丁基醇（〇.440g，6.01mmol)。滴入結束後於 相同溫度下將所得反應液進行激烈攪拌1小時。再度以 30分鐘時間滴入t — 丁基醇（〇.44〇g，6.01mmol)。滴入 結束後於相同溫度下將所得反應液進行激烈攪拌1小時。 隨後將所得反應液回復至室溫後，將η —己烷1 OmL加入 其中並進行分液萃取，所得硫酸層再度加入η -己烷 -32 - (30) 1338679

1 OmL，並進行分液萃取。將萃取所得之有機層合倂，再 依序使用水、飽和食鹽水洗淨。其次，將溶媒由有機層中 餾除，得油狀N -乙氧基羰基—4-t 一丁基一2-氟基苯 胺1 .4 5 g (重量產率1 1 1 % )。將其再使用矽凝膠柱狀色 層分析法分離精製，得4_t 一丁基-2 -氟一 N_乙氧基 羰基苯胺與5— t - 丁基一 2 -氟一 N —乙氧基羰基苯胺之 混合物 1.17g (產率 90%，4-t-Bu:5—t-Bu=82: 18) ° EI-MS： m//z240 (M+H) + ； 'HNMRCCDCh) δ 1.28(9H，s，t— Bu)， 1 .32 ( 3H，t，J = 7.06Hz - CH3 )， 4.24 ( 2H，q，J = 7.06Hz，CH2 )， 6.73 ( 1 H，bs，NH )， 7.08 ( 1H，dd，J = 1 3.4 > 2.4Hz - H3 )， 7.13 ( 1 H，dd，J = 8.8 - 2.4Hz，H5 )，

7.95 ( 1 H，bs，H6 )。 -33-

Claims (1)

1338679 拾、申請專利範圍 第092 1 1 33 8 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 一種式（1 )化合物之製

辦正 造1·方法------

{〔式中’R1爲支鏈碳數3至10之烷基，或可被取 代之碳數3至1〇之環烷基， R2爲鹵素原子、可被取代之直鏈或支鏈碳數1至8 之烷基’或可被取代之碳數3至8之環烷基， R3爲可被取代之直鏈或支鏈碳數1至8之烷基、可 被取代之直鏈或支鏈碳數2至6之烯基，或可被取代之碳 數3至8之環烷基，

η爲0至3之整數，且 X爲鹵素原子〕， 但不包含下式所示化合物

其係包含 1338679 將下式（2 )之2 -鹵化苯胺衍生物與，烷化劑，於 酸觸媒之存在下，在有機溶媒或硫酸中進行反應，以於前 述衍生物之第4位置導入R1基〔R1爲支鏈碳數3至1〇 以製得 之烷基，或.可.被取代之碳數3至10之環烷基〕 式（1 )化合物之方法，’

〔式中，R2爲鹵素原子、可被取代之直鏈或支鏈碳 數1至8之烷基，或可被取代之碳數3至8之環烷基， 但，R2並未於芳香環之第4位置， R3爲可被取代之直鏈或支鏈碳數1至8之烷基、可 被取代之直鏈或支鏈碳數2至6之烯基，或可被取代之碳 數3至8之環烷基， η爲0至3之整數，且 X爲鹵素原子〕。 2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中，院化 劑係選自t _ 丁基醇、異丁烯、t 一丁基氯化物、t — 丁基 溴化物、異丁基溴化物、異丁基氯化物所成群中所g a 者。 3. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中，院化 劑係爲t -丁基醇，且，對式（2 )衍生物之莫耳數而言， t一 丁基醇係使用1.0至5.0當量。 -2- 1338679 4·如申_專利範圍第1至3項中任一項之製造方 法’其中，酸觸媒係爲7〇至90% ( w/w)之硫酸。 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之製造方 法，其中，酸觸媒係爲7〇至90% ( w/w)之硫酸，且， 反應係於溫度60至8〇C之範圍內遞行。

6.如申請專利範圍第1至3項中任一項之製造方 法’其尙包含將式（4 )化合物或其鹽之胺基，於鹼性條 件下’使用氯基甲酸酯C1COOR3〔式中，r3具有與申請 專利範圍第1項爲相同之疋義〕保護，以製得式（2 )之 2 -鹵化苯胺衍生物之方法，

〔式中’ R2、η、X具有與申請專利範圍第1項相同 之定義〕。 7. 一種式（3)之苯胺衍生物或其藥學上所容許之鹽 之製造方法，其係包含將申請專利範圍第1至6項中任一 項之式（1 )化合物之製造方法所製得之式（1 )化合物之 經保護的胺基，於酸性或鹼性條件下進行脫保護之方法

-3 - 1338679 〔式中’ η、R1、R2、X具有與申請專利範圍'第1項 相同之定義〕。 8.如申請專利範圍第7項之製造方法，其於式（3 ) 中，R1爲t — 丁基，η爲0，且X爲氟原子。 9.如申請專利範圍第7項之製造方法，其中，脫保 護基反應，係於20至53%氫氧化鈉水溶液或2〇至47% 氫氧化鉀水溶液中以加熱方式進行。

10.如申請專利範圍第7至9項中任一項之製造方 法，其包含 將下式（2 )之2 —鹵化苯胺衍生物與，烷化劑，於 酸觸媒之存在下’在有機溶媒或硫酸中進行反應，於前述 衍生物之第4位置導入R1基〔R1具有與申請專利範圍第 項相同之定義

〕，以製得式（1 )化合物之方法

〔式中，R2、R3、η、X具有與申請專利範圍第1項相 同之定義，但，R2並未於芳香環之第4位置〕。