CN1653034A - 4－烷基－2－卤代苯胺衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下述式(1)的化合物及其制备方法。该化合物作为可用作药物或农药的化合物，特别适合作为防治稻瘟病的6－叔丁基－8－氟代喹啉衍生物的合成中间体。式中，R1表示支链C3－C10烷基或可被取代的C3－C10环烷基，R2表示卤素原子，R3表示直链的C1－C8烷基等，n表示0－3的整数，X表示卤素原子。

Description

4-烷基-2-卤代苯胺衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及4-烷基-2-卤代苯胺衍生物及其制备方法。4-烷基-2-卤代苯胺衍生物是可用作药物或农药的化合物的合成中间体。
背景技术
已知苯胺衍生物的弗瑞德-克来福特烷基化反应通常是用作催化剂的质子酸、路易斯酸与苯胺衍生物的氨基形成盐或配位键，芳环上的电子密度降低，因而反应推进困难。特别是已知在2-卤代苯胺衍生物的烷基化中，由于芳环上位于氨基邻位上的卤素原子的吸电子取代基作用，使得烷基化反应极难进行。
已知解决所述问题有两个方法。
一个是用乙酰基等保护基保护2-卤代苯胺衍生物的氨基，使氨基与质子酸、路易斯酸的成盐结合能力或成络合物结合能力降低后，再进行弗瑞德-克来福特烷基化反应的方法。但据本发明人所知，尚未有通过该方法提高位置选择性，得到产物的报道。
另一个是日本特开昭58-944号公报中所公开的方法。该方法是使2-卤代苯胺衍生物在175℃-250℃的高温下施加5-50大气压的压力，于密闭容器内进行烷基化反应的方法。通过该方法可选择性制得在对位或邻位导入了烷基的衍生物。
然而，该方法需要在酸性且高温高压的条件下进行烷基化反应。因此，实施反应时，需要具备耐压性和耐酸性的密闭容器。这从工业规模上的可操作性考虑是不利的。此外，为达到这样的反应条件，可用的基质限于热稳定性高的化合物，而这也是个问题。并且，在近年来受到关注的Still偶联、铃木偶联等芳环偶联反应中，通常使用热稳定性低的芳族碘化合物。因此，对于这样的碘化合物难于适用需要高温条件的日本特开昭58-944号公报中所记载的方法。
由此，希望开发出不需要过于严格的反应条件而以温和反应条件进行的合成方法。
另一方面，例如在国际公布WO01/92231号公报中，公开了对稻瘟病具有优异防治效果的化合物组6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物。4-烷基-2-卤代苯胺衍生物可用作这些药物或农药的中间体。为用于这些用途而合成4-烷基-2-卤代苯胺衍生物时，从最终制品的品质、产率等考虑，希望4-烷基-2-卤代苯胺衍生物通过位置选择性高的烷基化反应制得。
发明概述
本发明人发现：通过将直接与2-卤代苯胺衍生物的芳环结合的氨基用烷氧基羰基等氨基甲酸酯型保护基预先保护起来，然后再进行弗瑞德-克来福特烷基化反应，可在比现有方法更温和的反应条件下进行2-卤代苯胺衍生物的烷基化。还发现这种情况下烷基化反应具有高的位置选择性，即可对2-卤代苯胺衍生物的芳环的4位进行高选择性的烷基化。还可利用这种反应，通过以4-烷基-2-卤代苯胺衍生物为合成中间体的合成步骤，制备可用于防治稻瘟病的6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物。本发明基于这些认知而完成。
由此，本发明的目的在于通过对2-卤代苯胺衍生物进行烷基化，提供4-烷基-2-卤代苯胺衍生物的制备方法，该方法可在比现有方法更温和的条件下实施，并且对氨基对位上进行烷基化的位置选择性比现有方法更优异。本发明的目的还在于制备可用作药物或农药的化合物的合成中间体4-烷基-2-卤代苯胺衍生物。
本发明的化合物为下式(1)的化合物：
Figure A0381097100071
[式中，
R1表示支链C3-C10烷基或可被取代的C3-C10环烷基，
R2表示卤素原子、可被取代的直链或支链的C1-C8烷基或者可被取代的C3-C8环烷基，
R3表示可被取代的直链或支链的C1-C8烷基、可被取代的直链或支链的C2-C6烯基或者可被取代的C3-C8环烷基，
n表示0-3的整数，且
X表示卤素原子]。
式(1)所示本发明化合物的制备方法包括下述步骤：使下式(2)的2-卤代苯胺衍生物与烷基化剂在酸催化剂存在下，于有机溶剂或硫酸中反应，在上述衍生物的4位上导入R1基[R1与上述式(1)的定义相同]，从而得到式(1)的化合物。
Figure A0381097100072
[式中，R2、R3、n、X与上述式(1)的定义相同，但R2不在芳环的4位上]。
通过将本发明化合物用作合成中间体，可高效制得用作药物或农药例如稻瘟病防治药物的6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物。通过本发明的方法，可对2-卤代苯胺衍生物芳环上氨基对位(4位)的位置高度选择性地进行烷基化。由此可得到4-烷基-2-卤代烷氧基羰基苯胺衍生物，将其脱保护，可较容易且有效地制备通常难以得到的4-烷基-2-卤代苯胺衍生物。通过这样的高度位置选择性，减少了生成的不合需要副产物的量，工艺整体的操作效率得到改善，可以工业规模实施。而且，本发明的方法可在温和的反应条件下实施，对热稳定性低的2-碘代苯胺衍生物等化合物的烷基化也适用。
发明详述
式(1)的化合物
本说明书中，作为基团或基团一部分的“烷基”只要没有进行特殊定义，都是指直链状或支链状或环状的烷基。例如“C1-C8烷基”中的“C1-C8”是指该烷基的碳原子数为1-8个。
“支链的C3-C8烷基”优选为支链的C3-C5烷基。
“支链的C3-C8烷基”的例子有异丙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、异己基等。
“C1-C8烷基”优选为C1-C4烷基，更优选为C1-C3烷基，进一步优选为C1-C2烷基。
“直链或支链的C1-C8烷基”的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、叔戊基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
“C3-C10环烷基”优选为C4-C6环烷基，更优选为C5-C6环烷基。
“C3-C10环烷基”的例子有环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基等。
“C3-C8环烷基”优选为C4-C6环烷基，更优选为C5-C6环烷基。
“C3-C8环烷基”的例子有环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基等。
“C2-C6烯基”优选为C2-C4烯基，更优选为C2-C3烯基。
“直链或支链的C2-C6烯基”的例子有乙烯基、异丙烯基、异丁烯基等。
本说明书中，“卤素原子”(卤化物)是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中，烷基“可被取代”是指烷基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个(相同或不同的)取代基取代。根据烷基上可取代的氢原子数来确定取代基的最大数目，这是本领域人员都清楚的。这对于烯基和环烷基也是一样的。
这里所说的取代基可以选自卤素原子、硝基、酯基、直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、烯丙基、硝基苯基和C1-C4烷基磺酰基。
此处的“酯基”是指碳原子数为1-4个的酯基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯和环丙基甲酸酯。
“C1-C4烷氧基”优选C1-C3烷氧基，更优选C1-C2烷氧基。“C1-C4烷氧基”的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
“C1-C4烷基磺酰基”优选C1-C3烷基磺酰基，更优选C1-C2烷基磺酰基。“C1-C4烷基磺酰基”的例子有甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
R1优选表示支链C3-C5烷基或者可被取代的C3-C6环烷基，更优选表示异丙基、叔丁基、叔戊基或1-甲基环己基，进一步优选表示异丙基、叔丁基或1-甲基环己基，还更优选表示异丙基或叔丁基。
R2优选表示卤原子或者直链或支链的C1-C4烷基，更优选表示卤原子或甲基，进一步优选表示氟原子或甲基。
n优选表示0-2的整数，更优选表示0或1，进一步优选为0。
根据本发明的其它优选方案，式(1)中n为1时，R2为氟原子或甲基。
n为1时，R2相对于芳环上的氨基，优选存在于3位、5位或6位的任何位置上。更优选n为1、R2为氟原子时，R2相对于芳环上的氨基，存在于3位或6位的任何位置上。更优选n为1、R2为烷基时，R2相对于芳环上的氨基，存在于3位或5位的任何位置上。
R3优选表示可被取代的直链或支链的C1-C4烷基、乙烯基、异丙烯基或可被取代的C5-C6环烷基，更优选表示甲基、乙基、正丙基、4-硝基苄基、2-甲基磺酰基乙基、乙烯基或异丙烯基，进一步优选表示甲基或乙基。
X优选表示氟原子、氯原子或溴原子，更优选表示氟原子或氯原子，进一步优选表示氟原子。
根据本发明的优选方案，式(1)中，R1表示异丙基、叔丁基或1-甲基环己基，R3表示甲基或乙基，且n表示0。
根据本发明的更优选方案，式(1)中，R1表示异丙基或叔丁基，R3表示甲基或乙基，n表示0，且X表示氟原子。
根据本发明的进一步优选方案，式(1)中，R1表示叔丁基，R3表示甲基或乙基，n表示0，且X表示氟原子。
式(1)化合物的具体例子有2-氯-4-异丙基-N-甲氧基羰基苯胺、2-氟-4-异丙基-N-甲氧基羰基苯胺、2-溴-4-异丙基-N-甲氧基羰基苯胺、2-碘-4-异丙基-N-甲氧基羰基苯胺、2-氯-4-异丙基-N-乙氧基羰基苯胺、2-氟-4-异丙基-N-乙氧基羰基苯胺、2-溴4-异丙基-N-乙氧基羰基苯胺、2-碘-4-异丙基-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氯-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺、2-溴-4-叔丁基-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-碘-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氯-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺、2-溴4-叔丁基-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-碘-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-氯-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-溴-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-碘-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-氯-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-溴-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-碘-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2，6-二氟-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2，3-二氟-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2，6-二氟-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2，3-二氟-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-3-甲基-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-5-甲基-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-3-甲基-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-5-甲基-N-乙氧基羰基苯胺、2-氟-4-(1-甲基环己基)-N-甲氧基羰基苯胺、2-氟-4-(1-甲基环己基)-N-乙氧基羰基苯胺、2-氯-4-(1-甲基环己基)-N-甲氧基羰基苯胺、2-氯-4-(1-甲基环己基)-N-乙氧基羰基苯胺、2-溴-4-(1-甲基环己基)-N-甲氧基羰基苯胺和2-溴-4-(1-甲基环己基)-N-乙氧基羰基苯胺等。
式(1)化合物的优选例子有2-氟-4-(1-甲基环己基)-N-甲氧基羰基苯胺、2-氟-4-(1-甲基环己基)-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺和4-叔丁基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺。
式(1)化合物的制备
本发明的式(1)化合物可按照例如方案1制备。合成本发明化合物所需的起始物质或其原料可以是市售的，也可以根据常规方法制备。
方案1：
Figure A0381097100111
[上述方案中，R1、R2、R3、n、X表示与上式(1)中定义相同的含意，但式(2)和式(4)中，R2不位于芳环的4位上]。
下面对上述方案1依次进行具体说明。
步骤(a)：
通过将式(4)化合物或其盐的氨基在碱性条件下用氯甲酸酯ClCOOR3[式中R3表示与上述式(1)中定义相同的含意]进行保护，可得到式(2)的2-卤代苯胺衍生物。
这里，可用来创造碱性条件的碱的例子有吡啶、三乙胺、三甲胺、吗啉、碳酸钾、碳酸钠等。
用作原料的式(4)化合物的具体例子有2-氟苯胺、2-氯苯胺、2-溴苯胺、2-碘苯胺、2，6-二氟苯胺、2，3-二氟苯胺和它们的盐、2-氟-3-甲基苯胺、2-氟-5-甲基苯胺。
可用的氯甲酸酯的例子有氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯)、氯甲酸烯基酯(例如氯甲酸烯丙基酯)等。
上述式(4)化合物或其盐用氯甲酸酯进行的保护反应可以在例如乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃等溶剂中，在例如-20℃至溶剂沸点，优选0-50℃的温度条件下通过进行置换反应来实施。
通过这样的反应，式(4)化合物的氨基被例如烷氧基羰基、链烯氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基或2-甲基磺酰基乙氧基羰基等保护基保护起来，可得到式(2)的2-卤代苯胺衍生物。
这样采用烷氧基羰基等氨基甲酸酯型保护基，可以选择性地仅在氨基的对位(4位)上导入烷基。而采用例如甲酰基、乙酰基、新戊酰基等酰胺型保护基，则作为2位取代卤素的对位取向性支配结果，通常主要生成在氨基的间位取代而成的5-烷基体。
式(2)的2-卤代苯胺衍生物的具体例子有2-氟-N-甲氧基羰基苯胺、2-氯-N-甲氧基羰基苯胺、2-溴-N-甲氧基羰基苯胺、2-碘-N-甲氧基羰基苯胺、2-氟-N-乙氧基羰基苯胺、2-氯-N-乙氧基羰基苯胺、2-溴-N-乙氧基羰基苯胺、2-碘-N-乙氧基羰基苯胺、2，6-二氟-N-甲氧基羰基苯胺、2，3-二氟-N-甲氧基羰基苯胺、2，6-二氟-N-乙氧基羰基苯胺、2，3-二氟-N-乙氧基羰基苯胺、2-氟-3-甲基-N-甲氧基羰基苯胺和2-氟-5-甲基-N-甲氧基羰基苯胺等。
步骤(b)：
根据惯用的弗瑞德-克来福特烷基化反应条件，向式(2)的2-卤代苯胺衍生物中导入各种烷基，可得到式(1)的化合物。更具体地说，通过使式(2)的2-卤代苯胺衍生物与烷基化剂在催化剂存在下，于有机溶剂或硫酸中反应，向上述衍生物的4位上导入R1基[R1与上述式(1)的定义相同]，可得到式(1)的化合物。
这里式(2)的2-卤代苯胺衍生物可以使用由上述步骤(a)得到的物质，也可以使用市售的物质。
可使用的烷基化剂的例子有正丙基氯、正丙醇、异丙基氯、异丙基溴、异丙醇、1-丙烯、异丁基氯、异丁基溴、叔丁醇、异丁烯、叔丁基氯、叔丁基溴、2-甲基-1-丁烯、2-甲基-2-丁烯、叔戊醇、叔戊基氯、叔戊基溴、1-氯-2-甲基丁烷、1-溴-2-甲基丁烷和4-丙基-4-庚醇等。
根据本发明的优选方案，烷基化剂可选自叔丁醇、异丁烯、叔丁基氯、叔丁基溴、异丁基溴和异丁基氯，更优选烷基化剂选自叔丁醇或异丁基溴。
例如，向式(2)的衍生物中导入叔丁基时，烷基化剂最好使用叔丁醇或异丁基溴。
烷基化剂的用量可根据式(2)的衍生物的结构和量以及所用烷基化剂的结构等适当变更，例如当使用叔丁醇作为烷基化剂时，该用量相对于1摩尔式(2)的衍生物，优选为1.0-5.0摩尔，更优选为1.0-4.0摩尔。
该酸催化剂可使用质子酸、路易斯酸等。
质子酸催化剂的代表例子有浓硫酸。路易斯酸催化剂的代表例子有无水氯化铝。质子酸催化剂可以使用用水适当稀释的硫酸(例如50-90％硫酸)。酸催化剂也可以使用上述以外的物质，例如浓盐酸、浓硝酸、氯化锡、氯化锌、氯化铁或者强酸性离子交换树脂或Nafion-H等树脂之类的弗瑞德-克来福特反应中常用的质子酸、路易斯酸或树脂催化剂。
例如，向式(2)的衍生物中导入叔丁基时，可以用无水氯化铝作为酸催化剂并且用异丁基溴作为烷基化剂，或者用50％-90％硫酸作为酸催化剂并且用叔丁醇作为烷基化剂，任何一种组合都是优选的。向式(2)的衍生物中导入叔丁基时，更优选用70％-80％硫酸作为酸催化剂，并且用叔丁醇作为烷基化剂。
该步骤(b)可以在没有溶剂的条件下进行，但优选在适当的溶剂中实施。
用路易斯酸—无水氯化铝作为酸催化剂对，溶剂优选使用二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷等含氯类溶剂。通常弗瑞德-克来福特反应中常用的二硫化碳、硝基苯有时并不是适合的溶剂。
用质子酸—浓硫酸作为酸催化剂时，还可以将该浓硫酸用作溶剂。在这种情况下，浓硫酸的浓度优选50-90％(w/w)，更优选70-90％(w/w)。将浓硫酸直接使用时，有时会生成较多副产物，使得收率变差。
酸催化剂的用量相对于1摩尔式(2)的衍生物，优选为1.5-4.0摩尔，更优选为2.0-3.0摩尔。但在浓硫酸、浓盐酸等质子酸除用作酸催化剂外还用作溶剂的情况下，就不限于上述用量。
以下针对每种酸催化剂进一步具体说明该步骤(b)的流程。
用路易斯酸—氯化铝作为酸催化剂时，最好向由式(2)的衍生物溶解于溶剂而形成的混合液中加入氯化铝，在40℃-60℃加热30分钟，使氯化铝溶解，之后将该混合液冷却至室温，向其中加入烷基化剂进行反应。
此时，烷基化剂的用量相对于1摩尔式(2)的衍生物，优选为1.0-6.0摩尔，更优选为4.5-5.5摩尔。将烷基化剂加入混合液中时，可以一次性加入进行反应，也可以分几次加入到反应体系中。优选将烷基化剂用15-30分钟进行滴加反应。
反应温度从冰冷却下温度到40℃，随溶剂种类不同而具有不同的最佳温度，因而可根据溶剂进行适当变更，通常从收率考虑，最好在室温(例如20℃-30℃)下实施反应。反应时间通常为1-4小时。可以以副产物盐酸气体的消失作为反应结束的标准。副产物盐酸气体可以通过与氮气、氩气等惰性气体一起冒泡而有效地从反应体系中除去。通常，这种冒泡操作大多对收率具有良好的作用。
反应结束后，向反应液中加入水或盐酸溶液，分解用作催化剂的氯化铝、氯化锌、氯化锡等路易斯酸。然后，再向反应液中加入与反应溶剂相同的溶剂或正己烷、正戊烷、乙酸乙酯等非极性溶剂，进行萃取操作，取出作为目标物质的式(1)的化合物。所得化合物可馏去所含的溶剂，直接用于随后的反应，或者蒸馏，或者通过硅胶柱层析等进行提纯。
用质子酸—浓硫酸作为酸催化剂，且用该浓硫酸作为溶剂时，最好向式(2)的衍生物溶解于浓硫酸而形成的混合液中加入烷基化剂进行反应。
烷基化剂除异丙基溴、叔丁基溴等之外，优选使用异丙醇、叔丁醇等醇类烷基化剂。此时，烷基化剂的用量相对于1摩尔式(2)的衍生物，优选为1.0摩尔-5.0摩尔，更优选为2.5-4.0摩尔。将烷基化剂加入到混合液中时，可以一次性加入进行反应，也可以分几次加入到反应体系中。优选将烷基化剂分3次以上加入进行反应。
反应温度通常为50℃-80℃，优选为60℃-80℃的范围。反应时间通常为3-6小时，优选4-5小时。
反应结束后，再向反应液中加入正己烷、正戊烷、乙酸乙酯-正己烷混合液等溶剂，进行萃取操作，取出作为目标物质的式(1)的化合物。所得化合物可馏去所含的溶剂，直接用于随后的反应，或者蒸馏，或者通过硅胶柱层析等进行提纯。
步骤(c)：
通过将式(1)的化合物中被保护的氨基在酸性或碱性条件下进行脱保护，可以得到式(3)的苯胺衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。只要是本领域人员，都可根据保护基的种类按照常规方法适当实施脱保护反应。
例如当保护基为烷氧基羰基时，通过向溶解了式(1)的化合物的甲醇或乙醇等水溶性极性溶剂中加入5％-53％氢氧化钠水溶液或5％-47％氢氧化钾水溶液，将其加热搅拌，可进行大致定量的脱保护。氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液的浓度从搅拌操作的观点考虑，优选为大约30％。不使用如上所述的溶剂也可以进行该反应。此时，可以用5％-53％、优选20％-53％、特别优选约30％的氢氧化钠水溶液，或者5％-47％、优选20％-47％、特别优选约30％的氢氧化钾水溶液。如上所述从搅拌操作的观点考虑，两种情况都最好为约30％。这种情况下，除上述碱性条件以外，例如在使用钯、氧化铂的催化氢化还原条件下，也能定量地进行脱保护。
根据本发明的优选方案，可提供式(3)的苯胺衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法，该方法通过将式(1)的化合物在甲醇、乙醇等有机溶剂中或者在没有溶剂的条件下，加入例如20％-53％的氢氧化钠水溶液或20％-47％的氢氧化钾水溶液，根据需要在适当的脱保护条件下，对其进行加热处理而进行。
当保护基为链烯氧基羰基时，通过在47％氢溴酸-乙酸溶液中进行加热处理，可对式(1)的化合物进行大致定量的脱保护。
由该步骤(c)制得的式(3)的苯胺衍生物的具体例子有：2-氟-4-异丙基苯胺、2-氯-4-异丙基苯胺、2-溴-4-异丙基苯胺、2-碘-4-异丙基苯胺、4-叔丁基-2-氟苯胺、4-叔丁基-2-氯苯胺、2-溴-4-叔丁基苯胺、4-叔丁基-2-碘苯胺、4-叔戊基-2-氟苯胺、4-叔戊基-2-氯苯胺、4-叔戊基-2-溴苯胺、4-叔戊基-2-碘苯胺、4-叔丁基-2，6-二氟苯胺、4-叔丁基-2，3-二氟苯胺、4-叔丁基-2-氟-3-甲基苯胺和4-叔丁基-2-氟-5-甲基苯胺。
本发明中，可以将化合物制成其药学上可接受的盐。这样的盐的优选例子有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐和谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐等。
本发明中，还可以将化合物制成溶剂合物。这样的溶剂合物有水合物、醇合物(例如甲醇合物、乙醇合物)和醚合物(例如二乙醚合物)。
式(1)的化合物的用途
本发明的式(1)化合物是可用作药物或农药的化合物的合成中间体。
使用本发明的式(1)化合物或由其制得的式(3)的衍生物，通过国际公布WO 01/92231号公报中记载的合成方法或者J.Chem.Soc.，(C).2426(1970)或Tetrahedron Lett.，4945(1968)中记载的方法，可容易地得到对稻瘟病具有优良防治效果的6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物。国际公布WO 01/92231号公报中公开：所得6叔丁基-8-氟代喹啉衍生物是对稻瘟病具有优良防治效果的化合物组。
例如，通过国际公布WO01/92231号公报中记载的方法或者J.Chem.Soc.，(C).2426(1970)或Tetrahedron Lett.，4945(1968)中记载的方法，使通过本发明得到的4-叔丁基-2-氟苯胺或其盐与2-甲基乙酰乙酸乙酯进行脱水缩合反应，得到席夫碱体，将该席夫碱体在二苯醚中加热至250℃，环化成喹诺酮环，可得到6-叔丁基-2，3-二甲基-8-氟代喹诺酮。在乙酸酐-碱的条件下，通过将该喹诺酮体转换成4-O-乙酰基喹啉，可得到4-乙酰氧基-6-叔丁基-2，3-二甲基-8-氟代喹啉。该化合物如上述WO01/92231号公报中所述，对稻瘟病具有优良的防治效果。
下面具体说明国际公布WO01/92231号公报中记载的合成工艺，该工艺是以通过本发明制得的式(3)的衍生物(特别是4-叔丁基-2-氟代苯胺)为起始物质合成6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物(以下有时称为“式(i)的化合物”)的工艺。
式(i)的化合物例如可按照下述方案2，由可通过已知方法合成的4-叔丁基-2-氟苯胺制得。
方案2：
Figure A0381097100181
[上述方案中，
Ra为氢原子、-COR11、-COOR11、-COCH2OCH3或-COCH2OCOCH3，
R11为碳原子数1-4的烷基，
R12为-R11、-OR11、-CH2OCH3或-CH2OCOCH3]。
该方案2中，首先准备式(ii)的化合物(步骤(d))，然后根据需要，通过使该式(ii)化合物与式(iii)或式(iv)的化合物在碱存在下或不存在下反应(步骤(e))，得到式(i)的化合物。
如下所述，对上述方案2进行具体说明。
步骤(d)：
首先，按照J.Am.Chem.Soc.70，2402(1948)或Tetrahedron Lett.27，5323(1986)中记载的方法，由4-叔丁基-2-氟苯胺与2-甲基乙酰乙酸乙酯制得式(ii)的化合物。该式(ii)的化合物相当于式(i)化合物中Ra为氢原子的化合物。所用的4-叔丁基-2-氟苯胺可通过例如Chem.Abs.42，2239或J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1992，595中记载的公知方法制备。
步骤(e)：
然后，当需要式(i)中Ra为氢原子以外的化合物时，通过使式(ii)的化合物与式(iii)化合物或式(iv)的化合物在碱存在或不存在下反应，可制得式(i)的化合物。
这里，可以使用的碱有例如三乙胺、吡啶等有机胺，碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。式(iii)化合物或式(iv)化合物的用量相对于式(ii)的化合物为1-50当量，优选1-10当量。步骤(e)的反应可以在不存在溶剂或者在不参与反应的有机溶剂，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，于0-140℃范围的温度下实施。
[实施例]
下面通过实施例详细说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
例1：
1-a)2-氟-N-甲氧基羰基苯胺的合成
将2-氟苯胺(10.0mL，0.104mol)溶解于乙酸乙酯(40mL)中，加入吡啶(10.0mL，0.124mol)，将其在冰冷却下冷却。用30分钟向其中滴加氯甲酸甲酯(8.80mL，0.114mol)溶解于10mL乙酸乙酯中形成的溶液。使所得反应液回复至室温，搅拌3小时。用高效液相色谱确认反应液中的2-氟苯胺消失后，在冰冷却下加入20mL水，使反应终止。接着，向所得反应混合物中加入50mL乙酸乙酯和50mL水，进行萃取操作。用40mL水和30mL饱和碳酸氢钠洗涤所得的有机层，然后将该有机层用无水硫酸镁干燥。然后，从有机层中馏去溶剂，得到16.5g大致单一的2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(收率94.4％)。
EI-MS：m/z170(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s，CH3)，6.86(1H，bs，NH)，6.97～7.09(2H，m，H4 and H5)，7.12(1H，t-like，J＝7.3Hz，H3)，8.08(1H，bs，H6).
1-b)用异丁基溴合成4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺
将2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(500mg，3.11mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，向其中加入无水氯化铝(986mg，7.77mmol)，在40℃搅拌20分钟。之后使所得反应液回复至室温，用10分钟，向其中边用氩气鼓泡边滴加异丁基溴(1.60mL，15.5mmol)的二氯甲烷溶液(6mL)。将其搅拌1小时后，加入水进行分液，用水洗涤得到的有机层。用无水硫酸镁干燥该有机层后，从有机层中馏去溶剂，得到779mg粗制的4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺。将其再用硅胶柱层析进行分离提纯，得到433mg 4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(收率64.0％，4-叔丁基体∶5-叔丁基体＝88∶12)。
EI-MS：m/z 226(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.31(9H，s，t-Bu)，3.80(3H，s，CH3)，6.76(1H，bs，NH)，7.08(1H，dd，J＝13.1，2.1Hz，H3)，7.13(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz，H5)，7.94(1H，bs，H6).
1-b’)用硫酸合成4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺
将2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(150g，0.859mol)溶解于77.6％硫酸(206g)中。将其在氮气气氛下搅拌加热至70℃，同时用30分钟向其中滴加叔丁醇(72.9g，1.07mol)。滴加结束后，在与上述相同的温度下，将所得反应液剧烈搅拌1小时。再次用30分钟向其中滴加叔丁醇(72.9g，1.07mol)。滴加结束后，在相同温度下，将反应液剧烈搅拌1小时。再一次用30分钟向其中滴加叔丁醇(72.9g，1.07mol)。滴加结束后，在相同温度下，将反应液剧烈搅拌1小时。使反应液回复至室温后，向其中加入530mL正己烷进行分液萃取。再次向所得硫酸层中加入530mL正己烷，进行分液萃取。合并萃取得到的有机层，将其依次用水、饱和食盐水洗涤。然后馏去该有机层中的溶剂，得到307g油状粗制的4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(重量收率159％，气相色谱法纯度65.1％，4-叔丁基体∶5-叔丁基体＝100∶0)。
FAB-MS：m/z 226(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ3.75(3H，s)，7.05(3H，m)，8.05(1H，m).
1-c)4-叔丁基-2-氟苯胺的合成
向303g所得粗制4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺中加入657g30％氢氧化钠水溶液，在90℃附近加热回流4小时。放冷后，向其中加入1000mL水，用500mL己烷萃取4次。向合并得到的有机层中加入2M盐酸，剧烈搅拌，进行氨基的盐酸盐化。然后，将分液得到的水层用氢氧化钠水溶液调节至pH9，形成游离氨基。将其用1000mL甲苯萃取2次，用饱和食盐水洗涤合并后的有机层。随后馏去有机层中的溶剂，得到92.9g油状的大致单一的4-叔丁基-2-氟苯胺(收率65.6％(叔丁基化-脱保护两步骤收率))。
EI-MS：m/z 170(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s，t-Bu)，3.56(br，NH2)，6.74(1H，t-like，J＝9.3Hz，H6)，6.95(1H，ddd，J＝7.5，2.1，0.7Hz，H5)，7.94(1H，dd，J＝13.4，1.9Hz，H3).
例2：4-叔丁基-2-氯-N-甲氧基羰基苯胺的合成
将由市售的2-氯苯胺衍生而成的2-氯-N-甲氧基羰基苯胺(3.00g，16.2mmol)溶解于77.6％硫酸(24.0g)中。将其在氮气气氛下搅拌加热至70℃，同时用30分钟向其中滴加叔丁醇(1.7mL，17.8mmol)。滴加结束后，在与上述相同的温度下，将所得反应液剧烈搅拌1小时。之后，再次用30分钟滴加叔丁醇(1.7mL，17.8mmol)。滴加结束后，在相同温度下，将反应液剧烈搅拌1小时。再一次用30分钟向其中滴加叔丁醇(1.7mL，17.8mmol)。滴加结束后，在相同温度下，将反应液剧烈搅拌1小时。使反应液回复至室温后，向其中加入12mL正己烷进行分液萃取。向所得硫酸层中再次加入12mL正己烷进行分液萃取。合并萃取得到的有机层，将其依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤。然后减压馏去有机层中的溶剂，得到4.00g淡黄色油状物。将其进一步用硅胶柱层析进行提纯分离，得到2.12g目标化合物4-叔丁基-2-氯-N-甲氧基羰基苯胺(收率49.5％，4-叔丁基体∶5-叔丁基体＝91∶9)。
EI-MS：m/z 241(M)+；1H NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s，t-Bu)，3.80(3H，s，CH3)，7.05(1H，bs，NH)，7.28(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz，H6)，7.34(1H，d，J＝2.2Hz，H3)，8.03(1H，bd，J＝8.3Hz，H6).
例3：2-溴-4-叔丁基-N-甲氧基羰基苯胺的合成
将由市售的2-溴苯胺衍生而成的2-溴-N-甲氧基羰基苯胺(3.00g，13.0mmol)溶解于77.6％硫酸(19.0g)中。将其在氮气气氛下搅拌加热至70℃，同时用30分钟向其中滴加叔丁醇(1.40mL，14.3mmol)。滴加结束后，在相同温度下，将所得反应液剧烈搅拌1小时。之后，再次用30分钟滴加叔丁醇(1.40mL，14.3mmol)。滴加结束后，在相同温度下，将反应液剧烈搅拌1小时。再一次用30分钟向其中滴加叔丁醇(1.40mL，14.3mmol)。滴加结束后，在相同温度下，将反应液剧烈搅拌1小时。使反应液回复至室温后，向其中加入10mL正己烷进行分液萃取。向所得硫酸层中再次加入10mL正己烷进行分液萃取。合并萃取得到的有机层，将其依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤。然后减压馏去有机层中的溶剂，得到4.20g淡黄色油状物。将其进一步用硅胶柱层析进行提纯分离，得到2.08g目标化合物2-溴-4-叔丁基-N-甲氧基羰基苯胺(收率55.8％，4-叔丁基体∶5-叔丁基体＝92∶8)。
EI-MS：m/z 285(M)+；1H NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s，t-Bu)，3.80(3H，s，CH3)，7.04(1H，bs，NH)，7.33(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz，H5)，7.50(1H，d，J＝2.2Hz，H3)，8.01(1H，bd，J＝8.0Hz，H6).
例4：4-叔丁基-2-碘-N-甲氧基羰基苯胺的合成
将由市售的2-碘苯胺衍生而成的2-碘-N-甲氧基羰基苯胺(2.00g，7.22mmol)溶解于77.6％硫酸(11.0g)中。将其在氮气气氛下搅拌加热至60℃，同时用10分钟向其中滴加叔丁醇(2.10mL，21.7mmol)。滴加结束后，在与上述相同的温度下，将所得反应液剧烈搅拌30分钟。使反应液回复至室温后，向其中加入20mL正己烷进行分液萃取。向所得硫酸层中再次加入20mL正己烷进行分液萃取。合并萃取得到的有机层，将其依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤。然后减压馏去有机层中的溶剂，得到1.36g淡褐色油状物。将其进一步用硅胶柱层析进行提纯分离，得到0.790g目标化合物4-叔丁基-2-碘-N-甲氧基羰基苯胺(收率32.8％，4-叔丁基体∶5-叔丁基体＝94∶6)。
EI-MS：m/z 333(M)+；1H NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s，t-Bu)，3.80(3H，s，CH3)，6.87(1H，bs，NH)，7.36(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz，H5)，7.73(1H，d，J＝2.2Hz，H3)，7.90(1H，bd，J＝8.8Hz，H6).
例5：2-氟-4-异丙基-N-甲氧基羰基苯胺的合成
将与例1同样制得的2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(1.00g，5.92mmol)溶解于77.6％硫酸(5.00g)中。将其在氮气气氛下搅拌加热至70℃，同时向其中滴加异丙醇(0.400g，6.51mmol)，剧烈搅拌3小时。使所得反应液回复至室温后，向其中加入10mL正己烷进行2次分液萃取。合并所得有机层，将其依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。然后馏去有机层中的溶剂，得到666mg 2-氟-4-异丙基-N-甲氧基羰基苯胺。将其进一步用硅胶柱层析进行分离提纯，得到206mg2-氟-4-异丙基-N-甲氧基羰基苯胺(收率17.0％)。
EI-MS：m/z 212(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.22(6H，d，J＝6.8Hz，异丙基-Me)，2.88(1H，m，异丙基-CH)，3.80(3H，s，CH3)，6.75(1H，bs，NH)，6.93(1H，dd，J＝12.9，2.4Hz，H3)，6.99(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz，H5)，7.95(1H，bs，H6).
例6：2-氟-4-(1-甲基环己基)-N-甲氧基羰基苯胺的合成
将与例1同样制得的2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(3.38g，20.0mmol)溶解于77.6％硫酸(20g)中。将其在氮气气氛下搅拌加热至70℃，同时用30分钟向其中滴加1-甲基环己醇(2.28g，20.0mol)。滴加结束后，在与上述相同的温度下剧烈搅拌5小时。接着，使所得反应液回复至室温后，向其中加入100mL正己烷进行分液萃取。向所得硫酸层中再次加入100mL正己烷进行分液萃取。合并萃取得到的有机层，将其依次用水、饱和食盐水洗涤。然后减压馏去有机层中的溶剂，得到油状的2-氟-4-(1-甲基环己基)-N-甲氧基羰基苯胺。将其进一步用硅胶柱层析进行提纯分离，得到843mg.目标化合物2-氟-4-(1-甲基环己基)-N-甲氧基羰基苯胺(收率15.8％，4位取代体∶5位取代体＝100∶0)。
EI-MS：m/z 265(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.15(3H，s，1-甲基)，1.42(4H，m，环己基)，1.54(4H，m，环己基)，1.93(2H，m，环己基)，3.80(3H，s，OCH3)，6.76(1H，bs，NH)，7.07(1H，dd，J＝13.4，2.2Hz，H3-芳族)，7.12(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz，H5-芳族)，7.95(1H，bs，H6-芳族).
例7：4-叔丁基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺的合成
将与例1同样制得的2-氟-N-乙氧基羰基苯胺(1.00g，5.46mmol)溶解于77.6％硫酸(5.00g)中。将其在氮气气氛下搅拌加热至70℃，同时用30分钟向其中滴加叔丁醇(0.440g，6.01mmol)。滴加结束后，在与上述相同的温度下，将所得反应液剧烈搅拌1小时。之后，再次用30分钟滴加叔丁醇(0.440g，6.01mmol)。滴加结束后，在相同温度下，将反应液剧烈搅拌1小时。再一次用30分钟向其中滴加叔丁醇(0.440g，6.01mmol)。滴加结束后，在相同温度下，将反应液剧烈搅拌1小时。使反应液回复至室温后，向其中加入10mL正己烷进行分液萃取。向所得硫酸层中再次加入10mL正己烷进行分液萃取。合并萃取得到的有机层，将其依次用水、饱和食盐水洗涤。然后减压馏去有机层中的溶剂，得到1.45g油状粗制的N-乙氧基羰基-4-叔丁基-2-氟苯胺(重量收率111％)。将其进一步用硅胶柱层析进行分离提纯，得到1.17g 4-叔丁基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺和5-叔丁基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺的混合物(收率90％，4-叔丁基体∶5-叔丁基体＝82∶18)。
EI-MS：m/z 240(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.28(9H，s，t-Bu)，1.32(3H，t，J＝7.06Hz，CH3)，4.24(2H，q，J＝7.06Hz，CH2)，6.73(1H，bs，NH)，7.08(1H，dd，J＝13.4，2.4Hz，H3)，7.13(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz，H5)，7.95(1H，bs，H6).

Claims (21)

1.下式(1)的化合物：
式中，
R1表示支链C3-C10烷基或可被取代的C3-C10环烷基，
R2表示卤素原子、可被取代的直链或支链的C1-C8烷基或者可被取代的C3-C8环烷基，
R3表示可被取代的直链或支链的C1-C8烷基、可被取代的直链或支链的C2-C6烯基或者可被取代的C3-C8环烷基，
n表示0-3的整数，且
X表示卤素原子。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示支链C3-C5烷基或者可被取代的C5-C6环烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为异丙基、叔丁基、叔戊基或1-甲基环己基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2表示卤素原子或者直链或支链的C1-C4烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R2为卤素原子或甲基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3表示可被取代的直链或支链的C1-C4烷基、乙烯基、异丙烯基或者可被取代的C5-C6环烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R3为甲基或乙基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中n为0。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X为氟原子。
10.权利要求1的化合物，其中R1为叔丁基，R3为甲基，n为0，且X为氟原子。
11.权利要求1的化合物，其中R1为叔丁基，R3为乙基，n为0，且X为氟原子。
12.权利要求1-11中任一项的式(1)化合物的制备方法，该方法包括使下式(2)的2-卤代苯胺衍生物与烷基化剂在酸催化剂存在下，于有机溶剂或硫酸中反应，在上述衍生物的4位上导入R1基，从而得到式(1)的化合物，其中所述R1与权利要求1中的定义相同，
式中，R2、R3、n、X与权利要求1中的定义相同，但R2不在芳环的4位上。
13.权利要求12的方法，其中所述烷基化剂选自叔丁醇、异丁烯、叔丁基氯、叔丁基溴、异丁基溴、异丁基氯。
14.权利要求12的方法，其中所述烷基化剂为叔丁醇，且使用相对于式(2)衍生物的摩尔数为1.0-5.0当量的叔丁醇。
15.权利要求12-14中任一项的方法，其中所述酸催化剂为70-90％(w/w)的硫酸。
16.权利要求12-14中任一项的方法，其中所述酸催化剂为70-90％(w/w)的硫酸，且在60-80℃的温度范围内进行反应。
17.权利要求12-16中任一项的方法，该方法还包括在碱性条件下用氯甲酸酯ClCOOR3保护下式(4)所示化合物或其盐的氨基而得到式(2)的2-卤代苯胺衍生物，式中R3与权利要求1的定义相同：
式中，R2、n、X表示与权利要求1中的定义相同的含意。
18.下式(3)所示苯胺衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法，该方法包括将权利要求1-11中任一项的式(1)化合物中被保护的氨基在酸性或碱性条件下进行脱保护：
Figure A038109710004C2
式中，R1、R2、X表示与权利要求1中的定义相同的含意。
19.权利要求18的方法，其中所述式(3)中，R1为叔丁基，n为0，且X为氟原子。
20.权利要求18的方法，其中所述脱保护基反应在20-53％氢氧化钠水溶液或20-47％氢氧化钾水溶液中通劫热进行。
21.权利要求18-20中任一项的方法，该方法还包括使下式(2)的2-卤代苯胺衍生物与烷基化剂在酸催化剂存在下，于有机溶剂或硫酸中反应，向上述衍生物的4位上导入R1基，从而得到式(1)化合物，其中所述R1与权利要求1中的定义相同：
式中，R2、R3、n、X与权利要求1中的定义相同，但R2不在芳环的4位上。
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