CN1324348A - Tan－1057衍生物 - Google Patents

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S·科朱施科夫
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Abstract

本发明涉及新的天然物质的衍生物,其制备方法,含有这些衍生物的药物组合物及其在治疗人或动物疾病中的应用。

Description

TAN-1057衍生物
本发明涉及新的天然产物衍生物，其制备方法，含有这些衍生物的药物组合物及其在治疗人或动物疾病中的应用。
EP-A-0339596公开了下式的抗菌素
Figure A9981264300111
该类抗菌素是通过培养屈挠杆菌属(Flexibacter)微生物获得的。
尤其是该专利公开中还描述了下列化合物
Figure A9981264300112
其中碳原子A具有S构型(TAN-1057A)或R构型(TAN-1057B)。Y.Funabashi等；Tetrahedron 49,13,1993描述了TAN-1057A和TAN-1057的化学和结构特征。B.N.Katayama等；J.Antibiotics,46,606,1993报道了产生TAN-1057的生物体的分类系统以及TAN-1057的生物学特性。C.Yuan和R.M.Williams在J.Am.Chem.,Soc.119,11777,1997和A.de Meijere等在Eur.Org.Chem.1998,777中公开了TAN-1057化合物的全合成。R.M.Williams在J.Antibiotics；51,189,1998中描述了TAN-1057的第一类衍生物。然而，多数衍生化作用与分子的环脒基脲部分有关。因此，例如描述了下列衍生物
Figure A9981264300121
其中R表示Ac、COPh、COOMe、SO2Me和CO2CH2Ph。
在本发明的优选权日之后公布的WO99/07685公开了下式的在分子的环脒基脲部分酰化并且被另外磷酰化的衍生物：
Figure A9981264300122
其中R2表示下式基团
Figure A9981264300123
或
Figure A9981264300124
仅有两种衍生化作用(J.Antibiotics；51,189,1998)涉及(S)-β-高精氨酸部分：
Figure A9981264300125
然而，所得到的这些衍生物完全失去了生物学活性。
本发明的发明人的目的是合成其他的TAN-1057化合物的衍生物，以对其生物学和/或药理学作用进行研究。在克服了困难的合成问题后，本发明人使用新的、通常可以应用的方法成功地合成了其他新的化合物，这些化合物是在TAN 1057的(S)-β-高精氨酸部分衍生化的，具有出人意料的非常低的毒性以及相差无几的活性。
因此，本发明提供了下列通式的化合物及其可药用盐：其中
R1表示氢或(C1-C6)烷基，
X表示式-(CH2)m-基团，其中m是0、1或2，
D选自式D1至D3基团
Figure A9981264300132
其中R2表示氢或羟基，
R3表示氢，或者
R2和R3结合在一起形成氧代基，
Y表示直链或支链(C1-C5)链烷二基，其中一个碳原子可以任选地被-O-或-NH-置换，并且该基团可以任选地被羟基或氧代基取代，或者Y表示下式基团和
其中r和s彼此相同或不同，并且是0、1或2，Z表示选自下式的基团 和-CN,其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)链烷酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和苄基，
Q表示氧或硫，并且
p是1、2或3，并且
Het表示具有1至4个碳原子的5-或6-元杂芳基，
排除下列化合物，其中
R1表示甲基，m是1,D表示D1,Y表示-(CH2)3-，并且Z表示下式基团
Figure A9981264300151
对于与TAN1057A/B相应的化合物来说，其中R1表示甲基、m是1、D表示D1、Y表示-(CH2)3-并且Z表示下式基团的化合物不包括在本发明权利要求所要求的化合物内，
Figure A9981264300152
因此，其中D表示D2、R2和R3表示氢、R1表示甲基、m是1、Y表示-(CH2)2-并且Z表示下式基团的化合物也不包括在本发明的化合物内
Figure A9981264300153
本发明优选提供下列通式的化合物及其可药用盐：
Figure A9981264300154
其中R1表示氢或(C1-C6)烷基，
X表示式-(CH2)m-基团，其中m是0、1或2，
D选自式D1至D3基团
Figure A9981264300161
其中R2表示氢或羟基，
R3表示氢，或者
R2和R3一起形成氧代基，
Y表示直链或支链(C1-C5)链烷二基，其中一个碳原子可以任选地被-O-或-NH-置换，并且该基团可以任选地被羟基或氧代基取代，或者Y表示下式基团和
其中r和s彼此相同或不同，它们是0、1或2，Z表示选自下式的基团
Figure A9981264300171
Figure A9981264300172
和
Figure A9981264300173
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自彼此独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)链烷酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和苄基，
Q表示氧或硫，并且
p是1、2或3，和
Het表示具有1-4个氮原子的5-或6-元杂芳基，
但是不包括下列化合物，其中
R1表示甲基，m是1,D表示D1,Y表示-(CH2)3-并且Z表示下式基团
Figure A9981264300174
(与其中D表示D2,R2和R3表示氢，R1表示甲基，m是1,Y表示-(CH2)2并且Z表示下式基团的情况相对应
Figure A9981264300175
在式X所示的-(CH2)m-基团中，m优选为1或2。因此，X所示-(CH2)m-基团优选包括亚甲基或亚乙基(乙-1,2-二基)-。X特别优选为亚甲基。
Y定义中的其中一个碳原子可以任选地被-O-或-NH-取代、并且可以任选地被羟基或氧代基取代的直链或支链(C1-C5)链烷二基包括例如直链(C1-C5)链烷二基，如亚甲基、亚乙基、丙-1,3-二基、丁-1,4-二基和戊-1,5-二基。优选的是直链(C1-C4)链烷二基。
Y定义中的其中一个碳原子被-O-或-NH-取代、并且可以任选地被羟基或氧代基取代的直链或支链(C1-C5)链烷二基包括例如下式基团：
Figure A9981264300181
此处，基团的任何一侧均可与Z相连。
Y所示的下列各式基团包括例如其中r和s彼此相同的对称基团或者不对称基团；优选其中r和s均为0的对称基团，即1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基。特别优选的是1,3-或间亚苯基。和
Figure A9981264300192
在通式(Ⅰ)中，Z选自下式基团
Figure A9981264300193
Figure A9981264300194
和
Figure A9981264300195
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自彼此独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)链烷酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和苄基，
Q表示氧或硫，并且
p是1、2或3，和
Het表示具有1-4个氮原子的5-或6-元杂芳基。
在这些Z基团中，优选的是下式基团
Figure A9981264300201
或 其中R4、R5、R6、R7和R17如上所定义。
Z特别优选下式基团其中R4、R5、R6和R7如上所定义，优选为氢。
在下式所示基团Z中
Figure A9981264300204
Het优选选自下式基团：
Figure A9981264300205
此处，唑类，即含有1-4个氮原子的不饱和5元杂环系可以通过碳原子或氮原子连接。
在这些基团中，具有1-3个氮原子的6元杂芳基是优选的。
特别优选的是，Het表示吡啶基，包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，尤其优选2-吡啶基。
非常特别优选的是，Z表示下式基团在一个优选的具体方案中，Z表示下式基团
Figure A9981264300212
其中R18和R19如上所定义。
在上述R1和R4至R19的定义中(C1-C6)烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、戊基和己基，优选(C1-C4)烷基，特别优选甲基。
R4至R19优选表示氢。
在R4至R19的定义中(C1-C4)链烷酰基表示例如甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基，优选甲酰基和乙酰基。
Q优选表示氧。
p优选为1或2。
在一个优选的本发明实施方案中，基团D表示下式基团
Figure A9981264300213
在另一个优选的本发明实施方案中，基团D表示下式基团其中R2和R3如上所定义，并且优选为氢。
在一个优选的本发明实施方案中，基团D表示下式基团
在这些基团中，优选的是基团D1和D2，并且特别优选D1。在D2中R2和R3均为氢的情况也是优选的。
适宜的通式(Ⅰ)化合物的可药用盐可以是通常的无毒盐，包括例如与无机酸、羧酸或磺酸的盐。所述酸加成盐包括有机酸盐(例如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐等)和无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)。
如果存在双键和不对称碳原子，则通式(Ⅰ)化合物可以以立体异构体形式存在，例如顺式/反式异构体和构型异构体，如对映体或非对映体；这些异构体及其混合物包括在本发明范围内。
在偶合剂存在下，并且根据需要在碱存在下，通过通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物反应制备本发明化合物
Figure A9981264300222
其中X、Y和Z如上所定义，并且D’选自式D’1至D’3基团其中R2和R3如上所定义，并且A是进行了常规保护的氨基
Figure A9981264300231
其中R1如上所定义，并通过本身已知的方法除去被护氨基A中的常规保护基。
采用V.V.Sokolov,S.I.Kozhushkov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem.1998,777的方法，合成式(Ⅲ)化合物。
用于形成酰胺的式(Ⅱ)化合物是适当保护的氨基酸，它们可以通过例如由α-氨基酸链延长获得(参见H.M.M.Bastiaans,A.E.Alewijnse,J.L.van der Baan,H.C.J.Ottenheijm,TetrahedronLett.1994,35,7659)。
对于Y来说，如果直链或支链(C1-C5)链烷二基含有官能团例如羟基、酮、酯或酰胺官能团，则可以通过标准方法引入这些官能团或进行合成(参见例如B.Houben-Weyl,Methoden der OrganischenChemie[有机化学方法]，第ⅩⅤ/1和2卷)。
例如，按照下面的反应方案1制备3-(苄氧羰基氨基)-3-[3’-(N-苄氧羰基胍基)苯基]-丙酸。
Figure A9981264300232
Figure A9981264300241
                    反应方案1
Cbz:
Figure A9981264300242
MeOH：甲醇THF：四氢呋喃H+：酸
此处，例如化合物D(E.Proft,F.-J.Becker,J.prakt.Chemie1965,30,18)在例如浓硫酸存在下用甲醇酯化。在两相系统二氯甲烷/碱例如饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯甲酸苄酯将游离氨基转化为氨基甲酸苄酯。芳族硝基用氯化锡(Ⅱ)还原。然后在氯化汞(Ⅱ)存在下与二(苄氧羰基)-S-甲基硫脲反应(W.Su,Synth.Commun.1996,26,407)，并将甲酯碱性水解，得到羧酸Ⅰ。
在上述反应中，还可以使用下面列出的通常可使用的溶剂、酸和碱以代替此处述及的。
例如，如下列实施例所述，制备其中D表示D3的式(Ⅱ)化合物：
Figure A9981264300243
Figure A9981264300251
反应方案2此处：Bn表示-CH2-PhCbz表示PhCH2-O-C(O)-Mes表示CH3SO2-Me表示甲基
反应优选在实验部分所述条件下进行。
原则上，通过S-甲基硫脲衍生物与末端氨基反应，合成式(Ⅱ)酸部分中的基团Z。该反应由碱性试剂例如叔胺或氢氧化钠介导，任选地在氯化汞存在下进行。
如果Z是氨基甲酸酯基，则通过末端氨基与氯甲酸酯在碱(例如叔胺或氢氧化钠)存在下进行反应，获得氨基甲酸酯基(反应方案3)。此处，酸官能团可以是游离的或者用合适的保护基保护(例如烷基酯)。
Figure A9981264300261
                  反应方案3
此处，取代基如上所定义，并且Hal表示卤素例如氟、氯、溴和碘。
当上述方法中的R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19不是氢而是(C1-C6)烷基、(C1-C4)链烷酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和苄基时，通过常规方法使氨基烷基化，例如使用烷基化试剂，如烷基卤、磺酸酯或取代或未取代的二烷基-或二芳基磺酸酯例如碘甲烷或硫酸二甲酯，并且作为常规氨基保护基的(C1-C4)链烷酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和苄基通过常规方法引入(参见T.W.Greene,P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，第2版，John Wiley and Sons,NewYork,1991)。
有利的是采用下述方法除去常规保护的氨基A中的常规的氨基保护基。
在式(Ⅱ)与式(Ⅲ)化合物的反应中适于用作偶合剂的是已知试剂，例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基uronium(HATU)或六氟磷酸[溴-三-吡咯烷子基-鏻](PyBroP)，因为使用偶合剂可以确保高产率地平稳偶合。
在常规保护的氨基A(即常规保护的-NH2基团)中适于使用的常规氨基保护基是肽化学中使用的常规氨基保护基。这些保护基优选包括：苄氧羰基、2,4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、邻苯二甲酰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、2-氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、邻苯二甲酰亚氨基、异戊酰基或苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基或三苯基甲基，其中特别优选的是苄氧羰基。
通过常规方法除去常规保护的氨基A中的氨基保护基(参见T.W.Greene,P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第2版，John Wiley and Sons,New York,1991)，即优选在二噁烷中用盐酸除去叔丁氧羰基，用哌啶除去芴基-9-甲氧羰基，以及在催化剂例如阮内镍、钯、披钯碳或铂存在下、或者优选在氯化钯(Ⅱ)存在下通过氢解除去苄氧羰基。任选地还可以在此反应中除去基团Z中的氨基保护基，例如苄氧羰基。
在本发明中，在于反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂中进行反应。这些溶剂包括醚例如乙醚、1,4-二噁烷或四氢呋喃，卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烷，烃例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，醇如甲醇、乙醇或异丙醇，硝基甲烷，二甲基甲酰胺或乙腈。还可以使用这些溶剂的混合物。特别优选的是二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、甲醇或二甲基甲酰胺。
该反应通常在0℃-150℃、优选0℃-70℃的温度下进行。反应可以在大气压、升高或降低的压力(例如0.5-5巴)下进行。通常，反应在大气压下进行。
适用于本发明方法的碱通常是二-三甲基甲硅烷基氨基钠或二-三甲基甲硅烷基氨基锂，碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，碳酸氢钠，氢化钠或有机(三烷基(C1-C6)胺)例如三乙胺，或杂环例如1,4-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或N-甲基吗啉。优选的是氢氧化锂、碳酸氢钠、吡啶、二异丙基乙胺和三乙胺。
适宜的酸包括有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)、无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、氟化氢等)等。
本发明天然产物衍生物具有有意义的药学作用。特别是，本发明化合物具有抗菌作用，因此可以有效地防治人和动物的细菌感染。此外，已知化合物TAN-1057 A和B存在的问题是所治疗的病菌迅速对这些化合物产生抗性，而本发明化合物可以使抗性的发展速度降低，同时具有相差无几的抗菌活性。
TAN-1057 A、B对肝和免疫系统细胞具有显著的毒性，事实上排除了这些物质在治疗细菌感染中的应用。与TAN-1057 A、B相比，所有本发明的化合物具有降低的毒性并且可用于治疗应用。测定最低抑制浓度(MIC)
采用液体稀释试验测定MIC。将试验菌(金黄色葡萄球菌(S.aureus 133))在Isosensitest肉汤中过夜培养，培养物用胎牛血清(FSC)或Isosensitest肉汤稀释1∶1000并与试验物质的稀释液(1∶2的连续稀释液)一起孵育。TAN 1057 A、B-抗性菌的选择
将S.aureus 133与不同浓度的TAN 1057 A、B一起孵育24小时。将在升高的TAN 1057 A、B浓度下具有可见生长的细菌转入具有不同TAN 1057 A、B浓度的新培养瓶中并再次孵育。将该方法重复几天，逐步筛选对TAN 1057 A、B具有增加的抗性的细菌。具有高度抗性的S.aureus 133的MIC＞100μg/ml(初始MIC:＜0.1μg/ml)。由该选择系列得到的MIC值＜0.1、0.8、25、100和＞100μg/ml的细菌用于进行试验。因此可以确定对TAN 1057 A、B-抗性细胞具有抗菌活性的TAN 1057 A、B衍生物。毒理学研究方法描述
用真核细胞培养物进行示例化合物的相容性试验。肝细胞(HepG2)和鼠巨噬细胞(J774.A1)用作器官特异性毒性的指示剂。鼠巨噬细胞系用作毒性作用的特别敏感的指示剂。所试验的所有衍生物的毒性均显示低于TAN 1057 A、B的毒性。用HepG2细胞进行试验：
在用示例化合物进行处理之后，测定人HepG2肝细胞的活力和功能。在各种情况下，将2×104-1×105个细胞在含有10％加热灭活胎牛血清(Gibco)的RPMI 1640(Whittacker)中、于37℃孵育40-48小时。200μl体积培养物中含有浓度为10、2和0.4μg/ml的试验物质。
在加入20μl Alamar蓝(Biosource,Art.No.DAL 1100)之后，通过测量荧光(激发：544nm，发射：590nm)，测定活力。
通过测定经处理的apo B100和α2-巨球蛋白的分泌，测定HepG2细胞的功能。至结束时，在孵育40-48小时后，通过ELISA测定培养上清液中的蛋白含量。用兔ahLDL(1mg/ml)结合apo B100，并用过氧化物酶共轭的单克隆抗体(ahLDL_POD)进行定量，其中加有底物TMB/H2O2。测量450nm处的光密度。
为了测定α2-巨球蛋白，使用得自Biodesign(Art.No.H 45205M)的ELISA-系统。同样使用TMB/H2O2底物进行定量，并测量450nm处的光密度。用J774.A1细胞进行试验：
在各种情况下，将1.2×104个细胞在37℃孵育24小时。加入不同浓度的试验物质，并将所有细胞再孵育72小时。然后用50μl中性红溶液(Sigma,No.N 2889)处理细胞2小时，用PBS基质洗涤，并用乙醇/冰醋酸混合物使其变性。
在Elisa读数器中、于540nm和630nm对培养物进行测定。外推IC50值，该值表明了与未经处理的对照细胞相比，细胞的活力在何浓度降至50％，这是通过中性红的摄取进行测定的。结果：
将细胞在30℃培养18-24小时。在各种情况下，将没有可见细菌生长的物质最低浓度定义为MIC。
实施例 在FCS中的MIC(S.aureus；μg/ml)
 1  0.2
 2  50
 3  100
 4  0.4
 5  0.1
 6  0.8
 7  0.8
 8  1.6
 9  1.6
 10  3.2
 11  3.2
 12  6.3
 13  12.5
 14  12.5
 15  100
 16  100
 17  6.3
 18  12.5
 比较实施例
 TAN 1057A,B(两种差向异构体的1∶1混合物)  0.1
用对TAN 1057 A、B具有中和高抗性的S.aureus 133分离菌进行试验，与本发明衍生物进行比较。在显示对TAN 1057 A、B具有中度抗性(TAN 1057 A、B的MIC=0.8μ/ml)的分离菌的MIC试验中，实施例4显示出更好的抗菌活性(实施例4的MIC=0.2μ/ml)。体内抗菌活性试验
用在5％粘蛋白中的l×106个S.aureus 133菌感染小鼠(腹膜内)，并在感染后30分钟，静脉内注射试验物质进行治疗。未经治疗的所有感染动物均死亡。TAN 1057 A、B和实施例4化合物在所有存活的感染动物中的治疗剂量(=ED100)均为1mg/kg。
达到最高试验浓度的实施例1和2化合物在活力和功能试验中未显示出抑制作用(IC50＞10μg/ml)。在α2-巨球蛋白分析中，检测到TAN 1057 A、B的抑制作用(IC50 7μg/ml)。
在用J774.A1细胞中进行的中性红活力试验中，测得TAN 1057A、B的IC50值为0.25μg/ml。进行试验的本发明所有的TAN 1057衍生物均显示较高的IC50值，这表明这些化合物在某些情况下具有明显更好的相容性。
IC50值列于下表中：
                  实施例    IC50值
TAN 1057 A,B(两种差向异构体的1∶1混合物)     0.25
                    1     3
                    2     6
                    3     40
                    4     25
                    5     6
                    6     5.5
                    7     50
                    8     1.8
TAN 1057 A、B和实施例4化合物的急性毒性
通过测定50％接收治疗小鼠的存活剂量(=LD50)，测定物质的急性毒性。经腹膜注射试验物质后，TAN 1057 A、B的LD50值为100mg/kg。实施例4化合物的LD50值＞400mg/kg。
该结果反映出本发明化合物具有明显较低的毒性。然而，如上所述，TAN 1057 A、B与实施例4化合物的体内治疗活性是相差无几的。
本发明的通式(Ⅰ)化合物具有广谱抗菌作用，特别是抗革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌，还可以抗棒状杆菌。由于这些性质，它们可以在人用和兽用药物中作为化疗活性化合物。
因此，可以控制革兰氏阳性菌(对葡萄球菌、包括抗methillicin的金黄色葡萄球菌具有特别好的作用)、革兰氏阴性菌(例如粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis))和棒状杆菌，以及预防、改善和/或治愈由这些致病菌引起的疾病。
这些物质尤其适用于人用和兽用药物中用于对由这些致病菌引起的局部和全身感染的预防和化疗的。
本发明包括药物组合物，其中除了无毒惰性可药用载体或赋形剂之外，含有一种或多种本发明的化合物，或者该组合物由一种或多种本发明活性化合物组成，以及这些组合物的制备方法。
任选地，活性化合物还可以是在上述一种或多种载体中的微胶囊的形式。
在上述药物组合物中，治疗活性化合物的浓度优选为占混合物总重量的约0.1-99.5％，更优选约0.5-95％。
除了本发明化合物之外，上述药物组合物还可以含有其他药物活性化合物。
通常发现，无论是人用或是兽用药物，以约0.5至约500、优选5至100mg/kg体重/24小时的总量施用本发明活性化合物对于获得所需的结果是有利的，任选地，多数情况下单次给药。单次给药优选含有约1至约80、特别是3-30mg/kg体重的本发明活性化合物。
为了拓宽活性谱和达到增加的活性，还可以将本发明化合物与其他抗菌素联合使用。
实施例缩写：DMF     N,N-二甲基甲酰胺HATU    六氟磷酸[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基uronium]PE      石油醚(特殊的汽油，沸点40-80℃)THF     四氢呋喃实施例1
Figure A9981264300331
(3’S,5R,S)-5-[N-甲基-N-(3’-氨基-7’-胍基庚酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮-二盐酸盐
将40mg(0.216mmol)(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮、131mg(0.261mmol)(3S)-3-苄氧羰基氨基-7-[二-(N-苄氧羰基)胍基]庚酸、80mg(0.432mmol)六氟磷酸0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基uronium(HATU)和53mg(0.432mmol)二异丙基乙胺在5ml DMF中的溶液在23℃搅拌16小时。然后减压除去溶剂。残余物与2M盐酸一起搅拌。从残余物中倾析出水相。将残余物溶解在二氯甲烷中。有机相用2M盐酸萃取两次，用硫酸钠干燥并减压浓缩。由此得到155mg(93％)偶合产物，为白色固体[MS(ESI):772(M+H)+]。将该固体溶解在30ml甲醇中。所得溶液与65mg(0.369mmol)氯化钯(Ⅱ)混合，并在氢气氛(大气压)下搅拌4小时。将溶液过滤并减压浓缩。所得残余物与乙醚一起搅拌并过滤。由此得到米色固体标题化合物(80mg,93％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.54(m,2H),1.66(m,2H),1.75(m,2H),2.76(dd,1H),2.98(td,1H),3.17+3.36(s,3H),3.21(dd,2H),3.59(m,1H),3.89(m,1H),4.03(m,1H),5.16(m,1H)。MS(ESI)370(M+H)+。
实施例2
Figure A9981264300332
(3’RS,5RS)-5-N-甲基-N-(3’-氨基-3’-(3-胍基苯基)丙酰基]氨基-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮-二盐酸盐(化合物D至I参考反应方案1)
将79.5g(0.378mol)D、3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸在2升甲醇中的溶液与200ml浓硫酸混合。使该溶液在沸点加热1小时。减压除去大部分甲醇，并将残余物倒入冰水中。用碳酸钠将pH调至8。水相用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并减压除去溶剂，得到酯E,即3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸甲酯(52.8g,62％)，为白色固体。将10g(44.6mmol)E溶解在20ml DMF中。所得溶液与12.3g(88.2mmol)碳酸钾混合，并滴加15.2g(88.2mmol)氯甲酸苄酯。该混合物在23℃搅拌2小时，用200ml甲苯稀释，并用水洗涤3次，有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到无色油状的3-苄氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸甲酯(12.6g,79％)。MS(DCI/NH3):376(M+NH4)+。
在23℃，将4g(11.1mmol)化合物F、3-苄氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸甲酯在20ml乙醇中的溶液滴加至12.6g(55.8mmol)二水合氯化锡(Ⅱ)溶液中。在80℃浴温搅拌该混合物30分钟，然后减压除去大部分乙醇。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。通过加入碳酸氢钠将水相的pH值调节至8。该混合物经5cm的硅藻土层过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离水相，然后用乙酸乙酯萃取水相3次。有机相用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到3.8g无色油G，即3-苄氧羰基氨基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯，其中仍然含有锡盐。1H-NMR(200MHz,CDCl3):2.87(dd,2H),3.61(s,3H),5.08(m,1H),5.11(s,2H),6.60(m,3H),7.11(t,1H),7.35(m,5H)。MS(DCI/NH3):346(M+NH4)+。
将0.92g(2.8mmol)G、3-苄氧羰基氨基-3-(3-氨基苯基)-丙酸甲酯和1.0g(2.8mmol)二(苄氧羰基)-S-甲基硫脲在10ml DMF中的溶液与1.56ml(11.2mmol)三乙胺和0.83g(3.1mmol)氯化汞(Ⅱ)混合。在23℃搅拌该混合物1小时，用100ml乙酸乙酯稀释，经5cm硅藻土层过滤。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，减压除去挥发性成分。残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯=1∶1)。得到1.5g(84％)H，即3-苄氧羰基氨基-3-[3-(N,N’-二苄氧羰基胍基)苯基)-丙酸甲酯，为白色固体。1H-NMR(200MHz,CDCl3):2.86(m,2H),3.60(s,3H),5.17(m,7H),7.09(d,1H),7.35(m,17H),7.65(d,2H),10.26(s,br,1H),11.90(s,br,1H)。MS(ESI):639(M+H)+。
将500mg(0.78mmol)化合物H、苄氧羰基氨基-3-[3-(N,N’-二苄氧羰基胍基)苯基)丙酸甲酯在7ml THF和3.5ml水中的溶液与66mg(1.56mmol)氢氧化锂一水合物混合。该混合物在沸点加热16小时，然后减压除去溶剂。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各相，然后用浓盐酸将水相的pH调节至1。水相用乙酸乙酯萃取两次，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱)。得到3-(苄氧羰基氨基)-3-[3-(N-苄氧羰基胍基)苯基]-丙酸(Ⅰ)(270mg,70％)，为无色油。1H-NMR(400MHz,CD3OD):2.78(m,2H),5.05(s,2H),5.11(m,1H),5.31(s,2H),7.37(m,14H)。MS(ESI):491(M+H)+。
在23℃，将20mg(0.108mmol)(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮、53mg(0.108mmol)酸Ⅰ、40mg(0.216mmol)六氟磷酸0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基uronium(HATU)和26mg(0.216mmol)二异丙基乙胺在5ml DMF中的溶液搅拌16小时。减压除去溶剂。残余物与2M盐酸一起搅拌。从残余物中倾析出水相。将残余物溶解在二氯甲烷中。有机相用2M盐酸萃取两次，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到70mg(98％)偶合产物，为白色固体[MS(ESI):658(M+H)+]。将该产物溶解在10ml甲醇中。所得溶液与38mg(0.213mmol)氯化钯(Ⅱ)混合并在氢气氛(大气压)下搅拌4小时。将该溶液过滤并减压浓缩。残余物与乙醚一起研制。倾析出醚，并将残余物减压干燥，得到标题化合物，为无色油(28mg,57％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):2.81-3.34(m,7H),3.86+3.99(m,1H),4.77+5.16(m,1H),7.35-7.62(m,4H)。MS(ESI)390(M+H)+。
实施例3
Figure A9981264300351
5-{N-甲基-N-2’-[1-氨基-2-(2-胍基乙基)环丙基]乙酰氨基}-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮-二盐酸盐
按照上述反应方案2进行反应，并且化合物是指反应方案2的J至S。
在0℃和搅拌下，向即用即制的34.0g钠(1.48mol,8当量)在250ml甲醇中的溶液中缓缓滴加62.9g(185mmol)J，即2-(2-苄氧基乙基)-1-氯-1-(1,2,2-三氯乙烯基)环丙烷在50ml无水甲醇中的溶液。然后将该混合物加热回流2天。冷却至室温后，将该混合物与700ml水混合并用乙醚萃取。减压浓缩合并的有机相，并将残余物溶解在300ml甲醇中。加入25ml 10％盐酸，并搅拌反应混合物45分钟。然后将该混合物与300ml饱和碳酸氢钠溶液混合，用乙醚萃取。乙醚提取液用氯化钙干燥。减压除去溶剂，得到深棕色油。经300g硅胶过滤(PE∶乙醚10∶1)，得到24.4g(47％)K，即[2-(2-苄氧基乙基)环亚丙基]氯乙酸甲酯，为淡黄色液体，是两种非对映体的1∶1.6混合物。-13C-NMR(62.9MHz,CDCl3，还有DEPT)，异构体A:δ=11.6(-),20.3(+),31.6(-),52.8(+),68.8(-),72.9(-),115.3(C季),127.49(+),127.53(+),128.3(+),138.3(C季),143.8(C季),162.4(C季)。-异构体B:δ=15.6(-),16.1(+),31.5(-),52.8(+),69.3(-),73.0(-),114.6(C季),127.49(+),127.53(+),128.3(+),143.3(C季),162.7(C季)。MS(70eV),m/z(％):280(＜1)[M+],245(1)[M+-Cl],189(2)[M+-CH2Ph],91(100)[CH2Ph+]。-C15H17ClO3(280.8)：计算值C 64.17,H 6.10；实测值C 63.24,H 5.97。
将11.98g(42.7mmol)K，即[2-(2-苄氧基乙基)环亚丙基]氯乙酸甲酯在100ml无水甲醇中的溶液与8.42g(42.7mmol)无水N,N-二苄基胺缓缓混合。在室温搅拌该溶液16小时，然后减压浓缩。经300g硅胶柱色谱纯化(PE∶乙醚9∶1)，得到15.71g(77％)L，即(E)-2-[2-(苄氧基乙基)-1-(N,N-二苄基氨基)环丙基]-2-氯乙酸甲酯(淡黄色油)，为两种非对映体的1∶1.6混合物。-13C-NMR(62.9MHz,CDCl3，还有DEPT)，异构体A:δ=23.6(-),29.2(+),29.4(-),51.1(C季),52.8(+),56.6(-),62.1(+),69.8(-),72.8(-),126.5(+),126.6(+),127.6(+),128.3(+),128.7(+),128.8(+),138.4(C季),139.7(C季),169.1(C季)。-异构体B:δ=23.2(-),26.0(+),29.5(-),50.4(C季),52.9(+),56.6(-),64.3(+),69.8(-),72.9(-),126.5(+),126.6(+),127.6(+),128.3(+),128.7(+),128.8(+),138.4(C季),139.0(C季),169.5(C季)。MS(70 eV),m/z(％):442(＜1)[M+-Cl],386(＜1)[M+-CH2Ph],91(100)[CH2Ph+]。-C29H32ClNO3(478.0)：计算值C 72.87,H 6.75；实测值C 72.53,H 6.84。
向高压釜中加入100ml甲醇和约2.00g披钯活性炭(10％浓度，50％水)，反复充入氢，并在4.5巴搅拌30分钟。向活性催化剂中加入8.86g(18.5mmol)L，即(E)-2-[2-(苄氧基乙基)-1-(N,N-二苄基氨基)环丙基]-2-氯乙酸甲酯在100ml甲醇中的溶液，并在室温和4.5巴压力下搅拌该混合物7天。然后经硅藻土滤出催化剂，减压浓缩滤液。将残余物悬浮在110ml饱和碳酸钠溶液中，在剧烈搅拌下和在冰浴中，与4.51g(1.43当量)氯甲酸苄酯混合，并在同样的温度下搅拌5小时。用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥后，经硅胶柱色谱纯化产物(乙醚)。由此得到3.73g(66％)N，即(E)-2-[1-氨基-2-(羟乙基)环丙基]乙酸甲酯盐酸盐。-1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ=0.39(mc,1H),1.00-1.30(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.18(d,J2=17.3Hz,1H,),3.02(d,J2=17.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.74(mc,2H),5.05(mc,2H),5.92(s,1H),7.31(mc,5H)。-13C-NMR(62.9MHz,CDCl3，还有DEPT):δ=18.0(-),24.4(+),32.1(-),33.6(C季),37.4(-),51.5(+),61.9(-),66.9(-),128.0(+),128.1(+),128.4(+),136.0(C季),157.1(C季),172.6(C季)。-MS(70eV),m/z(％):307(＜1)[M+],276(＜1)[M+-OCH3],172(8)[M+-OCOCH2Ph],91(100)[CH2Ph+]。
将1.600g(5.209mmol)N，即(E)-2-[1-氨基-2-(羟乙基)环丙基]-乙酸甲酯盐酸盐在40ml无水二氯甲烷中的溶液冷却到0℃，与1.02g(2.0当量)三乙胺和1.19g(2.0当量)甲磺酸氯混合，并在同样的温度下搅拌2小时。减压除去溶剂，将残余物溶解在50ml乙酸乙酯中，并用40ml NaHCO3溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂，得到2.010g(定量)O，即(E)-2-[1-苄氧羰基氨基-2-(羟乙基)环丙基]-乙酸甲酯，为略带淡黄色的固体。-1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ=0.48(mc,1H),1.05-1.20(m,2H),1.65-1.90(m,2H),2.52(d,1H),2.60(d,1H),2.99(s,3H),3.65(s,3H),4.35(mc,2H),5.02(s,2H),5.68(s,1H),7.30(mc,5H)。-C17H23NO7S(385.4)：计算值C 52.98,H 6.01；实测值C 53.08,H 6.00。
将2.010g(5.209mmol)O，即(E)-2-[1-苄氧羰基氨基-2-羟乙基)环丙基]-乙酸甲酯溶解在10ml无水DMF中，与1.69g(5.0当量)叠氮化钠混合，并在室温搅拌4天。减压除去溶剂，然后将残余物与100ml水混合，并用乙酸乙酯萃取两次，提取液用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。经硅胶柱色谱纯化(PE∶乙醚1∶1→DE)，得到1.540g(89％)P，即(E)-2-[2-(叠氮乙基)-1-(苄氧羰基氨基)环丙基]乙酸甲酯，为无色油。-1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ=0.48(mc,1H),1.05-1.26(m,2H),1.49(mc,1H,),1.75(mc,1H),2.54(d,J2=17Hz,1H),2.69(d,J2=17Hz,1H),3.42(mc,2H),3.68(s,3H),5.05(s,2H),5.60(br.s,1H),7.33(mc,5H)。-13C-NMR(62.9MHz,CDCl3,还有DEPT):δ=19.3(-),23.2(+),29.2(-),33.5(C),36.6(-),50.8(-),51.8(+),66.5(-),128.0(+),128.5(+),1 36.2(C季),155.8(C季),172.3(C季)。-MS(DCI,NH3)。m/z(％):350(100)[M++NH4],333(10)[M++H]。-C16H20N4O4(332.4)：计算值C 57.82,H 6.07；实测值C 57.54,H 5.87。
将1.51g(4.54mmol)P，即(E)-2-[2-(叠氮乙基)-1-(苄氧羰基氨基)-环丙基]乙酸甲酯在5ml THF中的溶液在室温下与1.19g(1.0当量)三苯膦和82μl(4.54mmol)水混合，并搅拌24小时。减压除去溶剂。向残余物中加入10ml PE∶乙醚=1∶1的混合物，并在超声浴中处理该混合物，直至三苯膦氧化物沉淀出来。将后者过滤，并用总量100ml的溶剂混合物反复洗涤。减压浓缩滤液，然后将残余物溶解在15ml DMF中，并与1.63g(1.0当量)N,N’-二(苄氧羰基)-S-甲基异硫脲、1.23g(1.0当量)氯化汞(Ⅱ)和0.92g(2.0当量)三乙胺混合。搅拌2小时后，该混合物经硅藻土过滤，然后用150ml乙醚洗涤。减压除去溶剂，然后将残余物溶解在200ml二氯甲烷中，并用100ml水洗涤。经硫酸镁干燥后，产物经硅胶柱色谱纯化(乙醚)。得到1.82g(65％)产物R，即(E)-2-{2-[N,N’-(二苄氧羰基)胍基]乙基-1-(苄氧羰基氨基)环丙基}乙酸甲酯，为玻璃状的油。-1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ=0.48(mc,1H),1.11(mc,2H),1.63(mc,2H),2.52(d,J2=17.3Hz,1H),2.74(d,J2=17.3Hz,1H),3.40-3.80(m,2H),3.66(s,3H),5.05-5.20(m,6H),5.69(s,1H),7.2-7.4(m,15H),8.61(br.s,1H),11.75(br.s,1H)。-13C-NMR(62.9MHz,CDCl3):δ=19.2,23.6,28.8,33.2,36.7,40.5,51.6,66.4,67.0,67.9,127.7-128.6(9×C),134.5,136.2,136.7,153.5,155.8,163.6,172.4。-C33H36N4O8(616.7):计算值C 64.27,H 5.88；实测值C 64.57,H 6.07。
在室温，将300mg(0.486mmol)R，即(E)-2-{2-[N,N’-(二苄氧羰基)-胍基]乙基-1-(苄氧羰基氨基)环丙基}乙酸甲酯在6ml二噁烷中的溶液与5ml 2N氢氧化钠水溶液混合。1小时后，该混合物用50ml水稀释，并用50ml乙酸乙酯萃取。通过加入1M盐酸和使用pH计(玻璃电极)，将该混合物酸化至pH=5.4，并用二氯甲烷萃取。分离两部分有机相，各用30ml饱和碳酸铵溶液洗涤，然后合并，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到S，即(E)-2-{2-[N,N’-(二苄氧羰基)-胍基]乙基-1-(苄氧羰基氨基)环丙基}乙酸，为油状。-1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ=0.46(mc,1H),1.09(mc,2H),1.61(mc,2H),2.53(d,J2=17Hz,1H),2.75(d,J2=17Hz,1H),3.4-3.8(m,2H),5.05-5.20(m,6H),5.83(s,1H),7.2-7.5(m,15H),8.60(s,1H),8.97(s,1H),11-12(br.S,1H)。-FAB-MS(甘油-基质),m/z(％):625(20)[M++Na],603(45)[M++H]。
如实施例1所述，将(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮与酸S，即(E)-2-{2-[N,N’-(二苄氧羰基)胍基]乙基-1-(苄氧羰基氨基)-环丙基}乙酸偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到非晶形固体状标题化合物(非对映体混合物)。-1H-NMR(250MHz,D2O):0.88(m,1H),0.93(m,1H),1.05(m,1H),1.12(m,2H),2.81-3.02(m,5H),3.07(m,2H),3.92(m,2H),4.95(m,1H)。
J，即2-(2-苄氧基乙基)-1-氯-1-(1,2,2-三氯乙烯基)环丙烷按照下述方法制备：M.Es-Sayed，论文，Universitt Hamburg 1992.-M.Kordes，毕业论文，Universitt Gttingen 1996。实施例4
Figure A9981264300401
(3’S,5R,S)-5-[N-甲基-N-(3’,6’-二氨基己酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮-二盐酸盐
将1.0g(2.6mmol)(3S)-3-苄氧羰基氨基-6-叔丁氧羰基氨基己酸和5ml 4M氯化氢在二噁烷中的溶液在23℃搅拌30分钟。减压除去挥发性成分。由此得到油状残余物，该产物无需纯化即用于下一步反应。
将100mg残余物悬浮在3ml二氯甲烷中，加入34mg(0.316mmol)氯三甲基硅烷。所得溶液在40℃加热1小时，然后冷却至0℃，并依次与45mg(0.474mmol)氯甲酸苄酯和80mg(0.789mmol)三乙胺混合。该混合物在40℃加热1小时。然后加入0.7ml甲醇。该混合物在23℃搅拌10分钟，然后减压除去挥发性成分。将残余物溶解在二氯甲烷中。用2M盐酸洗涤有机相，有机相用硫酸钠干燥，并除去溶剂，残余物用乙醚消化。过滤并减压干燥，得到100mg(3S)-3,6-二-(苄氧羰基氨基)己酸，为白色固体。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.41(m,4H),2.33(d,2H),2.95(m,2H),3.78(m,1H),5.02(s,2H),7.22(m,2H),7.33(m,5H)。MS(DCI/NH3):432(M+NH4)+。
按照实施例1所述的方法，将(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮与(3S)-3,6-二-(苄氧羰基氨基)己酸，然后除去苄氧羰基保护基。得到非晶形固体状的标题化合物。1H-NMR(400MHz,D2O):0.88(m,1H),0.93(m,1H),1.05(m,1H),1.12(m,2H),2.81-3.02(m,5H),3.07(m,2H),3.92(m,2H),4.95(m,1H)。实施例5
Figure A9981264300411
(3’S,5R,S)-5-[N-甲基-N-(3’,7’-二氨基庚酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮二盐酸盐
按照实施例1所述的方法，将86mg(0.47mmol)of(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲氨基-2-脲基嘧啶-4-酮与200mg(0.47mmol)(3S)-3,7-二(苄氧羰基氨基)庚酸偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到白色固体状的标题化合物(57mg,30％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.55(m,2H),1.74(m,4H),2.75(m,1H),2.96(m,3H),3.14(m,3H),3.58(m,1H),3.89(m,1H),4.01(m,1H),5.14(m,1H)。
实施例6(3’S,5R,S)-5-{N-甲基-N-[3’-氨基-6＇-(N＇-甲基胍基)己酰基]氨基}-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮二盐酸盐
在室温，将450mg(1.1mmol)(3S)-6-氨基-3-苄氧羰基己酸2’-三甲基甲硅烷基乙酯和400mg(1.1mmol)N,N’-二苄氧羰基-N-甲基S-甲基异硫脲在10ml DMF中的溶液与0.75ml(5.37mmol)三乙胺和320mg(1.2mmol)氯化汞(Ⅱ)混合。在室温搅拌该混合物17小时，滤出沉淀的白色固体，并减压除去挥发性成分。残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯10∶1-3∶1)。由此得到470mg(62％)(3S)-3-苄氧羰基-6-[N,N’-二-(苄氧羰基)-N-甲基胍基]己酸2’-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油。MS(ESI):705(M+H)+。将该产物溶解在10ml THF中，并在室温与421mg(1.3mmol)氟化四丁铵三水合物在20ml THF中的溶液混合。在室温搅拌该混合物2小时，并加入50ml乙醚和20ml 2M盐酸。分离各相，水相用乙醚萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到250mg(62％)(3S)-3-苄氧羰基-6-[N,N’-二(苄氧羰基)-N-甲基胍基]己酸，为无色油。MS(ESI):605(M+H)+。
按照实施例1所述方法，将76.5mg(0.41mmol)(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲氨基-2-脲基嘧啶-4-酮与所述酸偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到米色固体标题化合物(180mg,99％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)；1.70(m,4H),2.72-2.94(m,2H),2.84(s,3H),3.14(s,3H),3.23(m,2H),3.61(m,IH),3.90(m,IH),4.02(dt,1H),5.15(m,1H)。
实施例7
Figure A9981264300421
(3’S,5R,S)-5-[N-甲基-N-[3’-氨基-6＇-乙氨基己酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮二盐酸盐
将1000mg(3.0mmol)(3S)-6-氨基-3-苄氧羰基氨基己酸甲酯加入5ml 1,2-二氯乙烷中，并在室温与250μl(4.5mmol)乙醛和190μl乙酸混合。该混合物在室温搅拌30分钟，并冷却至0℃，加入1601mg(7.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。在室温搅拌该混合物20小时，用30ml二氯甲烷稀释，并用1M盐酸萃取。用碳酸氢钠溶液调节水相的pH至9，并用各30ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用Na2SO4干燥，减压蒸掉溶剂。由此得到640mg(66％)(3S)-3-苄氧羰基氨基-6-乙基氨基己酸甲酯，为无色油。1H-NMR(200MHz,DMSO):0.97(t,3H),1.37(m,4H),2.42(m,6H),3.56(s,3H),3.78(m,1H),5.02(s,2H),7.35(m,6H)。MS(DCI/NH3):323(M+H)+。
将所述产物(630mg,1.95mmol)溶解在10ml二氯甲烷中，并在0℃与300μl(2.15mmol)三乙胺和310μl(2.15mmol)氯甲酸苄酯混合。在室温搅拌该混合物16小时，有机相用水洗涤两次，并用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。残余物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/环己烷1∶1)。由此得到515mg(58％)(3S)-3-苄氧羰基氨基-6-[(苄氧羰基)乙基氨基]己酸甲酯，为白色固体。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.02(t,3H),1.40(m,4H),2.42(m,2H),3.18(m,4H),3.56(s,3H),3.82(m,1H),5.01(s,2H),5.06(s,2H),7.25(m,1H),7.35(m,10H)。MS(ESI):457(M+H)+。
将所述产物(510mg,1.12mmol)溶解在4ml二氯甲烷中，并在室温与158mg(1.30mmol)三甲基甲硅烷醇钾混合。在室温搅拌该混合物16小时，用20ml二氯甲烷稀释，并用1M盐酸洗涤，有机相用Na2SO4干燥并减压除去挥发性成分。由此得到463mg(94％)(3S)-3-苄氧羰基氨基-6-[(苄氧羰基)乙基]氨基己酸，为白色固体。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.02(t,3H),1.40(m,4H),2.35(m,2H),3.20(m,4H),3.81(m,1H),5.00(s,2H),5.05(s,2H),7.25(m,1H),7.33(m,10H)。MS(ESI):443(M+H)+。
按照实施例1所述方法，将42mg(0.27mmol)(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮与100mg(0.27mmol)所述酸偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到白色固体状标题化合物(60mg,64％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.32(t,3H),1.83(m,4H),2.80(dd,1H),2.95-3.18(m,5H),3.19(s,3H),3.61(m,1H),3.90(ddd,1H),4.03(dt,1H),5.18(m,1H)。MS(ESI):342(M+H)+。
实施例l8(3’S,5R,S)-5-[N-甲基-N-(3’,5＇-二氨基戊酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮二盐酸盐
按照实施例1所述方法，将46mg(0.25mmol)(5R,S-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮与100mg(0.25mmol)(3S)-3,5-二-(苄氧羰基氨基)戊酸偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到白色固体状的标题化合物。(25mg,27％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):2.10(m,2H),2.86(dd,1H),3.04(m,1H),3.10(dd,2H),3.18(s,3H),3.72(m,1H),3.89(ddd,1H),4.02(dt,1H),5.19(m,1H)。
实施例9
Figure A9981264300441
(3’R,5R,S)-5-[N-(3＇-氨基-6＇-胍基己酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮二盐酸盐
按照与公开的合成类似的方法制备标题化合物和所需组分(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-氨基-2-脲基嘧啶-4-酮(参见V.V.Sokolov,S.I.Kozhushkov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem.1998,777)。1H-NMR(200MHz,D2O):1.45-1.65(m,4H),2.55-2.70(m,2H),3.05-3.13(m,2H),3.55(m,1H),3.62(dd,,1H),3.71(dd,1H),4.87(dd,1H)。
实施例10(3’S,5R,S)-5-[N-乙基-N-(3＇,6＇-二氨基己酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮二盐酸盐
按照实施例1所述方法，将120mg(0.60mmol)(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-乙基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮(与甲基化合物的合成类似：参见V.V.Sokolov,S.I.Kozhushkov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem.1998,777)与250mg(0.60mmol)(3S)-3,6-二-(苄氧羰基氨基)己酸偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到非晶形固体状的标题化合物(115mg,48％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.26(t,3H),1.78(m,4H),2.62-2.90(m,2H),2.98(m,2H),3.49(m,1H),3.63(m,2H),3.89(m,1H),4.08(m,1H),4.62(m,1H)。MS(ESI):328(M+H)+。
实施例11
Figure A9981264300451
(4’S,5R,S)-5-[N-甲基-N-(4＇,7＇-二氨基庚酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮二盐酸盐
按照与文献实例类似的方法(H.M.M.Bastiaans,A.E.Alewijnse,J.L.van der Baan,H.C.J.Ottenheijm,TetrahedronLett.1994,35,7659)，由(3S)-3,6-二-(苄氧羰基氨基)己酸(参见实施例4)合成(4S)-4,7-二-(苄氧羰基氨基)庚酸。按照实施例1所述的方法，将22mg(0.12mmol)(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮与50mg(0.12mmol)相应的酸偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到白色固体状的标题化合物(25mg,52％)。MS(ESI):328(M+H)+。
实施例12
Figure A9981264300452
(3’R,5R,S)-5-[N-乙基-N-(3＇,6＇-二氨基己酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮二盐酸盐
按照实施例1所述的方法，将112mg(0.60mmol)(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮与250mg(0.60mmol)(3R)-3,6-二-(苄氧羰基氨基)己酸偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到米色固体标题化合物(204mg,88％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.78(m,4H),2.80(m,2H),2.96(m,2H),3.17(s,3H),3.62(m,1H),3.92(m,1H),4.03(m,1H),5.18(m,1H)。
实施例13(3’R,5R,S)-5-[N-甲基-N-(3＇-氨基-5＇-氨基甲酰基-戊酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮二盐酸盐
按照实施例1所述的方法，将157mg(0.85mmol)(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮与250mg(0.85mmol)(3R)-3-(苄氧羰基氨基)-5-氨基甲酰基戊酸偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到米色固体标题化合物(81mg,26％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.94(m,2H),2.45(m,2H),2.72(m,1H),2.91(m,1H),3.09(s,3H),3.61(m,1H),3.78(ddd,1H),3.94(m,1H),5,15(m,1H)。
实施例14(3’R,5R,S)-5-[N-(3＇,6＇-二氨基己酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮二盐酸盐
按照实施例1所述的方法,将62mg(0.36mmol)(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-氨基-2-脲基嘧啶-4-酮(参见实施例10)与150mg(0.36mmol)(3S)-3,6-二-(苄氧羰基氨基)己酸偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到白色固体标题化合物(110mg,82％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.82(m,4H),2.75(dd,1H),2.80(dd,1H),2.99(m,2H),3.62(m,1H),3.78(m,1H),3.94(m,1H),5.02(m,1H)。
实施例15
Figure A9981264300471
(3’S,5R,S)-5-[N-乙基-N-(3＇-氨基-6＇-胍基己酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮二盐酸盐
按照与公开方法(参见V.V.Sokolov,S.I.Kozhushkov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem.1998,777)类似的方法合成(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-乙基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮，并将该物质与(3S)-1-重氮基-3-苄氧羰基-6-[N,N’-二-(苄氧羰基)胍基]己-2-酮反应。所用原料是N-乙基-DL-天冬酰胺(Y.Liwschitz,Y.Edlitz-Pfeffermann,Y.Lapidoth,J.Am.Chem.Soc.1956,78,3069)。然后按照实施例1所述方法除去苄氧羰基保护基。得到白色固体标题化合物：熔点170-172℃。1H-NMR(250MHz,D2O):1.03(t,3H),1.35-1.55(m,4H),2.25-2.45(m,2H),2.95-3.05(m,2H),3.30-3.77(m,5H),4.42(m,1H)。MS(FAB):370(M+H)+。实施例16(3’S,5R,S)-5-[N-甲基-N-(3’-氨基-6’-甲氧羰基氨基己酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮盐酸盐
按照实施例1所述的方法，将104mg(0.56mmol)(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮与190mg(0.56mmol)(3S)-3-苄氧羰基氨基-6-甲氧羰基氨基己酸偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到白色固体标题化合物(30mg,13％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.58(m,2H),1.69(m,2H),2.65-3.07(m,4H),3.14(m,3H),3.57(m,1H),3.63(s,3H),3.88(m,1H),4.03(m,1H),5.18(m,1H)。MS(ESI):372(M+H)+。
实施例17(3’R,S,5R,S)-5-[N-甲基-N-(3’,8’-二氨基辛酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮盐酸盐
将3.70g(14.7mmol)6-苄氧羰基氨基-1-己醇(S.Fernandez,E.Menendez,V.Gotar,Synthesis 1991,713-716)和14.9g(147mmol)三乙胺溶解在50ml二氯甲烷中。将该溶液冷却至0℃，并与7.03g(44.2mmol)三氧化硫/吡啶配合物在44ml二甲基亚砜中混合。然后将该混合物温热至室温，并搅拌25分钟。将所得溶液倒入400ml冰水中，并用乙醚反复萃取。合并的有机相用1M盐酸洗涤3次，并用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。所得无色油(3.50g)溶解在20ml THF中(溶液A)。在0℃，将3.54g(16.9mmol)二乙基膦酰乙酸甲酯在40ml THF中与17ml 1M(二-三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF溶液另外混合。搅拌该混合物45分钟，并在0℃加入溶液A。使所得溶液温热至室温，搅拌2小时并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/环己烷1∶4-1∶2)。由此得到1.73g(34％)(Z)-8-苄氧羰基氨基-2-辛烯甲酸甲酯，为无色油。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.17-1.49(m,6H),2.18(q,2H),2.95(q,2H),3.66(s,3H),5.00(s,2H),5.87(d,1H)；6.89(td,1H),7.25(m,1H),7.34(m,5H)。MS(DCI/NH3):323(M+NH4)+。
向用氨饱和的9ml乙醇溶液中加入0.88g(2.9mmol)所得酯。在封闭的瓶中，将该混合物在100℃(浴温)加热6小时。冷却至室温后，减压除去挥发性成分。将残余物溶解在15ml二氯甲烷中。将所得溶液冷却至0℃，并依次与0.58ml(4.2mmol)三乙胺和0.51ml(3.6mmol)氯甲酸苄酯混合。使该混合物温热至室温并再搅拌15小时。该混合物用50ml二氯甲烷稀释并用1M盐酸洗涤，有机相用Na2SO4干燥，并减压除去挥发性成分。残余物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/环己烷1∶3-1∶2)，得到194mg(14％)(3R,S)-3,8-二(苄氧羰基氨基)辛酸乙酯[MS(ESI):471(M+H)+]和248mg(19％)(3R,S)-3,8-二(苄氧羰基氨基)辛酸甲酯[MS(ESI):457(M+H)+]，为无色油状。将两种产物合并，溶解在10ml二氯甲烷中，并与280mg(1.9mmol)三甲基甲硅烷醇钾混合。该混合物在室温搅拌1小时，再加入100mg三甲基甲硅烷醇钾并继续搅拌1小时。该混合物用20ml二氯甲烷稀释，有机相用2M盐酸洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。由此得到393mg(93％)(3R,S)-3,8-二(苄氧羰基氨基)辛酸，为白色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.21(m,4H),1.38(m,4H),2.36(m,2H),2.95(q,2H),3.77(m,1H),5.01(s,4H),7.14(m,1H),7.35(m,10H),12.08(s,1H)。
按照实施例1所述方法，将200mg(0.45mmol)所制备的酸与84mg(0.45mmol)(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮偶合，然后除去苄氧羰基保护基。得到白色固体标题化合物(175mg,94％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.47(m,4H),1.72(m,4H),2.75(m,1H),2.94(m,3H),3.15(m,3H),3.58(m,1H),3.90(m,1H),4.03(m,1H),5.18(m,1H)。MS(ESI):342(M+H)+。
实施例18
Figure A9981264300501
(3’R,S,5R,S)-5-[N-甲基-N-(3’-氨基-5＇-氰基戊酰基)氨基]-5,6-二氢-2-脲基-4(1H)-嘧啶酮盐酸盐
将1.00g(10.1mmol)3-氰基丙酸钠盐在50ml二氯甲烷中的溶液用30ml 1M盐酸萃取。有机相用硫酸镁干燥，并用旋转蒸发器蒸馏掉溶剂。真空除去粗产物3-氰基丙酸中的溶剂。
将残余物溶解在15ml THF中，并在0℃与1.96g(12.1mmol)N,N-羰基二咪唑分批混合。该混合物在室温搅拌1小时(溶液A)。
在第二个反应瓶中，将960mg(10.1mmol)氯化镁和2.75g(15.1mmol)丙二酸乙酯钾盐在25ml THF中的溶液于50℃加热4小时。使该混合物冷却至室温，然后滴加预先制备的溶液A并与之混合。将该混合物在室温搅拌过夜。
用旋转蒸发器蒸掉溶剂，并将残余物溶解在20ml水和50ml二氯甲烷中。有机相经硅藻土过滤，并用硫酸钠干燥。残余物经闪式柱纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯从10∶1增加极性至1∶1)。由此得到617mg(36％)5-氰基-3-氧代戊酸乙酯。1H-NMR(300MHz,DMSO)1.19(t,3H),2.60(t,2H),2.95(t,2H),3.62(s,2H),4.10(q,2H)。MS(EI):169(M)+。
将3.80g(22.4mmol)5-氰基-3-氧代戊酸乙酯溶解在5ml饱和乙醇氨溶液中，并在室温搅拌24小时。用旋转蒸发器蒸掉挥发性成分，得到3.60g(95％)3-氨基-5-氰基-2-戊烯酸乙酯。1H-NMR(300MHz,DMSO)1.16(t,3H),2.37(t,2H),2.75(t,2H),3.99(q,2H),4.41(s,1H),6.96(s，宽，1H),7.69(s，宽，1H)。MS(DCI/NH3):169(M+H)+,186(M+NH4)+,337(2M+H)+。
在0℃，向56.0mg(892μmol)氰基硼氢化钠在1ml无水甲醇中的溶液中滴加50.0mg(297μmol)3-氨基-5-氰基-2-戊烯酸乙酯在1ml甲醇中的溶液。将该混合物与6滴冰醋酸混合，移去冷浴，并在室温搅拌2小时。
将该混合物与1ml饱和碳酸氢钠溶液混合，并用旋转蒸发器浓缩。水相用各5ml二氯甲烷萃取两次。有机相用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器蒸出溶剂。得到39.9mg(79％)所需的3-氨基-5-氰基戊酸乙酯。1H-NMR(300MHz,DMSO)1.19(t,3H),1.49(m,1H),1.68(m,1H),2.27(dd,1H),2.40(dd,1H),2.55(t,2H),3.00(m,1H),4.08(q,2H)。MS(DCI/NH3):171(M+H)+。
在室温下向470mg(2.76mmol)的3-氨基-5-氰基戊酸乙酯和458mg(3.31mmol)的碳酸钾在10ml二噁烷/水(1∶1)中的溶液中滴加723mg(3.31mmol)BOC酐在0.5ml二噁烷中的溶液。用旋转蒸发器蒸掉挥发性成分，并用各5ml二氯甲烷萃取残余物两次。有机相用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器蒸掉溶剂。粗产物经闪式柱纯化(硅胶，流动相∶环己烷/乙酸乙酯从20∶1增加极性至1∶1)。由此得到505mg(68％)3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氰基戊酸乙酯。1H-NMR(300MHz,DMSO)1.19(t,3H),1.35(s,9H),1.70(m,2H),2.48(m,4H),3.81(m,1H),4.02(q,2H),6.80(m,1H)。MS(DCI/NH3):288(M+NH4)+。
将213mg(1.66mmol)三甲基甲硅烷醇钾加入300mg(1.11mmol)3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氰基戊酸乙酯在1ml二氯甲烷中的溶液中，并在室温搅拌该混合物。2小时后，再加入213mg三甲基甲硅烷醇钾，并搅拌该混合物30分钟。
将该混合物与1ml饱和氯化铵溶液混合，并用2ml二氯甲烷萃取。水相用1M盐酸调节至pH1，并用各3ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器除去溶剂。由此得到177mg(66％)所需的3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氰基戊酸。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)1.38(s,9H),1.65(m,1H),1.75(m,1H),2.38(m,2H),2.45(m,2H),3.79(m,1H),6.80(d,1H),12.20(s，宽，1H)。MS(DCI/NH3):260(M+NH4)+。
按照实施例1所述方法，将15mg(82μmol)3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氰基戊酸与(5R,S)-3,4,5,6-四氢-5-甲基氨基-2-脲基嘧啶-4-酮偶合。产率32％。除去BOC保护基，将粗产物溶解在1ml 4M HCl的二噁烷溶液中，并在室温搅拌30分钟。用旋转蒸发器蒸掉所有挥发性成分。将残余物溶解在甲醇中，滴加丙酮并混合，直至形成沉淀。倾析出上清液，并在油泵抽真空下除去残留的溶剂，得到白色固体。由此得到2.1mg(28％)标题化合物。MS(DCI):311(M+H)+。

Claims (24)

1．通式(Ⅰ)化合物及其可药用盐：
Figure A9981264300021
其中
R1表示氢或(C1-C6)烷基，
X表示式-(CH2)m-基团，其中m是0、1或2,
D选自式D1至D3基团
Figure A9981264300022
其中R2表示氢或羟基，
R3表示氢，或者
R3和R3结合在一起形成氧代基，
Y表示直链或支链(C1-C5)链烷二基，其中一个碳原子可以任选地被-O-或-NH-置换，并且该基团可以任选地被羟基或氧代基取代，或者Y表示下式基团和
Figure A9981264300032
其中r和s彼此相同或不同，并且是0、1或2，
Z表示选自下式的基团
Figure A9981264300033
和-CN，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各彼此独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)链烷酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和苄基，
Q表示氧或硫，
p是1、2或3，和
Het表示具有1至4个氮原子的5-或6-元杂芳基，
排除下列化合物，其中
R1表示甲基，m是1,D表示D1,Y表示-(CH2)3-，并且Z表示下式基团
Figure A9981264300041
2．权利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其可药用盐，其中
R1表示氢或(C1-C6)烷基，
X表示式-(CH2)m-基团，其中m是0、1或2，
D选自式D1至D3基团其中R2表示氢或羟基，
R3表示氢，或者
R2和R3一起形成氧代基，
Y表示直链或支链(C1-C5)链烷二基，其中一个碳原子可以任选地被-O-或-NH-置换，并且该基团可以任选地被羟基或氧代基取代，或者Y表示下式基团
Figure A9981264300051
和 其中r和s彼此相同或不同，它们是0、1或2，
Z表示选自下式的基团
Figure A9981264300053
和其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各彼此独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)链烷酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和苄基，
Q表示氧或硫，
p是1、2或3，和
Het表示具有1-4个氮原子的5-或6-元杂芳基，
但是不包括下列化合物，其中
R1表示甲基，m是1,D表示D1,Y表示-(CH2)3-并且Z表示下式基团
3．权利要求1或2的化合物，其中m是1或2。
4．权利要求1、2或3的化合物，其中Y表示直链或支链(C1-C5)链烷二基。
5．权利要求1、2、3或4的化合物，其中Y表示下式基团其中r和s如上所定义。
6．权利要求1-5中任何一项的化合物，其中Y表示间亚苯基。
7．权利要求1-5中任何一项的化合物，其中r和s是0。
8．权利要求1-7中任何一项的化合物，其中Z表示下式基团
Figure A9981264300063
其中R18和R19如权利要求1所定义。
9．权利要求1-7中任何一项的化合物，其中Z表示下式基团
Figure A9981264300064
或
Figure A9981264300065
其中R4、R5、R6、R7和R17如权利要求1所定义。
10．权利要求1-7和9中任何一项的化合物，其中Z表示下式基团
Figure A9981264300071
其中R4、R5、R6和R7如权利要求1所定义。
11．权利要求1-7和9中任何一项的化合物，其中Z表示下式基团
Figure A9981264300072
其中Het选自下列基团
Figure A9981264300073
并且R17如权利要求1所定义。
12．权利要求1-7、9和11中任何一项的化合物，其中Z表示下式基团其中Het表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，并且R17如权利要求1所定义。
13．权利要求1-7、9、11和12中任何一项的化合物，其中Z表示下式基团
Figure A9981264300081
其中Het表示2-吡啶基，并且R17表示氢。
14．权利要求1-13中任何一项的化合物，其中D表示下式基团
15．权利要求1-13中任何一项的化合物，其中D表示下式基团
16．权利要求1-13中任何一项的化合物，其中D表示下式基团
17．权利要求1或2中的下式化合物及其可药用盐
Figure A9981264300085
18．权利要求1或2中的下式化合物及其可药用盐
Figure A9981264300091
19．制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于
在偶合剂存在下，并且任选地在碱存在下，将通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物反应，并通过本身已知的方法除去被护氨基A中的常规保扩基，其中X、Y和Z如权利要求1中所定义，并且D’选自式D’1至D’3基团其中R2和R3如权利要求1中所定义，并且A是被常规保护的氨基，
Figure A9981264300094
其中R1如权利要求1中所定义。
20．权利要求19的方法，其中偶合剂选自六氟磷酸[0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基uronium](HATU)或六氟磷酸[溴-三-吡咯烷子基-鏻](PyBroP)。
21．用作药物的权利要求1或2的化合物。
22．药物组合物，含有权利要求1或2的化合物及可药用载体或赋形剂。
23．权利要求1或2的化合物在制备药物中的应用。
24．权利要求1或2的化合物在制备治疗和预防人或动物细菌感染的药物中的应用。
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