SK2622001A3 - Tan-1057 derivatives - Google Patents
Tan-1057 derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK2622001A3 SK2622001A3 SK262-2001A SK2622001A SK2622001A3 SK 2622001 A3 SK2622001 A3 SK 2622001A3 SK 2622001 A SK2622001 A SK 2622001A SK 2622001 A3 SK2622001 A3 SK 2622001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compounds
- compounds according
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- -1 O- (7-azabenzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000005445 natural material Substances 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMWBCGMRXBPXEU-YUMQZZPRSA-N tan-1057-a Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)CC(=O)N(C)[C@H]1CN=C(NC(N)=O)NC1=O ZMWBCGMRXBPXEU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 26
- ZMWBCGMRXBPXEU-UHFFFAOYSA-N Antibiotic TAN 1057A Natural products NC(N)=NCCCC(N)CC(=O)N(C)C1CN=C(NC(N)=O)NC1=O ZMWBCGMRXBPXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 108700015363 TAN 1057A Proteins 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MTVUEWBUJJLDPS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N=CC=CN1 MTVUEWBUJJLDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- LHJJHUUMPVVEBX-IBGZPJMESA-N (3s)-3,6-bis(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](CC(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LHJJHUUMPVVEBX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 4
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- AQVKQLBXSTZXTE-UHFFFAOYSA-N (6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyrimidin-2-yl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=NC(=O)CCN1 AQVKQLBXSTZXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHXWDLAKCSVNSI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-2-(1,2,2-trichloroethenyl)cyclopropyl]ethoxymethylbenzene Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)C1(Cl)CC1CCOCC1=CC=CC=C1 AHXWDLAKCSVNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTOPGQGJSCEYDN-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(O)=O)CCC#N WTOPGQGJSCEYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- LAENHPGADIWRCP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-5-cyanopent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(N)CCC#N LAENHPGADIWRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZPSZYWUAPQDRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CCC#N)NC(=O)OC(C)(C)C FZPSZYWUAPQDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPVIETLIKAPEHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCC#N LPVIETLIKAPEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTWVRDYZKMZHPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-[2-(2-phenylmethoxyethyl)cyclopropylidene]acetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=C1CC1CCOCC1=CC=CC=C1 JTWVRDYZKMZHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- PIDIAUMFCTYSTB-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxycarbonylamino octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)ONC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIDIAUMFCTYSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBZMAZZHJGRMF-AIBWNMTMSA-N (3S)-2-amino-9-oxo-9-phenylmethoxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)nonanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@H](C(C(=O)O)N)CCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RGBZMAZZHJGRMF-AIBWNMTMSA-N 0.000 description 1
- MWLMKCKTDZGKCO-LBPRGKRZSA-N (3S)-6-amino-3-phenylmethoxycarbonylhexanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](CC(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MWLMKCKTDZGKCO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DMAWWPKESYQPKR-HNNXBMFYSA-N (3s)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DMAWWPKESYQPKR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UIQZXKNNJHYEAV-FQEVSTJZSA-N (4s)-4,7-bis(phenylmethoxycarbonylamino)heptanoic acid Chemical compound C([C@@H](CCC(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UIQZXKNNJHYEAV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWNQRCRMEYGPNQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine Chemical compound C1CNCCN2CCCC=C21 PWNQRCRMEYGPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJINJSFYTZPEJ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-3-ium-2-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1N=CC=CN1 IAJINJSFYTZPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCDUBORCNDFBQK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[carbamimidoyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]phenyl]-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1N(C(=N)N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VCDUBORCNDFBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJBFILRQMRECCK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SJBFILRQMRECCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXYQHDXDCJQOFD-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC#N BXYQHDXDCJQOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDIXIIRIRDYAF-GFCCVEGCSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@H](CC)CCC(N)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@H](CC)CCC(N)=O XYDIXIIRIRDYAF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CEYMDIJGTFQTTB-AWEZNQCLSA-N CC[C@@H](CCCNC(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC[C@@H](CCCNC(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CEYMDIJGTFQTTB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXIGJOALVLWMJU-UHFFFAOYSA-N C[S+]=C(N)N Chemical class C[S+]=C(N)N IXIGJOALVLWMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHCBOJSNHPKNIF-UHFFFAOYSA-O C[S+]=C(NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C[S+]=C(NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O WHCBOJSNHPKNIF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000604754 Flexibacter Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N N-ethylasparagine Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 108700015364 TAN 1057B Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N ammonium carbonate Chemical class N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZDEAUTNFQREBGB-SANMLTNESA-N benzyl (2S)-2-[(2Z)-2-diazoacetyl]-5-[phenylmethoxycarbonyl-[(E)-N'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl]amino]pentanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)C=[N+]=[N-])CCN(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDEAUTNFQREBGB-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-hydroxyhexyl)carbamate Chemical compound OCCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCFCCTYVIBPTG-NRFANRHFSA-N benzyl n-[(3s)-7-(phenylmethoxycarbonylamino)heptan-3-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](CC)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ATCFCCTYVIBPTG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- CGAMNSKIHXUDMK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[methylsulfanyl(phenylmethoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N=C(SC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CGAMNSKIHXUDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNWUXPGAQWFYDA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-hexylcarbamate Chemical compound CCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FNWUXPGAQWFYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUBXIFZIXTTHU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methyl-n-(c-methylsulfanyl-n-phenylmethoxycarbonylcarbonimidoyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)C(SC)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PNUBXIFZIXTTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYILZBEBJBXTP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-octylcarbamate Chemical compound CCCCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTYILZBEBJBXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEUPRLHARDTMBM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-pentylcarbamate Chemical compound CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LEUPRLHARDTMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical group 0.000 description 1
- OZYHLCOUAISLLG-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC1 OZYHLCOUAISLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UJMOGXYYTJKILM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-5-cyanopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(N)CCC#N UJMOGXYYTJKILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(O)(=O)=O XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGCVTRFHNZIYCG-HNNXBMFYSA-N methyl (3s)-6-(ethylamino)-3-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound CCNCCC[C@@H](CC(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JGCVTRFHNZIYCG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LCTPXLZZSAVJDH-ZDUSSCGKSA-N methyl (3s)-6-amino-3-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](CCCN)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LCTPXLZZSAVJDH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BLSAFRFCTHDCGW-WTKPLQERSA-N methyl (z)-9-(phenylmethoxycarbonylamino)non-3-enoate Chemical compound COC(=O)C\C=C/CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BLSAFRFCTHDCGW-WTKPLQERSA-N 0.000 description 1
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYSVIMUYDWOPM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(3-nitrophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WCYSVIMUYDWOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- ZMWBCGMRXBPXEU-JGVFFNPUSA-N tan-1057-b Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)CC(=O)N(C)[C@@H]1CN=C(NC(N)=O)NC1=O ZMWBCGMRXBPXEU-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predmetný vynález sa týka nových derivátov prírodných látok, spôsobov ich prípravy, farmaceutických prostriedkov zahrňujúcich tieto deriváty a použitia týchto derivátov na liečenie porúch u ľudí a zvierat.
Doterajší stav techniky
Vo zverejnenej európskej patentovej prihláške číslo EP-A-0339596 boli opísané antibiotiká všeobecného vzorca
ktoré je možné získať kultiváciou mikroorganizmu z rodu Flexibacter.
V uvedenom dokumente boli konkrétne opísané zlúčeniny vzorca
v ktorých má atóm uhlíka označený písmenom A konfiguráciu S (táto zlúčenina sa označuje ako TAN-1057A) alebo konfiguráciu R (táto zlúčenina sa označuje ako TAN-1057B). V publikácii Y. Funabashi a spolupracovníci, Tetrahedron,
1993, 49,13, bola opísaná chemická a štruktúrna charakteristika zlúčeniny
31661/H ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ·· ··· · · · · ·· • · · · · · ···· · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·· · ··
TAN-1057A a zlúčeniny TAN-1057. Publikácia B.N.Katayama a spolupracovníci, J. Antibiotics, 1993, 46, 606, pojednáva o taxonómii organizmov produkujúcich zlúčeninu TAN-1057 a o biologických vlastnostiach zlúčeniny TAN-1057. Totálna syntéza zlúčenín TAN-1057 bola opísaná v publikácii C. Yuan a R. M. Williams, J. Am. Chem. Soc.. 1997, 119, 11777, a v publikácii A. de Meijere a spolupracovníci; Eur. J. Org. Chem., 1998, 777. Prvé deriváty zlúčenín TAN-1057 boli opísané v publikácii R. M. Williams; J. Antibiotics, 51, 189, 1998. Avšak väčšina derivatizácií opísaných v tejto publikácii sa týka cyklickej amidomočovinovej skupiny obsiahnutej v štruktúre týchto zlúčenín. Tak boli napríklad opísané deriváty všeobecného vzorca
R kde
R je acetátová skupina (Ac), skupina COPh, skupina COOMe, skupina SO2Me a skupina CO2CH2Ph.
Vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/07685, ktorá bola zverejnená po vzniku práva prednosti tejto prihlášky, boli opísané deriváty, ktoré sú acylované na cyklickej amidomočovinovej skupine, ktorá je prítomná v štruktúre uvedených zlúčenín, a ktoré sú ďalej fosforylované, všeobecného vzorca: kde
31661/H
R2 je skupina -C-R alebo skupina - P-R
I
OH
Iba dve derivatizácie opísané vo vyššie uvedenej publikácii R. M.
Williams, J. Antibiotics, 1998, 51, 189, sa týkajú (S)-p-homoarginínovej skupiny:
Cieľom teda bolo syntetizovať ďalšie deriváty zlúčenín TAN-1057, aby bolo možné skúmať ich biologické vlastnosti a/alebo farmakologické účinky. Po prekonaní obtiažnych syntetických problémov boli úspešne syntetizované ďalšie nové zlúčeniny, ktoré sú derivatizované na (S)-p-homoarginínovej skupine, ktorá je prítomná v štruktúre zlúčenín TAN-1057, a to pomocou nového, všeobecne aplikovaného spôsobu, pričom tieto zlúčeniny majú pri súčasnom zachovaní porovnateľnej aktivity trochu neočakávane výrazne nižšiu toxicitu.
Podstata vynálezu
Predmetný vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde
(O
31661/H ··
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka;
X je skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-, v ktorej m je číslo 0, 1 alebo 2;
D je vybrané zo skupiny zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov
D1 až D3: H
D1=-nh2
R3 H
| .5 |
R2 NH2 kde
D3 =
R2 je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;
R3 je atóm vodíka; alebo
R2 a R3 spolu vytvárajú oxoskupinu;
Y je lineárna alebo rozvetvená alkándiylová skupina obsahujúca od 1 do 5 atómov uhlíka, v ktorej môže prípadne byť jeden atóm uhlíka nahradený skupinou -O- alebo skupinou -NH-, a ktorá môže prípadne byť substituovaná hydroxylovou skupinou alebo oxoskupinou, alebo skupina všeobecného vzorca
31661/H ·· · • · kde
(CH2>r a s sú nezávisle od seba čísla 0,1 alebo 2;
Z je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov kde
-CN,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 a R19 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkanoylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, tercbutoxykarbonylovú skupinu a benzyloxykarbonylovú skupinu a benzylovú skupinu;
31661/H
Q je atóm kyslíka alebo atóm síry;
p je číslo 1,2 alebo 3; a ·· ·· ·· · ·· ···· ··· · · · ··· ···· ·· • · · · · · ···· · · · ···· ·· ·· · ·· ···
Het je päť- alebo šesťčlenná heteroaromatická skupina obsahujúca od do 4 atómov dusíka, s výnimkou zlúčenín, kde
R1 je metylová skupina, m je 1, D je skupina všeobecného vzorca Di,
Y je skupina -(CH2)3- a Z je skupina vzorca
a z farmaceutického hľadiska prijateľných solí týchto zlúčenín.
Uvedený prípad kombinácie substituentov zodpovedajúci štruktúre zlúčenín TAN-1057A/B, keď R1 je metylová skupina, m je číslo 1, D je skupina všeobecného vzorca Di, Y je skupina -(CH2)3- a Z je skupina vzorca
ktorý je vylúčený z rozsahu predmetného vynálezu, zodpovedá prípadu, keď D je skupina všeobecného vzorca D2, R2 a R3 sú atómy vodíka, R1 je metylová skupina, m je čislo 1, Y je skupina -(CH2)2- a Z je skupina vzorca
ktorý je teda tiež vylúčený z rozsahu predmetného vynálezu.
31661/H ·· ·· ·· · ·· ···· ··· · · · ··· · · · · ·· • · · · · · ···· · · ·
Ί
Vo výhodnom uskutočnení sa predmetný vynález týka zlúčenín ······ ·· · ·· · všeobecného vzorca (I):
nh2 (D kde
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka;
X je skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-, v ktorej m je číslo 0, 1 alebo 2;
D je vybrané zo skupiny všeobecných vzorcov Di až D3:
nh2
R3 H
| .5 |
R2 NH2 kde d3= —A— nh2
R2 je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;
R3 je atóm vodíka; alebo
R2 a R3 spolu vytvárajú oxoskupinu;
Y je lineárna alebo rozvetvená alkándiylová skupina obsahujúca od 1 do 5 atómov uhlíka, v ktorej môže prípadne byť jeden atóm uhlíka nahradený
31661/H ·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· ··· ···· ·· • · e · · · ···· · · · skupinou -O- alebo skupinou -NH-, a ktorá môže pripadne byť substituovaná hydroxylovou skupinou alebo oxoskupinou, alebo skupina všeobecného vzorca ···· ·· ·· · ·· ··· kde
r a s sú nezávisle od seba čísla 0, 1 alebo 2;
Z je vybrané zo skupiny zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov
kde
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 a R19 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka,
31661/H • · · ···· ·· ·· · ·· · alkanoylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, tercbutoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu a benzylovú skupinu;
Q je atóm kyslíka alebo atóm síry;
p je číslo 1,2 alebo 3; a
Het je päť- alebo šesťčlenná heteroaromatická skupina obsahujúca od do 4 atómy dusíka, s výnimkou zlúčenín, kde
R1 je metylová skupina, m je 1, D je skupina všeobecného vzorca Di, Y je skupina -(CH2)3- a Z je skupina vzorca
(čo zodpovedá prípadu, keď D je skupina všeobecného vzorca D2, R2 a R3 sú atómy vodíka, R1 je metylová skupina, m je číslo 1, Y je skupina -(CH2)2- a Z je skupina vzorca
31661/H a z farmaceutického hradiska prijateľných solí týchto zlúčenín.
Index m v skupiny všeobecného vzorca -(CH2)m-, ktorú predstavuje skupina X, je výhodne 1 alebo 2. V súlade s tým teda skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-, ktorú môže predstavovať skupina X, výhodne zahrňuje metylénovú skupinu alebo etylénovú (etán-1,2-diylovú) skupinu. V zvlášť výhodnom uskutočnení predmetného vynálezu predstavuje X metylénovú ·· ·· ·· · ·· • · · · · · · ··· • · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ···· ·· ·· · ·· · skupinu.
Lineárna alebo rozvetvená alkándiylová skupina obsahujúca od 1 do 5 atómov uhlíka, v ktorej môže prípadne byť jeden atóm uhlíka nahradený skupinou -O- alebo skupinou -NH-, a ktorá môže prípadne byť substituovaná hydroxylovou skupinou alebo oxoskupinou, ktorú predstavuje skupina Y, zahrňuje napríklad lineárne alkándiylová skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka, ako je metylénová skupina, etylénová skupina, propán-1,3-diylová skupina, bután-1,4-diylová skupina a pentán-1,5-diylová skupina. Vo výhodnom uskutočnení predmetného vynálezu predstavuje Y lineárne alkándiylová skupiny obsahujúce od 1 do 4 atómov uhlíka.
Lineárna alebo rozvetvená alkándiylová skupina obsahujúca od 1 do 5 atómov uhlíka, v ktorej môže prípadne byť jeden atóm uhlíka nahradený skupinou -O- alebo skupinou -NH-, a ktorá môže prípadne byť substituovaná hydroxylovou skupinou alebo oxoskupinou, zahrňuje napríklad skupiny vzorcov :
ktorú predstavuje skupina Y,
31661/H
O ·· ·· ·· · ·· · • · · · ··· ···· ··· ···· · · · • 9 · · · · ···· · · · · ···· ·· ·· · ·· ··· v tomto prípade je celkom ľubovoľné, ktorým koncom sú tieto skupiny viazané zo skupiny Z.
Skupiny všeobecných vzorcov
ktoré predstavuje skupina Y, zahrňujú napríklad symetrické zvyšky, v ktorých sú hodnoty indexov r a s rovnaké, alebo asymetrické zvyšky. Vo výhodnom uskutočnení predmetného vynálezu sú týmito skupinami symetrické zvyšky, v ktorých je r a s rovné 0, t.j. 1,2-fenylénová skupina, 1,3-fenylénová skupina a
1,4-fenylénová skupina. Zvlášť výhodne je touto skupinou 1,3-fenylénová skupina (alebo m-fenylénová skupina).
Vo všeobecnom vzorci (I) je skupina Z vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov
31661/H ·· ·· ·· · ·· ···· ··· · · · • · e · · · · ·· • · · · · · ···· · · · ···· ·· ·· · ·· ··· kde
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 a R19 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkanoylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, tercbutoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu a benzylovú skupinu;
Q je atóm kyslíka alebo atóm síry;
p je číslo 1, 2 alebo 3; a
Het je päť- alebo šesťčlenná heteroaromatická skupina obsahujúca od do 4 atómy dusíka.
Z týchto skupín, ktoré predstavuje skupina Z, je výhodná skupina všeobecného vzorca
alebo
HeL N I R kde R4, R5, R6, R7 a R17 majú vyššie uvedený význam.
Skupina Z zvlášť výhodne predstavuje skupinu všeobecného vzorca
kde R4, R5, R6 a R7 majú vyššie uvedený význam, pričom výhodne predstavujú atómy vodíka.
31661/H
| ·· | ·· | ·· | • | ·· | |||
| • · | • | • | • | • | • | • · | ·· |
| • | • | • | • | • | • e | • · | |
| • | • | • · | • | • | ···· · | • · | |
| ···· | ·· | ·· | • | ·· | ·· |
V skupine všeobecného vzorca He,^N/ Ä ktorú predstavuje skupina Z, je skupina zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov
Het výhodne vybraná zo skupiny
v tomto prípade môžu byť uvedené azolové skupiny, t.j. päťčlenné nenasýtené heterocyklické systémy obsahujúce od 1 do 4 atómov dusíka, viazané cez atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka.
Z uvedených zvyškov sú výhodné šesťčlenné heteroaromatické skupiny obsahujúce od 1 do 3 atómov dusíka.
Zvlášť výhodne skupina Het predstavuje pyridylovú skupinu, čo zahrňuje
2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, pričom zvlášť výhodne predstavuje skupina Het 2-pyridylovú skupinu.
Vo zvlášť výhodnom uskutočnení predmetného vynálezu predstavuje skupina Z skupinu
31661/H ·· · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· e
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu predstavuje skupina
Z skupinu všeobecného vzorca ·· ·· • · · · • ·· • ·· • ·· ···· ·· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ····· v ktorom R18 a R19 majú vyššie uvedený význam.
Alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, uvedenou vyššie pri definícii významov skupín R1 a R4 až R19, je lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, ŕerc-butylová skupina, sek-butylová skupina, izobutylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina, výhodne alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, zvlášť výhodne metylová skupina.
Skupina R4 až R19 výhodne predstavujú atómy vodíka.
Alkanoylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka, uvedenou vyššie pri definícii významov skupín R4 až R19, je napríklad formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina a butanoylová skupina, pričom výhodne je touto skupinou formylová skupina a acetylová skupina.
Skupina Q výhodne predstavuje atóm kyslíka.
p je výhodne 1 alebo 2.
Vo výhodnom uskutočnení predmetného vynálezu predstavuje D skupinu
H
D,=-nh2
V ďalšom výhodnom uskutočnení predmetného vynálezu predstavuje D skupinu všeobecného vzorca
R3 H
| .9 |
R2 NH2
31661/H ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ·· ··· · · · · · · • · · · · · ···· · · · ··· ··· · · ···· ·· ·· · ·· ··· kde R2 a R3 majú vyššie uvedený význam, pričom výhodne predstavujú atómy vodíka.
Vo výhodnom uskutočnení predmetného vynálezu predstavuje D skupinu nh2
Z týchto skupín sú výhodné skupiny vzorca Dí a všeobecného vzorca D2, pričom zvlášť výhodná je skupina Di. Ďalej je výhodné, pokiaľ obidve skupiny R2 a R3 v skupine všeobecného vzorca D2 predstavujú atómy vodíka.
Vhodnými, z farmaceutického hľadiska prijateľnými, soľami zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť bežné nejedovaté soli, ktorých skupina zahrňuje napríklad soli minerálnych kyselín, karboxylových kyselín alebo sulfónových kyselín. Skupina takýchto adičných solí kyselín zahrňuje soli organických kyselín (ako s napríklad acetáty, propionáty, laktáty, citráty, benzoáty, trifluóracetáty, maleáty, vínany, fumaráty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, mravčany, toluénsulfonáty, naftaléndisulfonáty atď.) a soli anorganických kyselín (ako sú napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, dusičnany, fosforečnany atď.).
V dôsledku prítomnosti dvojitých väzieb a asymetrických atómov uhlíka môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existovať vo forme stereoizomérov, ako sú cis- a trans-izoméry, a konfiguračných izomérov, ako sú enantioméry alebo diastereoizoméry. Tieto izoméry a ich zmesi patria do rozsahu predmetného vynálezu.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (II)
31661/H ·· · *· ·· ·· • · · • · • · • · ···· ·· • e · • ···· ·· ·· kde
X, Y a Z majú vyššie uvedený význam a
D' je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov
D'i až D*3
A
R3 H
| d-2 = | ||
| F | I2 > |
kde
R2 a R3 majú vyššie uvedený význam a
A je bežným spôsobom ochránená aminoskupina, so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)
kde
R1 má vyššie uvedený význam, v prítomnosti adičných činidiel a v prípade potreby v prítomnosti zásad, pričom na odstránenie bežne používanej chrániacej skupiny v chránenej aminoskupine A sa používajú metódy, ktoré sú sami o sebe známe.
Uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca (III) je možné syntetizovať
31661/H ···· · · · ··· ··· ···· · · • · · · · · ···· · · · spôsobom opísaným v publikácii V. V. Sokolov, S. I. Kozhushkov, S.
Nikolskaya, V. N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem., 1998,
777.
Zlúčeninami všeobecného vzorca (II), ktoré sa používajú na prípravu amidov, sú vhodné chránené aminokyseliny, ktoré je možné získať napríklad predĺžením reťazca α-aminokyselín (pozri publikácia H. M. M. Bastians, A. E. Alewijnse, J. L. van der Baan, H. C. J. Ottenheijm, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7659).
Pokiaľ uvedená lineárna alebo rozvetvená alkándiylová skupina obsahujúca od 1 do 5 atómov uhlíka, ktorú predstavuje skupina Y, obsahuje funkčné skupiny, ako je hydroxylová skupina, ketoskupina, esterová skupina alebo amidová skupina, dochádza k zavádzaniu alebo syntéze konkrétnej funkčnej skupiny štandardnými postupmi (pozri napríklad publikácia HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, VolumeXV/1 a 2).
Tak napríklad kyselinu 3-(benzyloxykarbonylamino)-3-[3'-(Nbenzyloxykarbonylguanidino)fenyl]propiónovú je možné pripraviť postupom znázorneným na schéme 1.
31661/H ·· ·· ·· · ·· ···· · · · ··· ··· · · · · · · • · · · · · ···· · · · ···· ·· ·· · ·· ···
Schéma 1
Jednotlivé skratky a symboly použité v tejto schéme majú nasledujúci význam:
Cbz: je benzyloxykarbonylová skupina, teda skupina vzorca
31661/H
MeOH: metanol
THF: tetrahydrofurán
H+: je symbol vyjadrujúci prítomnosť kyseliny.
V tomto prípade je napríklad zlúčenina D (ktorá bola opísaná v publikácii
E. Proft, F.-J. Becker, J. Prakt. Chemie, 1965, 30, 18) esterifikovaná metanolom v prítomnosti napríklad koncentrovanej kyseliny sírovej.
V dvojfázovom systéme tvorenom zmesou dichlórmetán/zásada, ako je napríklad nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, dochádza reakciou s benzylchlórmravčanom k prevedeniu voľnej aminoskupiny na benzylkarbamátovú skupinu. Potom dochádza k redukcii aromatickej ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· • · · · · · ···· · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· · ·· nitroskupiny pomocou chloridu cínatého. Následnou reakciou s bis(benzyloxykarbonyl)-S-metylmočovinou (pozri publikácia W. Su, Synth.
Commun., 1996, 26, 407) v prítomnosti chloridu ortutnatého a zásaditou hydrolýzou výsledného metylesteru dochádza ku vzniku karboxylovej kyseliny (I)·
Pri vyššie uvedených reakciách je možné namiesto tu uvedených rozpúšťadiel, kyselín a zásad použiť tiež všeobecne použiteľné rozpúšťadlá, kyseliny a zásady, ktorých výpočet je uvedený v ďalšom texte.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorých D predstavuje skupinu všeobecného vzorca D3 je možné pripraviť napríklad postupom znázorneným na schéme 2.
31661/H
| ·· | ·· | ·· | • | ·· · | ||
| • · | • | • | • · | • | • · | ·· |
| • | • | • | • · | • · | • · | |
| • | • · | • · · | ···· · | • · |
···· ·· ·· · ·· ···
Schéma 2
‘2
COOMe
Pd;C;H 2
-----=* ^NH2.HCI
Y \—COOMe
Cbzl/báz a -----—►
HO
HO n3 j^.NHCbz
COOMe %
[sAHCbz fN—COOMe s
CH3SO2CL báza
PPh3 rs^^NHCbz f '—COOMe Ctó V
Γ
CbzHN
MesO >
H,N
K.^NHCbz /V-COOMe %
O p^^NHCbz / V-COOMe s dioxán·
--NaOH voda
CbzN
CbzHN
NaN3 sch3
CbzHN NCbz^
HgCI2 [^^NHCbz yV-COOH J?
Jednotlivé skratky a symboly použité v tejto schéme majú nasledujúci význam:
| Bn: | je skupina -CH2-Ph |
| Cbz: | je skupina PhCH2-O-C(O)- |
| Mes: | je skupina CH3SO2- |
| Me: | je metylová skupina. Uvedené reakcie sa výhodne vykonávajú za podmienok opísaných |
31661/H ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ·· ··· · · · · ·· • · · · · ······· · v nižšie uvedených príkladoch uskutočnenia vynálezu.
Zvyšok Z uvedenej kyselinovej zložky všeobecného vzorca (II) je v princípe možné syntetizovať reakciou derivátu S-metyltiomočoviny s terminálnou aminoskupinou. Táto reakcia je v prípade potreby sprostredkovaná zásaditými činidlami, ako sú terciárne amíny alebo hydroxid sodný, v prítomnosti chloridu ortutnatého.
Pokiaľ je skupinou Z karbamátová skupina, je možné túto karbamátovú skupinu získať reakciou terminálnej aminoskupiny s esterom kyseliny chlórmravčej v prítomnosti zásady (napríklad v prítomnosti terciárneho amínu alebo hydroxidu sodného) (pozri schéma 3). V tomto prípade môže byť karboxylová skupina prítomná vo forme alebo môže byť blokovaná vhodnou chrániacou skupinou (napríklad vo forme alkylesteru).
31661/H • · ·· · rf · ·· ···· ··· ·· ··· · · · · ·· • · · · · · ···· · · · ··· · · · · ···· ·· ·· · ··
Schéma 3
Substituenty alebo substitučné skupiny uvedené na tejto schéme majú vyššie uvedený význam a skupina Hal predstavuje atóm halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
V prípade, že pri vyššie uvedenom postupe nie sú skupiny R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 a R19 atómy vodíka, ale sú alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 6 atómov, alkanoylové skupiny obsahujúce od 1 do 4 atómov uhlíka, terc-butyloxykarbonylové skupiny, benzyloxykarbonylové skupiny a benzylové skupiny, sú dané aminoskupiny alkylované obvyklými spôsobmi, napríklad pomocou alkylačných činidiel, ako sú alkylhalogenidy, estery sulfónových kyselín alebo substituované alebo nesubstituované dialkyl- alebo diarylsulfonáty, ako je metyljodid, alebo
31661/H • · · dimetylsulfát, a k zavádzaniu alkanoylových skupín obsahujúcich od 1 do 4 atómov uhlíka, terc-butyloxykarbonylové skupiny, benzyloxykarbonylové skupiny a benzylové skupiny, čo sú bežne používané skupiny pre chránené aminoskupiny, sa rovnako používajú obvyklé postupy, opísané napríklad v publikácii T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York, 1991.
Uvedená skupina, ktorá sa bežne používa na chránenie aminoskupiny v uvedenej, bežným spôsobom ochránenej aminoskupine A, sa výhodne odstraňuje nižšie opísanými spôsobmi.
Pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III) sa ako adičné činidlá vhodne používajú známe reakčné činidlá, ako je napríklad O-(7azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (ktorý sa označuje skratkou HATU) alebo bróm-tris-pyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (ktorý sa označuje skratkou PyBroP), pretože ich použitím je zaistený hladký priebeh adičnej reakcie s vysokými výťažkami.
Ako skupiny bežne používané na chránenie aminoskupiny v uvedenej, bežným spôsobom ochránenej aminoskupine A (t.j. bežným spôsobom ochránenej skupine -NH2) sa podľa predmetného vynálezu vhodne používajú skupiny, ktoré sa obvykle používajú na chránenie aminoskupiny v oblasti peptidovej chémie. Skupina takýchto chrániacich skupín výhodne zahrňuje benzyloxykarbonylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, 4metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, terc-butoxykarbonylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu, ftaloylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, fluórfenyl9-metoxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, 2chlóracetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4-chlórbenzoylovú skupinu, 4brómbenzoylovú skupinu, 4-nitrobenzoylovú skupinu, ftalimidovú skupinu, izovaleroylovú skupinu alebo benzyloxymetylénovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, 2,4-dinitrobenzylovú skupinu, 4-nitrofenylovú skupinu, 4metoxyfenylovú skupinu alebo trifenylmetylovú skupinu, zvlášť výhodnou skupinou chrániacou aminoskupinu podľa predmetného vynálezu je
31661/H • · • · · benzyloxykarbonylová skupina.
Na odstránenie uvedenej skupiny, ktorá sa bežne používa na chránenie aminoskupiny v uvedenej, bežným spôsobom ochránenej aminoskupine A sa používajú obvyklé spôsoby (opísané napríklad v publikácii T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York, 1991, konkrétne sa ŕerc-butyloxykarbonylová skupina výhodne odstraňuje reakciou s kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne, fluorenyl-9metoxykarbonylová skupina sa výhodne odstraňuje hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Rany nikel, paládium, paládium na aktívnom uhlí alebo platina alebo výhodne chlorid paládnatý. Pri tejto reakcii je rovnako možné odstrániť akúkoľvek skupinu chrániacu aminoskupinu v skupine Z, ako je napríklad benzyloxykarbonylová skupina.
Pri uskutočňovaní predmetného vynálezu sa vyššie uvedené reakcie vykonávajú v inertných organických rozpúšťadlách, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. Skupina takýchto rozpúšťadiel zahrňuje étery, ako je dietyléter, 1,4-dioxán alebo tetrahydrofurán, halogénové uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán alebo tetrachlóretán, uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropylalkohol, nitrometán, Ν,Ν-dimetylformamid alebo acetonitril. Ďalej je rovnako možné použiť pri uskutočňovaní tohto vynálezu zmes uvedených rozpúšťadiel. Zvlášť výhodne sa podľa predmetného vynálezu používa dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, metanol alebo Ν,Ν-dimetylformamid.
Vyššie uvedené reakcie všeobecne sa uskutočňujú v teplotnom rozpätí od 0 °C do 150 °C, výhodne v rozpätí od 0 °C do 70 °C. Uvedené reakcie je možné vykonávať za atmosférického, zvýšeného alebo zníženého tlaku (napríklad pri tlaku od 50 kilopascalov do 500 kilopascalov (pri tlaku od 0,5 baru do 5 barov). Všeobecne sa uskutočňujú uvedené reakcie pri atmosférickom tlaku.
Skupina zásad, ktoré sa vhodne používajú pri postupoch podľa predmetného vynálezu, všeobecne zahrňuje sodnú soľ bistrimetylsilylamidu
31661/H ·· ·· ·· · ·· · • · · · ··· ···· ··· ···· ·· · • · · · · · ···· · · 4 · • · · · · · ··· ···· ·· ·· · ·· ··· alebo lítnu soľ bistrimetylsilylamidu, alkalické hydroxidy, ako je hydroxid sodný, hydroxid lítny alebo hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrid sodný, alebo organické trialkylamíny obsahujúce v každej alkylovej skupine 1 až 6 atómov uhlíka, ako je trietylamín, alebo heterocyklické zlúčeniny, ako je 1,4diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (DBU), pyridin, diaminopyridín, metylpiperidín alebo N-metylmorfolín. Výhodne sa podľa predmetného vynálezu používa hydroxid lítny, hydrogenuhličitan sodný, pyridin, diizopropyletylamín a trietylamín.
Skupina kyselín, ktoré sa vhodne používajú podľa predmetného vynálezu, môže zahrňovať organické kyseliny (ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina trichlóroctová, kyselina trifluóroctová, atd’.), anorganické kyseliny (ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, chlorovodík, bromovodík, fluorovodík atď) atď.
Deriváty prírodných látok podľa predmetného vynálezu majú zaujímavé farmakologické účinky. Konkrétne majú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu antibakteriálne účinky a sú preto účinné pri likvidácii bakteriálnych infekcií u ľudí a zvierat. Navyše nevýhodou už známych zlúčenín TAN-1057A a B je, že u choroboplodných zárodkov ošetrovaných týmito zlúčeninami dochádza veľmi rýchle k vyvinutiu rezistencie k týmto zlúčeninám, pričom sa predpokladá, že v prípade zlúčenín podľa predmetného vynálezu môže dochádzať k uvedenému vyvinutiu rezistencie menšou rýchlosťou za súčasného zachovania antibakteriálnych účinkov, ktoré sú porovnateľné s rovnakými účinkami známych zlúčenín TAN-1057A a B.
Zlúčenina TAN-1057A, B vykazuje výraznú toxicitu v pečeni a bunkách imunitného systému, čo v skutočnosti vylučuje použitie týchto zlúčenín pri liečení bakteriálnych infekcií. V porovnaní so zlúčeninou TAN-1057A, B majú všetky zlúčeniny podľa predmetného vynálezu zníženú toxicitu, čo môže umožniť ich terapeutické použitie.
31661/H ···· ··· ··· ··· ···· · · • · · · · · ···· · · ·
Stanovenie minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC)
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) bola stanovená zrieďovacím testom. Kultúry testovaných choroboplodných zárodkov (S. aureus 133), ktoré boli kultivované cez noc v bujóne Isosensitest, boli nariedené v pomere 1:1000 plodových teľacím sérom (FCS) alebo bujónom Isosensitest a inkubované so zriedenými roztokmi testovaných zlúčenín (bolo použité postupné riedenie v pomere 1:2).
Výber baktérií rezistentných ku zlúčenine TAN-1057A,B
Baktérie kmeňa S. aureus 133 boli 24 hodín inkubované spolu s rôzne koncentrovanými roztokmi zlúčeniny TAN-1057A.B. Baktérie, ktoré vykázali viditeľný rast pri zvýšených koncentráciách zlúčeniny TAN-1057A.B, boli prevedené do nových kultivačných fliaš, ktoré obsahovali roztoky zlúčeniny TAN-1057A.B iných koncentrácií a znovu inkubované. Tento postup bol niekoľko dní opakovaný, pričom dochádzalo krok za krokom k výberu baktérií, ktoré mali zvýšenú rezistenciu ku zlúčenine TAN-1057A.B. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) vysoko rezistentných baktérií S. aureus 133 bola väčšia ako 100 pg/ml (začiatočná minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) bola menšia ako 0,1 pgram/ml). Na testovanie boli použité baktérie z tejto výberovej série, ktorých minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) bola menšia ako 0,1, 0,8, 25, 100 a väčšia ako 100 pg/ml. Týmto spôsobom teda bolo možné identifikovať deriváty zlúčeniny TAN-1057A.B, ktoré vykazujú antibakteriálne účinky proti bunkám rezistentných ku zlúčenine TAN-1057A.B.
Toxikologické štúdie
Opis použitých metód:
Testy zlučiteľnosti vzorových zlúčenín boli vykonávané pomocou kultúr eukaryotických buniek. Ako indikátor organošpecifickej toxicity boli použité
31661/H ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ·· ··· ···· ·· • · · · · · ···· · · · • · · · · · ·· ··· ·· ·· · ·· hepatocyty (HepG2) a myšie makrofágové bunky (J774.A1). Použitá myšia makrofágová bunková línia je zvlášť citlivým indikátorom, ktorý sa používa pri toxikologických testoch. Všetky testované deriváty vykázali nižšiu toxicitu ako zlúčenina TAN-1057A.B.
Test s bunkami HepG2
Po ošetrení ľudských pečeňových buniek HepG2 vybranými zlúčeninami bola skúšaná vitalita a funkcionalita týchto buniek. V každom prípade bolo 2 x 104 až 1 x 105 buniek inkubovaných 40 až 48 hodín pri teplote 37 °C v médiu RPMI 1640 (dostupného od spoločnosti Whittacker) spolu s 10 % tepelne deaktivovaného plodového teľacieho séra (dostupného od spoločnosti Gibco). Inkubačný objem 200 pl obsahoval dané testované zlúčeniny v koncentráciách 10 μΙ/ml, 2 μΙ/ml a 0,4 μΙ/ml.
Vitalita bola skúšaná meraním fluorescencie po pridaní 20 μΙ modrej Alamar (Alamar Blue) (dostupnej od spoločnosti Biosource pod katalógovým číslom DAL 1100), pričom vlnová dĺžka excitačného žiarenia bola 544 nanometrov a vlnová dĺžka emitovaného žiarenia bola 590 nanometrov.
Funkcionalita buniek HepG2 bola skúšaná meraním sekrécie apo B100 a a2-makroglobulínu po ošetrení testovanými zlúčeninami. Za týmto účelom bol systémom ELISA stanovený obsah bielkovín v kvapalinách nad vlastnou kultúrou po 40 až 48 hodinách inkubácie. Apo B100 bol naviazaný na králičie ahLDL (ktorého použité množstvo bolo 1 mg/ml) a kvantifikácia bola vykonaná pomocou peroxidázou konjugovanej monoklonálnej protilátky (ahLDL_POD) s prídavkom substrátu TMB/H2O2. Optická hustota bola meraná pri vlnovej dĺžke 450 nanometrov.
Na stanovenie množstva a2-makroglobulínu bol použitý systém ELISA (dostupný od spoločnosti Biodesign pod katalógovým číslom H 45205M).
Kvantifikácia bola vykonaná, podobne ako v predchádzajúcom prípade, pomocou substrátu TMB/H2O2 a meraním optickej hustoty pri vlnovej dĺžke 450 nanometrov.
31661/H ·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ·· ··· · · · · e · • · · · · ······ · ···· ·· ·· · ··
Test s bunkami J774.A1
V každom prípade bolo 1,2 x 104 buniek inkubovaných 24 hodín pri teplote 37 °C. K bunkám boli v rôznych koncentráciách pridané testované zlúčeniny a takto ošetrené bunky boli inkubované ďalších 72 hodín, potom boli bunky 2 hodiny vystavené pôsobeniu 50 pl roztoku neutrálnej červene (Neutrál Red) (dostupné od spoločnosti Sigma pod katalógovým číslom N 2889), premyté médiom PBS a denaturované zmesou etanol/ľadová kyselina octová.
Uvedené kultúry boli merané v čítači ELISA pri vlnových dĺžkach 540 nanometrov a 630 nanometrov. Zo získaných hodnôt boli extrapoláciou získané hodnoty IC5o, ktoré indikujú, pri akej koncentrácii dochádza ku zníženiu vitality uvedených buniek, merané sorpciou neutrálnej červene (Neutrál Red), na 50 %, v porovnaní s neošetrenou vzorkou kontrolných buniek.
Výsledky:
Uvedené kultúry boli inkubované 18 až 24 hodín pri teplote 37 °C. V každom prípade bola najnižšia koncentrácia zlúčeniny, pri ktorej dochádzalo k viditeľnému rastu baktérii, stanovená ako hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC).
| Príklad | MIC v FCS (S. aureus', pgram/ml) |
| 1 | 0,2 |
| 2 | 50 |
| 3 | 100 |
| 4 | 0,4 |
| 5 | 0,1 |
| 6 | 0,8 |
| 7 | 0,8 |
| 8 | 1,6 |
31661/H • · · ·· · ·· · • · · ·· · • · · · ·· • ···· · · ·· • · · · · · ·· · ·· ···
| Príklad | MIC v FCS (S. aureus\ pgram/ml) |
| 9 | 1,6 |
| 10 | 3,2 |
| 11 | 3,2 |
| 12 | 6,3 |
| 13 | 12,5 |
| 14 | 12,5 |
| 15 | 100 |
| 16 | 100 |
| 17 | 6,3 |
| 18 | 12,5 |
| Porovnávací príklad | |
| TAN-1057A.B (zmes epimérov 1:1) | 0,1 |
Izoláty S. aureus 133 so strednou a vysokou rezistenciou ku zlúčenine TAN-1057A.B boli testované v porovnaní s derivátmi podľa predmetného vynálezu. Pri testoch minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) vykonávaných s izolátmi, ktoré vykázali strednú rezistenciu ku zlúčenine TAN-1057A.B (MIC zlúčeniny TAN-1057A.B = 0,8 yg/ml) vykázala zlúčenina podľa príkladu 4 lepšie antibakteriálne účinky (MIC zlúčeniny podľa príkladu 4 = 0,2 pg/ml).
In vivo test antibakteriálnych účinkov
Myši boli infikované 1x106 baktérií kmeňa S. aureus 133 v 5 % mucíne (i.p.) a 30 minút po tejto infekcii boli ošetrené intravenózne podaním testovacích zlúčenín. Všetky infikované myši, ktoré neboli ošetrené zahynuli. Terapeutická dávka zlúčeniny TAN-1057A.B a zlúčeniny podľa príkladu 4, pri ktorej všetky myši prežili (t.j. dávka označovaná skratkou ED100) bola v obidvoch prípadoch 1 ml/kg telesnej hmotnosti.
I pri použití najvyššej koncentrácie nevykazovali zlúčeniny podľa príkladu
31661/H ·· ·· ·· · ·· ··· ··· · · • a · ···· ·· • · e · · · a··· · · e a 2 žiadnu inhibíciu pri vyššie opísaných testoch vitality a funkcionality (IC50 >
pg/ml). Pri testoch vykonávaných s a2-makroglobulínom vykázala zlúčenina
TAN-1057A.B inhibičné účinky (IC50 7 pg/ml).
Pri vyššie opísanom teste vitality, pri ktorom sa používajú bunky J774A1 a neutrálna červeň (Neutrál Red), bola pre zlúčeninu TAN-1057A.B stanovená hodnota IC50 0,25 pg/ml. Všetky testované deriváty zlúčeniny TAN-1057 podľa predmetného vynálezu vykázali vyššie hodnoty IC50, čo v niektorých prípadoch indikovalo výrazne lepšiu zlučiteľnosť týchto zlúčenín.
Zistiteľné hodnoty IC50 sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
| Príklad | Hodnota IC50 |
| TAN-1057A.B (zmes epimérov 1:1) | 0,25 |
| 1 | 3 |
| 2 | 6 |
| 3 | 40 |
| 4 | 25 |
| 5 | 6 |
| 6 | 5,5 |
| 7 | 50 |
| 8 | 1.8 |
Akútna toxicita zlúčeniny TAN-1057A,B a zlúčeniny podľa príkladu 4
Akútna toxicita uvedených zlúčenín bola stanovená tak, že bola stanovená dávka, pri ktorej prežilo 50 % takto ošetrených myší (t.j. dávka označovaná skratkou LD50). Po intraperitoneálnom podaní uvedených testovaných zlúčenín bolo zistené, že hodnota LD50 pre zlúčeninu TAN1057A, B bola 100 pg/kg telesnej hmotnosti, zatiaľ čo hodnota LD50 pre zlúčeninu podľa príkladu 4 bola väčšia ako 400 pg/kg.
Tieto výsledky odrážajú výrazne nižšiu toxicitu zlúčenín podľa
31661/H ·· ·· ·· · ·· ··· · · · · · ··· · · · · · · • · · · · · ···· · · · ♦ · · ··· ·· ··· ·· ·· · ·· predmetného vynálezu. Avšak ako už bolo opísané vyššie, in vivo terapeutické aktivity zlúčeniny TAN-1057A.B a zlúčeniny podľa príkladu 4 boli porovnateľné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu majú široké spektrum antibakteriálnych účinkov, najmä proti grampozitívnym baktériám a niektorým gramnegatívnym baktériám a rovnako proti tyčinkovitým baktériám. Vďaka týmto vlastnostiam je možné tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu použiť ako chemoterapeuticky aktívne zlúčeniny v humánnej a veterinárnej medicíne.
S pomocou týchto zlúčenín je možné likvidovať grampozitívne baktérie (so zvlášť dobrým účinkom proti baktériám z rodu Staphylococcus, vrátane kmeňa Staphylococcus aureus, ktorý je rezistentný k methilicínu), gram negatívne baktérie (napríklad baktérie Moraxella catarrahlis) a tiež tyčinkovité baktérie a predchádzať, zlepšiť a/alebo vyliečiť poruchy spôsobené týmito patogénmi.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú veľmi vhodné na použitie pri prevencii a chemoterapii miestnych a systemických infekcií, spôsobených vyššie uvedenými patogénmi, v humánnej a veterinárnej medicíne.
Do rozsahu predmetného vynálezu sú zahrnuté farmaceutické prípravky, ktoré okrem nejedovatých inertných, z farmaceutického hľadiska prijateľných nosičov alebo excipientov, zahrňujú jednu alebo viac zlúčenín podľa predmetného vynálezu, alebo ktoré sa skladajú z jednej alebo viac aktívnych zlúčenín podľa predmetného vynálezu a rovnako spôsoby prípravy týchto prípravkov.
Aktívna zlúčenina(y) podľa predmetného vynálezu môže (môžu) byť v prípade potreby pritomná(é) v jednom alebo vo viacerých vyššie uvedených nosičoch v mikroenkapsulovanej forme.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky podľa predmetného vynálezu by výhodne mali obsahovať od približne 0,1 hmotnostného % do 99,5 hmotnostného %, výhodne od približne 0,5 hmotnostného % do 95 hmotnostných % terapeuticky aktívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu,
31661/H ·· ·· ·· · ···· ··· · · ·· ··· · · · · ·· · • · · · · · ···· · · · · ··· · · · ··· ···· ·· ·· · ·· ··· ·· vztiahnuté na celkovú hmotnosť danej zmesi.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky podľa predmetného vynálezu môžu okrem zlúčenín podľa predmetného vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický aktívne zlúčeniny.
Všeobecne bolo zistené, že je výhodné, ako v prípade humánnej medicíny, tak v prípade veterinárnej medicíny, podávať aktívne zlúčeninu(y) podľa predmetného vynálezu v celkovej dávke od približne 0,5 do približne 500 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, výhodne v množstve od 5 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, pričom túto celkovú dávku je v prípade potreby možné rozdeliť na niekoľko jednotlivých čiastkových dávok, ktorých súčet sa rovná celkovej dennej dávke. Tieto jednotlivé čiastkové dávky výhodne obsahujú aktívnu zlúčeninu(y) podľa predmetného vynálezu v množstve od približne 1 do približne 80 mg/kg telesnej hmotnosti, zvlášť veľa potom v množstve od 3 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
Na rozšírenie spektra účinkov a na dosiahnutie zvýšenej aktivity je rovnako možné kombinovať zlúčeniny podľa predmetného vynálezu s inými antibiotikami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcom texte sú použité okrem iného tieto skratky:
DMF N,N-dimetylformamid
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát
PE petroléter (čo je zmes uhľovodíkov s teplotou varu 40 °C až 80 °C)
THF tetrahydrofurán
31661/H
ΦΦ φφ ·· φ ·· φ φ φ · ··· φ · • · e ···· t · • · · · · · ···· · · · φ φ · φφφ φ φ φφφφ φφ φ· φ ··
Príklad 1
Dihydrochlorid (3'S,5R,S)-5-[N-metyl-N-(3'-amino-7'-guanidinoheptanoyl)amino]-5,6-dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Roztok 40 mg (0,216 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2ureidopyrimidín-4-ónu, 131 mg (0,261 mmol) kyseliny (3S)-3-benzyloxykarbonylamino-7-[bis-(N-benzyloxykarbonyl)guanidino]heptánovej, 80 mg (0,432 mmol) O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HATU) a 53 mg (0,432 mmol) diizopropyletylamínu v 5 ml N,Ndimetylformamidu (DMF) bol 16 hodín miešaný pri teplote 23 °C. Potom bolo zo zmesi odstránené pri zníženom tlaku rozpúšťadlo a zvyšok bol miešaný s 2 M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva bola dekantovaná od zvyšku, ktorý bol následne rozpustený v dichlórmetáne. Táto organická fáza bola dvakrát extrahovaná 2 M kyselinou chlorovodíkovou, sušená nad bezvodým síranom sodným a zahustená pri zníženom tlaku. Takto bolo získaných 155 mg (93 %) adičného produktu vo forme pevnej bielej látky [MS (ESI): 772 (M+H)+J. Táto pevná látka bola rozpustená v 30 ml metanolu, ku vzniknutému roztoku bolo pridaných 65 mg (0,369 mmol) chloridu paladnatého a vzniknutá zmes bola 4 hodiny miešaná pri atmosférickom tlaku vo vodíkovej atmosfére. Potom bol roztok prefiltrovaný a zahustený pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok bol miešaný s dietyléterom a odfiltrovaný, čím bolo získaných 80 mg (93 %) požadovaného produktu vo forme pevnej látky.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1,54 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,76 (dd, 1H); 2,98 (td, 1H); 3,17 + 3,36 (s, 3H); 3,21 (dd, 2H); 3,59 (m, 1H); 3,89 (m, 1H);4,03 (m, 1H); 5,16 (m, 1H).
31661/H
| ·· | ·· | ·· | • | ·· | • | ||
| • · | • | • | • · | • | • | • | • · |
| • | • | • | • · | • · | • | • | • |
| • | • | • · | • · | ···· | • · | • | • |
| • | • | • | • · | • | • | • | • |
| ···· | ·· | ·· | • | ·· | ··· |
MS (ESI): 370 (M+H)+.
Príklad 2
Dihydrochlorid (3'RS,5RS)-5-{N-metyl-N-[3'-amino-3'-(3-quanidylfenyl)propionyl]amino}-5,6-dihydro-2-ureido-4-(1H)-pyrimidónu (Označenie zlúčenín D až I sa vzťahuje ku schéme 1)
K roztoku 79,5 g (0,378 mol) zlúčeniny D, t.j. kyseliny 3-amino-3-(3nitrofenyl)propiónovej, v 2 I metanolu bolo pridaných 200 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a roztok bol 1 hodinu zahrievaný pri teplote varu. Väčšina metanolu bola odstránená pri zníženom tlaku a zvyšok bol vyliaty do ľadovej vody. Pomocou uhličitanu sodného bolo pH zmesi upravené na hodnotu 8. Táto vodná fáza bola extrahovaná dichlórmetánom a usušením organickej fázy a následným odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku bolo získaných 52,8 g (62 %) esteru E, t.j. metyl-3-amino-3-(3-nitrofenyl)propionátu, vo forme pevnej bielej látky. 10 g (44,6 mmol) esteru E bolo rozpustených v 20 ml N.Ndimetylformamidu (DMF) a ku vzniknutému roztoku bolo najprv pridaných 12,3 g (88,2 mmol) uhličitanu draselného a potom bolo ku zmesi prikvapkaných 15,2 g (88,2 mmol) benzylchlórmravčanu. Výsledná zmes bola 2 hodiny miešaná pri teplote 23 °C, zriedená 200 ml toluénu a trikrát premytá vodou. Organická fáza bola vysušená nad bezvodým síranom sodným a zahustená pri zníženom tlaku, čím bolo získaných 12,6 g (79 %) metyl-3-benzyloxykarbonylamino-3-(3nitrofenyl)propionátu vo forme bezfarebného oleja.
MS (DCI/NH3): 376 (M+NH4)+.
31661/H ·· • · · • · • · • · ····
·· ·· · ·· • · ·· • · · ·· • · ···· · · ·· • · · · ·· ·· · ·· ···
K roztoku 4 g (11,1 mmol) zlúčeniny F (t.j. metyl-3benzyloxykarbonylamino-3-(3-nitrofenyl)propionátu) v 20 ml etanolu bol pri teplote 23 °C prikvapkaný roztok 12,6 g (55,8 mmol) dihydrátu chloridu cinatého. Zmes bola 30 minút miešaná v kúpeli ohriatom na teplotu 80 °C a potom bola pri zníženom tlaku odstránená väčšina etanolu. Zvyšok bol rozdelený medzi vodu a etylacetát. Hodnota pH získanej vodnej fázy bola pridaním hydrogénuhličitanu sodného upravená na 8. Zmes bola prefiltrovaná cez 5 cm hrubú vrstvu Celitu, ktorá bola premytá etylacetátom. Jednotlivé fázy boli od seba oddelené a vodná fáza bola následne trikrát extrahovaná etylacetátom. Spojené organické vrstvy boli vysušené nad bezvodým síranom sodným a odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku bolo získaných 3,8 g zlúčeniny G, t.j. metyl-3-benzyloxykarbonylamino-3-(3-aminofenyl)propionátu, vo forme bezfarebného oleja, ktorý stále obsahoval soli cínu.
1H NMR (200 MHz, CDCI3): 2,87 (dd, 2H); 3,61 (s, 3H); 5,08 (m, 1H); 5,11 (s, 2H); 6,60 (m, 3H); 7,11 (t, 1H); 7,35 (m, 5H).
MS (DCI/NH3: 346 (M+NH4)+.
K roztoku 0,92 g (2,8 mmol) zlúčeniny G, t.j. metyl-3benzyloxykarbonylamino-3-(3-aminofenyl)propionátu a 1,0 g (2,8 mmol) bis(benzyloxykarbonyl)-S-metyltiomočoviny v 10 ml N,N-dimetylformamidu (DMF) bolo pridaných 1,56 ml (11,2 mmol) trietylamínu a 0,83 g (3,1 mmol) chloridu ortutnatého. Zmes bola 1 hodinu miešaná pri teplote 23 °C, zriedená 100 ml etylacetátu a prefiltrovaná cez 5 cm hrubú vrstvu Celitu. Organická fáza bola premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušená nad bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku boli odstránené prchavé zložky. Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli selúciou zmesi dichlórmetán:etylacetát (1:1), čím bolo získaných 1,5 g (84 %) zlúčeniny H, t.j. metyl-3-benzyloxykarbonylamino-3-[3-(N,N'-bisbenzyloxykarbonylguanidino)fenyljpropionátu, vo forme pevnej bielej látky.
31661/H ·· ·· • · · · • ·· • · ·· • ·· ···· ·· ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · ·· ·· ···· ·· · 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 2,86 (m, 2H); 3,60 (s, 3H); 5,17 (m, 7H); 7,09 (d,
1H); 7,35 (m, 17H); 7,65 (d, 2H); 10,26 (brs, 1H); 11,90 (brs, 1H).
MS (ESI): 639 (M+H)+.
K roztoku 500 mg (0,78 mmol) zlúčeniny H, t.j. metylbenzyloxykarbonylamino-3-[3-(N,N'-bisbenzyloxykarbonylguanidino)fenyl]propionátu, v 7 ml tetrahydrofuránu (THF) a 3,5 ml vody bolo pridaných 66 mg (1,56 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho. Zmes bola 16 hodín zahrievaná pri teplote varu a následnej z nej bolo pri zníženom tlaku odstránené rozpúšťadlo. Zvyšok bol rozdelený medzi vodu a etylacetát. Jednotlivé fázy boli od seba oddelené a pH vodnej fázy bolo upravené pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 1. Vodná fáza bola dvakrát extrahovaná etylacetátom a spojené organické extrakty boli vysušené nad bezvodým síranom sodným a zahustené. Získaný zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s gradientovou elúciou zmesi dichlórmetán:etylacetát, čím bolo získaných 270 mg (70 %) zlúčeniny I, t.j. kyseliny 3-(benzyloxykarbonylamino)-
3-[3-(N-benzyloxykarbonylguanidino)fenyl]propiónovej vo forme bezfarebného oleja.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 2,78 (m, 2H); 5,05 (s, 2H); 5,11 (m, 1H); 5,31 (s, 2H); 7,37 (m, 14H).
MS (ESI): 491 (M+H)+.
Roztok 20 mg (0,108 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2ureidopyrimidín-4-ónu, 53 mg (0,108 mmol) kyseliny I, 40 mg (0,216 mmol) O(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HATU) a 26 mg (0,216 mmol) diizopropyletylamínu v 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) bol 16 hodín miešaný pri teplote 23 °C. Potom bolo zo zmesi odstránené pri zníženom tlaku rozpúšťadlo a zvyšok bol miešaný s 2 M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva bola dekantovaná od zvyšku, ktorý bol následne rozpustený v dichlórmetáne. Táto organická fáza bola dvakrát extrahovaná 2 M
31661/H
| ·· | ·· | ·· | • | ·· | • | |
| • · | • | • | • · | • | • · | • · |
| • | • | • | • · | • · | • · | • |
| • | • | • · | • · | ···· | • · · | • |
| • | ||||||
| ···· | ·· | ·· | • | ·· | ··· |
kyselinou chlorovodíkovou, vysušená nad bezvodým síranom sodným a zahustená pri zníženom tlaku. Takto bolo získaných 70 mg (98 %) adičného produktu vo forme pevnej bielej látky [MS (ESI): 658 (M+H)*]. Táto pevná látka bola rozpustená v 10 ml metanolu, ku vzniknutému roztoku bolo pridaných 38 mg (0,213 mmol) chloridu paladnatého a vzniknutá zmes bola 4 hodiny miešaná pri atmosférickom tlaku vo vodíkovej atmosfére. Potom bol roztok prefiltrovaný a zahustený pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok bol miešaný s dietyléterom, éter bol dekantovaný a zvyšok bol usušený pri zníženom tlaku, čím bolo získaných 28 mg (57 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 2,81 - 3,34 (m, 7H); 3,86 + 3,99 (m, 1H); 4,77 + 5,16 (m, 1H); 7,35-7,62 (m, 4H).
MS (ESI): 390 (M+H)*.
Príklad 3
Dihydrochlorid 5-{N-metyl-N-2'-[1-amino-2-(2-guanidinoetyl)cyklopropyl]acetamino}-5,6-dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Reakcie boli vykonávané podľa vyššie uvedenej schémy 2 a označenie zlúčenín J až S sa rovnako vzťahuje ku schéme 2
Roztok 62,9 g (185 mmol) zlúčeniny J, t.j. 2-(2-benzyloxyetyl)-1-chlór-1(1,2,2-trichlórvinyl)cyklopropánu, v 50 ml bezvodého metanolu bol pomaly za neustáleho miešania prikvapkaný pri teplote 0 °C k čerstvo pripravenému roztoku 34,0 g (1,48 mmol, 8 ekvivalentov) sodíka v 250 ml metanolu. Zmes
31661/H ·· ·· ·· · ·· ··· ··· · · ··· ···· · · • · · · · · ···· · · · • φ · ··· ·· ··· ·· ·· · ·· bola 2 dni zahrievaná pod spätným chladičom, ochladená na teplotu miestnosti, zmiešaná so 700 ml vody a extrahovaná dietyléterom. Spojené organické vrstvy boli zahustené pri zníženom tlaku a zvyšok bol rozpustený v 300 ml metanolu. Ku zmesi bolo pridaných 25 ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes bola miešaná 45 minút. Ku zmesi bolo pridaných 300 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a bola extrahovaná dietyléterom. Éterové extrakty boli vysušené nad bezvodým chloridom vápenatým. Odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku bol získaný tmavo hnedý olej, ktorého chromatografiou na stĺpci 300 g silikagélu selúciou zmesi petroléter (PE) : dietyléter (10:1) bolo získaných 24,4 g (47 %) zlúčeniny K, t.j. metyl-[2-(2-benzyloxyetyl)cyklopropylidénjchlóracetátu, vo forme svetlo žltej kvapaliny, ktorá obsahovala zmes diastereoizomérov v pomere 1:1,6.
13C NMR (62,9 MHz, CDCh, dodatočne DEPT), izomér A:
δ = 11,6 (-), 20,3 (+), 31,6 (-), 52,8 (+), 68,8 (-), 72,9 (-), 115,3 (Ckvart), 127,49 (+), 127,53 (+), 128,3 (+), 138,3 (Ckvart), 143,8 (Ckvart), 162,4 (Ckvart).
izomér B: δ = 15,6 (-), 16,1 (+), 31,5 (-), 52,8 (+), 69,3 (-), 73,0 (-), 114,6 (Ckvart), 127,49 (+), 127,53 (+), 128,3 (+), 143,3 (Ckvart), 162,7 (Ckvart).
MS( 70 eV), m/z (%): 280 (<1) [M*], 245 (1) [M+-CI], 189 (2) [M+-CH2Ph], 91 (100) [CH2Ph],
Analýza: vypočítané pre CisH17CIO3 (280,3): C 64,17, H 6,10;
nájdené C 63,24, H 5,97.
K roztoku 11,98 g (42,7 mmol) zlúčeniny K, t.j. metyl-[2-(2benzyloxyetyl)cyklopropylidén]chlóracetátu, v 100 ml bezvodého metanolu bolo pomaly pridaných 8,42 g (42,7 mmol) bezvodého Ν,Ν-dibenzylamínu. Roztok bol 16 hodín miešaný pri teplote miestnosti a zahustený pri zníženej teplote.
Chromatografiou zvyšku na stĺpci 300 g silikagélu s elúciou zmesi petroléter (PE):dietyléter (9:1) bolo získaných 15,71 g (77 %) zlúčeniny L, t.j. metyl-(E)-[2(2-benzyloxyetyl)-1 -(N,N-dibenzylamino)cyklopropyl]-2-chlóracetátu, vo forme
31661/H
| ·· | ·· | ·· | • | ·· | ||||
| • · | • | • | • | • | • | • · | • · | |
| • | • | • | • | • | • · | • | • | |
| • | • | • · | • | • | ···· | • · | • | |
| ···· | ·· | ·· | • | ·· | ·· |
svetlo žltej kvapaliny, ktorá obsahovala zmes diasteroizomérov v pomere 1:1,6. 13C NMR (62,9 MHz, CDCh, dodatočne DEPT), izomér A:
δ = 23,6 (-), 29,2 (+), 29,4 (-), 51,1 (Ckvart), 52,8 (+), 56,6 (-), 62,1 (+), 69,8 (-),
72,8 (-), 126,5 (+), 126,6 (+), 127,6 (+), 128,3 (+), 128,7 (+), 128,8 (+), 138,4 (Ckvart)i 139,7 (Ckvart)· 169,1 (Ckvart)· izomér B: δ = 23,2 (-), 26,0 (+), 29,5 (-), 50,4 (Ckvart). 126,6 (+), 127,6 (+), 128,3 (+), 128,8 (+), 138,4 (Ckvart)· 139,0 (Ckvart)· 169,5 (Ckvart)·
MS(70 eV), m/z (%): 442 (<1 )[M+-CI], 386 (<1) [M+-CH2Ph], 91 (100) [CH2Ph+], Analýza; vypočítané pre C2gH32CINO3 (478,0): C 72,87, H 6,75; nájdené C 72,53, H 6,84.
Do autoklávu bolo pridaných 100 ml metanolu a približne 2,00 g paládia na aktívnom uhlí (koncentrácia 10 %, obsah vody 50 %). Zmes bola opakovane prepláchnutá prúdom vodíka a miešaná 30 minút pri tlaku 450 kilopascalov (4,5 baru). K takto aktivovanému katalyzátoru bol pridaný roztok 8,86 g (18,5 mmol) zlúčeniny L, t.j. metyl-(E)-[2-(2-benzyloxyetyl)-1-(N,N-dibenzylamino)cyklopropylJ-2-chlóracetátu, v 100 ml metanolu a výsledná zmes bola 7 dní miešaná pri teplote miestnosti a tlaku 450 kilopascalov (4,5 baru). Potom bol zo zmesi filtráciou cez Celit odstránený katalyzátor a filtrát bol zahustený pri zníženom tlaku. Zvyšok bol suspendovaný v 110 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a za intenzívneho miešania v ľadovom kúpeli bolo k tejto zmesi pridaných 4,51 g (1,43 ekvivalentu) benzylchlórmravčanu a výsledná zmes bola miešaná 5 hodín pri tejto teplote. Po následnej extrakcii etylacetátom a vysušení nad bezvodým síranom horečnatým bol produkt reakcie prečistený kolónovou chromatografiou na silikagéli selúciou dietyléterom, čím bolo získaných 3,73 g (66 %) zlúčeniny N, t.j. hydrochloridu metyl-(E)-2-[1-amino-2(hydroxyetyl)cyklopropyl]acetátu.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0,39 (mc,1H); 1,00 - 1,30 (m, 3H); 1,90 - 2,00 (m, 1H); 2,18 (d, J2 = 17,3 Hz, 1H); 3,02 (d, J2 = 17,3 Hz, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,74
31661/H ·· ·♦ • · · · • ·· • · ·· • ·· ···· ·· ·· · ·· • · · ·· • · · · ·· • · ···· · ·· • · · ·· ·· · · · (mc, 2H); 5,05 (mc, 2H); 5,92 (s, 1H); 7,31 (mc, 5H).
13C NMR (62,9 MHz, CDCI3, dodatočne DEPT):
δ = 18,0 (-), 24,4 (+), 32,1(-), 33,6 (Ckvart), 37,4 (-), 51,5 (+), 61,9 (-), 66,9 (-), 128,0 (+), 128,1 (+), 128,4 (+), 136,0 (Ckvart), 157,1 (Ckvart), 172,6 (Ckvart).
MS (70 eV), m/z (%): 307 (<1) [M+], 276 (<1) [M+-OCH3], 172 (8) [M+OCOCH2Ph], 91 (100) [CH2Ph+].
Roztok 1,600 g (5,209 mmol) zlúčeniny N, t.j. hydrochloridu metyl-(E)-2[1-amino-2-(hydroxyetyl)cyklopropyl]acetátu, v 40 ml suchého dichlórmetánu bol ochladený na teplotu 0 °C, zmiešaný s 1,02 gramom (2,0 ekvivalenty) trietylamínu a 1,19 g (2,0 ekvivalenty) metánsulfonátchloridu a 2 hodiny miešaný pri tejto teplote. Zo zmesi bolo pri zníženom tlaku odstránené rozpúšťadlo a zvyšok bol rozpustený v 50 ml etylacetátu a premytý 40 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom, spojené organické fázy boli vysušené nad bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku bolo odstránené rozpúšťadlo, čím bolo získaných 2,010 g (kvantitatívny výťažok) zlúčeniny O, t.j. metyl-(E)-2-[1benzyloxykarbonylamino-2-(hydroxyetyl)cyklopropyl]acetátu, vo forme žltkastej pevnej látky.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0,48 (mc, 1H); 1,05-1,20 (m, 2H); 1,65-1,90 (m, 2H); 2,52 (d, 1H); 2,60 (d, 1H); 2,99 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 4,35 (mc, 2H); 5,02 (s, 2H); 5,68 (s, 1H);7,30 (mc, 5H).
Analýza: vypočítané pre Ci7H23NO7S (385,4): C 52,98, H 6,01; nájdené C 53,08, H 6,00.
2,010 g zlúčeniny O, t.j. metyl-(E)-2-[1-benzyloxykarbonylamino-2(hydroxyetyl)cyklopropyljacetátu, bolo rozpustených v 10 ml suchého N,Ndimetylformamidu (DMF), zmiešané s 1,69 g (5,0 ekvivalentov) azidu sodného a miešané 4 dni pri teplote miestnosti. Zo zmesi bolo pri zníženom tlaku
31661/H ·· · • « · • · · · • · ···· · • · · ·· ·
·· ·· ·· • · · · • ·· • ·· • ·· ···· ·· ··· odstránené rozpúšťadlo, zvyšok bol zmiešaný so 100 ml vody a extrahované dvakrát etylacetátom. Extrakt bol vysušený nad bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku bolo opäť odstránené rozpúšťadlo. Kolónovou chromatografiou zvyšku na silikagéli s gradientovou elúciou zmesí petroléter (PE)ľdietyléter (1:1 až samotný dietyléter (DE)) bolo získaných 1,540 g (89 %) zlúčeniny P, t.j. metyl-(E)-2-[2-(azidoetyl)-1-(benzyloxykarbonylamino)cyklopropyljacetátu, vo forme bezfarebného oleja.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0,48 (mc, 1 H); 1,05-1,26 (m, 2H); 1,49 (mc, 1 H);
1,75 (mc,1H); 2,54 (d, J2 = 17 Hz, 1H); 2,69 (d, J2 = 17 Hz, 1H); 3,42 (mc, 2H); 3,68 (s, 3H); 5,05 (s, 2H); 5,60 (brs, 1H); 7,33 (mc, 5H).
13C NMR (62,9 MHz, CDCI3, dodatočne DEPT): δ = 19,3 (-), 23,2 (+), 29,2 (-),
33,5 (C), 36,6 (-), 50,8 (-), 51,8 (+), 66,5 (-), 128,0 (+), 128,5 (+), 136,2 (Ckvart),
155,8 (Ckvart), 172,3 (Ckvart).
MS (Cl, NH3), m/z (%): 350 (100) [M++NH4], 333 (10) [M++H]
Analýza : vypočítané pre C16H20N4O4 (332,4): C 57,82, H 6,07;
nájdené C 57,54, H 5,87.
Roztok 1,51 g (4,54 mmol) zlúčeniny P, t.j. metyl-(E)-2-[2-(azidoetyl)-1(benzyloxykarbonylamino)cyklopropyl]acetátu, v 5 ml tetrahydrofuránu (THF) bol pri teplote miestnosti zmiešaný s 1,19 g (1,0 ekvivalent) trifenylfosfinu a 82 pl (4,54 mmol) vody a vzniknutá zmes bola 24 hodín miešaná. Z reakčnej zmesi bolo pri zníženom tlaku odstránené rozpúšťadlo a ku zvyšku bolo pridaných 10 ml zmesi petroléter (PE) : dietyléter (1:1). Vzniknutá zmes bola sonifikovaná v ultrazvukovom kúpeli dokiaľ nedošlo k vyzrážaniu trifenylfosfinoxidu, ktorý bol odfiltrovaný a opakovane premytý celkom 100 ml uvedenej zmesi rozpúšťadiel. Filtrát bol zahustený pri zníženom tlaku a zvyšok bol rozpustený v 15 ml N,Ndimetylformamidu (DMF). K roztoku bolo pridaných 1,63 g (1,0 ekvivalent) N,N'bis(benzyloxykarbonyl)-S-metylizotiomočoviny, 1,23 g (1,0 ekvivalent) chloridu ortutnatého a 0,92 g (2,0 ekvivalenty) trietylamínu. Po dvoch hodinách miešania bola zmes prefiltrovaná cez Celit, ktorý bol premytý 150 ml dietyléteru.
31661/H
Rozpúšťadlá boli odstránené pri zníženom tlaku a zvyšok bol rozpustený v 200 ml dichlórmetánu a premytý 100 ml vody. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým bol produkt prečistený kolónovou chromatografiou na silikagéli s elúciou dietyléterom, čím bolo získaných 1,82 g (65 %) zlúčeniny R, t.j. metyl(E)-2-{2-[N,N'-(bisbenzyloxykarbonyl)guanidino]etyl-1-(benzyloxykarbonylamino)cyklopropyl}acetátu, vo forme sklovitého oleja.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0,48 (mc, 1 H); 1,11 (mc, 2H); 1,63 (mc, 2H); 2,52 (d, J2 = 17,3 Hz, 1H); 2,74 (d, J2 = 17,3 Hz, 1 H); 3,40-3,80 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 5,05-5,20 (m, 6H); 5,69 (s, 1 H); 7,2-7,4 (m, 15H); 8,61 (brs, 1H); 11,75 (brs, 1H).
13C NMR (62,9 MHz, CDCI3): 19,2, 23,6, 28,8, 33,2, 36,7, 40,5, 51,6, 66,4, 67,0, 67,9, 127,7-128,6 (9 x C), 134,5, 136,2, 136,7, 153,5, 155,8, 163,6,
172,4.
Analýza: vypočítané pre Ο33Η36Ν4Οβ (616,7): C 64,27, H 5,88;
nájdené C 64,57 H, 6,07.
K roztoku 300 mg zlúčeniny R, t.j. metyl-(E)-2-{2-[N,N'(bisbenzyloxykarbonyl)guanidino]etyl-1-(benzyloxykarbonylamino)cyklopropyl}acetátu, v 6 ml dioxánu bolo pridaných 5 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po jednej hodine miešania bola reakčná zmes zriedená 50 ml vody a extrahovaná 50 ml etylacetátu. Pridaním 1 molárnej kyseliny chlorovodíkovej a pomocou pH metra so sklenenou elektródou bola zmes okyslená na pH 5,4 a extrahovaná dichlórmetánom. Obidva organické extrakty boli oddelene premyté vždy 30 ml nasýteného roztoku uhličitanu amónneho, spojené a vysušené nad bezvodým síranom horečnatým. Odstránením rozpúšťadiel pri zníženom tlaku bola získaná kyselina S, t.j. kyselina (E)-2-{2-[N,N'-(bisbenzyloxykarbonyl)guanidino]etyl-1 -(bisbenzyloxykarbonylamino)cyklopropyl}octová, vo forme oleja.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0,46 (mc, 1 H); 1,09 (mc, 2H); 1,61 (mc 2H); 2,53 (d, J2 = 17 Hz, 1 H); 2,75 (d, J2 = 17 Hz, 1H); 3,4-3,8 (m, 2H); 5,05-5,20 (m, 6H);
31661/H
5,83 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 15H); 8,60 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 11,12 (brs, 1H).
MS (FAB, glycerolová matrica), m/z (%): 625 (20) [M++Na], 603 (45) [M++HJ.
·· ·· ·· · ·· ···· · · · ··· ··· · · · · ·· • · · · · ······· · ··· ··· · ·
Adícia (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2-ureidopyrimidín-4-ónu a kyseliny S, t.j. kyseliny (E)-2-{2-[N,N'-(bisbenzyloxykarbonyl)guanidino]-1(benzyloxykarbonylamino)cyklopropyl}octovej a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli vykonané spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme amorfnej pevnej látky ako zmes diasteroizomérov.
1H NMR (250 MHz, D2O): 0,88 (m, 1H); 0,93 (m, 1H); 1,05 (m, 1H); 1,12 (m, 2H); 2,81-3,02 (m, 5H); 3,07 (m, 2H); 3,92 (m, 2H); 4,95 (m, 1H).
Zlúčenina J, t.j. 2-(2-benzyloxyetyl)-1-chlór-1-(1,2,2-trichlórvinyl)cyklopropán, bola pripravená spôsobom opísaným v dokumente: M. Es-Sayed, Dizertačná práca, University of Hamburg 1992 a v dokumente M. Korde, Diplomová práca, University of Gôttingen 1996.
Príklad 4
Dihydrochlorid (3'S,5R,S)-5-[N-metyl-N-(3',6'-diaminohexanoyl)amino]-5,6dihydro-2-ureido-4-(1H)-pyrimidónu.
Roztok 1,0 g (2,6 mmol) kyseliny (3S)-3-benzyloxykarbonylamino-6-ŕercbutyloxykarbonylaminohexánovej a 5 ml 4 M roztoku chlorovodíka v dioxáne bol
31661/H • · · minút miešaný pri teplote 23 °C. Zo zmesi boli pri zníženom tlaku odstránené prchavé zložky, čím bol získaný olejovitý zvyšok, ktorý bol použitý bez prečistenia v ďalšej reakcii.
100 mg tohto zvyšku bolo suspendované v 3 ml dichlórmetánu a k tejto suspenzii bolo pridaných 34 mg (0,316 mmol) chlórtrimetylsilánu. Výsledný roztok bol jednu hodinu zahrievaný na teplotu 40 °C a ochladený na teplotu 0 °C. Potom k nemu bolo postupne pridaných 45 mg (0,474 mmol) benzylchlórmravčanu a 80 mg (0,789 mmol) trietylamínu. Zmes bola 1 hodinu zahrievaná na teplotu 40 °C a následne k nej bolo pridaných 0,7 ml metanolu. Reakčná zmes bola 10 minút miešaná pri teplote 23 °C a pri zníženom tlaku z nej boli odstránené prchavé podiely. Zvyšok bol rozpustený v dichlórmetáne. Premytím organickej fázy 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vysušením organickej fázy nad bezvodým síranom sodným a odstránením rozpúšťadla bol získaný zvyšok, ktorý bol rozmiešaný v dietyléteri. Prefiltrovaním a usušením pevného zvyšku pri zníženom tlaku bolo získaných 100 mg kyseliny (3S)-3,6bis(benzyloxykarbonylamino)hexánovej vo forme pevnej bielej látky.
1H NMR (200 MHz, DMSO): 1,41 (m, 4H); 2,33 (d, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 5,02 (s, 2H); 7,22 (m, 2H); 7,33 (m, 5H).
MS (DCI/NH3): 432 (M+NH4)+.
Adícia (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2-ureidopyrimidín-4-ónu a kyseliny (3S)-3,6-bis(benzyloxykarbonylamino)hexánovej a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli uskutočnené spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme amorfnej pevnej látky.
1H NMR (400 MHz, D2O): 0,88 (m, 1H); 0,93 (m, 1H); 1,05 (m, 1H); 1,12 (m, 2H); 2,81-3,02 (m, 5H); 3,07 (m, 2H); 3,92 (m, 2H); 4,95 (m, (1H).
31661/H ·· ·· ·· · ·· ··· ··· · · ··· ···· ·· • · · · · · ···· · ·
Príklad 5
Dihydrochlorid (3'S,5R,S)-5-[N-metyl-N-(3\7'-diaminohep1anoyl)amino-5,6dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Adícia 86 mg (0,47 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2ureidopyrimidín-4-ónu a 200 mg (0,47 mmol) kyseliny (3S)-3,7bis(benzyloxykarbonylamino)heptánovej a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli vykonané spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme 57 mg (30 %) pevnej bielej látky.
1H NMR (400 MHz, D2O): 1,55 (m, 2H); 1,74 (m, 4H); 2,75 (m, 1H); 2,96 (m, 3H); 3,14 (m, 3H); 3,58 (m, 1 H); 4,01 (m, 1H); 5,14 (m, 1H)
Príklad 6
Dihydrochlorid (3'S,5R,S)-5-{N-metyl-N-[3'-amino-6'-(N'-metylguanidino)hexanoyl]amino}-5,6-dihydro-2-ureido-4-(1H)-pyrimidónu
K roztoku 450 mg (1,1 mmol) 2'-trimetylsilyletyl-(3S)-6-amino-3benzyloxykarbonylhexanoátu a 400 mg (1,1 mmol) N,N'-dibenzyloxykarbonylN-metyl-S-metylizotiomočoviny v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) bolo pri
31661/H teplote miestnosti pridaných 0,75 ml (5,37 mmol) trietylaminu a 320 mg (1,2 mmol) chloridu ortutnatého. Zmes bola 17 hodín miešaná pri teplote miestnosti, vyzrážaná pevná biela látka bola odfiltrovaná a prchavé zložky boli odstránené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný na stĺpci silikagélu s gradientovou elúciou zmesi dichlórmetán:etylacetát (10:1 až 3:1), čim bolo získaných 470 mg (62 %) 2'-trimetylsilyletyl-(3S)-3-benzyloxykarbonyl-6-[N,N'bis(benzyloxykarbonyl)-N-metylguanidino]hexanoátu vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI): 705 (M+H)+. Tento produkt bol rozpustený v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) a k takto pripravenému roztoku bol pri teplote miestnosti pridaný roztok 421 mg (1,3 mmol) trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu v 20 ml tetrahydrofuránu (THF). Zmes bola miešaná 2 hodiny pri teplote miestnosti a bolo k nej pridaných 50 ml dietyléteru a 20 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Jednotlivé fázy boli oddelené od seba a vodná fáza bola extrahovaná dietyléterom. Spojené organické fázy boli vysušené nad bezvodým síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku bolo získaných 250 mg (62 %) kyseliny (3S)-3-benzyloxykarbonyl-6-[N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-Nmetylguanidinojhexánovej vo forme bezfarebného oleja. MS (ESI): 605 (M+H)+.
Adícia 76,5 mg (0,41 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2ureidopyrimidin-4-ónu a vyššie uvedené kyseliny a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli uskutočnené spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme 180 mg (99 %) pevnej svetlej hnedej látky.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1,70 (m, 4H); 2,72-2,94 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 3,14 (s, 3H); 3,23 (m, 2H); 3,61 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,02 (dt, 1H); 5,15 (m, 1H).
Príklad 7
31661/H • · ·
Dihydrochlorid (3'S,5R,S)-5-[N-metyl-N-(3'-amino-6'-etylaminohexanoyl)amino]-5,6-dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
100 mg (3,0 mmol) metyl-(3S)-6-amino-3-benzyloxykarbonylaminohexanoátu bolo najprv rozmiešaných v 5 ml 1,2-dichlóretánu a k roztoku bolo pri teplote miestnosti pridaných 250 μΙ (4,5 mmol) acetaldehydu a 190 μΙ kyseliny octovej. Zmes bola 30 minút miešaná pri teplote miestnosti, ochladená na teplotu 0 °C a bolo k nej pridaných 1601 mg (7,6 mmol) triacetoxybórhydridu sodného. Zmes bola miešaná 20 hodín pri teplote miestnosti, zriedená 30 ml dichlormetánu a extrahovaná 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Hodnota pH vodnej fázy bola pomocou roztoku hydrogenuhličitanu sodného upravená na 9 a takto upravená vodná fáza bola extrahovaná trikrát 30 ml etylacetátu. Spojené organické fázy boli vysušené nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo bolo oddestilované pri zníženom tlaku. Bolo získaných 640 mg (66 %) metyl-(3S)-3-benzyloxykarbonylamino-6-etylaminohexanoátu vo forme bezfarebného oleja.
1H NMR (200 MHz, DMSO): 0,97 (t, 3H); 1,37 (m, 4H); 2,42 (m, 6H); 3,56 (s, 3H); 3,78 (m, 1 H); 5,02 (s, 2H); 7,35 (m, 6H).
MS(DCI/NH3): 323 (M+H)+.
630 mg (1,95 mmol) vyššie opísaného produktu bolo rozpustených v 10 ml dichlormetánu a k tomuto roztoku bolo pri teplote 0 °C pridaných 300 μΙ (2,15 mmol) trietylamínu a 310 μΙ (2,15 mmol) benzylchlórmravčanu. Zmes bola miešaná 16 hodín pri teplote miestnosti, organická fáza bola dvakrát premytá vodou, vysušená nad bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku bolo odstránené rozpúšťadlo. Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s elúciou zmesi etylacetát:cyklohexán (1:1), čim bolo získaných 515 mg (58 %) metyl(3S)-3-benzyloxykarbonylamino-6-[(benzyloxykarbonyl)etylamino]hexanoátu vo forme pevnej bielej látky.
1H NMR (200 MHz, DMSO): 1,02 (t, 3H); 1,40 (m, 4H); 2,42 (m, 2H); 3,18 (m, 4H); 3,56 (s, 3H); 3,82 (m, 1H); 5,01 (s, 2H); 5,06 (s, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,35
31661/H ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· • · · · · · ···· · · · ··· · · · · · ···· ·· ·· · ·· ··· (m, 10H).
MS (ESI): 457 (M+H)+.
510 mg (1,12 mmol) vyššie opísaného produktu bolo rozpustené v 4 ml dichlórmetánu a pri teplote miestnosti zmiešané so 158 mg (1,30 mmol) trimetylsilanoátu draselného. Zmes bola miešaná 16 hodín pri teplote miestnosti, zriedená 20 ml dichlórmetánu a premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza bola vysušená nad bezvodým síranom sodným a prchavé zložky boli odstránené pri zníženom tlaku. Bolo získaných 463 mg (94 %) kyseliny (3S)-3-benzyloxykarbonylamino-6[(benzyloxykarbonyl)etyl]aminohexánovej vo forme pevnej bielej látky.
1H NMR (200 MHz, DMSO): 1,02 (t, 3H); 1,40 (m, 4H); 2,35 (m, 2H); 3,20 (m, 4H); 3,81 (m, 1H); 5,00 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,33 (m, 10H).
MS (ESI): 443 (M+H)+.
Adícia 42 mg (0,27 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2ureidopyrimidín-4-ónu a 100 mg (0,27 mmol) vyššie uvedenej kyseliny a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli uskutočnené spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme 60 mg (64 %) pevnej bielej látky.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1,32 (t, 3H); 1,83 (m, 4H); 2,80 (dd, 1H); 2,95-3,18 (m, 5H); 3,19 (s, 3H); 3,61 (m, 1 H); 3,90 (ddd, 1H); 4,03 (dt, 1 H); 5,18 (m, 1H). MS (ESI): 342 (M+H)+.
Príklad 8
31661/H ·· ·· ·· · ·· · ···· ··· · · · · ··· ···· ·· · • · · · · · ···· · · · · ··· · · · ··· ···· ·· ·· · ·· ···
Dihydrochlorid (3'S,5R,S)-5-[N-metyl-N-(3',5'-diaminopentanoyl)amino]-5,6dihydro-2-ureido-4-(1H)-pyrimidónu
Adícia 46 mg (0,25 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2ureidopyrimidín-4-ónu a 100 mg (0,25 mmol) kyseliny (3S)-3,5bis(benzyloxykarbonylamino)pentánovej a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli uskutočnené spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný forme 25 mg (27 %) pevnej bielej látky.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 2,10 (m, 2H); 2,86 (dd, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,10 (dd, 2H); 3,18 (s, 3H); 3,72 (m, 1H); 3,89 (ddd, 1H); 4,02 (dt, 1H); 5,19 (m, 1H).
Príklad 9
NH
Dihydrochlorid (3'R,5R,S)-5-[N-(3'-amino-6'-guanidinohexanoyl)amino]-5,6dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Príprava uvedeného produktu a potrebnej východiskové látky, ktorou bol (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-amino-2-ureidopyrimidín-4-ón, bola uskutočnená analogicky k postupu opísanom v publikácii: V. V. Sokolov, S. I. Kozhushkov, S. Nikolskaya, V. N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 1998, 777.
1H NMR (400 MHz, D2O): 1,45-1,65 (m, 4H); 2,55-2,70 (m, 2H); 3,05-3,13 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,62 (dd, 1 H); 3,71 (dd, 1H); 4,87 (dd, 1H).
31661/H ·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ···· · · ·
Príklad 10
Dihydrochlorid (3'S,5R,S)-5-[N-etyl-N-(3',6'-diaminohexanoyl)amino]-5,6dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Adícia 120 mg (0,60 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-etylamino-2ureidopyrimidín-4-ónu, ktorý bol syntetizovaný analogicky k zodpovedajúcemu metylderivátu, ktorého príprava bola opísaná v publikácii : V. V. Sokolov, S. I. Kozhushkov, S. Nikolskaya, V. N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 1998, 777 a 250 mg (0,60 mmol) kyseliny (3S)-3,6bis(benzyloxykarbonylamino)hexánovej a následné odstránené benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli uskutočnené spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme 115 mg (48 %) pevnej amorfnej látky.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1,26 (t, 3H); 1,78 (m, 4H); 2,62-2,90 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 3,49 (m, 1H); 3,63 (m, 2H); 3,89 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,62 (m, 1H). MS (ESI): 328 (M+H)+.
Príklad 11
31661/H ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ·· ··· ···· t· • · ··· ······· ·
Dihydrochlorid (4'S,5R,S)-5-[N-metyl-N-(4',7'-diaminoheptanoyl)amino]-5,6dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Kyselina (4S)-4,7-bis(benzyloxykarbonylamino)heptánová bola syntetizovaná z kyseliny (3S)-3,6-bis(benzyloxykarbonylamino)hexánovej (ktorej príprava bola opísaná v príklade 4), a to analogicky k postupu opísanom v publikácii: H. M. M. Bastians, A. E. Alewijnse, J. L. van der Baan, H. C. J. Ottenheim, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7659. Adícia 22 mg (0,12 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2-ureidopyrimidin-4-ónu a 50 mg (0,12 mmol) zodpovedajúcej kyseliny a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli uskutočnené spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme 25 mg (52 %) pevnej bielej látky.
MS (ESI): 328 (M+H)+
Príklad 12
Dihydrochlorid (3'R,5R,S)-5-[N-metyl-N-(3',6'-diaminohexanoyl)amino]-5,6dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Adícia 112 mg (0,60 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2ureidopyrimidín-4-ónu a 250 mg (0,60 mmol) kyseliny (3R)-3,6-bis(benzyloxykarbonylamino)hexánovej a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli uskutočnené spôsobmi opísanými v príklade 1.
Požadovaný produkt bol získaný vo forme 204 mg (88 %) pevnej svetlej hnedej látky.
31661/H ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ·· • · e ···· · β • · · · · · ···· · · · • · · · · · ·· ······ ·· · ·· 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1,78 (m, 4H); 2,80 (m, 2H); 2,96 (m, 2H); 3,17 (s,
3H); 3,62 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,18 (m, 1H).
Príklad 13
Dihydrochlorid (3'R,5R,S)-5-[N-metyl-N-(3'-amino-5’-karbamoylpentanoyl)amino]-5,6-dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Adícia 157 mg (0,85 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2ureidopyrimidín-4-ónu a 250 mg (0,85 mmol) kyseliny (3R)-3(benzyloxykarbonylamino)-5-karbamoylpentánovej a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli uskutočnené spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme 81 mg (26 %) pevnej svetlej hnedej látky.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1,94 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,72 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,61 (m, 1 H); 3,78 (ddd, 1H); 3,94 (m, 1 H); 5,15 (m, 1H).
Príklad 14
Dihydrochlorid (3'R,5R,S)-5-[N-metyl-N-(3',6'-diaminohexanoyl)amino]-5,631661/H ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ·· ··· · · · e · · • · · · · · ···· · · · dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Adícia 62 mg (0,36 mmol) (SR.SJ-SAS.e-tetrahydro-S-amino-žureidopyrimidín-4-ónu (ktorého príprava bola opísaná v príklade 10) a 150 mg (0,36 mmol) kyseliny (3S)-3,6-bis(benzyloxykarbonylamino)hexánovej a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli uskutočnené spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme 110 mg (82 %) pevnej bielej látky.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1,82 (m, 4H); 2,75 (dd, 1H); 2,80 (dd, 1H); 2,99 (m, 2H); 3,62 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 5,02 (m, 1H).
Príklad 15
Dihydrochlorid (3'R,5R,S)-5-[N-etyl-N-(3’-amino-6'-guanidinohexanoyl)amino]-
5,6-dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Príprava (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-etylamino-2-ureidopyrimidín-4-ónu a reakcia tohto stavebného kameňa s (3S)-1-diazo-3-benzyloxykarbonyl-6[N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]hexán-2-ónu bola uskutočnená analogicky k postupu opísanom v publikácii: V. V. Sokolov, S. I. Kozhushkov, S. Nikolskaya, V. N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 1998, 777. Použitou východiskovou látkou pri tejto syntéze bol N-etyl-D,L-asparagin, ktorého príprava bola opísaná v publikácii: Y. Liwschitz, Y. Edlitz-Pfeffermann, Y. Lapidoth, J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 3069. Následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín bolo uskutočnené spôsobom opísaným v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme pevnej bielej
31661/H látky.
Teplota topenia : 170-172 °C.
1H NMR (250 MHz, D2O): 1,03 (t, 3H); 1,35-1,55 (m, 4H); 2,25-2,45 (m, 2H);
2,95-3,05 (m, 2H); 3,30-3,77 (m, 5H); 4,42 (m, 1H).
MS(FAB): 370 (M+H)+.
Príklad 16 ·· ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · ·· •· •· •· •· • ·
Hydrochlorid (3'R,5R,S)-5-[N-metyl-N-(3'-amino-6'-metoxykarbonylaminohexanoyl)amino]-5,6-dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Adícia 104 mg (0,56 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2ureidopyrimidín-4-ónu a 190 mg (0,56 mmol) kyseliny (3S)-3benzyloxykarbonylamino-6-metoxykarbonylaminohexánovej a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli uskutočnené spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme 30 mg (13 %) pevnej bielej látky.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1,58 (m, 2H); 1,69 (m, 2H); 2,65-3,07 (M, 4H);
3,14 (m, 3H); 3,57 (m, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,88 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,18 (m, 1H).
MS (ESI): 372 (M+H)+.
31661/H
| ·· | ·· | ·· | • | ·· | • | ||
| • · | • · | • | • | • | • | • | • · |
| • | • · | • | • | • · | • · | • | |
| • | • · · | • | • | ···· | • · | • | • |
| • | • · | • · | • | • · | • | ||
| ···· | ·· | ·· | • | ·· | ··· |
Príklad 17
Dihydrochlorid (3'R,S,5R,S)-5-[N-metyl-N-(3',8'-diaminooktanoyl)amino]-5,6dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
3,70 g (14,7 mmol) 6-benzyloxykarbonylamino-1-hexanolu (ktorého príprava bola opísaná v publikácii S. Fernandez, E. Menendez, V. Gotar, Synthesis 1991, 713-716) a 14,9 g (147 mmol) trietylamínu bolo rozpustených v 50 ml dichlórmetánu. Roztok bol ochladený na teplotu 0 °C a zmiešaný so 7,03 g (44,2 mmol) komplexu oxid sírový/pyridin v 44 ml dimetylsulfoxidu. Zmes bola ponechaná ohrievať na teplotu miestnosti a miešaná po dobu 25 minút. Potom bol roztok vyliaty do 400 ml ľadovej vody a opakovane extrahovaný dietyléterom. Spojené organické vrstvy boli trikrát premyté 1 M kyselinou chlorovodíkovou a jednou vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené nad bezvodým síranom sodným a zbavené pri zníženom tlaku rozpúšťadiel. 3,50 g získaného bezfarebného oleja bolo rozpustených v 20 ml tetrahydrofuránu (THF) (a tento roztok bol označený ako roztok A). V oddelenej nádobe bol roztok 3,54 g (16,9 mmol) metyldietylfosfonoacetátu v 40 ml tetrahydrofuránu (THF) zmiešaný pri teplote 0 °C so 17 ml 1 M roztoku sodnej soli bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (THF). Zmes bola miešaná 45 minút a pri teplote 0 °C k nej bol pridaný vyššie uvedený roztok A. Výsledný roztok bol ponechaný zohriať na teplotu miestnosti, miešaný 2 hodiny a zahustený pri zníženom tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s gradientovou elúciou zmesi etylacetát:cyklohexán (1:4 až 1:2). Bolo získaných
1,73 g (34 %) metyl-(Z)-8-benzyloxykarbonylamino-2-okténkarboxylátu vo forme bezfarebného oleja.
1H NMR (200 MHz, DMSO): 1,17-1,49 (m, 6H); 2,18 (q, 2H); 2,95 (q, 2H); 3,66 (s, 3H); 5,00 (s, 2H); 5,87 (d, 1H); 6,89 (td, 1H); 7,25 (m, 1 H); 7,34 (m, 5H).
31661/H ·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· • · · · · · · ·· • · · · · ······· ·
MS (DCI/NH3): 323 (M+NH4)*.
0,88 g (2,9 mmol) vyššie uvedeného esteru bolo pridané k 9 ml roztoku etanolu nasýteného amoniakom. Zmes bola 6 hodín zahrievaná v uzatvorenej nádobe na teplotu 100 °C (teplota kúpeľa). Po ochladení na teplotu miestnosti boli zo zmesi pri zníženom tlaku odstránené prchavé podiely a získaný zvyšok bol rozpustený v 15 ml dichlórmetánu. Vzniknutý roztok bol ochladený na teplotu 0 °C a postupne k nemu bolo pridaných 0,58 ml (4,2 mmol) trietylamínu a 0,51 ml (3,6 mmol) benzylchlórmravčanu. Reakčná zmes bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a miešaná ďalších 15 hodín. Potom bola zmes zriedená 50 ml dichlórmetánu a premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza bola vysušená nad bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku zbavená prchavých zložiek. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s gradientovou elúciou zmesi etylacetát:cyklohexán (1:3 až 1:2) bolo získaných 194 mg (14 %) etyl-(3R,S)-3,8-bis(benzyloxykarbonylamino)oktanoátu [MS (ESI): 471 (M+H)+] a 248 mg (19 %) metyl-(3R,S)-3,8-bis(benzyloxykarbonylamino)oktanoátu [MS (ESI): 457 (M+H)+], v obidvoch prípadoch vo forme bezfarebného oleja. Obidva produkty boli spojené, rozpustené v 10 ml dichlórmetánu a zmiešané s 280 mg (1,9 mmol) trimetylsilanoátu draselného. Zmes bola 1 hodinu miešaná pri teplote miestnosti, bolo k nej pridaných ďalších 100 mg trimetylsilanoátu draselného a miešanie pokračovalo ďalšiu 1 hodinu. Potom bola reakčná zmes zriedená 20 ml dichlórmetánu, organická vrstva bola premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vysušená nad bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku znej boli odstránené rozpúšťadlá, čím bolo získaných 393 mg (93 %) kyseliny (3R,S)-3,8-bis(benzyloxykarbonylamino)oktánovej vo forme pevnej bielej látky.
1H NMR (300 MHz, DMSO): 1,21 (m, 4H); 1,38 (m, 4H); 2,36 (m, 2H); 2,95 (q, 2H); 3,77 (m, 1H); 5,01 (s, 4H); 7,14 (m, 1H); 7,35 (m, 10H); 12,08 (s, 1H).
Adícia 200 mg (0,45 mmol) takto pripravenej kyseliny a 84 mg (0,45
31661/H ·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· ··· · · · · ·· ·· · · · ······· · mmol) (SR.SJ-SAS.e-tetrahydro-S-metylamino-ľ-ureidopyrimidínA-ónu a následné odstránenie benzyloxykarbonylových chrániacich skupín boli uskutočnené spôsobmi opísanými v príklade 1. Požadovaný produkt bol získaný vo forme 175 mg (94 %) pevnej bielej látky.
1H NMR (400 MHz, CD3DO): 1,47 (m, 4H); 1,72 (m, 4H); 2,75 (m, 1H); 2,94 (m, 3H); 3,15 (m, 3H); 3,58 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,03 (m, 1 H); 5,18 (m, 1H).
MS (ESI): 342 (M+H)+.
Príklad 18
Hydrochlorid (3'R,S,5R,S)-5-[N-metyl-N-(3’-amino-5'-kyanopentanoyl)amino]-
5,6-dihydro-2-ureido-4(1H)-pyrimidónu
Roztok 1,00 g (10,1 mmol) sodnej soli kyseliny extrahovanej 30 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza bola vysušená nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo bolo oddestilované na rotačnej odparke. Surová kyselina 3-kyanopropánová bola pri vysokom vákuu zbavená zvyškov rozpúšťadiel.
Vysušený zvyšok bol rozpustený v 15 ml tetrahydrofuránu (THF) a pri teplote 0 °C bolo k roztoku rýchlo pridaných 1,96 g (12,1 mmol) N,Nkarbonyldiimidazolu. Zmes bola miešaná jednu hodinu pri teplote miestnosti (tento roztok bol označený ako roztok A).
V druhej nádobe bol 4 hodiny zahrievaný na teplotu 50 °C roztok 960 mg (10,1 mmol) chloridu horečnatého a 2,75 g (15,1 mmol) draselnej soli etylmalonátu v 25 ml tetrahydrofuránu (THF). Zmes bola ochladená na teplotu
31661/H ·· · • · • · · • · · · · • · · ·· ·· • · · • · • · ···· ··
·· • ·· • ·· •· • · · miestnosti a následne prikvapkaná k roztoku A. Výsledná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti.
Reakčná zmes bola na rotačnej odparke zbavená rozpúšťadiel a získaný zvyšok bol rozpustený v 20 ml vody a 50 ml dichlórmetánu. Organická fáza bola prefiltrovaná cez kremelinu a vysušená nad bezvodým síranom sodným. Zvyšok bol prečistený okamihovou chromatografiou na silikagéli s gradientovou elúciou zmesi cyklohexán:etylacetát (10:1 až 1:1). Bolo získaných 617 mg (36 %) etyl-5-kyano-3-oxopentanoátu.
1H NMR (300 MHz, DMSO): 1,19 (t, 3H); 2,60 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,62 (s, 2H);
4,10 (q, 2H).
MS (El): 169 (M)+.
3,80 g (22,4 mmol) etyl-5-kyano-3-oxopentanoátu bolo rozpustených v 5 ml nasýteného etanolického roztoku amoniaku a miešané 24 hodín pri teplote miestnosti. Prchavé zložky boli oddestilované na rotačnej odparke, čím bolo získaných 3,60 g (95 %) etyl-3-amino-5-kyano-2-pentenoátu.
1H NMR (300 MHz, DMSO): 1,16 (t, 3H); 2,37 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,99 (q, 2H); 4,41 (s, 1H); 6,96 (brs, 1H); 7,69 (brs, 1H).
MS (DCI/NH3): 169 (M+H)+, 186 (M+NH4)+, 337 (2M+H)+.
Roztok 50,0 mg (297 pmol) etyl-3-amino-5-kyano-2-pentenoátu v 1 ml metanolu bol prikvapkaný pri teplote 0 °C k roztoku 56,0 mg (892 pmol) kyanobórhydridu sodného v 1 ml absolútneho metanolu. Reakčná zmes bola zmiešaná so 6 kvapkami radovej kyseliny octovej, chladiaci kúpeľ bol odstavený a zmes bola 2 hodiny miešaná pri teplote miestnosti.
Ku zmesi bol pridaný 1 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a bola zahustená na rotačnej odparke. Vodná vrstva bola extrahovaná dvakrát 5 ml dichlórmetánu. Organická fáza bola vysušená nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo bolo oddestilované pomocou rotačnej odparky,
31661/H ·· ·· • · · · ··· ··· ··· · · · · ·· • · · · · ······· · ·· · ·· čím bolo získaných 39,9 mg (79 %) požadovaného etyl-3-amino-5kyanopentanoátu.
1H NMR (300 MHz, DMSO): 1,19 (t, 3H); 1,49 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 2,27 (dd, 1H); 2,40 (dd, 1H); 2,55 (t, 2H); 3,00 (m, 1H); 4,08 (q, 2H).
MS (DCI/NH3): 171 (M+H)+.
Roztok 723 mg (3,31 mmol) ŕerc-butoxykarbonylhydridu (BOC anhydridu) v 0,5 ml dioxánu bol prikvapkaný pri teplote miestnosti k roztoku 470 mg (2,76 mmol) etyl-3-amino-5-kyanopentoátu a 458 mg (3,31 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml zmesi dioxán/voda(1:1). Prchavé zložky boli oddestilované na rotačnej odparke a získaný zvyšok bol extrahovaný dvakrát 5 ml dichlórmetánu. Organická fáza bola vysušená nad bezvodým síranom sodným a na rotačnej odparke z nej bolo oddestilované rozpúšťadlo. Surový produkt bol prečistený okamihovou chromatografiou na silikagéli s gradientovou elúciou zmesi cyklohexán:etylacetát (20:1 až 1:1), čím bolo získané 505 mg (68 %) etyl-3-[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]-5-kyanopentanoátu.
1H NMR (300 MHz, DMSO): 1,19 (t, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 2,48 (m, 4H); 3,81 (m, 1H); 4,02 (q, 2H); 6,80 (m, 1H)
MS (DCI/NH3): 288 (M+NH4)+.
213 mg (1,66 mmol) trimetylsilanoátu draselného bolo pridané k roztoku 300 mg (1,11 mmol) etyl-3-[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]-5-kyanopentanoátu v 1 ml dichlórmetánu a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti. Po dvoch hodinách miešania bolo ku zmesi pridaných ďalších 213 mg trimetylsilanoátu draselného a zmes bola miešaná ďalších 30 minút. K zmesi bol pridaný 1 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a bola extrahovaná 2 ml dichlórmetánu. Hodnota pH vodnej vrstvy bola upravená pridaním 1 M kyseliny chlorovodíkovej na 1 a takto upravená vodná vrstva bola extrahovaná dvakrát 3 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy boli vysušené nad bezvodým síranom sodným a zbavené organických rozpúšťadiel na rotačnej
31661/H ·· odparke. Bolo získané 177 mg (66 %) požadovanej kyseliny 3-[(ŕercbutoxykarbonyl)amino]-5-kyanopentánovej.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,38 (s, 9H); 1,65 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 2,38 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,79 (m 1H); 6,80 (d, 1H); 12,20 (brs, 1H).
MS (DCI/NH3): 260 (M+NH4)+.
Adícia 15 mg (82 pmol) kyseliny 3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-5kyanopentánovej a (5R,S)-3,4,5,6-tetrahydro-5-metylamino-2-ureidopyrimidín-
4-ónu bola uskutočnená spôsobom opísaným v príklade 1. Výťažok reakcie bol 32 %. Na odstránenie ŕerc-butoxykarbonylovej skupiny (BOC) bol surový produkt rozpustený v 1 ml 4 M chlorovodíku v dioxáne a miešaný 30 minút pri teplote miestnosti. Zo zmesi boli na rotačnej odparke oddestilované všetky prchavé zložky a zvyšok bol rozpustený v metanole. K tomuto roztoku bol prikvapkaný acetón do okamihu, keď sa vyzrážala zrazenina. Kvapalina nad zrazeninou bola dekantovaná a zvyšná pevná látka bola na olejovej výveve zbavená zvyškov rozpúšťadiel. Získalo sa 2,1 mg (28 %) požadovaného produktu.
Claims (24)
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
PATENTOVÉ NÁROKY kde
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka;
X je skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-, v ktorom m je číslo 0, 1 alebo 2;
D je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov Di až
D3:
H
D1=-NH2
R3 H
R2 NH2 D= = nh2 kde
31661/H
R2 je atóm vodíka alebo hydroxylové skupina;
R3 je atóm vodíka; alebo
R2 a R3 spolu vytvárajú oxoskupinu;
Y je lineárna alebo rozvetvená alkándiylová skupina obsahujúca od 1 do 5 atómov uhlíka, v ktorej môže prípadne byť jeden atóm uhlíka nahradený skupinou -O- alebo skupinou -NH-, a ktorá môže prípadne byť substituovaná hydroxylovou skupinou alebo oxoskupinou, alebo skupina všeobecného vzorca kde ras sú nezávisle od seba čísla 0,1 alebo 2;
Z je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov
-CN,
31661/H ·· • · · ···· ·· kde • · ·· • · · ·· • · ···· ·· ·· nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkanoylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, tercbutoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu a benzylovú skupinu;
Q je atóm kyslíka alebo atóm síry;
p je číslo 1, 2 alebo 3; a
Het je päť- alebo šesťčlenná heteroaromatická skupina obsahujúca od
1 do 4 atómov dusíka, s výnimkou zlúčenín, kde
R1 je metylová skupina, m je 1, D je skupina všeobecného vzorca Di, Y je skupina -(CH2)3- a Z je skupina vzorca a z farmaceutického hľadiska prijateľné soli týchto zlúčenín.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) kde
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka;
X je skupina všeobecného vzorca -(CH2)m-, v ktorom m je číslo 0, 1 alebo
2;
31661/H
D je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov Di až ·· ·· ·· · ·· · • · · · ··· ···· • · · t··· · t · • · · · · · ···· · · · · ······ ··· ···· ·· ·· · ·· ···
H
D,=-NH2 d2 =
R3 H
R2 NH2 nh2 kde
R2 je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;
R3 je atóm vodíka; alebo
R2 a R3 spolu vytvárajú oxoskupinu;
Y je lineárna alebo rozvetvená alkándiylová skupina obsahujúca od
1 do 5 atómov uhlíka, v ktorej môže prípadne byť jeden atóm uhlíka nahradený skupinou -O- alebo skupinou -NH-, a ktorá môže prípadne byť substituovaná hydroxylovou skupinou alebo oxoskupinou, alebo skupina všeobecného vzorca
31661/H ·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ···· · · · ···· ·· ·· · ·· · kde r a s sú nezávisle od seba čísla 0,1 alebo 2;
Z je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov kde
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 a R19 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkanoylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, tercbutoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu a benzylovú skupinu;
Q je atóm kyslíka alebo atóm síry;
p je číslo 1, 2 alebo 3; a
Het je päť- alebo šesťčlenná heteroaromatická skupina obsahujúca od
1 do 4 atómov dusíka, s výnimkou zlúčenín, kde
R1 je metylová skupina, m je 1, D je skupina všeobecného vzorca Di,
31661/H ·· ·· ·· · ·· • ·· ♦ ··· ··· ··· ···· ·· • · · · · · ···· · · · ···· ·· ·· · ··
Y je skupina -(CH2)3- a Z je skupina vzorca /H N a z farmaceutického hľadiska prijateľné soli týchto zlúčenín.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých m je 1 alebo 2.
4. Zlúčeniny podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorých Y predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkándiylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 5 atómov uhlíka.
5. Zlúčeniny podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, v ktorých Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde r a s majú vyššie uvedený význam.
6. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorých Y predstavuje m-fenylénovú skupinu.
7. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorých r a s sa rovnajú 0.
31661/H ·· ·· ·· · ·· · • · · · ··· ···· • · · ··· e· · • · · · · · ···· · · · · ···· ·· ·· · aa ,J,
8. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov až 7, v ktorých
Z predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde R18 a R19 majú význam uvedený v nároku 1.
9. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov až 7, v ktorých
Z predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde R4, R5, R6, R7 a R17 majú význam uvedený v nároku 1.
10. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 a 9, v ktorých
Z predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde R4, R5, R6 a R7 majú význam uvedený v nároku 1.
11. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 a 9, v ktorých Z predstavuje skupinu všeobecného vzorca
31661/H kde skupina Het je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov:
N. x>N a R17 má význam uvedený v nároku 1.
12. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, 9 a 11, v ktorých Z predstavuje skupinu všeobecného vzorca He^Nx
R” kde skupina Het je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina alebo 4pyridylová skupina; a
R17 má význam definovaný v nároku 1.
31661/H ·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· • · · ···· ·· • · · · · · ···· · · ·
13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, 9, 11 a 12, ···· ·· ·· · ·· eee v ktorých Z predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde skupina Het je 2-pyridylová skupina; a R17 je atóm vodíka.
14. Zlúčeniny podľa predstavuje skupinu vzorca ktoréhokoľvek z nárokov až
13, v ktorých
D1 = nh2
15. Zlúčeniny podľa predstavuje skupinu vzorca ktoréhokoľvek z nárokov až
13, v ktorých
D2 =
16. Zlúčeniny podľa predstavuje skupinu vzorca ktoréhokoľvek z nárokov až
13, v ktorých
D3 =
31661/H
17. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 vzorca ·· ·· • · · · • · e • · · · ···· ·· ·· · • · · • · · · • · ···· ·· • · · • · · ·· · ·· ··· a jej z farmaceutického hľadiska prijateľné soli.
18. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 vzorca a jej z farmaceutického hľadiska prijateľné soli.
19. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca (II) (II) kde
X, Y, Z majú význam definovaný v nároku 1 a
D' je vybraná zo skupiny zahrňujúcej skupiny všeobecných vzorcov D'i až D'3
31661/H ·· ·· ·· · ·· · ···· ··· ···· • · · ···· · · · • · · · · · ···· · · · ···· ·· ·· · ·.
kde
Η
D>-A
A
R2 a R3 majú význam definovaný v nároku 1 a
A je bežným spôsobom ochránená aminoskupina, reagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) (m) kde
R1 má význam uvedený v nároku 1, v prítomnosti adičných činidiel a prípadne v prítomnosti zásad, pričom k odstráneniu uvedenej bežne používanej chrániacej skupiny v aminoskupine A sa používajú metódy, ktoré sú samy o sebe známe.
20. Spôsob prípravy podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že uvedené adičné činidlo je vybrané zo skupiny zahrňujúcej O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-
1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HATU) alebo bróm-trispyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBroP).
31661/H
21. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 na použitie ako liečivá.
·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· • · · ···· ·· • · · · · · ···· · · · ···· ·· ·· · ·· ·
22. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 2 spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo excipientmi.
23. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 alebo 2 na prípravu liečiva.
v
24. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 alebo 2 na prípravu liečiva na liečenie a prevenciu bakteriálnych infekcií u ľudí alebo zvierat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19838998A DE19838998A1 (de) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Neue Naturstoffderivate |
| PCT/EP1999/006124 WO2000012484A1 (de) | 1998-08-27 | 1999-08-20 | Tan-1057 derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2622001A3 true SK2622001A3 (en) | 2001-11-06 |
Family
ID=7878913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK262-2001A SK2622001A3 (en) | 1998-08-27 | 1999-08-20 | Tan-1057 derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6617332B1 (sk) |
| EP (1) | EP1117652B1 (sk) |
| JP (1) | JP4533535B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010099629A (sk) |
| CN (1) | CN1324348A (sk) |
| AT (1) | ATE267816T1 (sk) |
| AU (1) | AU759618B2 (sk) |
| BG (1) | BG105275A (sk) |
| BR (1) | BR9913337A (sk) |
| CA (1) | CA2342102C (sk) |
| DE (2) | DE19838998A1 (sk) |
| EE (1) | EE200100125A (sk) |
| ES (1) | ES2219105T3 (sk) |
| HK (1) | HK1041884A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20010135A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0103316A3 (sk) |
| ID (1) | ID28365A (sk) |
| IL (1) | IL141325A0 (sk) |
| NO (1) | NO20010940L (sk) |
| NZ (1) | NZ510153A (sk) |
| PL (1) | PL346143A1 (sk) |
| SK (1) | SK2622001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200100637T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000012484A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200101038B (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1113008A1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-04 | Pfizer Products Inc. | 4-oxo-2-ureido-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives useful as antibacterial and antiprotozoal agents |
| US20040204404A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-10-14 | Robert Zelle | Human N-type calcium channel blockers |
| EP2220093A4 (en) * | 2007-12-20 | 2011-06-22 | Reddys Lab Ltd Dr | METHOD FOR THE PRODUCTION OF SITAGLIPTIN AND PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF |
| WO2011046007A1 (ja) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | 国立大学法人徳島大学 | ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の製造方法およびジエチレントリアミン五酢酸誘導体 |
| MX2012004341A (es) | 2009-10-16 | 2012-10-05 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos antimicrobianos y metodos para fabricar y utilizar los mismos. |
| CN102725274A (zh) | 2009-10-16 | 2012-10-10 | Rib-X制药公司 | 抗微生物化合物和其制备和使用方法 |
| EA201270566A1 (ru) | 2009-10-16 | 2012-11-30 | Риб-Экс Фармасьютикалз, Инк. | Противомикробные соединения и способы их получения и применения |
| TWI629277B (zh) * | 2009-10-16 | 2018-07-11 | 梅林塔療法公司 | 抗微生物性化合物，及製法及其用途 |
| CA2833169A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-12-20 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| RU2475479C1 (ru) * | 2011-12-23 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации "Медицинский радиологический научный центр" (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) | Вазоконстрикторное средство |
| MX2016003046A (es) | 2013-09-09 | 2016-09-08 | Melinta Therapeutics Inc | Compuestos antimicrobianos y métodos de fabricación y utilización de los mismos. |
| US10106543B2 (en) | 2013-09-09 | 2018-10-23 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| SG11201707346RA (en) | 2015-03-11 | 2017-10-30 | Melinta Therapeutics Inc | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2873340B2 (ja) * | 1988-04-29 | 1999-03-24 | 武田薬品工業株式会社 | 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途 |
| US6110925A (en) | 1997-08-07 | 2000-08-29 | Research Corporation Technologies, Inc. | Antibiotic for methicillin resistant bacteria |
-
1998
- 1998-08-27 DE DE19838998A patent/DE19838998A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-08-20 HU HU0103316A patent/HUP0103316A3/hu unknown
- 1999-08-20 EP EP99968234A patent/EP1117652B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 DE DE59909607T patent/DE59909607D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 JP JP2000567514A patent/JP4533535B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 CA CA002342102A patent/CA2342102C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 ID IDW20010483A patent/ID28365A/id unknown
- 1999-08-20 SK SK262-2001A patent/SK2622001A3/sk unknown
- 1999-08-20 ES ES99968234T patent/ES2219105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 TR TR2001/00637T patent/TR200100637T2/xx unknown
- 1999-08-20 KR KR1020017002417A patent/KR20010099629A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 CN CN99812643A patent/CN1324348A/zh active Pending
- 1999-08-20 WO PCT/EP1999/006124 patent/WO2000012484A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 BR BR9913337-7A patent/BR9913337A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 EE EEP200100125A patent/EE200100125A/xx unknown
- 1999-08-20 PL PL99346143A patent/PL346143A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 IL IL14132599A patent/IL141325A0/xx unknown
- 1999-08-20 AU AU10099/00A patent/AU759618B2/en not_active Ceased
- 1999-08-20 US US09/763,711 patent/US6617332B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 NZ NZ510153A patent/NZ510153A/xx unknown
- 1999-08-20 AT AT99968234T patent/ATE267816T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-07 ZA ZA200101038A patent/ZA200101038B/en unknown
- 2001-02-20 BG BG105275A patent/BG105275A/xx unknown
- 2001-02-23 NO NO20010940A patent/NO20010940L/no unknown
- 2001-02-26 HR HR20010135A patent/HRP20010135A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-17 HK HK02103758.4A patent/HK1041884A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2342102A1 (en) | 2000-03-09 |
| BG105275A (en) | 2001-11-30 |
| JP4533535B2 (ja) | 2010-09-01 |
| HUP0103316A2 (hu) | 2002-04-29 |
| EE200100125A (et) | 2002-06-17 |
| CN1324348A (zh) | 2001-11-28 |
| BR9913337A (pt) | 2001-05-15 |
| TR200100637T2 (tr) | 2001-10-22 |
| PL346143A1 (en) | 2002-01-28 |
| ES2219105T3 (es) | 2004-11-16 |
| NZ510153A (en) | 2002-12-20 |
| ZA200101038B (en) | 2002-02-07 |
| JP2002523496A (ja) | 2002-07-30 |
| DE59909607D1 (de) | 2004-07-01 |
| EP1117652B1 (de) | 2004-05-26 |
| HUP0103316A3 (en) | 2002-06-28 |
| IL141325A0 (en) | 2002-03-10 |
| ID28365A (id) | 2001-05-17 |
| KR20010099629A (ko) | 2001-11-09 |
| WO2000012484A1 (de) | 2000-03-09 |
| AU759618B2 (en) | 2003-04-17 |
| HRP20010135A2 (en) | 2002-02-28 |
| AU1009900A (en) | 2000-03-21 |
| EP1117652A1 (de) | 2001-07-25 |
| ATE267816T1 (de) | 2004-06-15 |
| HK1041884A1 (zh) | 2002-07-26 |
| DE19838998A1 (de) | 2000-03-09 |
| CA2342102C (en) | 2008-10-28 |
| NO20010940D0 (no) | 2001-02-23 |
| US6617332B1 (en) | 2003-09-09 |
| NO20010940L (no) | 2001-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020233650B2 (en) | Riluzole prodrugs and their use | |
| TWI813610B (zh) | 磺醯脲衍生物 | |
| EP3661921B1 (en) | Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome | |
| RU2266901C2 (ru) | 4-пиримидинил-n-ацил-l-фенилаланины и фармацевтическая композиция | |
| US20220227738A1 (en) | Kras g12c inhibitors and uses thereof | |
| WO2019043610A1 (en) | NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES | |
| US20090149526A1 (en) | Tetracyclic Indole Derivatives as Antiviral Agents | |
| EP3388427B1 (en) | Derivatives of dolastatin 10 and auristatins | |
| KR101720885B1 (ko) | (e)-n-메틸-n-((3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의전구약물 유도체 | |
| SK2622001A3 (en) | Tan-1057 derivatives | |
| WO2014015054A1 (en) | Beta amino acid derivatives as integrin antagonists | |
| JP2014525396A (ja) | キナゾリン−２，４−ジオン誘導体 | |
| TW202321251A (zh) | 新穎螺環吡咯啶衍生的抗病毒劑 | |
| TW201702226A (zh) | 尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽 | |
| JP2020002135A (ja) | Ｃｒｅｂ結合タンパク質（ｃｂｐ）の阻害 | |
| CA2879870A1 (en) | Azaindolines | |
| WO2018211324A1 (en) | Prodrugs for the treatment of disease | |
| JP2008540362A (ja) | 抗腫瘍性テトラヒドロピリミジン | |
| CZ2001742A3 (cs) | Nové deriváty přírodních látek | |
| EP4104902A1 (en) | Compound and drug containing same | |
| CN114728965B (zh) | 吡啶并杂环类化合物、其制备方法及用途 | |
| MXPA01002058A (en) | Tan-1057 derivatives | |
| JP2004137185A (ja) | チオフェン骨格を有する抗菌剤 | |
| Farhan et al. | SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF NEW BENZOXAZOLE AMINO ACID ESTER DERIVATIVES | |
| JP2002308870A (ja) | チオフェン骨格を有する抗菌剤 |