KR20010099629A - Ｔａｎ-1057 유도체 - Google Patents

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KR20010099629A
KR20010099629A KR1020017002417A KR20017002417A KR20010099629A KR 20010099629 A KR20010099629 A KR 20010099629A KR 1020017002417 A KR1020017002417 A KR 1020017002417A KR 20017002417 A KR20017002417 A KR 20017002417A KR 20010099629 A KR20010099629 A KR 20010099629A
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마젠 에스-사예드
디테르 해비히
지그프리트 라닷쯔
요아킴 크뤼커
라이너 엔데르만
라인홀트 갈만
하인-피터 크롤
프랑크-울리히 게쉬케
아르민 데마이예레
블라디미르엔. 벨로프
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Abstract

본 발명은 천연 물질의 신규 유도체, 상기 유도체의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 인간 및 동물에서의 질병의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

ＴＡＮ-1057 유도체 {TAN-1057 DERIVATIVES}
본 발명은 신규의 천연 물질 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 인간 또는 동물의 질병 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
EP-A-0339596호는,플렉시박터(Flexibacter) 속의 미생물을 배양함으로써 수득되는 하기 화학식의 항생물질을 개시하고 있다:
구체적으로, 상기 공보는 또한 하기 화합물들을 기재하고 있다:
[상기 식에서, 탄소 원자 A는 S 배열 (TAN-1057A) 또는 R 배열 (TAN-1057B)를 갖고 있다.] 문헌 [Y.Funabashi 등; Tetrahedron49, 13, 1993]은 TAN-1057A 및 TAN-1057B의 화학적 및 구조적 특징결정을 기재하고 있다. 문헌 [N.Katayama 등; J.Antibiotics, 46, 606, 1993]은 TAN-1057-생산 미생물의 분류학 및 TAN-1057의 생물학적 특성에 대해 기록하고 있다. TAN-1057 화합물의 전체 합성은 C.유안(Yuan) 및 R.M.윌리엄 (Williams)에 의해 문헌 [J.Am.Chem.Soc.;119, 11777, 1997] 및 A. 드 메이예르(de Meijere)등에 의해 문헌 [Eur.J.Org.Chem.1998, 1997]에 발표되었다. TAN-1057 화합물의 최초의 유도체는 R.M.윌리엄에 의해 문헌 [J.Antibiotics;51, 189, 1998]에 기재되었다. 그러나, 대부분의 유도체들은 분자의 시클릭 아미디노우레아 잔기에 관련된다. 즉, 예를들면, 하기 유형의 유도체가 기재되어 있다:
[상기 식에서, R은 Ac, COPh, COOMe, SO2Me, 및 CO2CH2Ph이다]
본 출원의 우선권주장일 이후에 공고된 WO 99/07685호는 분자의 시클릭 아미디노우레아 잔기에서 아실화되고 추가로 포스포릴화된 하기 화학식의 유도체를 개시하고 있다:
[상기 식에서, R2는또는를 나타낸다.]
단지 2개의 유도체들 (J.Antibiotics;51, 189, 1998)만이 (S)-β-호모아르기닌 잔기에 관련된다:
그러나, 이러한 유도체들은 생물학적 활성이 완전히 소실되었다.
본 발명의 발명자들의 목적은 TAN-1057 화합물의 추가의 유도체를 합성하고 그들의 생물학적 및/또는 약리학적 작용을 연구하는데 있었다. 어려운 합성 문제를 극복한 후에, 본 발명자들은 신규의 일반적으로 응용가능한 방법을 사용하여 TAN 1057의 (S)-β-호모아르기닌 잔기에서 유도된 추가의 신규 화합물을 합성하는데 성공하였으며, 이 화합물들은 놀랍게도 필적하는 활성과 함께 상당히 낮은 독성을 갖고 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
[상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1∼C6) 알킬을 나타내고,
X는 화학식 -(CH2)m-의 기 (식중, m은 0, 1 또는 2이다)를 나타내며,
D는 하기 화학식 D1내지 D3의 군에서 선택되고:
(상기 식에서, R2는 수소 또는 히드록실기를 나타내고,
R3은 수소를 나타내거나, 또는
R2및 R3은 함께 옥소기를 형성한다)
Y는, 임의로 하나의 탄소 원자가 -O- 또는 -NH-로 대체될 수도 있고, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환될 수도 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1∼C5)알칸디일 기를 나타내거나, 또는 하기 화학식의 기를 나타내며:
(상기 식에서, r 및 s는 동일하거나 상이하며 0, 1 또는 2를 나타낸다)
Z은 하기 화학식의 기들에서 선택되는 기를 나타내고:
(상기 식에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18및 R19는 각각의 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알카노일, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되며,
Q는 산소 또는 황을 나타내고,
p는 1, 2 또는 3이고,
Het는 1 내지 4 개의 질소 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로방향족 기를 나타낸다.)
단, R1이 메틸을 나타내고, m이 1을 나타내며, D가 D1을 나타내고, Y가 -(CH2)3-를 나타내며, Z가 하기 화학식의 기:
를 나타내는 화합물은 제외된다.]
본 발명에서 특허청구되는 화합물중에서 제외되는, R1이 메틸을 나타내고, m이 1을 나타내며, D가 D1을 나타내고, Y가 -(CH2)3-를 나타내며, Z가 하기 화학식의 기:
를 나타내는 TAN 1057 A/B에 상응하는 경우는, D가 D2를 나타내고, R2및 R3가 수소를 나타내며, R1이 메틸을 나타내고, m이 1을 나타내고, Y가 -(CH2)2-를 나타내고, Z가 하기 화학식의 기:
를 나타내는 경우에 일치하며, 그 결과 이것도 유사하게 본 발명에 따른 화합물로부터 제외된다.
본 발명은 바람직하게는 하기 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
<화학식 I>
[상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1∼C6) 알킬을 나타내고,
X는 화학식 -(CH2)m-의 기 (식중, m은 0, 1 또는 2이다)를 나타내며,
D는 하기 화학식 D1내지 D3의 군에서 선택되고:
(상기 식에서, R2는 수소 또는 히드록실기를 나타내고,
R3은 수소를 나타내거나, 또는
R2및 R3은 함께 옥소기를 형성한다)
Y는, 임의로 하나의 탄소 원자가 -O- 또는 -NH-로 대체될 수도 있고, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환될 수도 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1∼C5)알칸디일 기를 나타내거나, 또는 하기 화학식의 기를 나타내며:
(상기 식에서, r 및 s는 동일하거나 상이하며 0, 1 또는 2를 나타낸다)
Z은 하기 화학식의 기들에서 선택되는 기를 나타내고:
(상기 식에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18및 R19는 각각의 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알카노일, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되며,
Q는 산소 또는 황을 나타내고,
p는 1, 2 또는 3이고,
Het는 1 내지 4 개의 질소 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로방향족 기를 나타낸다)
단, R1이 메틸을 나타내고, m이 1을 나타내며, D가 D1을 나타내고, Y가 -(CH2)3-를 나타내며, Z가 하기 화학식의 기:
를 나타내는 화합물 (D가 D2를 나타내고, R2및 R3가 수소를 나타내며, R1이 메틸을 나타내고, m이 1을 나타내고, Y가 -(CH2)2-를 나타내고, Z가 하기 화학식의 기:
를 나타내는 경우에 일치함)은 제외된다.]
X에 대한 화학식 -(CH2)m-의 기에서의 m은 바람직하게는 1 또는 2이다. 따라서, X에 대한 화학식 -(CH2)m-의 기는 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌 (에탄-1,2-디일)기를 포함한다. X는 특히 바람직하게는 메틸렌기이다.
Y의 정의에 있어서, 임의로 하나의 탄소 원자가 -O- 또는 -NH-로 대체될 수도 있고, 추가로 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환될 수도 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1∼C5) 알칸디일기는 예를들면 직쇄 (C1∼C5)알칸디일기, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일을 포함한다. 직쇄 (C1∼C4) 알칸디일 기가 바람직하다.
Y의 정의에서 하나의 탄소 원자가 -O- 또는 -NH-로 대체되고, 추가로 히드록실 또는 옥소로 임의로 치환될 수도 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1∼C5)알칸디일 기는예를들어 하기 화학식의 기들을 포함한다:
여기에서, 기의 어느 한쪽이 Z에 결합될 수도 있다.
Y에 대하여 하기 화학식의 기들:
은 예를들어 r 및 s가 동일한 대칭 라디칼 또는 비대칭 라디칼을 포함하며; r 및 s가 0인 대칭 라디칼, 다시말해서 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 1,3- 또는 m-페닐렌이다.
화학식 I에서, Z은 하기 화학식의 기들 중에서 선택된다:
[상기 식에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18및 R19는 각각의 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알카노일, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고,
Q는 산소 또는 황을 나타내고,
p는 1, 2 또는 3이고,
Het는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6- 원 헤테로방향족 기를 나타낸다.]
Z에 대한 기들 중에서, 하기 화학식의 기가 바람직하다:
[상기 식에서, R4, R5, R6, R7및 R17은 상기 정의된 바와 같다]
Z는 특히 바람직하게는 하기 화학식의 기이다:
[상기 식에서, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소이다]
Z에 대한 하기 화학식:
의 기에서, Het는 유리하게는 하기 화학식의 기로 구성된 군에서 선택된다:
여기에서, 아졸, 즉 1 내지 4개의 질소 원자를 가진 5-원 불포화 헤테로시클릭 고리 계는 탄소를 통해 또는 질소 원자를 통해 연결될 수 있다.
상기 라디칼들 중에서, 1 내지 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로방향족이 바람직하다.
특히 바람직하게는 Het는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한 피리딜을 나타내며, 2-피리딜이 특히 바람직하다.
매우 특히 바람직하게는, Z은 하기 기를 나타낸다:
더욱 바람직한 구현양태에서, Z은 하기 화학식의 기를 나타낸다:
[상기 식에서, R18및 R19는 상기 정의된 바와 같다]
R1및 R4내지 R19의 상기 정의에서 (C1∼C6)알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헥실을 나타내며, 바람직한 것은 (C1∼C4)알킬기이고, 특히 바람직한 것은 메틸이다.
R4내지 R19는 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R4내지 R19의 정의에서 (C1∼C4) 알카노일은 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부타노일을 나타내고, 바람직하게는 포르밀 및 아세틸이다.
Q는 바람직하게는 산소를 나타낸다.
p는 바람직하게는 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 구현양태에서, 기 D는 하기 화학식의 기를 나타낸다:
본 발명의 더욱 바람직한 구현양태에서, 기 D는 하기 화학식의 기를 나타낸다:
[상기 식에서, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소이다]
본 발명의 바람직한 구현양태에서, 기 D는 하기 화학식의 기를 나타낸다:
이들 중에서, 기 D1및 D2가 바람직하고, 특히 바람직한 것은 D1이다. D2에서의 R2및 R3가 수소인 경우가 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 적절한 제약학적으로 허용가능한 염은, 예를들어 광물산, 카르복실산 또는 술폰산을 포함한 통상의 비-독성 염일 수 있다. 이러한 산 부가염은 유기산 염 (예를들어, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 포르메이트, 톨루엔술포네이트, 나프탈렌-디술포네이트 등) 및 무기산 염 (예를들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 등)을 포함한다.
이중 결합 및 비대칭 탄소 원자의 결과로서, 화학식 I의 화합물은 입체이성질체, 예컨대 시스/트랜스 이성질체로서 및 배위 이성질체, 예컨대 거울상입체이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며; 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은, 커플링제의 존재하에서, 그리고 원한다면 염기의 존재하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조되며, 보호된 아미노기 A에서의 통상의 보호기는 공지된 방법에 의해 제거된다:
[상기 식에서, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, D'는 하기 화학식 D'1내지 D'3의 기:
(상기 식에서, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같고, A는 통상적으로 보호된 아미노기이다) 중에서 선택된다.]
[상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같다]
화학식 III의 화합물은 문헌 [V.V.Sokolov, S.I.Kozhushkov, S.Nikolskaya, V.N.Belov, M.Es-Sayed, A.de Meijere, Eur.J.Org.Chem. 1998, 777]의 방법을 사용하여 합성된다.
아미드 형성을 위해 사용되는 화학식 II의 화합물은 예를들어 α-아미노산으로부터의 사슬 연장에 의해 수득될 수 있는 적절하게 보호된 아미노산이다 (참조, H.M.M.Bastiaans, A.E.Alewijnse, J.L.van der Baan, H.C.J.Ottenheijm, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7659).
Y에 대한 직쇄 또는 분지쇄 (C1∼C5)알칸디올 기가 작용기, 예컨대 히드록실, 케토, 에스테르 또는 아미드 작용기를 함유한다면, 그들의 도입 또는 합성은 표준 방법에 의해 수행된다 (참조, 예를들어 Houben-Weyl, Methoden derorganischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume XV/1 및 2).
3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-[3'-(N-벤질옥시카르보닐구아니디노)페닐]-프로피온산은 예를들어 하기 반응식 1에 따라 제조된다:
Cbz :
MeOH: 메탄올
THF: 테트라히드로푸란
H+: 산
여기에서, 예를들면 화합물 D (E.Proft, F.-J.Becker, J.prakt.Chemie 1965, 30, 18)를 예를들어 진한 황산의 존재하에서 메탄올과 에스테르화한다. 2-상 계 디클로로메탄/염기, 예를들어 포화 중탄산나트륨 수용액중에서, 유리 아미노기는 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 벤질 카르바메이트로 전환된다. 방향족 니트로기는 염화 주석(II)를 사용하여 환원된다. 염화수은(II)의 존재하에서 비스(벤질옥시카르보닐) S-메틸티오우레아와의 연속 반응 (W.Su, Synth. Commun. 1996, 26, 407) 및 메틸 에스테르의 염기성 가수분해에 의해 카르복실산 I이 수득된다.
상기 반응들에서, 상기 언급된 것들 대신에 하기 기재된 일반적으로 사용가능한 용매, 산 및 염기를 사용하는 것이 또한 가능하다.
D가 D3를 나타내는 화학식 II의 화합물은 예를들면 하기 실시예에서 예증된 바와 같이 제조된다:
상기 식에서,
Bn은 -CH2-Ph 를 나타내고,
Cbz는 PhCH2-O-C(O)- 를 나타내고,
Mes는 CH3SO2- 를 나타내고,
Me는 메틸을 나타낸다.
반응은 실험 부분에 기재된 조건하에서 바람직하게 수행된다.
화학식 II의 산 성분에서 라디칼 Z는 원칙적으로 S-메틸 티오우레아 유도체를 말단 아미노기와 반응시킴으로써 합성된다. 이 반응은, 적절하다면 염화수은 (II)의 존재하에서, 염기성 시약, 예컨대 3차 아민 또는 수산화나트륨에 의해 중개된다.
Z가 카르바메이트 기라면, 카르바메이트기는 염기 (예를들어, 3차 아민 또는 수산화나트륨)의 존재하에서 말단 아미노기를 클로로포름 에스테르와 반응시킴으로써 수득된다 (반응식 3). 여기에서, 산 작용기는 자유 형태로 존재할 수 있거나, 또는 적절한 보호기 (예를들어 알킬 에스테르)에 의해 봉쇄된다.
여기에서, 치환체들 또는 치환기들은 상기 정의된 바와 같고, Hal은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐을 나타낸다.
상기 방법에서 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18및 R19가 수소가 아니라 (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알카노일, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 벤질인 경우에, 아미노기는 예를들면 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드, 술폰 에스테르 또는 치환되거나 비치환된 디알킬- 또는 디아릴술포네이트, 예컨대 메틸 요오다이드 또는 디메틸 술페이트를 사용하여 통상의 방법에 의해 알킬화되며, 통상의 아미노 보호기인 (C1∼C4)알카노일, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 벤질은 통상적인 방법에 의해 도입된다 (참조. T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, John Wiley and Sons, New York, 1991).
통상적으로 보호된 아미노기 A에서의 통상의 아미노 보호기는 하기 설명된 방법을 사용하여 유리하게 제거된다.
화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 반응에서 커플링제로서 사용하기에 적절한 것은 공지된 시약, 예를들면 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사-플루오로포스페이트 (PyBroP)이며, 그 이유는 이들을 사용하면 고 수율로 원활하게 결합될 수 있기 때문이다.
통상적으로 보호된 아미노기 A (다시말해서, 통상적으로 보호된 -NH2기)에서 통상의 아미노 보호기로서 사용하기에 적절한 것은 펩티드 화학에서 사용되는 통상의 아미노 보호기이다. 이들은 바람직하게는 벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시-벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 프탈로일, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 2-클로로아세틸, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일, 프탈이미도, 이소발레로일 또는 벤질옥시메틸렌, 4-니트로벤질, 2,4-디니트로벤질, 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐 또는 트리페닐메틸을 포함하며, 벤질옥시카르보닐이 특히 바람직하다.
통상적으로 보호된 아미노기 A에서 아미노 보호기의 제거는 통상의 방법 (참조, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, John Wiley and Sons, New York, 1991)에 의해 수행되며, 다시말해서, 바람직하게는 디옥산중의 염산을 사용하여 t-부틸옥시카르보닐을 제거하고, 피페리딘을 사용하여 플루오레닐-9-메톡시카르보닐을 제거하고, 촉매, 예를들어 라니 니켈, 팔라듐, 탄소상 팔라듐 또는 백금 또는 바람직하게는 염화 팔라듐(II)의 존재하에서 가수소분해에 의해 벤질옥시카르보닐을 제거한다. 기 Z에 존재하는 임의의 아미노 보호기, 예를들면 벤질옥시카르보닐이 이 반응에서 또한 제거될 수 있다.
본 발명에 있어서, 반응은 반응 조건하에서 변화되지 않는 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 이들은 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로에탄, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 니트로메탄, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴을 포함한다. 용매의 혼합물을 사용하는 것도 또한 가능하다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 또는 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다.
반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를들어 0.5 내지 5 바아)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 이들은 대기압하에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 위한 적절한 염기는 일반적으로 소듐 비스트리메틸실릴아미드 또는 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 수소화나트륨 또는 유기 (트리알킬(C1∼C6)아민), 예컨대 트리에틸아민, 또는 헤테로고리, 예컨대 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 피리딘, 디아미노피리딘, 메틸피페리딘 또는 N-메틸모르폴린이다. 바람직한 것은 수산화리튬, 중탄산나트륨, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민이다.
적절한 산은 유기산 (예를들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등), 무기산 (예를들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 플루오르화 수소 등) 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 천연 물질 유도체는 중요한 약리 작용을 갖고 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 항균 작용을 갖고 있으며, 따라서 인간 및 동물에서의 세균 감염의 제어에서 효과적이다. 더욱이, 공지된 화합물 TAN-1057 A 및 B는 처리된 세균이 이 화합물에 빠르게 내성이 생긴다는 문제를 갖고 있는 반면, 본 발명의 화합물은 필적하는 항균 활성을 갖고 있으면서 내성이 다소 덜 빠르게 진행될 수 있다.
TAN1057 A, B는 간 및 면역 체계의 세포에서 상당한 독성을 나타내며, 이는 세균 감염의 치료에서 이 물질을 실제적으로 사용하지 못하게 한다. TAN 1057 A,B에 비하여, 본 발명의 모든 화합물들은 감소된 독성을 가지며, 따라서 치료적 용도를 가능하게 할 수 있다.
최소 억제 농도 (MIC)의 결정
MIC는 액체 희석 시험을 사용하여 결정되었다. 등감시험(Isosensitest) 배양액중의 시험 세균 (에스.아루에우스 (S.aureus) 133)의 밤새 배양액을 태아 소 혈청(FCS) 또는 등감시험(Isosensitest) 배양액으로 1:1000 으로 희석하고, 시험 물질의 희석액 (1:2의 연속 희석)과 함께 배양하였다.
TAN 1057 A,B-내성 세균의 선별
균주 에스.아우레우스 133의 세균을 상이한 농도의 TAN 1057 A,B와 함께 24 시간동안 배양하였다. 높은 TAN 1057 A,B 농도에서 생육 곡선을 나타내는 세균을 상이한 TAN 1057 A,B 농도를 가진 새로운 배양 용기내로 옮기고 다시 배양하였다. 이 방법을 수 일동안 반복하고, TAN 1057 A,B에 대해 증가된 내성을 가진 세균을 단계적으로 선별하였다. 고 내성 에스.아우레우스 133 세균의 MIC는 >100 ㎍/ml (초기 MIC: <0.1 ㎍/ml)이었다. 이러한 일련의 선별로부터의 <0.1, 0.8, 25, 100 및 >100 ㎍/ml의 MIC를 가진 세균을 이 시험을 위해 사용하였다. 따라서, TAN 1057 A,B-내성 세포에 대해 항균 활성을 가진 TAN 1057 A,B 유도체를 동정할 수 있다.
독물학적 연구
방법의 설명:
진핵 세포의 배양액을 사용하여 일례의 화합물의 적합성 시험을 수행하였다. 기관-특이적 독성에 대한 지시인자로서 간세포 (HepG2) 및 쥐 대식세포 (J774.A1)을 사용하였다. 사용된 쥐 대식세포 세포주는 독성 효과에 대해 특히 민감한 지시인자이다. 시험된 모든 유도체들은 TAN 1057 A,B에 비해 낮은 독성을 나타내었다.
HepG2 세포를 사용한 시험:
일례의 화합물로 처리한 후에, 인간 HepG2 간 세포의 생활력 및 기능성을 시험하였다. 각각의 경우에, 2 ×104∼ 1 ×105세포를 10 % 열-불활성화된 태아 소 혈청(Gibco)을 가진 RPMI 1640 (위택커 (Whittacker))중에서 37 ℃에서 40 ∼ 48 시간동안 배양하였다. 200 ㎕의 배양 부피는 시험 물질을 10, 2 및 0.4 ㎍/ml의 농도로 함유하였다.
생활력은, 20 ㎕ 알라마 블루 (Alamar Blue) (Biosource, 제품 번호, DAL 1100)의 첨가 후에 형광 (여기: 544 nm, 방출: 590 nm)을 측정함으로써 시험되었다.
HepG2 세포의 기능성은, 처리후에 apo B100 및 α2- 마크로글로블린의 분비를 측정함으로써 시험되었다. 그 후에, 40 내지 48 시간 배양 후에 ELISA에 의해 배양 상층액의 단백질 함량을 결정하였다. 토끼 ahLDL (1 mg/ml)를 사용하여 Apo B100을 결합시키고, 기질 TMB/H2O2의 첨가와 함께, 과산화효소-결합된 단클론성 항체 (ahLDL_POD)를 사용하여 정량하였다. 광학 밀도를 450 nm에서 측정하였다.
α2-마크로글루블린을 결정하기 위하여, 바이오디자인 (Biodesign) (제품 번호 H45205M)으로부터의 ELISA 시스템을 사용하였다. 기질 TMB/H2O2를 사용하여 유사하게 정량화를 수행하고 광학 밀도를 450 nm에서 측정하였다.
J774.A1 세포를 사용한 시험:
각각의 경우에, 1.2 ×104세포를 37 ℃에서 24 시간동안 배양하였다. 시험 물질을 상이한 농도로 첨가하고, 세포를 추가의 72 시간동안 배양하였다. 이어서, 세포를 50 ㎕의 뉴트랄 레드(Neutral Red) 용액 (Sigma, 번호 N 2889)으로 2 시간동안 처리하고, PBS 배지로 세척하고, 에탄올/빙초산 혼합물을 사용하여 변성시켰다.
배양액을 엘리사(Elisa) 판독기에서 540 nm 및 630 nm에서 측정하였다. IC50값을 추정하였으며, 이는 뉴트랄 레드의 흡수에 의해 측정되는 세포의 생활력이 비처리된 대조 세포에 비해 50 % 감소되는 농도를 나타낸다.
결과:
배양액을 37 ℃에서 18 내지 24 시간동안 배양하였다. 각각의 경우에, 육안으로 세균 생육이 일어나지 않는 물질의 가장 낮은 농도를 MIC로 정의하였다.
실시예 FCS에서의 MIC (에스.아우레우스: ㎍/ml)
1 0.2
2 50
3 100
4 0.4
5 0.1
6 0.8
7 0.8
8 1.6
9 1.6
10 3.2
11 3.2
12 6.3
13 12.5
14 12.5
15 100
16 100
17 6.3
18 12.5
비교예
TAN 1057 A,B (2개의 에피머의 1:1 혼합물) 0.1
TAN 1057 A,B에 대한 중간 및 고 내성을 가진 에스.아우레우스 133 단리물을 본 발명의 유도체에 비교하여 시험하였다. TAN 1057 A,B에 대해 중간 내성을 나타내는 단리물 (TAN 1057 A,B에 대한 MIC = 0.8 ㎍/ml)을 사용한 MIC 시험에서, 실시예 4는 더욱 양호한 항균 활성을 나타내었다 (실시예 4에 대한 MIC = 0.2 ㎍/ml).
생체내 항균 활성의 시험
5 % 뮤신 중의 균주 에스.아우레우스 133의 1 ×106세균으로 생쥐를 감염 (i.p.)시키고, 감염 후 30 분에 시험 물질의 정맥내 투여에 의해 처리하였다. 처리하지 않은 모든 감염된 동물들은 사멸하였다. 모든 감염된 동물들이 생존하는 TAN 1057 A,B 및 실시예 4의 화합물에 대한 치료적 투여량 (=ED100)은 양쪽 물질에 대해 모두 1 mg/kg이었다.
가장 높은 시험 농도 이하에서, 실시예 1 및 2의 화합물은 생활력 및 기능성 시험에서 저해를 나타내지 않는다 (IC50> 10 ㎍/ml). α2-마크로글로블린 분석에서, TAN 1057 A,B에 대해 저해 (IC507 ㎍/ml)가 발견되었다.
J774.A1 세포를 사용한 뉴트랄 레드 생활력 시험에서, 0.25 ㎍/ml의 IC50값을 TAN 1057 A,B에 대해 결정하였다. 시험된 본 발명의 TAN 1057의 모든 유도체는 높은 IC50값을 나타내었으며, 이는 일부 경우에 화합물의 상당히 양호한 적합성을 나타내는 것이다.
IC50값을 하기 표에 나타낸다:
실시예 IC50값
TAN 1057 A,B (2개의 에피머의 1:1 혼합물) 0.25
1 3
2 6
3 40
4 25
5 6
6 5.5
7 50
8 1.8
TAN 1057 A,B 및 실시예 4의 화합물의 급성 독성
처리된 생쥐의 50 %가 생존하는 투여량 (=LD50)을 결정함으로써 물질의 급성 독성을 결정하였다. 시험 물질의 복강내 투여후에, TAN 1057 A,B에 대한 LD50은 100 mg/kg이었다. 실시예 4의 화합물에 대한 LD50은 >400 mg/kg이었다.
이 결과는 본 발명에 따른 화합물의 상당히 낮은 독성을 반영한다. 그러나,상기 기재된 바와 같이, TAN 1057 A,B 및 실시예 4의 화합물의 생체내 치료적 활성은 서로 필적하였다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 특별하게는 그람-양성 세균 및 일부 그람-음성 세균에 대해, 또한 코리네박테리아에 대해 넓은 항균 스펙트럼을 갖는다. 이러한 특성에 기인하여, 이들을 인간 및 척추동물 의학에서 화학요법 활성 화합물로서 사용할 수 있다.
이들의 도움을 받아, 그람-양성 세균 (메틸리신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staph. Aureus)를 포함한 포도상구균에 대해 특히 양호한 작용을 가짐), 그람-음성 세균 (예를들어, 모락셀라 카타라흘리스 (Moraxella catarrahlis) 및 코리네박테리아를 제어하고, 이러한 병원체에 의해 유발된 질환을 예방, 개선 및/또는 치료할 수 있다.
이들은, 인간 및 척추동물 의학에서, 상기 병원체에 의해 유발되는 국소 및 전신 감염의 예방 및 화학요법을 위해 매우 적절하다.
본 발명은, 비-독성 불활성의 제약학적으로 적절한 담체 또는 부형제와 함께, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하거나 또는 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 화합물로 구성된 제약학적 제제, 및 또한 이러한 제제의 제조 방법을 포함한다.
활성 화합물(들)은, 적절하다면, 하나 이상의 상기 언급된 담체내에 미소캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
상기 언급된 제약학적 제제에서, 치료적 활성 화합물은 바람직하게는 총 혼합물의 약 0.1 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 95 중량%의 농도로 존재해야 한다.
상기 언급된 제약학적 제제는, 본 발명에 따른 화합물에 추가로, 다른 제약학적 활성 화합물을 또한 포함할 수도 있다.
일반적으로, 인간 및 척추동물 의학 모두에서 목적하는 결과를 얻기 위해서는, 본 발명에 따른 활성 화합물(들)을, 적절하다면 다수의 개별 투여의 형태로, 24 시간당 약 0.5 내지 약 500, 바람직하게는 5 내지 100 mg/체중 kg의 총 량으로 투여하는 것이 유리함을 알아내었다. 개별 투여는 바람직하게는 본 발명에 따른 활성 화합물(들)을 약 1 내지 약 80, 특히 3 내지 30 mg/체중 kg의 양으로 함유한다.
활성 스펙트럼을 넓게하고 활성의 증가를 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 화합물을 다른 항생물질과 조합하는 것이 또한 가능하다.
약어:
DMF N,N-디메틸포름아미드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
PE 석유 에테르 (특정 벤진, 비점 40 ∼ 80 ℃)
THF 테트라히드로푸란
실시예 1
(3'S,5R,S)-5-[N-메틸-N-(3'-아미노-7'-구아니디노헵타노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
DMF 5 ml중의 40 mg (0.216 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온, 131 mg (0.261 밀리몰)의 (3S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-7-[비스-(N-벤질옥시카르보닐)구아니디노]헵탄산, 80 mg (0.432 밀리몰)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 53 mg (0.432 밀리몰)의 디이소프로필에틸아민의 용액을 23 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 2 M 염산과 함께 교반하였다. 수성상을 잔류물로부터 경사분리하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 취하였다. 유기상을 2 M 염산으로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 이에 의해 백색 고형물로서의 결합 생성물 155 mg (93 %)이 수득되었다 [MS (ESI): 772 (M+H)+]. 이 고형물을 30 ml의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 65 mg (0.369 밀리몰)의 염화 팔라듐(II)과 혼합하고, 수소 대기하에 (대기압) 4 시간동안 교반하였다. 용액을 여과해 내고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고 여과해 내었다. 이에 의해 베이지색 고형물로서의 표제 화합물을 수득하였다 (80 mg, 93 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.54 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.98 (td, 1H), 3.17+3.36 (s, 3H), 3.21 (dd, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.16 (m, 1H). MS(ESI) 370 (M+H)+.
실시예 2
(3'RS, 5RS)-5-{N-메틸-N-[3'-아미노-3'-(3-구아니딜페닐)프로피오닐]아미노}-5,6-디히드로-2-우레이도-4(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
(화합물 D 내지 I는 반응식 1을 참조한다)
메탄올 2 l중의 79.5 g (0.378 몰)의 D, 3-아미노-3-(3-니트로페닐)프로피온산의 용액을 200 ml의 황산 (농축)과 혼합하였다. 용액을 비점에서 1 시간동안 가열하였다. 대부분의 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 빙수에 쏟아부었다. 탄산나트륨을 사용하여 pH를 8로 조절하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 에스테르 E, 메틸 3-아미노-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트 (52.8 g, 62 %)를 백색 고체로서 수득하였다. 10 g (44.6 밀리몰)의 E를 20 ml의 DMF에 용해시켰다. 용액을 12.3 g (88.2 밀리몰)의 탄산칼륨과 혼합하고, 15.2 g (88.2 밀리몰)의 벤질 클로로포르메이트를 적가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 200ml의 톨루엔으로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 유기상을 건조시키고, 감압하에 농축하여 무색 오일의 메틸 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트 (12.6 g, 79 %)를 수득하였다. MS (DCI/NH3): 376 (M+NH4)+.
23 ℃에서, 에탄올 20 ml중의 4 g (11.1 밀리몰)의 화합물 F, 메틸 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-니트로페닐)프로피오네이트의 용액을 12.6 g (55.8 밀리몰)의 염화주석(II) 이수화물 용액에 적가하였다. 혼합물을 80 ℃의 욕 온도에서 30 분동안 교반하고, 대부분의 에탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 중탄산나트륨을 첨가함으로써 수성상의 pH를 8로 조절하였다. 혼합물을 5 cm-층의 셀라이트를 통해 여과시키고, 이것을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상을 분리한 다음, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시켰다 (황산나트륨). 감압하에 용매를 제거하여 3.8 g의 무색 오일 G, 메틸 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-아미노페닐)프로피오네이트를 수득하였으며, 이는 여전히 주석 염을 함유하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 2.87 (dd, 2H), 3.61 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.60 (m, 3H), 7.11 (t, 1H), 7.35 (m, 5H). MS (DCI/NH3): 346 (M+NH4)+.
DMF 10 ml중의 0.92 g (2.8 밀리몰)의 G, 메틸 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(3-아미노페닐)-프로피오네이트 및 1.0 g (2.8 밀리몰)의 비스(벤질옥시카르보닐) S-메틸 티오우레아의 용액을 1.56 ml (11.2 밀리몰)의 트리에틸아민 및 0.83 g (3.1 밀리몰)의 염화 수은(II)과 혼합하였다. 혼합물을 23 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 100 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 5 cm 층의 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 (디클로로메탄:에틸아세테이트 = 1:1)상에서 크로마토그래피하였다. 이에 의해 1.5 g (84 %)의 H, 메틸 3-벤질옥시카르보닐-아미노-3-[3-(N,N'-비스벤질옥시카르보닐구아니디노)페닐]-프로피오네이트를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 2.86 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 5.17 (m, 7H), 7.09 (d, 1H), 7.35 (m, 17H), 7.65 (d, 2H), 10.26 (s, br, 1H), 11.90 (s, br, 1H). MS (ESI): 639 (M+H)+.
THF 7 ml 및 물 3.5 ml중의 500 mg (0.78 밀리몰)의 화합물 H, 메틸 벤질옥시카르보닐아미노-3-[3-(N,N'-비스벤질옥시카르보닐구아니디노)페닐]프로피오네이트의 용액을 66 mg (1.56 밀리몰)의 수산화리튬 일수화물과 혼합하였다. 혼합물을 비점에서 16 시간동안 가열하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 진한 염산을 사용하여 수성상을 pH 1로 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배)하였다. 이에 의해 무색 오일로서의 3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-[3-(N-벤질옥시카르보닐구아니디노)페닐]프로피온산 (I) (270 mg, 70 %)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2.78 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.37 (m, 14H). MS (ESI): 491 (M+H)+.
23 ℃에서, DMF 5 ml중의 20 mg (0.108 밀리몰)의 (5R, S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온, 53 mg (0.108 밀리몰)의 산 I, 40 mg (0.216 밀리몰)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트 (HATU) 및 26 mg (0.216 밀리몰)의 디이소프로필에틸아민의 용액을 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 2 M 염산과 함께 교반하였다. 수성상을 잔류물로부터 경사분리하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 취하였다. 유기상을 2 M 염산으로 2회 추출하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 이에 의해 백색 고형물로서의 결합 생성물 70 mg (98 %)을 수득하였다 [MS (ESI): 658 (M+H)+]. 이것을 10 ml의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 38 mg (0.213 밀리몰)의 염화 팔라듐(II)과 혼합하고, 수소 대기하 (대기압)에서 4 시간동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 에테르를 경사분리하고, 잔류물을감압하에 건조시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (28 mg, 57 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2.81-3.34 (m, 7H), 3.86+3.99 (m, 1H), 4.77+5.16 (m, 1H), 7.35-7.62 (m, 4H). MS (ESI): 390 (M+H)+.
실시예 3
5-{N-메틸-N-2'-[1-아미노-2-(2-구아니디노에틸)시클로프로필]아세트아미노}-5,6-디히드로-2-우레이도-4(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
반응들은 상기 반응식 2에 따라 수행되었으며, 화합물들은 반응식 2에 따라 J 내지 S로서 언급된다.
0 ℃에서, 무수 메탄올 50 ml중의 62.9 g (185 밀리몰)의 J, 2-(2-벤질옥시에틸)-1-클로로-1-(1,2,2-트리클로로비닐)시클로프로판의 용액을, 메탄올 250 ml중의 34.0 g의 나트륨 (1.48 몰, 8 당량)의 새로 제조된 용액에 교반하에서 서서히 적가하였다. 이어서, 혼합물을 2 일동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 700 ml의 물과 혼합하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 감압하에 농축하고, 잔류물을 300 ml의 메탄올에 취하였다. 25 ml의 10 % 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 45 분동안 교반하였다. 혼합물을 300 ml의 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 염화칼슘상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 진한 갈색 오일을 수득하였다. 300 g의 실리카 겔 (PE:디에틸 에테르 10:1)을 통해 여과하여, 1:1.6 비율의 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 담황색 액체의 형태로 24.4 g (47 %)의 K 메틸 [2-(2-벤질옥시에틸)시클로-프로필리덴]클로로아세테이트를 수득하였다.
-13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3, 추가로 DEPT), 이성질체 A: δ= 11.6 (-), 20.3 (+), 31.6 (-), 52.8 (+), 68.8 (-), 72.9 (-), 115.3 (Cquart), 127.49(+), 127.53 (+), 128.3 (+), 138.3 (Cquart), 143.8(Cquart), 162.4 (Cquart). -이성질체 B: δ= 15.6 (-), 16.1 (+), 31.5 (-), 52.8 (+), 69.3 (-), 73.0 (-), 114.6 (Cquart), 127.49(+), 127.53 (+), 128.3 (+), 143.3 (Cquart), 162.7 (Cquart). MS (70 eV), m/z (%):280 (<1) [M+], 245 (1) [M+- Cl], 189(2)[M+- CH2Ph], 91(100)[CH2Ph+].
-C15H17ClO3(280.8): 계산치 C, 64.17, H, 6.10;
실측치 C, 63.24, H. 5.97.
무수 메탄올 100 ml중의 11.98 g (42.7 밀리몰)의 K, 메틸 [2-(2-벤질옥시에틸)시클로프로필리덴]클로로아세테이트의 용액을 8.42 g (42.7 밀리몰)의 무수 N,N-디벤질아민과 서서히 혼합하였다. 용액을 실온에서 16 시간동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 300 g의 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:디에틸 에테르 9:1)하여, 1:1.6 비율의 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 15.71 g(77 %)의 L, 메틸 (E)-2-[2-(벤질옥시에틸)-1-(N,N-디벤질-아미노)시클로프로필]-2-클로로아세테이트 (담황색 오일)를 수득하였다.
-13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3, 추가로 DEPT), 이성질체 A: δ= 23.6 (-), 29.2 (+), 29.4 (-), 51.1 (Cquart), 52.8 (+), 56.6 (-), 62.1 (+), 69.8(-), 72.8 (-), 126.5 (+), 126.6 (+), 127.6 (+), 128.3 (+), 128.7 (+), 128.8 (+), 138.4 (Cquart), 139.7 (Cquart), 169.1(Cquart). - 이성질체 B: δ= 23.2 (-), 26.0 (+), 29.5 (-), 50.4 (Cquart), 52.9 (+), 56.6 (-), 64.3 (+), 69.8 (-), 72.9 (-), 126.5 (+), 126.6 (+), 127.6 (+), 128.3 (+), 128.7 (+), 128.8 (+), 138.4 (Cquart), 139.0 (Cquart), 169.5 (Cquart). MS (70 eV), m/z (%): 442 (<1) [M+-Cl], 386 (<1) [M+- CH2Ph], 91 (100) [CH2Ph+].
-C29H32ClNO3(478.0): 계산치 C, 72.87, H, 6.75;
실측치 C, 72.53, H. 6.84.
오토클레이브에 100 ml의 메탄올 및 약 2.00 g의 활성탄 상 팔라듐 (10 % 농도, 50 % 물)을 충진하고, 수소로 반복하여 세정하고, 4.5 바아에서 30 분동안 교반하였다. 메탄올 100 ml중의 8.86 g (18.5 밀리몰)의 L, 메틸 (E)-2-[2-(벤질옥시에틸)-1-(N,N-디벤질아미노)시클로프로필]-2-클로로아세테이트의 용액을 활성화 촉매에 첨가하고, 혼합물을 4.5 바아 및 실온에서 7 일동안 교반하였다. 이어서,촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 분리해내고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 110 ml의 포화 탄산나트륨 용액에 현탁하고, 격렬한 교반하에 빙욕에서 4.51 g (1.43 당량)의 벤질 클로로포르메이트와 혼합하고, 동일 온도에서 5 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음 황산 마그네슘상에서 건조하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디에틸 에테르)에 의해 정제하였다. 이에 의해 3.73 g (66 %)의 N, 메틸 (E)-2-[1-아미노-2-(히드록시에틸)시클로-프로필]아세테이트 히드로클로라이드를 수득하였다.
-1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 0.39 (mc, 1H), 1.00-1.30 (m, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.18 (d, J2=17.3 Hz, 1H), 3.02 (d, J2=17.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (mc, 2H), 5.05 (mc, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.31 (mc, 5H).
-13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3, 추가로 DEPT): δ= 18.0 (-), 24.4 (+), 32.1 (-), 33.6 (Cquart), 37.4 (-), 51.5 (+), 61.9 (-), 66.9 (-), 128.0 (+), 128.1 (+), 128.4 (+), 136.0 (Cquart), 157.1 (Cquart), 172.6 (Cquart).
- MS (70 eV), m/z (%): 307 (<1) [M+], 276 (<1) [M+- OCH3], 172 (8) [M+-OCOCH2Ph], 91(100) [CH2Ph+].
무수 디클로로메탄 40 ml중의 1.600 g (5.209 밀리몰)의 N, 메틸 (E)-2-[1-아미노-2-(히드록시에틸)시클로프로필]-아세테이트 히드로클로라이드의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 1.02 g (2.0 당량)의 트리에틸아민 및 1.19 g (2.0 당량)의 메탄술포네이트 클로라이드와 혼합하고, 동일 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 50 ml의 에틸 아세테이트에 취하고, 40 ml의 NaHCO3용액으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 2.010 g (정량적)의 O, 메틸 (E)-2-[1-벤질옥시카르보닐아미노-2-(히드록시에틸)시클로프로필]-아세테이트를 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
-1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 0.48 (mc, 1H), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 2H), 2.52 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.35 (mc, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 7.30 (mc, 5H).
-C17H23NO7S (385.4): 계산치: C 52.98, H 6.01;
실측치 C 53.08, H 6.00.
2.010 g (5.209 밀리몰)의 O, 메틸 (E)-2-[1-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시에틸)시클로프로필]-아세테이트를 10 ml의 무수 DMF에 용해시키고, 1.69 g (5.0 당량)의 소듐 아지드와 혼합하고, 실온에서 4 일동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 100 ml의 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE:디에틸 에테르 1:1 →DE)하여, 1.540 g (89 %)의 P, 메틸 (E)-2-[2-(아지도에틸)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로프로필]아세테이트를 무색 오일의 형태로 수득하였다.
-1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 0.48 (mc, 1H), 1.05-1.26 (m, 2H), 1.49 (mc, 1H), 1.75 (mc, 1H), 2.54 (d, J2=17 Hz, 1H), 2.69 (d, J2=17 Hz, 1 H), 3.42 (mc, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.60 (br.s, 1H), 7.33 (mc, 5H). -13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3, 추가로 DEPT): δ = 19.3 (-), 23.2 (+), 29.2 (-), 33.5 (C), 36.6 (-), 50.8 (-), 51.8 (+), 66.5 (-), 128.0 (+), 128.5 (+), 136.2 (Cquart), 155.8 (Cquart), 172.3 (Cquart). -MS (DCI, NH3), m/z (%): 350 (100) [M++NH4], 333 (10) [M++H].
-C16H20N4O4(332.4): 계산치 C 57.82, H 6.07;
실측치 C 57.54, H 5.87
실온에서, THF 5 ml중의 1.51 g (4.54 밀리몰)의 P, 메틸 (E)-2-[2-(아지도에틸)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-시클로프로필]아세테이트의 용액을 1.19 g (1.0 당량)의 트리페닐포스핀 및 82 ㎕ (4.54 밀리몰)의 물과 혼합하고, 24 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. PE:디에틸 에테르 = 1:1의 혼합물 10 ml를 잔류물에 첨가하고, 트리페닐포스핀 산화물이 침전될 때까지 혼합물을 초음파 조에서 처리하였다. 후자를 여과해내고, 총 100 ml의 용매 혼합물로 반복하여 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 15 ml의 DMF중에 용해시키고, 1.63 g (1.0 당량)의 N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)S-메틸 이소티오우레아, 1.23 g (1.0 당량)의 염화 수은(II) 및 0.92 g (2.0 당량)의 트리에틸아민과 혼합하였다. 2 시간 교반후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 150 ml의 디에틸 에테르로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 200 ml의 디클로로메탄에 취하고, 100 ml의 물로 세척하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후에, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디에틸 에테르)에 의해 정제하였다. 이에 의해 1.82 g (65 %)의 R, 메틸 (E)-2-{2-[N,N'-(비스벤질옥시카르보닐)구아니디노]에틸-1-(벤질옥시카르보닐-아미노)시클로프로필]아세테이트를 유리와 같은 오일의 형태로 수득하였다.
-1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 0.48 (mc, 1H), 1.11 (mc, 2H), 1.63 (mc, 2H), 2.52 (d, J2=17.3 Hz, 1H), 2.74 (d, J2=17.3 Hz, 1 H), 3.40-3.80 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.05-5.20 (m, 6H), 5.69 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 15H), 8.61 (br. s, 1H), 11.75 (br. s, 1H). -13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 19.2, 23.6, 28.8, 33.2, 36.7, 40.5, 51.6, 66.4, 67.0, 67.9, 127.7-128.6 (9×C), 134.5, 136.2, 136.7, 153.5, 155.8, 163.6, 172.4,
-C33H36N4O8(616.7): 계산치 C 64.27, H 5.88;
실측치 C 64.57, H 6.07
실온에서, 디옥산 6 ml중의 300 mg (0.486 밀리몰)의 R, 메틸 (E)-2-{2-[N,N'-(비스벤질옥시카르보닐)-구아니디노]에틸-1-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로프로필]아세테이트의 용액을 5 ml의 2N 수산화나트륨 수용액과 혼합하였다. 1 시간후에, 혼합물을 50 ml의 물로 희석하고, 50 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1 M 염산의 첨가에 의해, pH 미터 (유리 전극)를 사용하여 혼합물을 pH=5.4로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 양쪽 유기 추출물을 각각의 경우에 30 ml의 탄산암모늄 포화 용액으로 별도로 세척한 다음, 합하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여, 오일로서의 S (E)-2-{2-[N,N'-(비스벤질옥시카르보닐)-구아니디노]에틸-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-시클로프로필]아세트산을 수득하였다.
-1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 0.46 (mc, 1H), 1.09 (mc, 2H), 1.61 (mc, 2H), 2.53 (d, J2=17 Hz, 1H), 2.75 (d, J2=17 Hz, 1 H), 3.4-3.8 (m, 2H), 5.05-5.20 (m, 6H), 5.83 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 15H), 8.60 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11-12 (br.s, 1H). - FAB-MS (글리세롤 매트릭스), m/z (%): 625 (20) [M++Na], 603 (45) [M++H].
(5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온과 산 S(E)-2-{2-[N,N'-(비스벤질옥시카르보닐)구아니디노]에틸-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-시클로프로필]아세트산의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 무정형 고체 (부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.
-1H-NMR (250 MHz, D2O): 0.88 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 2.81-3.02 (m, 5H), 3.07 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.95 (m, 1H).
J2-(2-벤질옥시에틸)-1-클로로-1-(1,2,2-트리클로로비닐)시클로프로판을 문헌 [M.Es-Sayed, PhD-thesis, University of Hamburg 1992. - M.Kordes, Diploma thesis, University of Gottingen 1996]에 따라 제조하였다.
실시예 4
(3'S,5R,S)-5-[N-메틸-N-(3',6'-디아미노헥사노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4-(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
디옥산중의 1.0 g (2.6 밀리몰)의 (3S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-6-t-부틸옥시카르보닐아미노헥산산 및 5 ml의 4 M 염화수소 용액의 용액을 23 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 휘발성 성분들을 감압하에 제거하였다. 이에 의해 유질 잔류물을 수득하고 이것을 정제없이 더욱 반응시켰다.
100 mg의 잔류물을 3 ml의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 34 mg (0.316 밀리몰)의 클로로트리메틸실란을 첨가하였다. 얻어진 용액을 40 ℃에서 1 시간동안 가열한 다음, 0 ℃로 냉각하고, 45 mg (0.474 밀리몰)의 벤질 클로로포르메이트 및 80 mg (0.789 밀리몰)의 트리에틸아민과 연속하여 혼합하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 이어서, 0.7 ml의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 10분간 교반하고, 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 취하였다. 유기상을 2 M 염산으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 소화시켰다. 감압하에 여과해내고 건조시켜 100 mg의 (3S)-3,6-비스-(벤질옥시카르보닐아미노)헥산산을 백색 고형물로서 수득하였다.1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.41 (m, 4H), 2.33 (d, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.33 (m, 5H). MS (DCI/NH3): 432 (M+NH4)+
(5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온과 (3S)-3,6-비스(벤질옥시카르보닐아미노)헥산산의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다.
-1H-NMR (400 MHz, D2O): 0.88 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 2.81-3.02 (m, 5H), 3.07 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.95 (m, 1H).
실시예 5
(3'S,5R,S)-5-[N-메틸-N-(3',7'-디아미노헵타노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4-(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
86 mg (0.47 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온과 200 mg (0.47 밀리몰)의 (3S)-3,7-비스(벤질옥시카르보닐아미노)헵탄산의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (57 mg, 30 %).
-1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.55 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.96 (m, 3H), 3.14 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 5.14 (m, 1H).
실시예 6
(3'S,5R,S)-5-{N-메틸-N-[3'-아미노-6'-(N'-메틸구아니디노)헥사노일]아미노}-5,6-디히드로-2-우레이도-4(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
실온에서, DMF 10 ml중의 450 mg (1.1 밀리몰)의 2'-트리메틸실릴에틸 (3S)-6-아미노-3-벤질옥시카르보닐헥사노에이트 및 400 mg (1.1 밀리몰)의 N,N'-디벤질옥시카르보닐-N-메틸 S-메틸 이소티오우레아 용액을 0.75 ml (5.37 밀리몰)의 트리에틸아민 및 320 mg (1.2 밀리몰)의 염화 수은 (II)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반하고, 침전된 백색 고형물을 여과해 내고, 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄:에틸 아세테이트 10:1 내지 3:1)하였다. 이에 의해 무색 오일로서 470 mg (62 %)의 2'-트리메틸실릴에틸 (3S)-3-벤질옥시카르보닐-6-[N,N'-비스-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸구아니디노]헥사네이트를 수득하였다. MS (ESI): 705 (M+H)+. 이 생성물을 10 ml의 THF에 용해시키고, 실온에서 THF 20 ml중의 421 mg (1.3 밀리몰)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 용액과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 50 ml의 디에틸 에테르 및 20 ml의 2 M 염산을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 250 mg (62 %)의 (3S)-3-벤질옥시카르보닐-6-[N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-N-메틸구아니디노]헥산산을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 605 (M+H)+.
76.5 mg (0.41 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온과 상기 기재된 산과의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 99 %).
-1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.70 (m, 4H), 2.72-2.94 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.02 (dt, 1H), 5.15 (m, 1H).
실시예 7
(3'S,5R,S)-5-[N-메틸-N-(3'-아미노-6'-에틸아미노헥사노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
1000 mg (3.0 밀리몰)의 메틸 (3S)-6-아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노헥사노에이트를 초기에 5 ml의 1,2-디클로로에탄에 충진하고, 실온에서 250 ㎕ (4.5 밀리몰)의 아세트알데히드 및 190 ㎕의 아세트산과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하고, 1601 mg (7.6 밀리몰)의 트리아세톡시붕수소화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하고, 30 ml의 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 염산으로 추출하였다. 수성상을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조절하고, 각각의 경우에 30 ml의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 이에 의해 640 mg (66 %)의 메틸 (3S)-3-벤질옥시-카르보닐아미노-6-에틸아미노헥사노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.97(t, 3H), 1.37 (m, 4H), 2.42 (m, 6H), 3.56 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.35 (m, 6H). MS (DCI/NH3):323 (M+H)+.
상기 기재된 생성물 (630 mg, 1.95 밀리몰)을 10 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0 ℃에서 300 ㎕ (2.15 밀리몰)의 트리에틸아민 및 310 ㎕ (2.15 밀리몰)의 벤질 클로로포르메이트와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하고, 유기상을 물로 2 회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1:1)하였다. 이에 의해 515 mg (58 %)의 메틸 (3S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-6-[(벤질옥시카르보닐)에틸-아미노]헥사노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.02 (t, 3H), 1.40 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.06 (s, 2H). 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 10H). MS (ESI): 457 (M+H)+.
상기 기재된 생성물 (510 mg, 1.12 밀리몰)을 4 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 158 mg (1.30 밀리몰)의 포타슘 트리메틸실라놀레이트와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하고, 20 ml의 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 염산으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 이에 의해 463 mg (94 %)의 (3S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-6-[(벤질옥시카르보닐)-에틸]아미노헥산산을 백색 고체로서 수득하였다.1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.02 (t, 3H), 1.40 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.05 (s, 2H). 7.25 (m, 1H), 7.33 (m, 10H). MS (ESI): 443 (M+H)+.
42 mg (0.27 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온과 100 mg (0.27 밀리몰)의 상기 기재된 산의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 64 %).1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.32 (t, 3H), 1.83 (m, 4H), 2.80 (dd, 1H), 2.95-3.18 (m, 5H), 3.19 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.90 (ddd, 1H), 4.03 (dt, 1H), 5.18 (m, 1H). MS (ESI): 342 (M+H)+.
실시예 8
(3'S,5R,S)-5-[N-메틸-N-(3',5'-디아미노펜타노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
46 mg (0.25 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온과 100 mg (0.25 밀리몰)의 (3S)-3,5-비스-(벤질옥시카르보닐아미노)펜탄산의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 27 %).1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2.10 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.10 (dd, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.89 (ddd, 1H), 4.02 (dt, 1H), 5.19 (m, 1H).
실시예 9
(3'R,5R,S)-5-[N-(3'-아미노-6'-구아니디노헥사노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
표제 화합물 및 필요한 성분 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-아미노-2-우레이도피리미딘-4-온의 제조를 공고된 합성법에 유사하게 수행하였다 (참조, V.V.Sokolov, S.I.Kozhushkov, S.Nikolskaya, V.N.Belov, M.Es-Sayed, A.de Meijere, Eur.J.Org.Chem. 1998, 777).1H-NMR (200 MHz, D2O): 1.45-1.65 (m, 4H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H).
실시예 10
(3'S,5R,S)-5-[N-에틸-N-(3',6'-디아미노헥사노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
120 mg (0.60 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-에틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온 (메틸 화합물에서와 유사하게 합성됨: 참조, V.V.Sokolov, S.I.Kozhushkov, S.Nikolskaya, V.N.Belov, M.Es-Sayed, A.de Meijere, Eur.J.Org.Chem. 1998, 777)과 250 mg (0.60 밀리몰)의 (3S)-3,6-비스-(벤질옥시카르보닐아미노)헥산산의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다 (115 mg, 48 %).1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.26 (t, 3H), 1.78 (m, 4H), 2.62-2.90 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.62 (m, 1H). MS (ESI): 328 (M+H)+.
실시예 11
(4'S,5R,S)-5-[N-메틸-N-(4',7'-디아미노헵타노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
문헌 예 (H.M.M.Bastiaans, A.E.Alewijnse, J.L. van der Baan, H.C.J. Ottenheijm, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7659)에서와 유사하게 (3S)-3,6-비스-(벤질옥시카르보닐아미노)헥산산 (참조, 실시예 4)으로부터 (4S)-4,7-비스-(벤질옥시카르보닐아미노)헵탄산을 합성하였다. 22 mg (0.12 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온과 50 mg (0.12 밀리몰)의 상응하는 산의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 52 %). MS (ESI) : 328 (M+H)+.
실시예 12
(3'R,5R,S)-5-[N-메틸-N-(3',6'-디아미노헥사노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4-(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
112 mg (0.60 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온과 250 mg (0.60 밀리몰)의 (3R)-3,6-비스-(벤질옥시카르보닐아미노)헥산산의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (204 mg,88 %).1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.78 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.18 (m, 1H).
실시예 13
(3'R,5R,S)-5-[N-메틸-N-(3'-아미노-5'-카르바모일-펜타노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4-(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
157 mg (0.85 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온과 250 mg (0.85 밀리몰)의 (3R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-5-카르바모일펜탄산의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (81 mg, 26 %).1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.94 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.78 (ddd, 1H), 3.94 (m,1H), 5.15 (m, 1H).
실시예 14
(3'R,5R,S)-5-[N-(3',6'-디아미노헥사노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4-(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
62 mg (0.36 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-아미노-2-우레이도피리미딘-4-온(참조, 실시예 10)과 150 mg (0.36 밀리몰)의 (3S)-3,6-비스-(벤질옥시카르보닐아미노)헥산산의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (110 mg, 82 %).1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.82 (m, 4H), 2.75 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.99 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 5.02 (m, 1H).
실시예 15
(3'S,5R,S)-5-[N-에틸-N-(3'-아미노-6'-구아니디노헥사노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4-(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
(5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-에틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온의 합성 및 이러한 구성 블록과 (3S)-1-디아조-3-벤질옥시카르보닐-6-[N,N'-비스-(벤질옥시카르보닐)구아니디노]헥산-2-온의 반응을 공고된 절차에서와 유사하게 수행하였다. (참조. V.V.Sokolov, S.I.Kozhushkov, S.Nikolskaya, V.N.Belov, M.Es-Sayed, A.de Meijere, Eur.J.Org.Chem. 1998, 777). 사용된 출발 물질은 N-에틸-DL-아스파라긴이다 (Y.Liwschitz, Y.Edlitz-Pfeffermann, Y.Lapidoth, J.Am.Chem.Soc. 1956, 78,3069). 벤질옥시카르보닐 보호기의 연속 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 융점; 170 ∼ 172 ℃.
1H-NMR (250MHz, D2O): 1.03 (t, 3H), 1.35-1.55 (m, 4H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.30-3.77 (m, 5H), 4.42 (m, 1H). MS(FAB):370(M+H)+.
실시예 16
(3'S,5R,S)-5-[N-메틸-N-(3'-아미노-6'-메톡시카르보닐아미노헥사노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4(1H)-피리미돈 히드로클로라이드
104 mg (0.56 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온과 190 mg (0.56 밀리몰)의 (3S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-6-메톡시카르보닐아미노헥산산의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 13 %).1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.58 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.65-3.07 (m, 4H), 3.14 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.03 (m,1H), 5.18 (m, 1H). MS(ESI): 372 (M+H)+.
실시예 17
(3'R,S,5R,S)-5-[N-메틸-N-(3',8'-디아미노옥타노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4-(1H)-피리미돈 디히드로클로라이드
3.70 g (14.7 밀리몰)의 6-벤질옥시카르보닐아미노-1-헥산올 (S.Fernandez, E.Menendez, V.Gotar, Synthesis, 1991, 713-716) 및 14.9 g (147 밀리몰)의 트리에틸아민을 50 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 용해시키고, 디메틸 술폭시드 44 ml중의 7.03 g (44.2 밀리몰)의 삼산화 황/피리딘 착물과 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 25 분동안 교반하였다. 용액을 400 ml의 빙수에 붓고, 디에틸 에테르로 반복하여 추출하였다. 합한 유기상을 1 M 염산으로 3 회 세척하고, 물 및 NaCl 포화 수용액으로 각각 1 회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 무색 오일 (3.50 g)을 20 ml의 THF (용액 A)에 용해시켰다. 별도로, THF 40 ml중의 3.54 g (16.9 밀리몰)의 메틸 디에틸포스포노아세테이트를, 0 ℃에서, 소듐(비스트리메틸실릴)아미드 1 M THF 용액 17 ml와 혼합하였다. 혼합물을 45 분동안 교반하고, 용액 A를 0 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온으로 가온하고, 2 시간동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1:4 내지 1:2)하였다. 이에 의해 1.73 g (34 %)의 메틸 (Z)-8-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥텐카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.17-1.49 (m, 6H), 2.18 (q, 2H), 2.95 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 5.87 (d, 1H), 6.89 (td, 1H), 7.25 (m,1H), 7.34 (m, 5H). MS(DCI/NH3): 323 (M+NH4)+.
0.88 g (2.9 밀리몰)의 에스테르를 암모니아로 포화된 에탄올 용액 9 ml에 첨가하였다. 밀폐된 용기에서, 혼합물을 100 ℃ (욕 온도)에서 6 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 15 ml의 디클로로메탄에 취하였다. 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각하고, 0.58 ml (4.2 밀리몰)의 트리에틸아민 및 0.51 ml (3.6 밀리몰)의 벤질 클로로포르메이트와 연속적으로 혼합하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 50 ml의 디클로로메탄으로 희석하고, 1M 염산으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1:3 내지 1:2)하여, 194 mg (14 %)의 에틸 (3R,S)-3,8-비스(벤질옥시카르보닐아미노)옥타노에이트 [MS (ESI): 471 (M+H)+] 및 248 mg (19 %)의 메틸 (3R,S)-3,8-비스(벤질옥시카르보닐아미노)옥타노에이트 [MS (ESI):457 (M+H)+]를 무색 오일의 형태로 수득하였다. 양쪽 생성물을 합하고, 10 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 280 mg (1.9 밀리몰)의 포타슘 트리메틸실라놀레이트와 혼합하였다. 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하고, 추가의 100 mg의 포타슘 트리메틸실라놀레이트를 첨가하고, 추가로 1 시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 20 ml의 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 2 M 염산으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이에 의해 393 mg (93 %)의 (3R,S)-3,8-비스(벤질옥시카르보닐아미노)옥탄산을 백색 고체로서 수득하였다.1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.21 (m, 4H), 1.38 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.95 (q, 2H), 3.77 (m, 1H), 5.01 (s, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.35 (m,10H), 12.08 (s, 1H).
이렇게 제조된 산 200 mg (0.45 밀리몰)과 84 mg (0.45 밀리몰)의 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온의 결합 및 그후의 벤질옥시카르보닐 보호기의 제거를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (175 mg, 94 %).1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.47 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.94 (m, 3H), 3.15 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.03 (m,1H), 5.18 (m, 1H). MS(ESI): 342 (M+H)+.
실시예 18
(3'R,S,5R,S)-5-[N-메틸-N-(3'-아미노-5'-시아노펜타노일)아미노]-5,6-디히드로-2-우레이도-4(1H)-피리미돈 히드로클로라이드
디클로로메탄 50 ml중의 3-시아노프로피온산의 나트륨 염 1.00 g (10.1 밀리몰)의 용액을 30 ml의 1-몰 염산으로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 증류해 내었다. 고 진공하에 조 3-시아노프로판산으로부터 용매 잔류물을 제거하였다.
잔류물을 15 ml의 THF에 취하고, 0 ℃에서 1.96 g (12.1 밀리몰)의 N,N-카르보닐디이미다졸과 한번에 조금씩 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다 (용액 A).
두번째 플라스크에서, THF 25 ml중의 960 mg (10.1 밀리몰)의 염화 마그네슘 및 2.75 g (15.1 밀리몰)의 에틸 말로네이트의 칼륨염의 용액을 50 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 미리 제조된 용액 A와 적가하면서 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
회전 증발기를 사용하여 용매를 증류해내고, 잔류물을 20 ml의 물 및 50 ml의 디클로로메탄에 취하였다. 유기상을 규조토를 통해 여과하고 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼상에서 정제하였다 (실리카겔, 이동상; 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1로부터 1:1까지 극성을 증가시킴). 이에 의해 617 mg (36 %)의 에틸 5-시아노-3-옥소펜타노에이트를 수득하였다.1H-NMR (300 MHz, DMSO) 1.19(t, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.10 (q, 2H).MS (EI): 169 (M)+.
3.80 g (22.4 밀리몰)의 에틸 5-시아노-3-옥소펜타노에이트를 5 ml의 포화 에탄올 암모니아 용액에 취하고, 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 휘발성 성분을 회전 증발기를 사용하여 증류제거하여, 3.60 g (95 %)의 에틸 3-아미노-5-시아노-2-펜테노에이트를 수득하였다.1H-NMR (300 MHz, DMSO) 1.16 (t, 3H), 2.37 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.41 (s, 1H). 6.96 (s, br, 1H), 7.69 (s, br, 1H). MS (DCI/NH3): 169 (M+H)+, 186 (M+NH4)+, 337 (2M+H)+.
0 ℃에서, 메탄올 1 ml중의 에틸 3-아미노-5-시아노-2-펜테노에이트 50.0 mg (297 μ몰)의 용액을 무수 메탄올 1 ml중의 56.0 mg (892 μ몰)의 시아노붕수소화 나트륨 용액에 적가하였다. 혼합물을 6 방울의 빙초산과 혼합하고, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다.
혼합물을 1 ml의 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 수성상을 각각의 경우에 5 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 증류제거하였다. 39.9 mg (79 %)의 목적하는 에틸-3-아미노-5-시아노펜타노에이트를 수득하였다.1H-NMR (300 MHz, DMSO) 1.19 (t, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H). 2.55 (t, 2H), 3.00 (m, 1H), 4.08 (q, 2H). MS(DCI/NH3): 171 (M+H)+.
실온에서, 디옥산 0.5 ml중의 BOC 무수물 723 mg (3.31 밀리몰)의 용액을, 디옥산/물 (1:1) 10 ml중의 에틸 3-아미노-5-시아노펜타노에이트 470 mg (2.76 밀리몰) 및 탄산칼륨 458 mg (3.31 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 회전 증발기를 사용하여 휘발성 성분을 증류해내고, 잔류물을 각각의 경우에 5 ml의 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 증류제거하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 (실리카겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1로부터 1:1까지 극성을 증가시킴)상에서 정제하였다. 이에 의해 505 mg (68 %)의 에틸 3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-시아노펜타노에이트를 수득하였다.1H-NMR (300 MHz, DMSO) 1.19 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 6.80 (m, 1H). MS (DCI/NH3): 288 (M+NH4)+.
213 mg (1.66 밀리몰)의 포타슘 트리메틸실라놀레이트를 디클로로메탄 1 ml중의 300 mg (1.11 밀리몰)의 에틸 3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-시아노펜타노에이트 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간후에, 추가의 213 mg의 포타슘 트리메틸실라놀레이트를 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다.
혼합물을 1 ml의 염화 암모늄 포화 용액과 혼합하고, 2 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 1-몰 염산을 사용하여 pH 1로 조절하고, 각각의 경우에3 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 이에의해 177 mg (66 %)의 목적 3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-시아노펜탄산을 수득하였다.1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1.38 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 12.20 (s, br, 1H). MS (DCI/NH3): 260 (M+NH4)+.
15 mg (82 μ몰)의 3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-시아노-펜탄산과 (5R,S)-3,4,5,6-테트라히드로-5-메틸아미노-2-우레이도피리미딘-4-온의 결합을 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율은 32 %이었다. BOC기를 제거하기 위하여, 조 생성물을 디옥산중의 4 몰 HCl 1 ml에 취하고, 실온에서 30 분동안 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 회전 증발기를 사용하여 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 취하고, 침전물이 형성될 때까지 아세톤과 적가 혼합하였다. 상층액을 경사분리하고, 오일 펌프 진공하에서 남아있는 백색 고형물로부터 용매 잔류물을 제거하였다. 이에 의해 2.1 mg (28 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI): 311 (M+H)+.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    [상기 식에서,
    R1은 수소 또는 (C1∼C6) 알킬을 나타내고,
    X는 화학식 -(CH2)m-의 기 (식중, m은 0, 1 또는 2이다)를 나타내며,
    D는 하기 화학식 D1내지 D3의 군에서 선택되고:
    (상기 식에서, R2는 수소 또는 히드록실기를 나타내고,
    R3은 수소를 나타내거나, 또는
    R2및 R3은 함께 옥소기를 형성한다)
    Y는, 임의로 하나의 탄소 원자가 -O- 또는 -NH-로 대체될 수도 있고, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환될 수도 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1∼C5)알칸디일 기를 나타내거나, 또는 하기 화학식의 기를 나타내며:
    (상기 식에서, r 및 s는 동일하거나 상이하며 0, 1 또는 2를 나타낸다)
    Z은 하기 화학식의 기들에서 선택되는 기를 나타내고:
    (상기 식에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18및 R19는 각각의 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알카노일,t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되며,
    Q는 산소 또는 황을 나타내고,
    p는 1, 2 또는 3이고,
    Het는 1 내지 4 개의 질소 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로방향족 기를 나타낸다),
    단, R1이 메틸을 나타내고, m이 1을 나타내며, D가 D1을 나타내고, Y가 -(CH2)3-를 나타내며, Z가 하기 화학식의 기:
    를 나타내는 화합물은 제외된다.]
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 (C1∼C6) 알킬을 나타내고,
    X는 화학식 -(CH2)m-의 기 (식중, m은 0, 1 또는 2이다)를 나타내며,
    D는 하기 화학식 D1내지 D3의 군에서 선택되고:
    (상기 식에서, R2는 수소 또는 히드록실기를 나타내고,
    R3은 수소를 나타내거나, 또는
    R2및 R3은 함께 옥소기를 형성한다)
    Y는, 임의로 하나의 탄소 원자가 -O- 또는 -NH-로 대체될 수도 있고, 히드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환될 수도 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1∼C5)알칸디일 기를 나타내거나, 또는 하기 화학식의 기를 나타내며:
    (상기 식에서, r 및 s는 동일하거나 상이하며 0, 1 또는 2를 나타낸다)
    Z은 하기 화학식의 기들에서 선택되는 기를 나타내고:
    (상기 식에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18및 R19는 각각의 경우에 서로 독립적으로 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알카노일, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되며,
    Q는 산소 또는 황을 나타내고,
    p는 1, 2 또는 3이고,
    Het는 1 내지 4 개의 질소 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로방향족 기를 나타낸다),
    단, R1이 메틸을 나타내고, m이 1을 나타내며, D가 D1을 나타내고, Y가 -(CH2)3-를 나타내며, Z가 하기 화학식의 기:
    를 나타내는 화합물은 제외되는, 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, Y가 직쇄 또는 분지쇄 (C1∼C5)알칸디일 기를 나타내는 화합물.
  5. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, Y가 하기 화학식:
    [상기 식에서, r 및 s는 상기 정의된 바와 같다.]
    의 기를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 m-페닐렌을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, r 및 s가 0인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 하기 화학식:
    [상기 식에서, R18및 R19는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 기를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 하기 화학식:
    [상기 식에서, R4, R5, R6, R7및 R17은 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 기를 나타내는 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 하기 화학식:
    [상기 식에서, R4, R5, R6및 R7은 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 기를 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 하기 화학식:
    [상기 식에서, Het는 하기 화학식들의 기로 구성된 군에서 선택되고:
    R17은 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 기를 나타내는 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 하기 화학식:
    [상기 식에서, Het는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜을 나타내고, R17은 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 기를 나타내는 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항, 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 하기 화학식:
    [상기 식에서, Het는 2-피리딜을 나타내고, R17은 수소를 나타낸다.]
    의 기를 나타내는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, D가 하기 화학식:
    의 기를 나타내는 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, D가 하기 화학식:
    의 기를 나타내는 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, D가 하기 화학식:
    의 기를 나타내는 화합물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  19. 커플링제의 존재하에서, 임의로 염기의 존재하에, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 보호된 아미노기 A에서의 통상의 보호기를 그 자체로 공지된 방법에 의해 제거하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    [상기 식에서, X, Y, Z 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같고, D'는 하기 화학식 D'1내지 D'3의 기:
    (상기 식에서, R2및 R3은 제1항에 정의된 바와 같고, A는 통상적으로 보호된 아미노기이다) 중에서 선택된다.]
  20. 제19항에 있어서, 커플링제가 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP)로부터 선택되는 방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  23. 약제를 제조하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
  24. 인간 또는 동물에서의 세균 감염의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
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