HRP20010135A2 - Novel natural product derivatives - Google Patents
Novel natural product derivativesInfo
- Publication number
- HRP20010135A2 HRP20010135A2 HR20010135A HRP20010135A HRP20010135A2 HR P20010135 A2 HRP20010135 A2 HR P20010135A2 HR 20010135 A HR20010135 A HR 20010135A HR P20010135 A HRP20010135 A HR P20010135A HR P20010135 A2 HRP20010135 A2 HR P20010135A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- group
- image
- compounds according
- formula
- formulas
- Prior art date
Links
- 150000002796 natural product derivatives Chemical class 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- -1 t-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 3
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 19
- ZMWBCGMRXBPXEU-YUMQZZPRSA-N tan-1057-a Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)CC(=O)N(C)[C@H]1CN=C(NC(N)=O)NC1=O ZMWBCGMRXBPXEU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- ZMWBCGMRXBPXEU-JGVFFNPUSA-N tan-1057-b Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)CC(=O)N(C)[C@@H]1CN=C(NC(N)=O)NC1=O ZMWBCGMRXBPXEU-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- LHJJHUUMPVVEBX-IBGZPJMESA-N (3s)-3,6-bis(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](CC(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LHJJHUUMPVVEBX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N potassium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [K+].C[Si](C)(C)[O-] LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNWXCGKMEWXYBP-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-amino-6-(diaminomethylideneamino)hexanoic acid Chemical group OC(=O)C[C@@H](N)CCCNC(N)=N VNWXCGKMEWXYBP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCDUBORCNDFBQK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[carbamimidoyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]phenyl]-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1N(C(=N)N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VCDUBORCNDFBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTOPGQGJSCEYDN-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(O)=O)CCC#N WTOPGQGJSCEYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMWBCGMRXBPXEU-UHFFFAOYSA-N Antibiotic TAN 1057A Natural products NC(N)=NCCCC(N)CC(=O)N(C)C1CN=C(NC(N)=O)NC1=O ZMWBCGMRXBPXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHCBOJSNHPKNIF-UHFFFAOYSA-O C[S+]=C(NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C[S+]=C(NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O WHCBOJSNHPKNIF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000595586 Coryne Species 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700015364 TAN 1057B Proteins 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LAENHPGADIWRCP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-5-cyanopent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(N)CCC#N LAENHPGADIWRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJMOGXYYTJKILM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-5-cyanopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(N)CCC#N UJMOGXYYTJKILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZPSZYWUAPQDRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CCC#N)NC(=O)OC(C)(C)C FZPSZYWUAPQDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPVIETLIKAPEHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCC#N LPVIETLIKAPEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- JTWVRDYZKMZHPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-[2-(2-phenylmethoxyethyl)cyclopropylidene]acetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=C1CC1CCOCC1=CC=CC=C1 JTWVRDYZKMZHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWLLWVAPFKQPRH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-aminophenyl)-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C=1C=CC(N)=CC=1C(CC(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LWLLWVAPFKQPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHQUXDJDTBYEOU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-nitrophenyl)-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C=1C=CC([N+]([O-])=O)=CC=1C(CC(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KHQUXDJDTBYEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- RGBZMAZZHJGRMF-AIBWNMTMSA-N (3S)-2-amino-9-oxo-9-phenylmethoxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)nonanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@H](C(C(=O)O)N)CCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RGBZMAZZHJGRMF-AIBWNMTMSA-N 0.000 description 1
- MWLMKCKTDZGKCO-LBPRGKRZSA-N (3S)-6-amino-3-phenylmethoxycarbonylhexanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](CC(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MWLMKCKTDZGKCO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LHJJHUUMPVVEBX-LJQANCHMSA-N (3r)-3,6-bis(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LHJJHUUMPVVEBX-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- UHDNDKMOPJTWSP-SFHVURJKSA-N (3s)-3,5-bis(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](CC(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UHDNDKMOPJTWSP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RPXXCGBSEMSKNB-FQEVSTJZSA-N (3s)-3,7-bis(phenylmethoxycarbonylamino)heptanoic acid Chemical compound C([C@@H](CC(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RPXXCGBSEMSKNB-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SJHDYFWXUZAZAZ-ZDUSSCGKSA-N (3s)-6-(methoxycarbonylamino)-3-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound COC(=O)NCCC[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SJHDYFWXUZAZAZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DMAWWPKESYQPKR-HNNXBMFYSA-N (3s)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DMAWWPKESYQPKR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UIQZXKNNJHYEAV-FQEVSTJZSA-N (4s)-4,7-bis(phenylmethoxycarbonylamino)heptanoic acid Chemical compound C([C@@H](CCC(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UIQZXKNNJHYEAV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWNQRCRMEYGPNQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine Chemical compound C1CNCCN2CCCC=C21 PWNQRCRMEYGPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHXWDLAKCSVNSI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-2-(1,2,2-trichloroethenyl)cyclopropyl]ethoxymethylbenzene Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)C1(Cl)CC1CCOCC1=CC=CC=C1 AHXWDLAKCSVNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJBFILRQMRECCK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SJBFILRQMRECCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXYQHDXDCJQOFD-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC#N BXYQHDXDCJQOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXIGJOALVLWMJU-UHFFFAOYSA-N C[S+]=C(N)N Chemical class C[S+]=C(N)N IXIGJOALVLWMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000604754 Flexibacter Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N N-ethylasparagine Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N ammonium carbonate Chemical class N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-hydroxyhexyl)carbamate Chemical compound OCCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAMNSKIHXUDMK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[methylsulfanyl(phenylmethoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N=C(SC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CGAMNSKIHXUDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUBXIFZIXTTHU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methyl-n-(c-methylsulfanyl-n-phenylmethoxycarbonylcarbonimidoyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)C(SC)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PNUBXIFZIXTTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(O)(=O)=O XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JGCVTRFHNZIYCG-HNNXBMFYSA-N methyl (3s)-6-(ethylamino)-3-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound CCNCCC[C@@H](CC(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JGCVTRFHNZIYCG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LCTPXLZZSAVJDH-ZDUSSCGKSA-N methyl (3s)-6-amino-3-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](CCCN)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LCTPXLZZSAVJDH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-COJKEBBMSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCC[11C](O)=O WWZKQHOCKIZLMA-COJKEBBMSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
Sadašnji izum odnosi se na nove derivate prirodnih produkata, postupke njihove priprave, farmaceutske pripravke koji ih sadrže i njihovu primjenu za obradbu poremećaja u ljudi i životinja.
EP-A-0339596 opisuje antibiotike formule
[image]
dobivene kultivacijom mikroorganizama roda Flexibacter.
Specifično, ova publikacija također opisuje sljedeće spojeve
[image]
u kojima ugljikov atom A ima konfiguraciju S (TAN-1057A) ili konfiguraciju R (TAN-1057B). Y. Funabashi et al.; Tetrahedron 49, 13, 1993, opisuje kemijsku i strukturnu karakterizaciju TAN-1057A i TAN-1057B. N. Katayama et al.; J. Antibiotics, 46, 606, 1993, objavljuju taksonomiju organizama koji proizvode TAN-1057 i biološka svojstva TAN-1057. Potpunu sintezu spojeva TAN-1057 objavili su C. Yuan i R.M. Williams u J. Am. Chem. Soc.; 119, 11777, 1997, te A. de Meijere et al., u Eur. J. Org. Chem.; 1398, 777. Prve derivate spojeva TAN-1057 opisao je R.M. Williams u J. Antibiotics; 51, 189, 1998. Međutim, većina derivatizacija odnosi se na cikličku amidinoureinu cjelinu molekule. Tako su primjerice opisani derivati tipa
[image]
u kojima R predstavlja Ac, COPh, COOMe, SO2Me i CO2CH2Ph.
WO 99/07685, koji je objavljen nakon prioritetnog nadnevka sadašnje prijave, opisuje derivate koji su acilirani na cikličkoj amidinoureinoj cjelini molekule i dodatno fosforilirani, općenite formule:
[image]
u kojoj R2 predstavlja
[image]
Samo dvije derivatizacije (J. Antibiotics; 51, 189, 1998) odnose se na (S)-β-homoargininsku cjelinu:
[image]
Međutim, ove derivatizacije rezultiraju potpunim gubitkom biološke aktivnosti.
Izumiteljima sadašnjeg izuma bio je cilj sintetizirati daljnje derivate spojeva TAN-1057 zbog ispitivanja njihovog biološkog i/ili farmakološkog djelovanja. Nakon nadilaženja velikih sintetičkih poteškoća, izumitelji su uspjeli sintetizirati daljnje nove spojeve koji su derivatizirani u (S)-β-homoargininskoj cjelini u TAN-1057, primjenom novog općenito primjenjivog postupka, a koji spojevi, iznenađujuće, imaju znatno nižu toksičnost uz usporedljivu djelotvornost.
Sukladno tome, sadašnji izum pribavlja spojeve općenite formule:
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodik ili (C1-C6)alkil,
X predstavlja skupinu formule -(CH2)m-, u kojoj m iznosi 0, 1 ili 2, D se odabire iz skupine formula D1 do D3
[image]
u kojima
R2 predstavlja vodik ili hidroksil,
R3 predstavlja vodik, ili
R2 i R3 zajedno tvore okso skupinu,
Y predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (C1-C5)alkandiilnu skupinu u kojoj opcijski jedan ugljikov atom može biti zamijenjen s -O- ili -NH- i koja može opcijski biti supstituirana hidroksilom ili okso, ili predstavlja neku skupinu između donjih formula
[image]
u kojima su r i s identični ili različiti i iznose 0, 1 ili 2, predstavlja skupinu odabranu između skupina formula
[image]
u kojima se R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 i R19 u svakom slučaju međusobno nezavisno odaberu iz skupine koja uključuje vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkanoil, t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i benzil,
Q predstavlja kisik ili sumpor,
p iznosi 1, 2 ili 3, a
Het predstavlja 5- ili 6-članu heteroaromatsku skupinu sa 1 do 4 dušikova atoma,
osim za spojeve u kojima
R1 predstavlja metil, m iznosi 1, D predstavlja Dl5 Y predstavlja -(CH2)3- i Z predstavlja skupinu formule
[image]
Slučaj koji odgovara TAN 057A/B, u kojemu R1 predstavlja metil, m iznosi 1, D predstavlja D1, Y predstavlja –(CH2)3- I Z predstavlja skupinu formule
[image]
koji je isključen iz spojeva zahtjevanih prema izumu, odgovara slučaju u kojemu D predstavlja D2, R2 i R3 predstavljaju vodik, R1 predstavlja metil, m iznosi 1, Y predstavlja (CH2)2- i Z predstavlja skupinu formule
[image]
koji je, posljedično, također isključen iz spojeva prema izumu.
Sadašnji izum ponajprije pribavlja spojeve općenite formule:
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodik ili (C1-C6)alkil,
X predstavlja skupinu formule -(CH2)m-, u kojoj m iznosi 0, 1 ili 2,
D se odabire iz skupine formula Dl do D3
[image]
u kojima
R2 predstavlja vodik ili hidroksil,
R3 predstavlja vodik, ili
R2 i R3 zajedno tvore okso skupinu,
Y predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (C1-C5)alkandiilnu skupinu u kojoj opcijski jedan ugljikov atom može biti zamijenjen s -O- ili -NH- i koja može opcijski biti supstituirana hidroksilom ili okso, ili predstavlja neku skupinu između donjih formula
[image]
u kojima su r i s identični ili različiti i iznose 0, 1 ili 2,
Z predstavlja skupinu odabranu iz skupine formula
[image]
u kojima se R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 i R19 u svakom slučaju međusobno nezavisno odaberu iz skupine koja uključuje vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkanoil, t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i benzil,
Q predstavlja kisik ili sumpor,
p iznosi 1, 2 ili 3, a
Het predstavlja 5- ili 6-članu heteroaromatsku skupinu sa 1 do 4 dušikova atoma,
osim za spojeve u kojima
R1 predstavlja metil, m iznosi 1, D predstavlja D1, Y predstavlja -(CH2)3- i Z predstavlja skupinu formule
[image]
(odgovara slučaju u kojemu D predstavlja D2, R2 i R3 predstavljaju vodik, R1 predstavlja metil, m iznosi 1, Y predstavlja -(CH2)2- i Z predstavlja skupinu formule
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Vrijednost m u skupini formule -(CH2)m- za X ponajprije iznosi 1 ili 2. Stoga skupina formule -(CH2)m- za X ponajprije uključuje metilensku ili etilensku (etan-1,2-diil) skupinu. X je ponajprije metilenska skupina.
Ravnolančana ili razgranata (C1-C5)alkandiilna skupina u kojoj opcijski jedan ugljikov atom može biti zamijenjen s -O- ili -NH- i koja dodatno, opcijski, može biti supstituirana hidroksilom ili okso, u definiciji za Y uključuje primjerice ravnolančane (C1-C5)-alkandiilne skupine, kao što su metilenska, etilenska, propan-1,3-diilna, butan-1,4-diilna i pentan-1,5-diilna skupina. U prednosti su ravnolančane (C1-C4)alkandiilne skupine.
Ravnolančana ili razgranata (C1-C5)alkandiilna skupina u kojoj je jedan ugljikov atom zamijenjen s -O- ili -NH- i koja, dodatno, opcijski može biti supstituirana hidroksilom ili okso, u definiciji za Y primjerice uključuje skupine formula:
[image]
U njima se bilo koji kraj skupine može vezati na Z.
Skupine formula
[image]
za Y uključuju primjerice simetrične radikale u kojima su r i s identični, ili asimetrične radikale; pri tome su u prednosti simetrični radikali u kojima ris iznose 0, tj. 1,2-fenilen, 1,3-fenilen i 1,4-fenilen. Posebice je u prednosti 1,3- ili m-fenilen.
U općenitoj formuli (I) Z se odabire iz skupine formula
[image]
u kojima se R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 i R19 u svakom slučaju međusobno nezavisno odaberu iz skupine koja uključuje vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkanoil, t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i benzil,
Q predstavlja kisik ili sumpor,
p iznosi 1, 2 ili 3, a
Het predstavlja 5- ili 6-članu heteroaromatsku skupinu sa 1 do 4 dušikova atoma.
Među ovim skupinama koje predstavljaju Z
[image]
u prednosti su one, u kojima su R4, R5, R6, R7 i R17 gore definirani.
Posebice u prednosti Z je skupina formule
[image]
u kojima su R4, R5, R6 i R7 gore definirani.
U skupini formule
[image]
koja predstavlja Z, Het se ponajprije odabere iz skupine koja se sastoji od skupina formula:
[image]
U njima azoli, tj. peteročlani nezasićeni heterociklički prstenski sustavi koji imaju 1 do 4 dušikovih atoma mogu se vezati ili preko ugljikovog ili preko dušikovog atoma.
Među tim radikalima u prednosti su šesteročlani heteroaromati sa 1 do 3 dušikova atoma.
Posebice u prednosti Het predstavlja piridil, uključujući 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil, pri čemu je 2-piridil ponajviše u prednosti.
Ponajviše u prednosti Z predstavlja
[image]
U daljnjem obličju koje je u prednosti, Z predstavlja skupinu formule
[image]
gdje R18 i R19 imaju gore definirano značenje.
U gornjim definicijama za R1 i R4 do R19, (C1-C6)alkil predstavlja ravnolančanu ili razgranatu silkilnu skupinu sa 1 do 6 ugljikovih atoma, kao što je primjerice metil, etil, izopropil, n-butil, tert-butil, sec-butil, izobutil, pentil i heksil, ponajprije (C1-C4)alkilne skupine, a posebice je u prednosti metil.
R4 do R19 ponajprije predstavljaju vodik.
U definiciji R4 do R19 (C1-C4)alkanoil predstavlja primjerice formil, acetil, propionil i butanoil, ponajprije formil i acetil.
Q ponajprije predstavlja kisik.
p ponajprije iznosi 1 ili 2.
U obličju izuma koje je u prednosti, skupina D predstavlja
[image]
U daljnjem obličju izuma koje je u prednosti, skupina D predstavlja
[image]
u kojoj su R2 i R3 gore definirani i ponajprije predstavljaju vodik.
U obličju izuma koje je u prednosti, skupina D predstavlja
[image]
Među njima, u prednosti su skupine D1 i D2, a posebice D1. Nadalje, u prednosti je slučaj u kojemu i R2 i R3 u D2 predstavljaju vodik.
Prikladne farmaceutski prihvatljive soli spojeva općenite formule (I) mogu biti uobičajene netoksične soli, uključujući primjerice soli s mineralnim kiselinama, karboksilnim kiselinama ili sulfonskim kiselinama. Takve kiselinske adicijske soli uključuju organske kiselinske soli (primjerice acetate, propionate, laktate, citrate, benzoate, trifluoracetate, maleate, tartarate, fumarate, metansulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, formate, toluensulfonate, naftalendisulfonate, itd.) i anorganske kiselinske soli (primjerice hidrokloride, hidrobromide, hidrojodide, sulfate, nitrate, fosfate, itd.).
Kao posljedica dvostrukih veza i asimetričnog ugljikovog atoma, spojevi općenite formule (I) mogu postojati kao stereoizomeri, kao što su cis/trans izomeri, i kao konfiguracijski izomeri, kao što su enantiomeri ili dijastereomeri; ti izomeri i njihove smjese uključeni su u opseg sadašnjeg izuma.
Spojevi prema izumu priprave se reakcijom spojeva formule (II)
[image]
u kojima X, Y i Z imaju gore definirano značenje, a D' se odabere između skupina prikazanih formulama D'1 do D'3
[image]
u kojima R2 i R3 imaju gore definirano značenje i A je uobičajeno zaštićena amino skupina, sa spojevima formule (III)
[image]
u kojoj R1 ima značenje definirano gore, u prisutnosti agensa za vezivanje, prema želji u prisutnosti baza, te se uobičajena zaštitna skupina u zaštićenoj amino skupini A ukloni metodama poznatim per se.
Spoj formule (III) sintetiziran je primjenom metode prema V.V. Sokolov, S.I. Kozhushkov, S. Nikolskaya, V.N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 1998, 777.
Spojevi formule (II) primijenjeni za tvrobu amida su prikladno zaštićene aminokiseline, koje se mogu dobiti primjerice produljenjem lanca a-aminokiselina (usp. H.M.M. Bastiaans, A.E. Alewijnse, J.L. van der Baan, H.C.J. Ottenheijm, Tetrahedron Lett 1994, 35, 7659).
Ukoliko u ravnolančanoj ili razgranatoj (C1-C5)alkandiilnoj skupini Y predstavlja funkcionalnu skupinu kao što je hidroksilna, keto, esterska ili amidna funkcija, njihovo se uvođenje ili sinteza provodi standardnim metodama (vidi primjerice, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Vol. XV/1 i 2).
Primjerice, 3-(benziloksikarbonilamino)-3-[3'-(N-benziloksi-karbonilgvanidino)fenil]propionska kiselina pripravi se sukladno donjoj Shemi 1:
[image]
MeOH: metanol
THF: tetrahidrofuran
H+: kiselina
Primjerice, ovdje se spoj D (E. Proft, F.-J. Becker, J. prakt. Chemie 1965, 30, 18) esterificira s metanolom u prisutnosti, primjerice sumporne kiseline. U dvofaznom sustavu diklormetan/baza, kao što je primjerice zasićena vodena otopina natrijeva bikarbonata, slobodna amino skupina pretvori se u benzilkarbamat uz primjenu kloroformata. Aromatska nitro skupina reducira se primjenom kositrova(II) klorida. Sljedećom reakcijom s bis(benziloksikarbonil) S-metiltioureom (W. Su, Synth. Commun., 1996, 26, 407) u prisutnosti živina(II) klorida i bazičnom hidrolizom metilnog estera dobije se karboksilna kiselina I.
U gornjim reakcijama također je moguće uporabi ti dolje navedena općenito primjenljiva otapala, kiseline ili baze, umjesto onih ovdje spomenutih.
Spojevi formula (II) u kojima D predstavlja D3 priprave se primjerice kao stoje prikazano sljedećim primjerom:
[image]
Ovdje
Bn predstavlja: -CH2-Ph
Cbz predstavlja: PhCH2-O-C(O)-
Mes predstavlja: CH3SO2-
Me predstavlja: metil.
Reakcije se ponajprije provode pod uvjetima opisanim u eksperimentalnom dijelu.
Radikal Z u kiseloj komponenti formule (II) se u principu sintetizira reakcijom nekog S-metil tioureinog derivata s terminalnom amino skupinom. Ta reakcija se posreduje bazičnim reagensima, kao što su tercijarni amini ili natrijev hidroksid, ukoliko je prikladno u prisutnosti živina(II) klorida.
Ukoliko je Z karbamatna skupina, karbamatna skupina se dobije reakcijom terminalne amino skupine s Moroformnim esterom u prisutnosti baze (primjerice tercijarnog amina ili natrijeva hidroksida) (Shema 3). Ovdje kiselinska funkcija može biti prisutna u slobodnom obliku ili blokirana prikladnom zaštitnom skupinom (primjerice nekim alkilnim esterom).
[image]
Ovdje supstituenti ili supstituentne skupine imaju gore definirano značenje, a Hal predstavlja halogen, kao što su fluor, klor, brom i jod.
U slučaju da u gornjem procesu R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 i R19 nisu vodik, nego (C1-C6)alkil, (C1-C4)-alkanoil, t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i benzil, amino skupine se alkiliraju uobičajenim metodama, primjerice primjenom reagenasa za alkiliranje, kao što su alkilni halogenidi, sulfonski esteri ili supstituirani ili nesupstituirani dialkil- ili diaril-sulfonati, kao što su metiljodid ili dimetilsulfat, te (C1-C4)-alkanoil, t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i benzil, koji su uobičajene amino zaštitne skupine, a uvode se uobičajenim metodama (usp. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York, 1991).
Uobičajene amino zaštitne skupine u uobičajeno zaštićenoj amino skupini A ponajprije se uklone primjenom dolje opisanih metoda.
Prikladni za primjenu kao agensi za vezivanje u reakciji spojeva formula (II) i (III) su poznati reagensi, kao primjerice O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev heksafluorofosfat (HATU) ili bromo-tris-pirolidino-fosfonijev heksafluorofosfat (PyBroP), budući da njihova primjena osigurava nesmetano vezivanje uz visoka iskorištenja.
Prikladni za primjenu kao amino zaštitne skupine u uobičajeno zaštićenoj amino skupini A (tj. uobičajeno zaštićenoj skupini -NH2) su uobičajene amino zaštitne skupine primjenjivane u peptidnoj kemiji. Te ponajprije uključuju: benziloksikarbonil, 2,4-dimetoksi-benziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, aliloksikarbonil, ftaloil, 2,2,2-trikloretoksikarbonil, fluorenil-9-metoksikarbonil, formil, acetil, 2-kloracetil, benzoil, 4-klorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido, izovaleroil ili benzil-oksimetilen, 4-nitrobenzil, 2,4-dinitrobenzil, 4-nitrofenil, 4-metoksifenil ili trifenilmetil, a ponajviše u prednosti je benziloksikarbonil.
Uklanjanje amino zaštitne skupine u uobičajeno zaštićenoj amino skupini A provodi se uobičajenim metodama (usp. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York, 1991), naime ponajprije tert-butiloksikarbonilna primjenom klorovodične kiseline u dioksanu, fluorenil-9-metoksikarbonilna primjenom piperidina i benzil-oksikarbonilna hidrogenolizom u prisutnosti katalizatora kao što su primjerice Raney nikal, paladij, paladij na ugljiku ili platina ili ponajprije paladijev(II) klorid. Bilo koja amino zaštitna skupina prisutna u skupini Z, kao primjerice benziloksikarbonil, također može biti uklonjena u toj reakciji.
Prema sadašnjem izumu, reakcije se provode u inertnim organskim otapalima koja se ne mijenjaju pod reakcijskim uvjetima. To uključuje etere, kao dietileter, 1,4-dioksan ili tetrahidrofuran, halogenirane ugljikovodike, kao diklormetan, triklormetan, tetraklorugljik, 1,2-dikloretan, trikloretan ili tetrakloretan, ugljikovodike, kao benzen, toluen, ksilen, heksan, cikloheksan, ili frakcije mineralnih ulja, alkohole kao metanol, etanol ili izopropanol, nitrometan, dimetilformamid ili acetonitril. Također je moguće uporabiti smjese otapala. Ponajviše su u prednosti diklormetan, tetrahidrofuran, dioksan, metanol ili dimetilformamid.
Reakcije se općenito provode u temperaturnom području od 0°C do 150°C, ponajprije od 0°C do 70°C. Reakcije se mogu provoditi pod atmosferskim, povišenim ili sniženim tlakom (primjerice od 0.5 do 5 bara). Općenito, provode se pod atmosferskim tlakom.
Prikladne baze za postupke prema izumu su općenito natrijev bistrimetilsililamid ili litijev bistrimetilsililamid, hidroksidi alkalijskih metala kao natrijev hidroksid, litijev hidroksid ili kalijev hidroksid, natrijev bikarbonat, natrijev hidrid ili organski (trialkil(C1-C6)amini) kao trietilamin, ili heteroprsteni kao 1,4-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), piridin, diaminopiridin, metilpiperidin ili N-metilmorfolin. Ponajviše u prednosti su litijev hidroksid, natrijev bikarbonat, piridin, diizopropiletilamin i trietilamin.
Prikladna kiselina može uključiti neku organsku kiselinu (primjerice mravlja kiselina, octena kiselina, propionska kiselina, trikloroctena kiselina, trifluoroctena kiselina, itd.), neku anorgansku kiselinu (primjerice klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, klorovodik, bromovodik, fluorovodik, itd.) itd.
Derivati prirodnih produkata prema sadašnjem izumu imaju zanimljiva farmakološka djelovanja. Ponajprije, spojevi prema sadašnjem izumu imaju antibakterijsko djelovanje, te su stoga učinkoviti u kontroli bakterijskih infekcija u ljudi i životinja. Nadalje, u poznatih spojeva TAN-1057 A i B postoji problem, što obrađivane klice brzo postaju otporne na te spojeve, i smatra se da spojevi prema sadašnjem izumu mogu sporije dovesti do razvitka otpornosti, uz postojanje usporedljive antibakterijske učinkovitosti.
TAN1057 A,B pokazuju izraženu toksičnost u jetri i u stanicama imunog sustava, što zapravo isključuje uporabu tih tvari za terapiju bakterijskih infekcija. U usporedbi s TAN 1057 A,B svi spojevi prema izumu imaju smanjenu toksičnost, što može dopustiti terapijsku primjenu.
Određivanje minimuma inhibicijske koncentracije (MIC)
MIC je određen primjenom testa razrjeđivanja tekućine. Kulture testovnih klica uzgajane preko noći (S. aureus 133) u Isosensitest bouillon razrijeđene su na 1:1000 fetalnim telećim serumom (FCS) ili otopinom Isosensitest bouillon, te inkubirane u razrjeđenjima testovne supstancije (uzastopna razrjeđenja 1:2).
Odabir bakterija otpornih na TAN 1057 A,B
Bakterije soja S. aureus 133 inkubirane su s različitim koncentracijama TAN 1057 A,B kroz 24 sata. Bakterije u kojih se pojavio očigledan rast pri povišenim koncentracijama TAN 1057 A,B prenijete su u novu bočicu za kultiviranje s različitim koncentracijama TAN 1057 A,B i ponovno inkubirane. Taj je proces ponavljan kroz nekoliko dana, uz stupnjevit odabir bakterija s povećanom otpornošću prema TAN 1057 A,B. MIC visoko otpornih bakterija S. aureus 133 iznosio je > 100 μg/ml (početni MIC: < 0.1 μg/ml). Bakterije iz te odabirne serije, čiji je MIC iznosio <0.1, 0.8, 25, 100 i >100 μg/ml, primijenjene su za testove. Time je moguće identificirati derivate TAN 1057 A,B koji imaju antibakterijsku djelotvornost prema stanicama otpornim na TAN 1057 A,B.
TOKSIKOLOŠKA ISPITIVANJA
Opis metoda
Testovi kompatibilnosti spojeva iz primjera provedeni su primjenom kultura eukariotskih stanica. Hepatociti (HepG2) i murine makrofagne stanice (J774.A1) primijenjene su kao indikator za organski specifičnu toksičnost. Uporabljena murina makrofagna stanična linija je posebice osjetljiv indikator za toksične učinke. Svi testirani derivati pokazali su nižu toksičnost od TAN 1057 A,B.
Test sa stanicama HepG2:
Vitalnost i funkcionalnot humanih HepG2 stanica jetre ispitani su nakon obradbe spojevima iz primjera. U svakom slučaju je po 2x104 – 1x105 stanica inkubirano u RPMI 1640 (Whittacker) sa 10 % toplinski inaktiviranog fetalnog telećeg seruma (Gibco) pri 37 °C kroz 40-48 sati. Inkubacijski volumen od 200 μl sadržavao je testovne tvari u koncentracijama od 10.2 i 0.4 μg/ml.
Vitalnost je ispitana nakon dodatka 20 μl Alamar Blue (Biosource, Art. No. DAL 1100) mjerenjem fluorescencije (pobuda: 544 nm, emisija: 590 nm).
Funkcionalnost stanica HepG2 ispitana je mjerenjem sekrecije apo B100 i α2-makroglobulina nakon obradbe. Tada je sadržaj proteina u supernatanima kulture određen pomoću ELISA nakon inkubacije kroz 40-48 sati. Apo B100 je vezan primjenom kunićjeg ahLDL (1 mg/ml) i kvantificiran primjenom peroksidazno konjugiranih monoklonskih antitijela (ahLDL_POD), uz dodatak substrata TMB/H2O2. Optička gustoća je mjerena pri 450 nm.
Za određivanje α2-makroglobulina, uporabljen je sustav ELISA od tvrtke Biodesign (Art. No. H 45205M). Kvantifikacija je također provedena primjenom substrata TMB/H2O2, te mjerenjem optičke gustoće pri 450 nm.
Test sa stanicama J774.A1:
U svakom slučaju je po 1.2x104 stanica inkubirano pri 37 °C kroz 24 sata. Testovne tvari dodane su u različitim koncentracijama, a stanice su inkubirane kroz daljnjih 72 sata. Potom su stanice obrađene sa 50 jal otopine neutralnog crvenila (Neutral Red, Sigma, No. N 2889) kroz 2 sata, isprane PBS-medijem i denaturirane primjenom smjese etanol/glacijalna octena kiselina.
Kulture su mjerene u uređaju za očitavanje Elisa pri 540 nm i 630 nm. Vrijednosti IC50 ekstrapolirane su i indiciraju pri kojoj koncentraciji se vitalnost stanica, mjerena preuzimanjem neutralnog crvenila, smanji do 50 %, u usporedbi s neobrađenim kontrolnim stanicama.
Rezultati:
Kulture su inkubirane pri 37 °C kroz 18-24 sata. U svakom slučaju je najniža koncentracija supstancije pri kojoj nije došlo do vidljivog bakterijskog rasta definirana kao MIC.
[image]
Izolati S.aureus 133 s medijem i visokom otpornošću prema TAN 1057 A,B testirani su u usporedbi s derivatima prema izumu. U MIC testu s izolatom koji je pokazao srednju otpornost prema TAN 1057 A,B (MIC za TAN 1057 A,B = 0.8 μg/ml), spoj iz Primjera 4 pokazao je bolju antibakterijsku aktivnost (MIC za Primjer 4 = 0.2 μg/ml).
Test antibakterijske aktivnosti in vivo
Miševi su inficirani sa 1x106 bakterija soja S.aureus 133 u 5 % mucina (i.p.) i obrađeni intravenskom primjenom testovnih tvari 30 minuta nakon infekcije. Bez obradbe su sve inficirane životinje uginule. Terapijska doza za TAN 1057 A,B i spoj iz Primjera 4, uz koje su sve inficirane životinje preživjele (=ED100), bila je 1 mg/kg za obje tvari.
Do najviših testovnih koncentracija, spojevi iz Primjera 1 i 2 nisu pokazali inhibiciju u testovima vitalnosti i funkcionalnosti (IC50 > 10 μg/ml). U analizi α2-makroglobulina nađena je inibicija (IC50 7 μg/ml) za TAN 1057 A,B.
U testu vitalnosti pomoću neutralnog crvenila, uz uporabu stanica J774.A1 određena je vrijednost 0.25 μg/ml za TAN 1057 A,B. Svi ispitani derivati TAN 1057 prema sadašnjem izumu pokazali su veće vrijednosti IC50, indicirajući u nekim slučajevima znatno bolju kompatibilnost spojeva.
Vrijednosti IC50 popisane su u donjoj tablici:
[image]
Akutna toksičnost TAN 1057 A,B i spoja iz Primjera 4
Akutna toksičnost supstancija određena je određivanjem doze pri kojoj 50 % obrađenih miševa preživljava (=LD50). Nakon intraperitonalne primjene testovnih supstancija, LD50 za TAN 1057 A,B iznosio je 100 mg/kg. LD50 za spojeve iz Primjera 4 iznosio je >400 mg/kg.
Taj rezultat prikazuje znatno nižu toksičnost spojeva prema izumu. Međutim, kao što je gore opisano, terapijska aktivnost in vivo za TAN 1057 A,B i spoj iz Primjera 4 bila je usporedljiva.
Spojevi općenitih formula (I) prema izumu imaju široki antibakterijski spektar, specifično protiv grampozitivnih klica i nekih gramnegativnih bakterija, i također protiv coryne bakterija. Zbog tih svojstava, mogu se uporabiti kao kemoterapijski aktivni spojevi u humanoj medicini i veterini.
S njihovom pomoći moguće je kontrolirati grampozitivne klice (s posebice dobrim djelovanjem protiv stafilokoka, uključujući Staph. Aureus otporne na metilicin), gramnegativne bakterije (primjerice Moraxella catarrhalis) i također coryne bakterije, te spriječiti, poboljšati i/ili izliječiti smetnje prouzročene tim patogenima.
Oni su vrlo prikladni za profilaksu i kemoterapiju lokalnih i sistemskih infekcija prouzročenih takvim patogenima, u humanoj medicini i veterini.
Sadašnji izum uključuje farmaceutske pripravke koji, uz dodatne netoksične farmaceutski prikladne nosače ili ekscipijente, sadrže jedan ili više spojeva prema izumu, ili koji se sastoje od jednog ili više spojeva prema izumu, te također postupke za pripravu tih pripravaka.
Aktivni spojevi mogu, ako je prikladno, također biti prisutni u mikroenkapsuliranom obliku, u jednom ili više gore spomenutih nosača.
U gore spomenutim farmaceutskim pripravcima, terapijski aktivni spojevi mogu ponajprije biti prisutni u koncentraciji od oko O. 1 do 99.5, ponajprije oko 0.5 do 95 mas.% u odnosu na sveukupnu smjesu.
Gore spomenuti farmaceutski pripravci mogu, uz spojeve prema izumu, sadržavati druge farmaceutski aktivne spojeve.
Općenito, nađeno je da je u prednosti za postizanje željenih rezultata, kako u humanoj medicini tako i u veterini, primjena aktivnih spojeva prema izumu u ukupnim količinama od oko 0.5 do oko 500, ponajprije 5 do 100 mg/kg tjelesne mase kroz 24 sata, ako je prikladno u obliku višestrukih pojedinačnih davanja. Pojedinačno uzimanje ponajprije sadrži aktivne spojeve prema izumu u količinama od oko 1 do oko 80, ponajprije 3 do 30 mg/kg tjelesne mase.
Za proširenje spektra djelotvornosti i za postizanje povećanja aktivnosti, također je moguće kombinirati spojeve prema izumu s drugim antibioticima.
PRIMJERI
Skraćenice:
DMF N, N-dimetilformamid
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev heksafluorofosfat
PE petroleter (poseban benzin, vrelište 40-80 °C) THF tetrahidrofuran
Primjer 1
[image]
(3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3'-amino-7'-gvanidinoheptanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Otopina od 40 mg (0.216 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona, 131 mg (0.261 mmola) (3S)-3-benziloksikarbonilamino-7-[bis-(N-benziloksikarbonil)gvanidino]-heptanojeve kiseline, 80 mg (0.432 mmola) O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijeva heksafluorofosfata (HATU) i 53 mg (0.432 mmola) diizopropiletilamina u 5 ml DMF miješana je pri 23 °C kroz 16 sati. Potom je uklonjeno otapalo pod sniženim tlakom. Ostatak je pomiješan sa 2 M klorovodičnom kiselinom. Vodena faza je dekantirana i odvojena od ostatka. Ostatak je preuzet u diklormetan. Organska faza je dva puta ekstrahirana sa 2 M klorovodičnom kiselinom, osušena natrijevim sulfatom i koncentrirana pod sniženim tlakom. Time je dobiveno 155 mg (93 %) produkta spajanja kao bijele krutine [MS (ESI): 772 (M+H)+]. Krutina je otopljena u 30 ml metanola. Otopina je pomiješana sa 65 mg (0.369 mmola) paladijeva(II) klorida i miješana u atmosferi vodika (atmosferski tlak) kroz 4 sata. Otopina je odfiltrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Rezultirajući ostatak je miješan s dietileterom i odfiltriran. Time je nastao naslovni spoj kao bež krutina (80 mg, 93 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.54 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.98 (td, 1H), 3.17+3.36 (s, 3H), 3.21 (dd, 2H), 3.59 (m. IH), 3.89 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.16 (m, 1H). MS (ESI) 370 (M+H)+.
Primjer 2
[image]
(3'RS,5RS)-5-{N-metil-N-[3'-amino-3'-(3-gvanidilfenil)propionil]-amino)-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidon dihidroklorid
(Spojevi D do I odnose se na Shemu 1)
Otopina od 79.5 g (0.378 mola) D, 3-amino-3-(3-nitrofenil)-propionske kiseline, u 2 1 metanola pomiješana je sa 200 ml sumporne kiseline (konc.). Otopina je zagrijavana pri temperaturi vrelišta kroz 1 sat. Većina metanola je uklonjena pod sniženim tlakom i ostatak je uliven u smjesu led-voda. Primjenom natrijeva karbonata pH je ugođen na vrijednost 8. Vodena faza ekstrahirana je diklormetanom. Sušenjem organske faze i uklanjanjem otapala pod sniženim tlakom dobiven je ester E, metil 3-amino-3-(3-nitrofeniljpropionat, (52.8 g, 62 %) kao bijela krutina. Potom je 10 g (44.6 mmola) E otopljeno u 20 ml DMF. Otopina je pomiješana sa 12.3 g (88.2 mmola) kalijeva karbonata, te je 15.2 g (88.2 mmola) benzil Moroformata dodano kap po kap. Smjesa je miješana pri 23 °C kroz 2 sata. Smjesa je razrijeđena sa 200 ml toluena i isprana tri puta vodom, te je organska faza osušena primjenom natrijeva sulfata i koncentrirana pod sniženim tlakom, čime je nastalo bezbojno ulje metil 3-benziloksikarbonilamino-3-(3-nitrofenil)propionata (12.6 g, 79%). MS (DCI/NH3): 376 (M+NH4)+.
Otopina od 4 g (11.1 mmola) spoja E, ulje metil 3-benzil-oksikarbonilamino-3-(3-nitrofenil)propionata u 20 ml etanola, dodana je pri 23 °C kap po kap otopini od 12.6 g (55.8 mmola) kositrova(II) klorida dihidrata. Smjesa je miješana pri temperaturi kupelji od 80 °C kroz 30 minuta, te je većina etanola potom uklonjena pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između vode i etilacetata. Vrijednost pH vodene faze ugođena je na 8 dodatkom natrijeva bikarbonata. Smjesa je filtrirana kroz sloj Celita debljine 5 cm, koji je ispran etilacetatom. Faze su odvojene i vodena faza je potom ekstrahirana tri puta etilacetatom. Organska faza je osušena (natrijev sulfat). Uklanjanjem otapala pod sniženim tlakom dobiveno je 3.8 g bezbojnog ulja G, metil 3-benzil-oksikarbonilamino-3-(3-aminofenil)propionata, koji je još uvijek sadržavao kositrove soli.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 2.87 (dd, 2H), 3.61 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.60 (m, 3H), 7.11 (t, 1H), 7.35 (m, 5H). MS (DCI/NH3): 346 (M+NH4)+.
Otopina od 0.92 g (2.8 mmola) G, metil 3-benziloksikarbonilamino-3-(3-aminofenil)propionata i 1.0 g (2.8 mmola) bis(benziloksi-karbonil) S-metiltiouree u 10 ml DMF pomiješana je sa 1.56 ml (11.2 mmola) trietilamina i 0.83 g (3.1 mmol) živina(II) klorida. Smjesa je miješana pri 23 °C kroz 1 sat, razrijeđena sa 100 ml etilacetata i filtrirana kroz sloj Celita debljine 5 cm. Organska faza isprana je zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata i osušena (natrijev sulfat), te su hlapljive komponente uklonjene pod sniženim tlakom. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (diklormetanretilacetat = 1:1). Time je dobiveno 1.5 g (84 %) H, metil 3-benziloksikarbonilamino-3-[3-(N,N-bisbenziloksikarbonil-gvanidino)fenil]propionata kao bijele krutine.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 2.86 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 5.17 (m, 7H), 7.09 (d, 1H), 7.35 (m, 17H), 7.65 (d, 2H), 10.26 (s, br, 1H), 11.90 (s, br, 1H). MS (ESI): 639 (M+H)+.
Otopina od 500 mg (0.78 mmola) spoja H, metil 3-benziloksi-karbonilamino-3-[3-(N,N-bisbenziloksikarbonil-gvanidino)fenil]-propionata, u 7 ml THF i 3.5 ml vode pomiješana je sa 66 mg (1.56 mmola) litijeva hidroksida monohidrata. Smjesa je grijana pri temperaturi vrelišta kroz 16 sati, a otapalo je potom uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je raspodijeljen između vode i etilacetata. Faze su odvojene i vodena faza je potom ugođena na pH 1 primjenom klorovodične kiseline. Vodena faza ekstrahirana je dva puta etlacetatom, a organska faza osušena je iznad natrijeva sulfata i koncentrirana. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (diklormetan/etilacetat, gradijentno). Time je dobivena 3-(benzil-oksikarbonilamino)-3-[3-(N-benziloksikarbonil-gvanidino)fenil]-propionska kiselina (I) (270 mg, 70 %) kao bezbojno ulje.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 2.78 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.37 (m, 14H). MS (ESI): 491 (M+H)+.
Otopina od 20 mg (0.108 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona, 53 mg (0.108 mmola) kiseline (I), 40 mg (0.216 mmola) O-(7-azabenzotiiazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metiluronijevog heksafluorofosfata (HATU) i 26 mg (0.216 mmola) diizopropiletilamina u 5 ml DMF miješana je pri 23 °C kroz 16 sati. Potom je otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je miješan sa 2 M klorovodičnom kiselinom. Vodena faza je dekantiranjem odvojena od ostatka. Ostatak je preuzet u diklormetan. Organska faza ekstrahirana je dva puta sa 2 M klorovodičnom kiselinom, osušena primjenom natrijeva sulfata i koncentrirana pod sniženim tlakom. Time je dobiveno 70 mg (98 %) produkta spajanja kao bijele krutine [MS (ESI): 658 (M+H)+].
On je otopljen u 10 ml metanola. Otopina je pomiješana sa 38 mg (0.213 mmola) paladijeva(II) klorida i miješana u atmosferi vodika (atmosferski tlak) kroz 4 sata. Otopina je odfiltrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je trituriran dietileterom. Eter je dekantiran i ostatak je osušen pod sniženim tlakom, čime je nastao naslovni produkt kao bezbojno ulje (28 mg, 57 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 2.81-3.34 (m, 7H), 3.86+3.99 (m, 1H), 4.77+5.16 (m, 1H), 7.35-7.62 (m, 4H). MS (ESI): 390 (M+H)+.
Primjer 3
[image]
5-{N-metil-N-2'-[1-amino-2-(2-gvanidnoetil)ciklopropil]-acetamino}-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Reakcije se provode sukladno gornjoj Shemi 2, a spojevi se navode kao J do S sukladno Shemi 2.
Otopina od 62.9 g (185 mmola) J, 2-(2-benziloksietil)1-kloro-1-(1,2,2-triklorovinil)ciklopropana, u 50 ml bezvodnog metanola polagano je dodana pri O °C kap po kap uz miješanje, svježe pripravljenoj otopini 34.0 g natrija (1.48 mola, 8 ekvivalenata) u 250 ml metanola. Smjesa je potom grijana uz refluksiranje kroz 2 dana. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smjesa je pomiješana sa 700 ml vode i ekstrahirana dietileterom. Kombinirane organske faze koncentrirane su pod sniženim tlakom i ostatak je preuzet u 300 ml metanola. Dodano je 25 ml 10 %-tne klorovodične kiseline i rekacijska smjesa miješana je kroz 45 minuta. Smjesa je tada pomiješana sa 300 ml zasićene otopine natrijeva bikarbonata i ekstrahirana dietileterom. Eterski ekstrakti osušeni su iznad kalcijeva klorida. Uklanjanjem otapala pod sniženim tlakom dobiveno je tamnosmeđe ulje. Filtriranjem kroz 300 g silikagela (PE:dietileter 10:1) dobiveno je 24.4 g (47 %) K, metil [2-(2-benziloksietil)ciklopropiliden]kloracetat, u obliku blijede žute tekućine, kao smjese dva dijastereomera u omjeru 1:16.
- 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3, dodatno DEPT), izomer A: δ = 11.6 (-), 20.3 (+), 31.6 (-), 52.8 (+), 68.8 (-), 72.9 (-), 115.3 (Ckvart), 127.49 (+), 127.53 (+), 128.3 (+), 138.3 (Ckvart), 143.8 (Ckvart), 162.4 (Ckvart). - izomer B: δ = 15.6 (-), 16.1 (+), 31.5 (-), 52.8 (+), 69.3 (-), 73.0 (-), 114.6 (Ckvart), 127.49 (+), 127.53 (+), 128.3 (+), 143.3 (Ckvart), 162.7 (Ckvart). MS (70 eV), m/z (%): 280 (< 1) [M+], 245 (1) [M+-Cl], 189 (2) [M+-CH2Ph], 91 (100) [CH2Ph+]. -C15H17ClO3 (280.8): račun C 64.17, H 6.10; nađeno C 63.24, H 5.97.
Otopina od 11.98 g (42.7 mmol) K, metil [2-(2-benziloksietil)ciklo-propiliden]kloracetata, u 100 ml bezvodnog metanola polagano je miješana sa 8.42 g (42.7 mmol) bezvodnog N,N-dibenzilamina. Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati i potom koncentrirana pod sniženim tlakom. Kolonskom kromatografijom iznad 300 g silikagela (PE:dietileter 9 :1) dobiveno je 15.71 g (77 %) L, metil (E)-2-[2-(benziloksietil)-1-(N,N-dibenzilamino)ciklo-propil]-2-kloracetata, (svjetložuto ulje) kao smjese dva dijasteromera u omjeru 1:1.6.
- 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3, dodatno DEPT), izomer A: 8 = 23.6 (-), 29.2 (+), 29.4 (-), 51.1(Ckvart). 52.8 (+), 56.6 (-), 62.1 (+), 69.8 (-), 72.8 (-), 126.5 (+), 126.6 (+), 127.6 (+), 128.3 (+), 128.7 (+), 128.8 (+), 138.4 (Ckvart), 139.7 (Ckvart), 169.1 (Ckvart). - izomer B: 8 = 23.2 (-), 26.0 (+), 29.5 (-), 50.4 (Ckvart), 52.9 (+), 56.6 (-), 64.3 (+), 69.8 (-), 72.9 (-), 126.5 (+), 126.6 (+), 127.6 (+), 128.3 (+), 128.7 (+), 128.8 (+), 138.4 (Ckvart), 139.0 (C,^), 169.5 (Ckvart). MS (70 eV). m/z (%): 442 (<1) [M+-Cl], 386 (<1) [M+-CH2Ph], 91 (100) [CH2Ph+]. - C29H32ClNO3 (478.0): račun C 72.87, H 6.75; nađeno C 72.53, H 6.84.
Autoklav je napunjen sa 100 ml metanola i oko 2.00 g paladija na aktivnom ugljiku (10% jakosti, 50% vode), opetovano ispiran vodikom i miješan pri 4.5 bara kroz 30 minuta. Otopina od 8.86 g (18.5 mmol) L, metil (E)-2-[2-(benziloksiethil)-1-(N,N-dibenzil-amino)ciklopropil]-2-kloracetata, u 100 ml metanola dodana je na aktivirani katalizator, i smjesa je miješana pri 4.5 bara i pri sobnoj temperaturi kroz 7 dana. Katalizator je potom odvojen filtracijom kroz Celit i filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom. Ostatak je suspendiran u 110 ml zasićene otopine natrijeva karbonata i uz snažno miješanje, te u ledenoj kupelji, pomiješan sa 4.51 g (1.43 ekvivalenata) benzil kloroformata i miješan pri istoj temperaturi kroz 5 sati. Nakon ekstrakcije etilacetatom i sušenja iznad magnezijeva sulfata, produkt je očišćen kolonskom kromatografijom iznad silikagela (dietileter). Time je dobiveno 3.73 g (66 %) N, metil (E)-2-[l-amino-2-(hidroksietil)ciklopropil]acetat hidroklorida.
- 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 0.39 (me, 1H), 1.00-1.30 (m, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.18 (d, J2 = 17.3 Hz, 1H), 3.02 (d, J2 = 17.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (me, 2H), 5.05 (mc, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.31 (mc, 5H). - 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3, dodatno DEPT): δ = 18.0 (-), 24.4 (+), 32.1 (-), 33.6 (Ckvart), 37.4 (-). 51.5 (+), 61.9 (-), 66.9 (-), 128.0 (+), 128.1 (+), 128.4 (+), 136.0 (Ckvart), 157.1 (C^), 172.6 (Ckvart). - MS (70 eV), m/z (%): 307 (<1) [M+], 276 (<1) [M+-OCH3], 172 (8) [M+-OCOCH2Ph], 91 (100) [CH2Ph+].
Otopina od 1.600 g (5.209 mmola) N, metil (E)-2-[1-amino-2-(hidroksietil)cildopropil]-acetat hidroklorida, u 40 ml suhog diklormetana ohlađena je na O °C, pomiješana sa 1.02 g (2.0 ekvivalenta) trietilamina i 1.19 g (2.0 ekvivalenta) metansulfonat-klorida i miješana pri istoj temperaturi kroz 2 sata. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a ostatak je preuzet u 50 ml etilacetata i ispran sa 40 ml otopine NaHCO3. Vodena faza je ekstrahirana etilacetatom. Organske faze osušene su iznad magnezijeva sulfata i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, čime je dobiveno 2.010 g (kvantitativno) O, metil (E)-2-[1-benzil-oksikarbonilamino-2-(hidroksietil)ciklopropil]-acetata, u obliku slabo žućkaste krutine.
-1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 0.48 (mc, 1H), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 2H), 2.52 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.35 (nic, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 7.30 (me, 5H). -C17H23NO7S (385.4): račun C 52.98, H 6.01; nađeno C 53.08, H 6.00.
2.010 g (5.209 mmola) O, metil (E)-2-[1-benzil-oksikarbonil-amino-2-(hidroksietil)ciklopropil]-acetata, otopljeno je u 10 ml suhog DMF, pomiješano sa 1.69 g (5.0 ekvivalenata) natrijeva azida i miješano pri sobnoj temperaturi kroz 4 dana. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom i ostatak je potom pomiješan sa 100 ml vode, te ekstrahiran dva puta etilacetatom, ekstrakt je osušen iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Kolonskom kromatografijom na silikagelu (PE:dietileter 1:1 → DE) dobiveno je 1.540 g (89 %) P, metil (E)-2-[2-(azidoetil)-1-(benziloksikarbonilamino)ciklopropil]acetata, u obliku bezbojnog ulja.
- 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 0.48 (mc, 1H), 1.05-1.26 (m, 2H), 1.49 (me, 1H,), 1.75 (mc, 1H), 2.54 (d, J2 = 17 Hz, 1H), 2.69 (d, J2 = 17 Hz, 1H), 3.42 (me, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.60 (br. s, iH), 7.33 (me, 5H). - 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3, dodatno DEPT): δ = 19.3 (-), 23.2 (+), 29.2 (-), 33.5 (C), 36.6 (-), 50.8 (-) 51.8 (+), 66.5 (-), 128.0 (+), 128.5 (+), 136.2 (Ckvart), 155.8 (Ckvart), 172.3 (Ckvart). - MS (DCI, NH3), m/z (%): 350 (100) [M++ MH4], 333 (10) [M++H]. - C16H20N4O4 (332.4): račun C 57.82, H 6.07; nađeno C 57.54, H 5.87.
Pri sobnoj temperaturi je otopina od 1.51 g (4.54 mmola) P, metil (E)-2-[2-(azidoetil)-1-(benziloksikarbonilamino)ciklopropil]acetata, u 5 ml THF pomiješana sa 1.19 g (1.0 ekvivalenta) trifenilfosflna i 82 μl (4.54 mmola) vode, te miješana kroz 24 sata. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatku je dodano 10 ml smjese PE:dietileter = 1:1, te je smjesa obrađena u ultrazvučnoj kupelji do taloženja trifenilfosfin oksida. Ovaj je odfiltriran i opetovano ispran s ukupno 100 ml smjese otapala. Filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom i ostatak je potom otopljen u 15 ml DMF, te pomiješan sa 1.63 g (1.0 ekvivalenta) N,N'-bis(benziloksikarbonil) S-metil izotiouree, 1.23 g (1.0 ekvivalenta) živina(II) klorida i 0.92 g (2.0 ekvivalenta) trietilamina. Nakon 2 sata miješanja, smjesa je filtrirana kroz Celit, koji je potom ispran sa 150 ml dietiletera. Otapala su uklonjena pod sniženim tlakom i ostatak je preuzet u 200 ml diklormetana, te ispran sa 100 ml vode. Nakon sušenja iznad magnezijeva sulfata, produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (dietileter). Time je dobiveno 1.82 g (65%) R, metil (E)-2-{2-[N,N'-(bisbenziloksikarbonil)gvanidino]etil-1-(benziloksikarbonilamino)ciklopropil}acetata, u obliku staklastog ulja.
- 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 0.48 (me, 1H), 1.11 (mc 2H), 1.63 (mc, 2H), 2.52 (d, J2= 17.3 Hz, 1H), 2.74 (d, J2 = 17.3 Hz, 1H), 3.40-3.80 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.05-5.20 (m, 6H), 5.69 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 15H), 8.61 (br. s, 1H), 11.75 (br. s, 1H). - 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 19.2, 23.6, 28.8, 33.2, 36.7, 40.5, 51.6, 66.4, 67.0, 67.9, 127.7-128.6 (9xC), 134.5, 136.2, 136.7, 153.5, 155.8, 163.6, 172.4. - C33H36N4O8 (616.7): račun C 64.27, H 5.88; nađeno C 64.57, H 6.07.
Pri sobnoj temperaturi, otopina od 300 mg (0.486 mmol) R, metil (E)-2-{2-[N,N'-(bisbenziloksikarbonil)gvanidino]etil-1-(benziloksi-karbonilamino)ciklopropil}acetata, u 6 ml dioksana pomiješana je sa 5 ml 2 M vodene otopine. Nakon 1 sata, smjesa je razrijeđena sa 50 ml vode i ekstrahirana sa 50 ml etilacetata. Dodatkom 1 M klorovodične kiseline, uz primjenu pH metra (staklena elektroda), smjesa je zakiseljena do pH = 5.4 i ekstrahirana diklormetanom. Oba organska ekstrakta su odvojeno isprana s po 30 ml zasićene otopine amonijeva karbonata, te potom kombinirane i osušene iznad magnezijeva sulfata. Uklanjanjem otapala pod sniženim tlakom dobiven je S, (E)-2-{2-[N,N'-(bisbenziloksikarbonil)gvani-dino]-etil-1-(benziloksikarbonilainino)ciklopropil}octena kiselina, u obliku ulja.
- 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 0.46 (mc, 1H), 1.09 (me, 2H), 1.61 (me, 2H), 2.53 (d, J2= 17Hz, 1H), 2.75 (d, J2= 17Hz, 1H), 3.4-3.8 (m, 2H), 5.05-5.20 (m, 6H), 5.83 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 15 H), 8.60 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11-12 (br. s, 1H). - FAB-MS (glicerolna matrica), m/z (%): 625 (20) [M++Na], 603 (45) [M++H].
Vezivanje (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimi-din-4-ona i kiseline S, (E)-2-{2-[N,N'-(bisbenziloksikarbonil)-gvanidino]etil-1-(benziloksikarbonilamino)ciklopropil}octene kiseline, te potom uklanjanje benziloksikarbonil zaštitne skupine provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Dobiven je naslovni spoj kao amorfna krutina (smjesa dijastereomera).
- 1H NMR (250 MHz, D2O): 0.88 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 2.81-3.02 (m, 5H), 3.07 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.95 (m, 1H).
Spoj J, 2-(2-benziloksietil)-1-kloro-1-(1,2,2-triklorovini 1)ciklo-propan, pripravljen je prema: M. Es-Sayed, PhD-thesis, University of Hamburg 1992. - M. Kordes, Diploma thesis, University of Gottingen 1996.
Primjer 4
[image]
(3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3',6'-diaminoheksanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido 4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Otopina od 1.0 g (2.6 mmola) (3S)-3-benziloksikarbonilamino-6-tert-butiloksikarbonilaminoheksanojeve kiseline i 5 ml 4 M otopine klorovodika u dioksanu miješana je pri 23 °C kroz 30 minuta. Hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom. Time je nastao uljasti ostatak, koji je dalje pušten u reakciju bez pročišćavanja.
100 mg ostatka suspendirano je u 3 ml diklormetana. Dodano je 34 mg (0.316 mmola) klortrimetilsilana. Rezultirajuća otopina zagrijavana je na 40 °C kroz 1 sat i potom ohlađena na O °C, te pomiješana uzastopce sa 45 mg (0.474 mmola) benzil kloroformata i 80 mg (0.789 mmola) trietilamina. Smjesa je zagrijavana na 40 °C kroz 1 sat. Potom je dodano 0.7 ml metanola. Smjesa je miješana pri 23 °C kroz 10 minuta, a potom su hlapljive komponente uklonjene pod sniženim tlakom. Ostatak je preuzet u diklormetan. Nakon ispiranja organske faze sa 2 M klorovodičnom kiselinom, sušenja organske faze natrijevim sulfatom i uklanjanja otapala, ostatak je digeriran dietileterom. Filtriranjem i sušenjem pod sniženim tlakom dobiveno je 100 mg of (3S)-3,6-bis-(benzil-oksikarbonilamino)heksanojeve kiseline kao bijele krutine.
1H NMR (200 MHz, DMSO): 1.41 (m, 4H), 2.33 (d, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.33 (m, 5H). MS (DCI/NH3): 432 (M+NH4)+.
Vezivanje (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimi-din-4-ona i (3S)-3,6-bis(benziloksikarbonilamino)heksanojeve kiseline i potom uklanjanje benziloksikarbonilne zaštitne skupine provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj je dobiven kao amorfna krutina. 1H NMR (400 MHz, D2O): 0.88 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 2.81-3.02 (m, 5H), 3.07 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.95 (m, 1H).
Primjer 5
[image]
(3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3',7'-diaminoheptanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Vezivanje of 86 mg (0.47 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilarruno-2-ureidopiiimidin-4-ona i 200 mg (0.47 mmola) (3S)-3,7-bis(benziloksikarbonilamino)heptanojeve kiseline, te potom uklanjanje benziloksikarbonilne zaštitne skupine provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Dobiven je naslovni spoj kao bijela krutina (57 mg, 30%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.55 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.96 (m, 3H), 3.14 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 5.14 (m, 1H).
Primjer 6
[image]
(3'S,5R,S)-5-{N-metil-N-[3'-amino-6'-(N-metilgvanidino)-heksanoil]amino}-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Pri sobnoj temperaturi je otopina od 450 mg (1.1 mmola) 2'-trimetilsililetil (3S)-6-amino-3-benziloksikarbonilheksanoata i 400 mg (1.1 mmola) N,N'-dibenziloksikarbonil-N-metil S-metil izotio-uree u 10 ml DMF pomiješana sa 0.75 ml (5.37 mmola) trietilamina i 320 mg (1.2 mmol) živina(II) klorida. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 17 sati, istaložena bijela krutina je odfiltrirana i hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (diklormetan:etilacetat 10:1 do 3:1). Time je dobiveno 470 mg (62 %) 2'-trimetilsililetil (3S)-3-benziloksikarbonil-6-[N,N'-bis(benzil-oksikarbonil)-N-metilgvanidino]heksanata kao bezbojnog ulja. MS (ESI): 705 (M+H)+. Taj produkt je otopljen u 10 ml of THF i pri sobnoj temperaturi pomiješan s otopinom od 421 mg (1.3 mmol) tetrabutilamonijeva fluorida trihidrata u 20 ml THF. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata, te je dodano 50 ml dietiletera i 20 ml 2 M klorovodične kiseline. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahirana dietileterom. Kombinirane organske faze osušene su iznad Na2SO4. Uklanjanjem otapala pod sniženim tlakom dobiveno je 250 mg (62 %) (3S)-3-benziloksikarbonil-6-[N,N'-bis(benziloksikarbonil)-N-metilgvanidino]heksanojeve kiseline kao bezbojnog ulja. MS (ESI): 605 (M+H)+.
Vezivanje 76.5 mg (0.41 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona s opisanom kiselinom i potom uklanjanje benziloksikarbonilnih zaštitnih skupina provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj dobiven je kao bež krutina (180 mg, 99 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.70 (m, 4H), 2.72-2.94 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.14 (s, 3H) 3.23 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.90 (m, IH), 4.02 (dt, 1H), 5.15 (m, 1H).
Primjer 7
[image]
(3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3'-amino-6'-etilaminoheksanoil)aminoJ-5,6-dihidro-2-ureido-4(lH)-pirimidon dihidroklorid
Masa od 1000 mg (3.0 mmola) metil (3S)-6-amino-3-benzil-oksikarbonilaminoheksanoata stavljena je u 5 ml of 1,2-dikloretana, te je pri sobnoj temperaturi pomiješana sa 250 μl (4.5 mmola) acetaldehida i 190 μl octene kiseline. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta i ohlađena na O °C, te je dodan 1601 mg (7.6 mmol) natrijeva triacetoksiborhidrida. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 20 sati, razrijeđena sa 30 ml diklormetana i ekstrahirana sa 1 M klorovodičnom kiselinom. Vodenoj fazi ugođen je pH na vrijednost 9 primjenom otopine natrijeva bikarbonata, te je ekstrahirana tri puta s po 30 ml etilacetata. Kombinirane organske faze osušene su primjenom Na2SO4 i otapalo je oddestilirano pod sniženim tlakom. Time je dobiveno 640 mg (66 %) metil (3S)-3-benziloksi-karbonilamino-6-etilaminoheksanoata kao bezbojnog ulja. 1H NMR (200 MHz, DMSO): 0.97 (t, 3H), 1.37 (m, 4H), 2.42 (m, 6H), 3.56 (s, 3H). 3.78 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.35 (m, 6H). MS (DCI/NH3): 323 (M+H)+.
Opisani produkt (630 mg, 1.95 mmola) otopljen je u 10 ml diklormetana, te je pri O °C pomiješam sa 300 μl (2.15 mmola) trietil-amina i 310 μl (2.15 mmola) benzil kloroformata. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati, organska faza je isprana dva puta vodom i osušena na Na2SO4, te je otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (etilacetat/cikloheksan 1:1). Time je dobiveno 515 mg (58 %) metil (3S)-3-benziloksikarbonilamino-6-[(benziloksi-karbonil)-etilamino]heksanoata kao bijele krutine.
1H NMR (200 MHz, DMSO): 1.02 (t, 3H), 1.40 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.25 (m, IH), 7.35 (m, 10H). MS (ESI): 457 (M+H)+.
Opisani produkt (510 mg, 1.12 mmola) otopljen je u 4 ml diklormetana, te je na sobnoj temperaturi pomiješan sa 158 mg (1.30 mmola) kalijeva trimetilsilanolata. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati, razrijeđena sa 20 ml diklorometana i isprana sa 1 M klorovodičnom kiselinom, organska faza osušena je iznad Na2SO4 i hlapljive komponente uklonjene su pod sniženim tlakom. Time je dobiveno 463 mg (94 %) (3S)-3-benziloksikarbonilamino-6-[(benziloksikarbonil)etil]-aminoheksanojeve kiseline kao bijele krutine.
1H NMR (200 MHz, DMSO): 1.02 (t, 3H), 1.40 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.33 (m, 10H). MS (ESI): 443 (M+H)+.
Vezivanje 42 mg (0.27 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metil-amino-2-ureidopirimidin-4-ona i 100 mg (0.27 mmola) opisane kiseline, te potom uklanjanje benziloksikarbonilnih zaštitnih skupina provedena je prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj je dobiven kao bijela krutina (60 mg, 64 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.32 (t, 3H), 1.83 (m, 4H), 2.80 (dd, 1H), 2.95-3.18 (m, 5H), 3.19 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.90 (ddd, 1H). 4.03 (dt, 1H), 5.18 (m, 1H). MS (ESI): 342 (M+H)+.
Primjer 8
[image]
(3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3',5'-diaminopentanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H) pirimidon dihidroklorid
Vezivanje 46 mg (0.25 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona i 100 mg (0.25 mmola) (3S)-3,5-bis-(benziloksikarbonilamino)pentanojeve kiseline, kao i potom cijepanje benziloksikarbonilnih zaštitnih skupina provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj dobiven je kao bijela krutina (25 mg, 27 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 2.10 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.10 (dd, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.89 (ddd, 1H), 4.02 (dt, 1H), 5.19 (m, 1H).
Primjer 9
[image]
(3'S,5R3)-5-[N-(3'-amino-6'-gvanidinoheksanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Priprava naslovnog spoja i potrebne komponente (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-amlno-2-ureidopirimidin-4-ona provedene su u skladu s opisanim sintezama (usp. V.V. Sokolov, S.I. Kozhushkov, S. Nikolskaya, V.N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org, Chem. 1998, 777).
1H NMR (200 MHz, D2O): 1.45-1.65 (m, 4H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H).
Primjer 10
[image]
(3'S,5R,S)-5-[N-etil-N-(3',6'-diaminoheksanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Vezivanje 120 mg (0.60 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-etilamino-2-ureidopirimidin-4-ona (sintetiziran analogno metilnom spoju: usp. V.V. Sokolov, S.I. Kozhushkov, S. Nikolskava, V.N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 1998, 777) i 250 mg (0.60 mmola) (3S)-3,6-bis-(benziloksikarbonilamino)-hexanojeve kiseline, te potom uklanjanje benziloksikarbonilnih zaštitnih skupina provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj je dobiven kao amorfna krutina (115 mg, 48 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.26 (t, 3H), 1.78 (m, 4H), 2.62-2.90 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.62 (m, 1H). MS (ESI): 328 (M+H)+.
Primjer 11
[image]
(4'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(4',7'-diaminoheptanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Sinteza (4S)-4,7-bis-(benziloksikarbonilamino)heptanojeve kiseline odvija se iz (3S)-3,6-bis-(benziloksikarbonilamino)heksanojeve kiseline (usp. Primjer 4) analogno primjeru iz literature (H.M.M. Bastiaans, A.E. Alewijnse, J.L. van der Baan, R.C.J. Ottenheijm, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7659). Vezivanje 22 mg (0.12 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona i 50 mg (0.12 mmola) odgovarajuće kiseline, te potoni cijepanje benziloksikarbonilnih zaštitnih skupina provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj dobiven je kao bijela krutina (25 mg, 52 o/o). MS (ESI): 328 (M+H)+.
Primjer 12
[image]
(3'R,5R,S)-5-[N-metil-N-(3,6'-diaminoheksanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4( IH) pirimidon dihidroklorid
Vezivanje 112 mg (0.60 mmofa) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona i 250 mg (0.60 mmola) (3R)-3,6-bis-(benziloksikarbonilamino)heksanojeve kiseline, te potom cijepanje benziloksikarbonilnih zaštitnih skupina provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj dobiven je kao bež krutina (204 mg, 88 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.78 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.18 (m, 1H).
Primjer 13
[image]
(3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3'-amino-5'-karbainoil-pentanoil)-amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Vezivanje 157 mg (0.85 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirmidin-4-ona i 250 mg (0.85 mmola) of (3R)-3-(benziloksikarbonilamino)-5-karbarnoilpentanojeve kiseline, te potom uklanajnje benziloksikarbonilnih zaštitnih skupina provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj dobiven je kao bež krutina (81 mg, 26 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.94 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.78 (ddd, 1H), 3.94 (m, 1H), 5.15 (m, 1H).
Primjer 14
[image]
(3'R,5R,S)-5-[N-(3',6'-diaminoheksanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(lH)-pirimidon dihidroklorid
Vezivanje 62 mg (0.36 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-amino-2-ureidopirmidin-4-ona (usp. Primjer 10) i 150 mg (0.36 mmola) (3S)-3,6-bis-(benziloksikarbonilamino)heksanojeve kiseline, te potom uklanjanje benziloksikarbonilnih zaštitnih skupina provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj dobiven je kao bijela krutina (110 mg, 82 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.82 (m, 4H), 2.75 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.99 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 5.02 (m, 1H).
Primjer 15
[image]
(3'S,5R,S)-5-[N-etil-N-(3'-amino-5'-gvanidinoheksanoil)-amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Sinteza (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-etilamino-2-ureidopirmidin-4-ona i reakcija tog gradbenog elementa s (3S)-1-diazo-3-benzil-oksikarbonil-6-[N,N'-bis-(benziloksikarbonil)gvanidino]-heksan-2-onom provedene su analogno objavljenom postupku (usp. V.V. Sokolov, S.I. Kozhushkov, S. Nikolskaya, V.N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur J. Org. Chem. 1998, 777). Uporabljeni ishodni materijal je N-etil-DL-asparagin (Y. Liwschitz, Y. Edlitz-Pfeffermann, Y. Lapidoth, J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 3069). Potom je uklanjanje benziloksikarbonilnih zaštitnih skupina provedeno prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj je dobiven kao bijela krutina: talište: 170-172 °C.
1H NMR (250 MHz, D2O): 1.03 (t, 3H), 1.35-1.55 (m, 4H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.30-3.77 (m, 5H), 4.42 (m, 1H). MS (FAB): 370 (M+H)+.
Primjer 16
[image]
(3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3'-amino-5'-metoksikarbonilamino-heksanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirlmidon dihidroklorid
Vezivanje 104 mg (0.56 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona i 190 mg (0.56 mmol) (3S)-3-benziloksikarbonilamino-6-metoksikarbonilaminoheksanojeve kiseline, te potom uklanjanje benziloksikarbonilne zaštitne skupine provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj dobiven je kao bijela krutina (30 mg, 13 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.58 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.65-3.07 (m, 4H), 3.14 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.18 (m, 1H). MS (ESI): 372 (M+H)+.
Primjer 17
[image]
(3'R,S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3',8'-diaminooktanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido 4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Mase od 3.70 g (14.7 mmola) of 6-benziloksikarbonilamino-1-heksanola (S. Fernandez, E. Menendez, V. Gotar, Synthesis 1991, 713-716) i 14.9 g (147 mmola) trietilamina otopljene su u 50 ml diklorometana. Otopina je ohlađena do 0°C i pomiješana sa 7.03 g (44.2 mmola) kompleksa sumporov trioksid/piridin u 44 ml dimetil sulfoksida. Smjesa je potom ugrijana do sobne temperature i miješana kroz 25 minuta. Otopina je ulivena u 400 ml smjese led-voda i opetovano ekstrahirana dietileterom. Kombinirane organske faze isprane su tri puta sa 1 M klorovodičnom kiselinom i po jedan puta vodom i zasićenom vodenom otopinom NaCl, osušene na Na2SO4 i oslobođene otapala pod sniženim tlakom.
Rezultirajuće bezbojno ulje (3.50 g) otopljeno je u 20 ml THF (otopina A). Posebno je pomiješano 3.54 g (16.9 mmola) metil dietilfosfonoacetata u 40 ml THF pri O °C sa 17 ml 1 M otopine natrijeva (bistrimetilsilil)amida u THF. Smjesa je miješana kroz 45 minuta, a otopina A je dodana pri 0°C. Rezultirajuća otopina je zagrijana na sobnu temperaturu, miješana kroz 2 sata i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (etilacetat/cikloheksan 1:4 do 1:2). Time je dobiveno 1.73 g (34 %) metil (Z)-8-benziloksikarbonilamino-2-oktan-karboksilata kao bezbojnog ulja.
1H NMR (200 MHz, DMSO): 1.17-1.49 (m, 6H), 2.18 (q, 2H), 2.95 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 5.87 (d, 1H), 6.89 (td, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.34 (m, 5H). MS (DCI/NH3): 323 (M+NH4)+.
Masa od 0.88 g (2.9 mmola) estera dodana je u 9 ml otopine etanola zasićene amonijakom. U zatvorenoj posudi smjesa je zagrijavana na 100 °C (temperatura kupelji) kroz 6 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom. Ostatak je preuzet u 15 ml diklormetana. Rezultirajuća otopina je ohlađena do 0 °C i pomiješana uzastopce sa 0.58 ml (4.2 mmola) trietilamina i 0.51 ml (3.6 mmola) benzil Moroformata. Smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je kroz daljnjih 15 sati. Smjesa je razrijeđena sa 50 ml diklormetana i isprana sa 1 M klorovodične kiseline, organska faza je osušena na Na2SO4 i hlapljive komponente uklonjene su pod sniženim tlakom. Kromatografijom ostatka na silikagelu (etilacetat/cikloheksan 1:3 do 1:2) dobiveno je 194 mg (14 %) etil (3R,S)-3,8-bis(benziloksi-karbonilamino)oktanoata [MS (ESI): 471 (M+H)+] i 248 mg (19 %) metil (3R,S)-3,8-bis(benziloksikarbonilamino)oktanoata [MS (ESI): 457 (M+H)+] u obliku bezbojnih ulja. Oba produkta su kombinirana, otopljena u 10 ml diklormetana i pomiješana sa 280 mg (1.9 mmola) kalijeva trimetilsilanolata. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat, te je dodano još 100 mg kalijeva trimetilsilanolata, a miješanje je nastavljeno kroz još jedan sat. Smjesa je razrijeđena sa 20 ml dildormetana, organska faza je isprana sa 2 M klorovodičnom kiselinom i osušena iznad Na2SO4, te je otapalo upareno pod sniženim tlakom. Time je dobiveno 393 mg (93 %) (3R,S)-3,8-bis(benziloksikarbonilamino)oktanojeve kiseline kao bijele krutine.
1H NMR (300 MHz, DMSO): 1.21 (m, 4H), 1.38 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.95 (q, 2H), 3.77 (m, 1H), 5.01 (s, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.35 (m, 1OH), 12.08 (s, 1H).
Vezivanje 200 mg (0.45 mmola) tako pripravljene kiseline sa 84 mg (0.45 mmola) (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureido-pirimidin-4-ona, te potom uklanjanje benziloksikarbonilnih zaštitnih skupina provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Naslovni spoj dobiven je kao bijela krutina (175 mg, 94 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.47 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.94 (m, 3H), 3.15 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.18 (m, 1H). MS (ESI): 342 (M+H)+.
Primjer 18
[image]
(3'R,S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3'-amino-5'-cijanopentanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidon dihidroklorid
Otopina 1.00 g (10.1 mmola) natrijeve soli 3-ciklopropanojeve kiseline u 50 ml diklormetana ekstrahirana je sa 30 ml 1 molarne klorovodične kiseline. Organska faza osušena je iznad magnezijeva sulfata i otapalo je oddestilirano primjenom rotacijskog evaporatora. Pod visokim vakuumom je kruta 3-cijanopropanojeva kiselina oslobođena od ostataka otapala. Ostatak je preuzet u 15 ml THF i pri 0°C pomiješan malo po malo sa 1.96 g (12.1 mmol) of N,N-karbonildiimidazola. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz jedan sat (otopina A).
U drugoj tikvici je otopina od 960 mg (10.1 mmola) magnezijeva klorida i 2.75 g (15.1 mmol) kalijeve soli etil malonata u 25 ml THF zagrijavana na 50 °C kroz 4 sata. Smjesa je ohlađena do sobne temperature i potom pomiješana kap po kap s otopinom A, koja je bila ranije pripravljena. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći.
Otapalo je oddestilirano primjenom rotacijskog evaporatora i ostatak je preuzet u 20 ml vode i 50 ml diklormetana. Organska faza je filtrirana kroz kieselguhr i osušena iznad natrijeva sulfata. Ostatak je očišćen preko "flash" kolone (silikagel, mobilna faza cikloheksan/etilacetat 10:1 uz povećanje polarnosti do 1:1). Time je dobiveno 617 mg (36 %) etil 5-cijano-3-oksopentanoata.
1H NMR (300 MHz, DMSO): 1.19 (t, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.10 (q, 2H). MS (EI): 169 (M)+.
3.80 g (22.4 mmol) etil 5-cijano-3-oksopentanoata preuzeto je u 5 ml zasićene etanolne otopine amonijaka i miješano pri sobnoj temperaturi kroz 24 sata. Hlapljive komponente oddestilirane su uz primjenu rotacijskog evaporatora, čime je dobiveno 3.60 g (95 %) etil 3-amino-5-cijano-2-pentenoata.
1H NMR (300 MHz, DMSO): 1.16 (t, 3H), 2.37 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.41 (s, 1H), 6.96 (s, široko, 1H), 7.69 (s, široko, IH). MS (DCI/NH3): 169 (M+H)+, 186 (M+NH4)+, 337 (2M+H)+.
Pri 0°C otopina od 50.0 mg (297 pimola) of etil 3-amino-5-cijano-2-pentenoata u 1 ml of metanola dodana je kap po kap otopini od 56.0 mg (892 (umol) natrijeva cijanoborhidrida in 1 ml apsolutnog metanola. Smjesa je pomiješana sa 6 kapi glacijalne octene kiseline, kupelj za hlađenje je uklonjena i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata.
Smjesa je pomiješana sa 1 ml zasićene otopine natrijeva bikarbonata i koncentrirana primjenom rotacijskog evaporatora. Vodena faza ekstrahirana je dva puta s po 5 ml diklorometana. Organska faza osušena je iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno destilacijom pomoću rotacijskog evaporatora. Preostalo je 39.9 mg (79 %) željenog etil 3-amino-5-cijanopentanoata.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.19 (t, 311), 1.49 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.55 (t, 2H), 3.00 (m, 1H), 4.08 (q, 2H). MS (DCI/NH3): 171 (M+H)+.
Pri sobnoj temperaturi otopina od 723 mg (3.31 mmol) BOC anhidrida u 0.5 ml dioksana dodana je kap po kap otopini od 470 mg (2.76 mmola) etil 3-amino-5-cijanopentanoata i 458 mg (3.31 mmola) kalijeva karbonata u 10 ml smjese dioksan/voda (1:1). Hlapljive komponente uklonjene su destilacijom pomoću rotacijskog evaporatora i ostatak je ekstrahiran dva puta s po 5 ml diklorometana. Organska faza je osušena iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno destilacijom pomoću rotacijskog evaporatora. Kruti produkt je očišćen preko "flash" kolone (silikagel, mobilna faza: cikloheksan/etilacetat 20:1 s povećanjem polarnosti do 1:1). Time je dobiveno 505 mg (68 %) etil 3-[(tert-butoksikarbonil)-amino]-5-cijanopentanoata.
1H NMR (300 MHz, DMSO): 1.19 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 6.80 (m, 1H). MS (DCI/NH3): 288 (M+NH4)+.
Masa od 213 mg (1.66 mmola) kalijeva trimetilsilanolata dodana je otopini od 300 mg (1.11 mmola) etil 3-[(tert-butoksikarbonil)-amino]-5-cijanopentanoata u 1 ml diklorometana, te je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata dodano je daljnjih 213 mg kalijeva trimetilsilanolata, te je smjesa miješana kroz 30 minuta.
Smjesa je pomiješana sa 1 ml zasićene otopine amonijeva klorida i ekstrahirana sa 2 ml diklorometana. Vodenoj fazi je ugođen pH na vrijednost l, primjenom 1 molarne otopine klorovodične kiseline, te je ekstrahirana dva puta s po 3 ml diklorometana. Kombinirane organske faze osušene su iznad natrijeva sulfata i oslobođene od otapala pomoću rotacijskog evaporatora. Time je dobiveno 177 mg (66 %) željene 3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-5-cijanopentanojeve kiseline.
1N NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.38 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 12.20 (s, široko, 1H). MS (DCI/NH3): 260 (M+NH4)+.
Vezivanje 15 mg (82 (jmol) 3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-5-cijano pentanojeve kiseline s (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-onom provedeno je prema opisu u Primjeru 1. Iskorištenje je bilo 32 %. Zbog uklanjanja BOC skupine, kruti produkt je preuzet u 1 ml 4 molarne HCl u dioksanu i miješan je pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta. Sve hlapljive komponente uklonjene su destilacijom pomoću rotacijskog evaporatora. Ostatak je preuzet u metanol i pomiješan kap po kap s acetonom do tvorbe taloga. Supernatant je dekantiran i preostala bijela krutina oslobođena je od ostataka otapala pod vakuumom uljne pumpe. Time je nastalo 2.1 mg (28 %) naslovnog spoja. MS (DCI): 311 (M+H)+.
Claims (24)
1. Spojevi općenite formule
[image]
naznačeni time, da u njoj
R1 predstavlja vodik ili (C1-C6)alkil,
X predstavlja skupinu formule -(CH2)m-, u kojoj m iznosi 0, 1 ili 2,
D se odabire iz skupine formula Dx do D3
[image]
gdje R2 predstavlja vodik ili hidroksil, R3 predstavlja vodik, ili R2 i R3 zajedno tvore okso skupinu,
Y predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (C1-C5)-alkandiilnu skupinu u kojoj opcijski jedan ugljikov atom može biti zamijenjen s -O- ili -NH- i koja opcijski može biti supstituirana s hidroksilom ili okso, ili predstavlja neku skupinu između donjih formula
[image]
u kojima su r i s identični ili različiti i iznose 0, 1 ili 2, Z predstavlja skupinu odabranu iz skupine formula
[image]
u kojima se R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 i R19 u svakom slučaju međusobno nezavisno odaberu iz skupine koja uključuje vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, t-butoksikarbonil, benzil-oksikarbonil i benzil,
Q predstavlja kisik ili sumpor, p iznosi 1, 2 ili 3, a
Het predstavlja 5- ili 6-članu heteroaromatsku skupinu sa 1 do 4 dušikova atoma, osim za spojeve u kojima
R1 predstavlja metil, m iznosi 1, D predstavlja D1, Y predstavlja -(CH2)3- i Z predstavlja skupinu formule
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spojevi prema zahtjevu 1 općenite formule (I), naznačeni time, da u njoj R1 predstavlja vodik ili (C1-C6)alkil, X predstavlja skupinu formule -(CH2)m-, u kojoj m iznosi 0, 1 ili 2, D se odabire iz skupine formula Dl do D3
[image]
gdje R2 predstavlja vodik ili hidroksil, R3 predstavlja vodik, ili R2 i R3 zajedno tvore okso skupinu,
Y predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (C1-C6)-alkandiilnu skupinu u kojoj opcijski jedan ugljikov atom može biti zamijenjen s -O- ili -NH- i koja može opcijski biti supstituirana hidroksilom ili okso, ili predstavlja neku skupinu između donjih formula
[image]
u kojima su r i s identični ili različiti i iznose 0, 1 ili 2, Z predstavlja skupinu odabranu iz skupine formula
[image]
u kojima se R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 i R19 u svakom slučaju međusobno nezavisno odaberu iz skupine koja uključuje vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkanoil, t-butoksikarbonil, benzil-oksikarbonil i benzil,
Q predstavlja kisik ili sumpor, p iznosi l, 2 ili 3, a
Het predstavlja 5- ili 6-članu heteroaromatsku skupinu sa 1 do 4 dušikova atoma, osim za spojeve u kojima
R1 predstavlja metil, m iznosi 1, D predstavlja Dl, Y predstavlja -(CH2)3- i Z predstavlja skupinu formule
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da m iznosi 1 ili 2.
4. Spojevi prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačeni time, da Y predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (C1-C6)alkandiilnu skupinu.
5. Spojevi prema zahtjevu 1, 2, 3 ili 4, naznačeni time, da Y predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj ris imaju gore definirano značenje.
6. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačeni time, da Y predstavlja m-fenilen.
7. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačeni time, da r i s iznose 0.
8. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačeni time, da Z predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj R18 i R19 imaju značenje navedeno u zahtjevu 1.
9. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačeni time, da Z predstavlja skupinu formula
[image]
u kojima R4, R5, R6, R7 i R17 imaju značenje navedeno u zahtjevu 1.
10. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7 i 9, naznačeni time, da Z predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj R4, R5, R6 i R7 imaju značenje navedeno u zahtjevu 1.
11. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7 i 9, naznačeni time, da Z predstavila skupinu formule
[image]
u kojoj se Het odabire iz skupine koja se sastoji od skupina formula
[image]
i R17 ima značenje navedeno u zahtjevu 1.
12. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, 9 i 11, naznačeni time, da Z predstavila skupinu formule
[image]
u kojoj Het predstavlja 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil, a R17 ima značenje navedeno u zahtjevu 1.
13. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, 9, Ili 12, naznačeni time, da Z predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj Het predstavlja 2-piridil i R17 predstavlja vodik.
14. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačeni time, da D predstavlja skupinu formule
[image]
15. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačeni time, da D predstavlja skupinu formule
[image]
16. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačeni time, da D predstavlja skupinu formule
[image]
17. Spojevi prema zahtjevima 1 ili 2, naznačeni time, da su formule
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Spojevi prema zahtjevima 1 ili 2, naznačeni time, da su formule
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Postupak priprave spojeva prema zahtjevu l, naznačen time, da spojevi formule (II)
[image]
u kojoj X, Y i Z imaju značenje definirano u zahtjevu 1 i D' se odabere iz skupine formula D'1 do D'3
[image]
u kojima R2 i R3 imaju značenje navedeno u zahtjevu 1 i A je uobičajeno zaštićena amino skupina, reagiraju sa spojevima formule (III)
[image]
u kojoj R1 ima značenje navedeno u zahtjevu 1, u prisutnosti agensa za vezivanje, opcijski u prisutnosti baza, a uobičajena zaštitna skupina u zaštićenoj amino skupini A ukloni se postupcima poznatim per se.
20. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time, da se agens za vezivanje odabere između O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijeva heksafluorofosfata (HATU) ili bromo-tris-pirolidino-fosfonijeva heksafluorofosfata (PyBroP).
21. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da služe za uporabu kao lijekovi.
22. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže spoj prema zahtjevu 1 ili 2 zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima ili dodacima.
23. Primjena spojeva prema zahtjevu 1 ili 2, naznačena time, da služi za pripravu lijekova.
24. Primjena spojeva prema zahtjevu 1 ili 2, naznačena time, da služi za pripravu lijekova za obradbu i prevenciju bakterijskih infekcija u ljudi i životinja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19838998A DE19838998A1 (de) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Neue Naturstoffderivate |
| PCT/EP1999/006124 WO2000012484A1 (de) | 1998-08-27 | 1999-08-20 | Tan-1057 derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010135A2 true HRP20010135A2 (en) | 2002-02-28 |
Family
ID=7878913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010135A HRP20010135A2 (en) | 1998-08-27 | 2001-02-26 | Novel natural product derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6617332B1 (hr) |
| EP (1) | EP1117652B1 (hr) |
| JP (1) | JP4533535B2 (hr) |
| KR (1) | KR20010099629A (hr) |
| CN (1) | CN1324348A (hr) |
| AT (1) | ATE267816T1 (hr) |
| AU (1) | AU759618B2 (hr) |
| BG (1) | BG105275A (hr) |
| BR (1) | BR9913337A (hr) |
| CA (1) | CA2342102C (hr) |
| DE (2) | DE19838998A1 (hr) |
| EE (1) | EE200100125A (hr) |
| ES (1) | ES2219105T3 (hr) |
| HK (1) | HK1041884A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20010135A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0103316A3 (hr) |
| ID (1) | ID28365A (hr) |
| IL (1) | IL141325A0 (hr) |
| NO (1) | NO20010940L (hr) |
| NZ (1) | NZ510153A (hr) |
| PL (1) | PL346143A1 (hr) |
| SK (1) | SK2622001A3 (hr) |
| TR (1) | TR200100637T2 (hr) |
| WO (1) | WO2000012484A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200101038B (hr) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1113008A1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-04 | Pfizer Products Inc. | 4-oxo-2-ureido-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives useful as antibacterial and antiprotozoal agents |
| US20040204404A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-10-14 | Robert Zelle | Human N-type calcium channel blockers |
| EP2599781A1 (en) * | 2007-12-20 | 2013-06-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2011046007A1 (ja) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | 国立大学法人徳島大学 | ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の製造方法およびジエチレントリアミン五酢酸誘導体 |
| CN102712657A (zh) | 2009-10-16 | 2012-10-03 | Rib-X制药公司 | 抗微生物化合物和其制备和使用方法 |
| MX2012004340A (es) | 2009-10-16 | 2012-11-23 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos antimicrobianos y metodos para fabricar y utilizar los mismos. |
| SG10201406635QA (en) * | 2009-10-16 | 2014-11-27 | Melinta Therapeutics Inc | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| CA2777741A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| PT2697229T (pt) | 2011-04-15 | 2018-04-13 | Melinta Therapeutics Inc | Compostos antimicrobianos e seus métodos de fabrico e de utilização |
| RU2475479C1 (ru) * | 2011-12-23 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации "Медицинский радиологический научный центр" (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) | Вазоконстрикторное средство |
| JP2016536338A (ja) | 2013-09-09 | 2016-11-24 | メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド | 抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法 |
| JP2016529325A (ja) | 2013-09-09 | 2016-09-23 | メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド | 抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法 |
| CA2979342A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
| CA3023317A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobials and methods of making and using same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2873340B2 (ja) * | 1988-04-29 | 1999-03-24 | 武田薬品工業株式会社 | 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途 |
| CA2297055A1 (en) | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | Antibiotic for methicillin resistant bacteria |
-
1998
- 1998-08-27 DE DE19838998A patent/DE19838998A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-08-20 WO PCT/EP1999/006124 patent/WO2000012484A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 DE DE59909607T patent/DE59909607D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 TR TR2001/00637T patent/TR200100637T2/xx unknown
- 1999-08-20 IL IL14132599A patent/IL141325A0/xx unknown
- 1999-08-20 BR BR9913337-7A patent/BR9913337A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 JP JP2000567514A patent/JP4533535B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 KR KR1020017002417A patent/KR20010099629A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 EP EP99968234A patent/EP1117652B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 SK SK262-2001A patent/SK2622001A3/sk unknown
- 1999-08-20 ES ES99968234T patent/ES2219105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 NZ NZ510153A patent/NZ510153A/xx unknown
- 1999-08-20 HU HU0103316A patent/HUP0103316A3/hu unknown
- 1999-08-20 CN CN99812643A patent/CN1324348A/zh active Pending
- 1999-08-20 PL PL99346143A patent/PL346143A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 ID IDW20010483A patent/ID28365A/id unknown
- 1999-08-20 US US09/763,711 patent/US6617332B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 EE EEP200100125A patent/EE200100125A/xx unknown
- 1999-08-20 CA CA002342102A patent/CA2342102C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 AT AT99968234T patent/ATE267816T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 AU AU10099/00A patent/AU759618B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-07 ZA ZA200101038A patent/ZA200101038B/en unknown
- 2001-02-20 BG BG105275A patent/BG105275A/xx unknown
- 2001-02-23 NO NO20010940A patent/NO20010940L/no unknown
- 2001-02-26 HR HR20010135A patent/HRP20010135A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-17 HK HK02103758.4A patent/HK1041884A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2342102C (en) | 2008-10-28 |
| NO20010940D0 (no) | 2001-02-23 |
| CA2342102A1 (en) | 2000-03-09 |
| HUP0103316A3 (en) | 2002-06-28 |
| EP1117652B1 (de) | 2004-05-26 |
| ES2219105T3 (es) | 2004-11-16 |
| HUP0103316A2 (hu) | 2002-04-29 |
| EP1117652A1 (de) | 2001-07-25 |
| TR200100637T2 (tr) | 2001-10-22 |
| CN1324348A (zh) | 2001-11-28 |
| ID28365A (id) | 2001-05-17 |
| KR20010099629A (ko) | 2001-11-09 |
| SK2622001A3 (en) | 2001-11-06 |
| NO20010940L (no) | 2001-04-23 |
| HK1041884A1 (zh) | 2002-07-26 |
| IL141325A0 (en) | 2002-03-10 |
| DE59909607D1 (de) | 2004-07-01 |
| JP4533535B2 (ja) | 2010-09-01 |
| ZA200101038B (en) | 2002-02-07 |
| EE200100125A (et) | 2002-06-17 |
| JP2002523496A (ja) | 2002-07-30 |
| BG105275A (en) | 2001-11-30 |
| AU1009900A (en) | 2000-03-21 |
| PL346143A1 (en) | 2002-01-28 |
| US6617332B1 (en) | 2003-09-09 |
| DE19838998A1 (de) | 2000-03-09 |
| NZ510153A (en) | 2002-12-20 |
| WO2000012484A1 (de) | 2000-03-09 |
| BR9913337A (pt) | 2001-05-15 |
| AU759618B2 (en) | 2003-04-17 |
| ATE267816T1 (de) | 2004-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11236045B2 (en) | Substituted sulfoximine compounds | |
| EP3661921B1 (en) | Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome | |
| CA2691987C (en) | Antibacterial agents | |
| HRP20010135A2 (en) | Novel natural product derivatives | |
| AU2013292580A1 (en) | Beta amino acid derivatives as integrin antagonists | |
| CA3126467A1 (en) | Novel substituted sulfonylurea derivatives | |
| KR20130065728A (ko) | Ahr 활성화제로서의 1,2-디히드로-4-히드록시-2-옥소-퀴놀린-3-카르복사닐리드 | |
| CA2696429A1 (en) | Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity | |
| WO2020157069A1 (en) | Amino heterocyclic compounds and uses thereof | |
| CA2422135A1 (en) | Urea derivatives and adhesion molecule inhibitors containing the same as effective ingredients | |
| US20230096220A1 (en) | Novel subtituted sulfonylurea and sulfoximineurea derivatives | |
| EP3983407A1 (en) | Sulfonylurea derivatives and uses thereof | |
| EP3983388A1 (en) | Sulfonamide derivatives and uses thereof | |
| GB2264115A (en) | 1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinyl derivatives as paf antagonists | |
| WO2008142623A2 (en) | Tumor necrosis factor - alpha inhibitors | |
| WO2021048809A9 (en) | Novel substituted sulfoximine derivatives | |
| CN113660983A (zh) | 氨基甲酸酯衍生物及其用途 | |
| MXPA01002058A (en) | Tan-1057 derivatives | |
| CZ2001742A3 (cs) | Nové deriváty přírodních látek | |
| Muralikrishna et al. | Synthesis of ureides containing indole moiety bearing-4-oxazetidinone | |
| JPH10504541A (ja) | 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物 | |
| CA2787289A1 (en) | Synthesis of substituted pyrazoline carboxamidine derivatives | |
| NZ753087A (en) | 2-amino-n-(arylsulfinyl)-acetamide compounds as inhibitors of bacterial aminoacyl-trna synthetase | |
| NZ753087B2 (en) | 2-amino-n-(arylsulfinyl)-acetamide compounds as inhibitors of bacterial aminoacyl-trna synthetase | |
| AU2008201593A1 (en) | N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |