ES2219105T3 - Derivados de tan-1057. - Google Patents

Derivados de tan-1057.

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ES2219105T3
ES2219105T3 ES99968234T ES99968234T ES2219105T3 ES 2219105 T3 ES2219105 T3 ES 2219105T3 ES 99968234 T ES99968234 T ES 99968234T ES 99968234 T ES99968234 T ES 99968234T ES 2219105 T3 ES2219105 T3 ES 2219105T3
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quad
acid
compounds
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Michael Brands
Mazen Es-Sayed
Dieter Habich
Siegfried Raddatz
Joachim Kruger
Rainer Endermann
Reinhold Gahlmann
Hein-Peter Kroll
Frank-Ulrich Geschke
Armin De Meijere
Vladimir N. Belov
Victor Sokolov
Sergej Kozhushkov
Markus Kordes
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Abstract

Compuestos de fórmula general: en la que R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C6), X representa un grupo de fórmula ¿(CH2)m- en la que m es 0, 1 ó 2, D se selecciona entre los grupos de las fórmulas D1 a D3 en las que R2 es hidrógeno o hidroxi, R3 es hidrógeno, o R2 y R3 forman juntos un grupo oxo, Y representa un grupo alcanodiilo (C1-C5) de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido dado el caso con hidroxi u oxo, o un grupo de la fórmula siguiente en la que r y s son iguales o diferentes y son 0, 1 ó 2, Z representa un grupo que se selecciona entre los grupos de fórmula en los que R4, R5, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R18 y R19 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C4), t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y bencilo, Q representa oxígeno o azufre y p representa 1, 2 ó 3, y con la excepción de los compuestos en los que R1 es metilo, m es 1, D es D1, Y es ¿(CH2)3- y Z es un grupo de fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de TAN-1057.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de sustancias naturales, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprende, así como a su uso en el tratamiento de enfermedades en humanos o animales.
El documento EP-A-0339596 da a conocer antibióticos de fórmula
1
que se obtienen por cultivo de un microorganismo del género Flexibacter.
En ese documento también se describen específicamente los siguientes compuestos
2
en los que el átomo de carbono A presenta la configuración S (TAN-1057A) o presenta la configuración R (TAN-1057B). Y. Funabashi y col.; Tetrahedron 49, 13, 1993, describen la caracterización química y estructural de TAN-1057A y TAN-1057B. B.N. Katayama y col.; J. Antibiotics, 46, 606, 1993, informan de la taxonomía de los organismos productores de TAN-1057, así como de las propiedades de TAN-1057. C. Yuan y R.M. Williams, en J. Am. Chem. Soc. 119, 11777, 1997, y A. de Meijerte y col., en Eur. J. Org. Chem. 1998, 777, publicaron las síntesis totales de los compuestos TAN-1057. R.M. Williams, en J. Antibiotics, 51, 189, 1998, describió los primeros derivados de los compuestos TAN-1057. Las derivatizaciones afectan, sin embargo, predominantemente a la parte de amidinourea cíclica de la molécula. Así, por ejemplo, se describen derivados del tipo
3
en los que R representa Ac, COPh, COOMe, SO_{2}Me, así como CO_{2}CH_{2}Ph.
El documento WO 99/07685 publicado después del día de prioridad de esta solicitud da a conocer derivados acilados y, además, fosforilados en la parte de amidinourea cíclica de la molécula de fórmula general:
4
en la que R_{2} es ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---R o ---
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---R.
Únicamente dos derivatizaciones (J. Antibiotics; 51, 189, 1998) afectan a la parte de (S)-\beta-homoarginina:
5
6
Estas derivatizaciones, sin embargo, conducen a una pérdida total de la actividad biológica.
Los autores de la presente invención se propusieron el objetivo de sintetizar derivados adicionales de los compuestos TAN-1057 para estudiar sus efectos biológicos o farmacológicos. Tras superar complicados problemas de síntesis, los autores lograron sintetizar, según un nuevo procedimiento de aplicación general, nuevos compuestos adicionales derivatizados en la parte de (S)-\beta-homoarginina, que sorprendentemente disponen de una toxicidad bastante más baja con una eficacia comparable.
El objeto de la presente invención son, por lo tanto, compuestos de fórmula general:
7
en la que
R^{1}
es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
X
representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}- en la que m es 0, 1 ó 2,
D
se selecciona entre los grupos de las fórmulas D_{1} a D_{3}
8
80
en las que
\quad
R^{2} es hidrógeno o hidroxi,
\quad
R^{3} es hidrógeno, o
\quad
R^{2} y R^{3} forman juntos un grupo oxo,
Y
representa un grupo alcanodiilo (C_{1}-C_{5}) de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido dado el caso con hidroxi u oxo, o un grupo de las siguientes fórmulas
9
\quad
en las que r y s son iguales o diferentes y son 0, 1 ó 2,
Z
representa un grupo que se selecciona entre los grupos de fórmula
10
\quad
en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{11}, R^{12}, R^{15}, R^{16}, R^{18} y R^{19} se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{4}), t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y benci- lo,
\quad
Q representa oxígeno o azufre y
\quad
p representa 1, 2 ó 3, y
con la excepción de los compuestos en los que
R^{1}
es metilo, m es 1, D es D_{1}, Y es -(CH_{2})_{3}- y Z es un grupo de fórmula
11
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El caso correspondiente a TAN1057A/B, en el que R^{1} es metilo, m es 1, D es D_{1}, Y es -(CH_{2})_{3}- y Z es un grupo de fórmula
12
y que se excluye de los compuestos reivindicados de acuerdo con la invención, corresponde al caso en el que D es D_{2}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno, R^{1} es metilo, m es 1, Y es -(CH_{2})_{2}- y Z es un grupo de fórmula
13
que, por lo tanto, también queda excluido de los compuestos de acuerdo con la invención.
El objeto de la presente invención son preferentemente compuestos de fórmula general:
14
en la que
R^{1}
es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
X
representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}- en la que m es 0, 1 ó 2,
D
se selecciona entre los grupos de las fórmulas D_{1} a D_{3}
15
150
en las que
\quad
R^{2} es hidrógeno o hidroxi,
\quad
R^{3} es hidrógeno, o
\quad
R^{2} y R^{3} forman juntos un grupo oxo,
Y
representa un grupo alcanodiilo (C_{1}-C_{5}) de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido dado el caso con hidroxi u oxo, o un grupo de las siguientes fórmulas
16
\quad
en las que r y s son iguales o diferentes y son 0, 1 ó 2,
\quad
representa un grupo que se selecciona entre los grupos de fórmula
17
\quad
en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{11}, R^{12}, R^{15}, R^{16}, R^{18} y R^{19} se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{4}), t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y bencilo,
\quad
Q representa oxígeno o azufre y
\quad
p representa 1, 2 ó 3, y
con la excepción de los compuestos en los que
R^{1}
es metilo, m es 1, D es D_{1}, Y es -(CH_{2})_{3}- y Z es un grupo de fórmula
18
(correspondiente al caso en el que D es D_{2}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno, R^{1} es metilo, m es 1, Y es -(CH_{2})_{2}- y Z es un grupo de fórmula
19
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En el grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}- para X, m es preferentemente 1 ó 2. El grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}- para X incluye, por lo tanto, preferentemente un grupo metileno o etileno (etano-1,2-diilo). X es muy preferentemente un grupo metileno.
En la definición de Y, un grupo alcanodiilo (C_{1}-C_{5}) de cadena lineal o ramificada, que dado el caso puede estar sustituido adicionalmente con hidroxi u oxo, incluye, por ejemplo, grupos alcanodiilo (C_{1}-C_{5}) de cadena lineal, tales como metileno, etileno, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo y pentano-1,5-diilo. Se prefieren los grupos alcanodiilo (C_{1}-C_{4}) de cadena lineal.
En este caso, el enlace de los grupos con Z puede realizarse por ambos lados.
Los grupos de fórmula
20
para Y incluyen, por ejemplo, restos simétricos, en los que r y s son iguales, o restos asimétricos, prefiriéndose el resto simétrico en el que r y s son 0, es decir, 1,3-fenileno o m-fenileno.
En la fórmula general (I), Z se selecciona entre los grupos de fórmula
21
210
en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{11}, R^{12}, R^{15}, R^{16}, R^{18} y R^{19} se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{4}), t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y bencilo,
Q representa oxígeno o azufre y
p representa 1, 2 ó 3.
Z es muy preferentemente un grupo de fórmula
22
en la que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definieron anteriormente y son preferentemente hidrógeno.
En otra forma de realización preferida, Z es un grupo de fórmula
23
en la que R^{18} y R^{19} son como se definieron anteriormente.
En las definiciones anteriores de R^{1} y R^{4} a R^{19}, alquilo (C_{1}-C_{6}) significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc.-butilo, sec.-butilo, iso-butilo, pentilo y hexilo, prefiriéndose los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) y prefiriéndose especialmente metilo.
R^{4} a R^{19} representan preferentemente hidrógeno.
En la definición de R^{4} a R^{19}, alcanoílo (C_{1}-C_{4}) representa, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo y butanoílo, prefiriéndose formilo y acetilo.
Q representa preferentemente oxígeno.
p representa preferentemente 1 ó 2.
En una forma de realización preferida de la invención, el grupo D representa
24
En otra forma de realización preferida de la invención, el grupo D representa
25
en el que R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente y son preferentemente hidrógeno.
En una forma de realización preferida de la invención, el grupo D representa
26
De ellos se prefieren los grupos D_{1} y D_{2}, y D_{1} se prefiere aún más. Asimismo se prefiere el caso en el que R^{2} y R^{3} en D_{2} son ambos hidrógeno.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula general (I) pueden ser las sales convencionales no tóxicas e incluyen, por ejemplo, las sales con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Estas sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, acetatos, propionatos, lactatos, citratos, benzoatos, trifluoroacetatos, maleatos, tartratos, fumaratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, formiatos, toluenosulfonatos, naftalenodisulfonatos, etc.) y sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, sulfatos, nitratos, fosfatos, etc.).
Como consecuencia de los enlaces dobles y los átomos de carbono asimétricos, los compuestos de fórmula general (I) pueden estar presentes en forma de estereoisómeros, tales como los isómeros cis y trans, así como en forma de isómeros de configuración, tales como enantiómeros o diaestereómeros, y estos isómeros y sus mezclas están contenidos dentro del alcance de la presente invención.
La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se lleva a cabo transformando los compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
27
en la que X, Y y Z son como se definieron anteriormente y D' se selecciona entre los grupos de las fórmulas D'_{1} a D'_{3}
28
en las que R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente y A es un grupo amino protegido de forma convencional, con los compuestos de fórmula (III)
29
en la que R^{1} es como se definió anteriormente, en presencia de agentes de acoplamiento y, opcionalmente, en presencia de bases, y disociando el grupo protector convencional del grupo amino A protegido según procedimientos conocidos en sí.
El compuesto de fórmula (III) se sintetiza según V.V. Sokolov, S.I. Kozhushkov, S. Nikolskaya, V.N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 1998, 777.
Como compuestos de fórmula (II) para la formación de la amida se usan aminoácidos correspondientemente protegidos que son accesibles, por ejemplo, a partir de los \alpha-aminoácidos por alargamiento de cadena (véase H.M.M. Bastiaans, A.E. Alewijnse, J.L. van der Baan, H.C.J. Ottenheijm, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7659).
Si el grupo alcanodiilo (C_{1}-C_{5}) de cadena lineal o ramificada para Y contiene grupos funcionales, tales como funciones hidroxi, ceto, éster o amido, su introducción o síntesis se lleva a cabo según procedimientos convencionales (véase, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volumen XV/1 y 2).
Por ejemplo, la preparación del ácido 3-(benciloxicarbonilamino)-3-[3'-(N-benciloxicarbonilguanidino)fenil]-propiónico se lleva a cabo según el siguiente esquema 1.
30 
\vskip1.000000\baselineskip
MeOH: Metanol
THF: Tetrahidrofurano
H^{+}: Ácido
En este caso, el compuesto D (E. Proft, F.-J. Becker, J. prakt. Chemie 1965, 30, 18) se esterifica, por ejemplo, con metanol en presencia de, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado. El grupo amino libre se convierte en el carbamato de bencilo mediante éster bencílico del ácido clorocarbónico en el sistema bifásico de diclorometano/base, como, por ejemplo, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La reducción del grupo nitro aromático se lleva a cabo con cloruro de estaño(II). La transformación siguiente con bis(benciloxicarbonil)-S-metiltiourea (W. Su, Synth. Commun. 1996, 26, 407) en presencia de cloruro de mercurio(II) y la disociación del éster metílico en condiciones básicas proporciona el ácido carboxílico I.
En las reacciones anteriores, en lugar de los disolventes, ácidos y bases mencionados aquí también se pueden usar los de aplicación general expuestos a continuación.
La preparación de los compuestos de fórmula (II) en los que D es D_{3} se lleva a cabo, por ejemplo, como se ilustra en el siguiente ejemplo:
Esquema 2
31
En él significan:
Bn: -CH_{2}-Ph
Cbz: PhCH_{2}-O-C(O)-
Mes: CH_{3}SO_{2}-
Me: Metilo
Las transformaciones se llevan a cabo preferentemente en las condiciones descritas en la parte experimental.
La síntesis del resto Z en el componente ácido de la fórmula (II) se lleva a cabo en principio por transformación de un derivado de S-metiltiourea con un grupo amino terminal. Esta reacción es mediada por reactivos básicos, tales como aminas terciarias o hidróxido sódico, dado el caso en presencia de cloruro de mercurio(II).
Si Z es un grupo carbamato, el grupo carbamato se obtiene por transformación del grupo amino terminal con un éster del ácido clorocarbónico en presencia de una base (por ejemplo, una amina terciaria o hidróxido sódico) (Esquema 3). La función ácida puede estar presente en forma libre o bloqueada con un grupo protector correspondiente (por ejemplo, un éster alquílico).
Esquema 3
32
Los sustituyentes o grupos sustituyentes son como se definieron anteriormente y Hal significa halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo.
En el caso de que en los procedimientos anteriores R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} no sean hidrógeno sino alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{4}), t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y bencilo, la alquilación de los grupos amino se lleva a cabo según procedimientos habituales, por ejemplo con agentes alquilantes tales como halogenuros de alquilo, ésteres del ácido sulfónico o sulfonatos de dialquilo o de diarilo sustituidos o no sustituidos, tales como yoduro de metilo o sulfato de dimetilo, y la introducción de alcanoílo (C_{1}-C_{4}), t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y bencilo, en cuyo caso se trata de grupos protectores de amino convencionales, se lleva a cabo según procedimientos habituales (véase T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991).
La disociación del grupo protector de amino convencional en el grupo amino A protegido de forma convencional se lleva a cabo convenientemente según los procedimientos descritos más adelante.
Como agente de acoplamiento en la reacción de los compuestos de las fórmulas (II) y (III) se pueden usar reactivos conocidos, como, por ejemplo, hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio] (HATU) o hexafluorofosfato de [bromo-tris-pirrolidino-fosfonio] (PyBroP), puesto que con ellos el acoplamiento se efectúa con facilidad y con elevados rendimientos.
Como grupo protector de amino convencional en el grupo amino A protegido de forma convencional (es decir, en el grupo -NH_{2}- protegido de forma convencional) se pueden usar los grupos protectores de amino habituales usados en la química de péptidos. Entre ellos se encuentran preferentemente: Benciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftaloílo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo, 2-cloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo o benciloximetileno, 4-nitrobencilo, 2,4-dinitrobencilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo o trifenilmetilo, prefiriéndose especialmente el benciloxicarbonilo.
La disociación del grupo protector de amino en el grupo amino A protegido de forma convencional se lleva a cabo según procedimientos convencionales (véase T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991), esto es, preferentemente terc.-butiloxicarbonilo con ácido clorhídrico en dioxano, fluorenil-9-metoxicarbonilo con piperidina y benciloxicarbonilo por hidrogenolisis en presencia de catalizadores, como, por ejemplo, con níquel Raney, paladio, paladio sobre carbono o platino, o, preferentemente, cloruro de paladio(II). Los grupos protectores de amino presentes también dado el caso en el grupo Z, como, por ejemplo, benciloxicarbonilo, también se pueden disociar en esta reacción.
En la presente invención, las reacciones se realizan en disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran éteres, tales como dietiléter, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano o tetracloroetano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, alcoholes, tales como metanol, etanol o iso-propanol, nitrometano, dimetilformamida o acetonitrilo. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente el diclorometano, el tetrahidrofurano, el dioxano, el metanol o la dimetilformamida.
Las reacciones se realizan en general en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 150ºC, preferentemente de 0ºC a 70ºC. Las transformaciones se pueden realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presión normal.
Como bases para los procedimientos de acuerdo con la invención se pueden usar en general bistrimetilsililamida de sodio o de litio, hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio, hidrogenocarbonato sódico, hidruro sódico o trialquil(C_{1}-C_{6})aminas orgánicas, tales como trietilamina, o heterociclos, tales como 1,4-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o N-metilmorfolina. Se prefieren el hidróxido de litio, el hidrogenocarbonato sódico, la piridina, la diisopropiletilamina y la trietilamina.
Un ácido adecuado puede incluir un ácido orgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.), un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, fluoruro de hidrógeno, etc.) etc.
Los derivados de sustancias naturales de la presente invención presentan interesantes efectos farmacológicos. Concretamente, los compuestos de la presente invención presentan un efecto antibacteriano y, por lo tanto, son eficaces en el combate de infecciones bacterianas en humanos y animales. Los compuestos conocidos TAN-1057 A y B presentan, además, el problema de que los gérmenes tratados se vuelven rápidamente resistentes a estos compuestos, y se cree que los compuestos de la presente invención conducen menos rápidamente al desarrollo de resistencias con una eficacia antibacteriana comparable.
TAN-1057 A,B muestra marcadas toxicidades en el hígado y en células del sistema inmune, que prácticamente excluyen el uso de esta sustancia para el tratamiento de infecciones bacterianas. Todos los compuestos de la invención muestran una menor toxicidad que TAN-1057 A,B, lo que podría permitir el uso terapéutico.
Determinación de la concentración mínima inhibidora (CMI)
La CMI se determinó en el ensayo de dilución líquida. Los cultivos de los gérmenes de ensayo (S. aureus 133) crecidos durante la noche en caldo Isosensitest se diluyeron 1:1.000 en suero bovino fetal (SBF) o en caldo Isosensitest y se incubaron con diluciones de las sustancias de ensayo (grados de dilución 1:2).
Selección de bacterias resistentes a TAN 1057 A,B
Las bacterias de la cepa S. aureus 133 se incubaron durante 24 horas en diferentes concentraciones de TAN 1057 A,B. Las bacterias que mostraron un crecimiento visible a altas concentraciones de TAN 1057 A,B se inocularon en nuevos frascos de cultivo con diferentes concentraciones de TAN 1057 A,B y se incubaron de nuevo. Este procedimiento se repitió durante varios días y se seleccionaron gradualmente bacterias con una resistencia aumentada frente a TAN 1057 A,B. La CMI de las bacterias S. aureus 133 altamente resistentes ascendió a >100 \mug/ml (CMI inicial: <0,1 \mug/ml). Para los ensayos se usaron las bacterias de esta serie de selección con una CMI <0,1, 0,8, 25, 100 y >100 \mug/ml. Por esta vía es posible identificar los derivados de TAN 1057 A,B que muestran un efecto antibacteriano frente a células resistentes a TAN 1057 A,B.
Estudios toxicológicos Descripción del procedimiento
Se realizaron ensayos de tolerabilidad de los compuestos ejemplares en cultivos de células eucariotas. Se usaron hepatocitos (HepG2) y macrófagos de ratón (J774.A1) como indicador de la toxicidad específica de órganos. La línea celular de macrófagos de ratón usada es un indicador especialmente sensible de los efectos tóxicos. Todos los derivados ensayados mostraron una toxicidad menor que TAN 1057 A,B.
Ensayo con células HepG2
Se analizó la vitalidad y funcionalidad de las células hepáticas humanas HepG2 después del tratamiento con compuestos ejemplares. Se incubaron en cada caso 2x10^{4} a 1x10^{5} células durante 40 a 48 horas a 37ºC en RPMI 1640 (Whittacker) con un 10% de suero bovino fetal (Gibco) termoinactivado. El volumen de incubación de 200 \mul contenía las sustancias de ensayo en las concentraciones de 10, 2 y 0,4 \mug/ml.
La vitalidad se analizó después de la adición de 20 \mul de Alamar Blue (Biosource, art. nº DAL 1100) por medición de la fluorescencia (excitación: 544 nm, emisión: 590 nm).
La funcionalidad de las células HepG2 se analizó midiendo la secreción de apo B100 y \alpha2-macroglobulina después del tratamiento. Para ello se halló mediante ELISA el contenido de proteínas en los sobrenadantes de cultivo después de una incubación de 40 a 48 horas. Apo B100 se ligó mediante ahLDL de conejo (1 mg/ml) y se cuantificó mediante anticuerpos monoclonales conjugados con peroxidasa (ahLDL_POD) añadiendo TMB/H_{2}O_{2} como sustrato. La medición de la densidad óptica se llevó a cabo a 450 nm.
Para la detección de la \alpha2-macroglobulina se usó el sistema de ELISA de Biodesign (art. nº H 45205M). La cuantificación se llevó a cabo igualmente con TMB/H_{2}O_{2} como sustrato y mediante la medición de la densidad óptica a 450 nm.
Ensayo con células J774.A1
Se incubaron en cada caso 1,2x10^{4} células durante 24 horas a 37ºC. Se añadieron las sustancias de ensayo en diferentes concentraciones y las células se incubaron durante otras 72 horas más. Las células se trataron después durante 2 horas con 50 \mul de una solución de rojo neutro (Sigma, nº N 2889), se lavaron con PBS-medio y se desnaturalizaron con una mezcla de etanol/ácido acético glacial.
Los cultivos se midieron en el lector de ELISA a 540 nm y 630 nm. Los valores de Cl_{50} se extrapolaron e indican a qué concentración se ha reducido al 50% la vitalidad de las células en comparación con las células control no tratadas, medida mediante la incorporación de rojo neutro.
Resultados
Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 18 a 24 horas. La concentración más baja de cada sustancia a la que ya no se producía ningún crecimiento bacteriano visible se definió como la CMI.
Ejemplo CMI en SBF (S. aureus; \mug/ml)
1 0,2
2 50
3 100
4 0,4
5 0,1
6 0,8
7 0,8
8 1,6
9 1,6
10 3,2
(Continuación)
Ejemplo CMI en SBF (S. aureus; \mug/ml)
11 3,2
12 6,3
13 12,5
14 12,5
15 100
16 100
17 6,3
18 12,5
Ejemplo comparativo
TAN 1057 A,B (mezcla 1:1 de ambos epímeros) 0,1
Los aislados de S. aureus 133 de resistencia intermedia y alta a TAN 1057 A,B se ensayaron frente a los derivados de la invención como comparación. El ejemplo 4 mostró un mayor efecto antibacteriano (CMI frente al ejemplo 4 = 0,2 \mug/ml) en el ensayo de la CMI con el aislado de resistencia intermedia a TAN 1057 A,B (CMI frente a TAN 1057 A,B = 0,8 \mug/ml).
Ensayo del efecto antibacteriano in vivo
Se infectaron ratones con 1x10^{6} bacterias de la cepa S. aureus 133 en un 5% de mucina (i.p.) y se trataron 30 minutos después de la infección mediante la administración intravenosa de las sustancias de ensayo. Sin tratamiento murieron todos los animales infectados. Las dosis terapéuticas para TAN 1057 A,B y el compuesto del ejemplo 4 a las que sobrevivieron todos los animales infectados (= DE_{100}) ascendieron para ambas sustancias a 1 mg/kg.
Los compuestos de los ejemplos 1 y 2 no muestran ninguna inhibición en los ensayos de vitalidad y funcionalidad hasta la concentración de ensayo más alta (Cl_{50} > 10 \mug/ml). Para TAN 1057 A,B se encontró una inhibición (Cl_{50} 7 \mug/ml) en el ensayo de la \alpha2-macroglobulina.
En el ensayo de vitalidad con rojo neutro con las células J774.A1 se determinó un valor de Cl_{50} para TAN 1057 A,B de 0,25 \mug/ml. Todos los derivados de TAN 1057 ensayados de la presente invención muestran valores de Cl_{50} mayores, lo que indica una tolerabilidad en parte bastante mejor de los compuestos.
Los valores de Cl_{50} se exponen en la siguiente tabla:
Ejemplo Valor de Cl_{50}
TAN 1057 A,B (mezcla 1:1 de ambos epímeros) 0,25
1 3
2 6
3 40
4 25
5 6
6 5,5
7 50
8 1,8
Toxicidad aguda de TAN 1057 A,B y del compuesto del ejemplo 4
La toxicidad aguda de las sustancias se halló determinando la dosis a la que sobrevivió el 50% de los ratones tratados (= DL_{50}). Tras la administración intraperitoneal de las sustancias de ensayo, la DL_{50} ascendió a 100 mg/kg para TAN 1057 A,B. La DL_{50} para el compuesto del ejemplo 4 era >400 mg/kg.
Este resultado refleja la toxicidad claramente menor de los compuestos de acuerdo con la invención. En cambio, el efecto terapéutico in vivo de TAN 1057 A,B y del compuesto del ejemplo 4 era, como se describió anteriormente, comparable.
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) presentan un amplio espectro antibacteriano, especialmente frente a gérmenes gram positivos y a algunas bacterias gram negativas, así como frente a corinebacterias. Estas propiedades permiten su uso como principios activos quimioterapéuticos en la medicina humana y veterinaria.
Con su ayuda se pueden combatir gérmenes gram positivos (con un efecto especialmente bueno frente a estafilococos, incluido el Staph. aureus resistente a metilicina), bacterias gram negativas (por ejemplo, Moraxella catarrahlis) y corinebacterias, así como evitar, mejorar y/o curar las enfermedades causadas por estos agentes patógenos.
Son adecuados para la profilaxis y la quimioterapia de infecciones locales y sistémicas en la medicina humana y veterinaria que son causadas por tales agentes patógenos.
La presente invención incluye preparaciones farmacéuticas que, además de vehículos o excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, contienen uno o varios de los compuestos de acuerdo con la invención o que constan de uno o varios de los principios activos de acuerdo con la invención, así como procedimientos para la preparación de estas preparaciones.
El o los principios activos dado el caso pueden estar presentes también en forma microencapsulada en uno o varios de los vehículos antes indicados.
Los compuestos terapéuticamente eficaces preferentemente deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas antes expuestas en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso de la mezcla total.
Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas también pueden contener otros principios activos farmacéuticos adicionales aparte de los compuestos de acuerdo con la invención.
En general, para lograr los resultados deseados ha resultado ventajoso, tanto en la medicina humana como en la veterinaria, administrar el o los principios activos de acuerdo con la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferentemente de 5 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias dosis individuales. Una dosis individual contiene el o los principios activos de acuerdo con la invención preferentemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en especial de 3 a 30 mg/kg de peso corporal.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden combinar con otros antibióticos con el fin de ampliar el espectro de acción y para lograr un aumento del efecto.
Ejemplos Abreviaturas
DMF
N,N-Dimetilformamida
HATU
Hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio]
EP
Éter de petróleo (gasolina especial, p.eb. 40-80ºC)
THF
Tetrahidrofurano
Ejemplo 1
33
Dihidrocloruro de (3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3'-amino-7'-guanidinoheptanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
Se agita durante 16 h a 23ºC una solución de 40 mg (0,216 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona, 131 mg (0,261 mmoles) de ácido (3S)-3-benciloxicarbonilamino-7-[bis-(N-benciloxicarbonil)guanidino]heptanoico, 80 mg (0,432 mmoles) de hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio](HATU) y 53 mg (0,432 mmoles) de diisopropiletilamina en 5 ml de DMF. A continuación se elimina el disolvente al vacío. El residuo se mezcla con ácido clorhídrico 2 M. La fase acuosa se decanta del residuo. El residuo se suspende en diclorometano. La fase orgánica se extrae dos veces con ácido clorhídrico 2 M, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Se obtienen 155 mg (93%) del producto de acoplamiento en forma de sólido blanco [EM (ESI): 772 (M+H)^{+}]. El sólido se disuelve en 30 ml de metanol. Se añaden a la solución 65 mg (0,369 mmoles) de cloruro de paladio(II) y se agita durante 4 h bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La solución se filtra y se concentra al vacío. El residuo obtenido se mezcla con dietiléter y se elimina por filtración. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido beige (80 mg, 93%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,54 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,98 (td, 1H), 3,17 + 3,36 (s, 3H), 3,21 (dd, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,16 (m, 1H). EM (ESI) 370 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2
34
Dihidrocloruro de (3'RS,5RS) -5-{N-metil-N-[3'-amino-3'-(3-guanidilfenil)propionil]amino} -5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
(Los compuestos D a I se refieren al Esquema 1)
A una solución de 79,5 g (0,378 moles) de D, ácido 3-amino-3-(3-nitrofenil)propiónico, en 2 l de metanol se añaden 200 ml de ácido sulfúrico (conc.). La solución se calienta durante 1 h a la temperatura de ebullición. La mayor parte del metanol se elimina al vacío, el residuo se vierte en agua helada. El pH se ajusta a 8 mediante carbonato sódico. La fase acuosa se extrae con diclorometano. El secado de la fase orgánica y la eliminación del disolvente al vacío proporciona el éster E, éster metílico del ácido 3-amino-3-(3-nitrofenil)propiónico, (52,8 g, 62%) en forma de sólido blanco. Se disuelven 10 g (44,6 mmoles) de E en 20 ml de DMF. Se añaden 12,3 g (88,2 mmoles) de carbonato potásico y se añaden gota a gota 15,2 g (88,2 mmoles) de éster bencílico del ácido clorofórmico. Se agita durante 2 h a 23ºC. Se diluye con 200 ml de tolueno, se lava tres veces con agua, la fase orgánica se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío para dar el aceite incoloro del éster metílico del ácido 3-benciloxicarbonilamino-3-(3-nitrofenil)propiónico (12,6 g, 79%). EM (DCl/NH_{3}): 376 (M+NH_{4})^{+}.
Una solución de 4 g (11,1 mmoles) del compuesto F, éster metílico del ácido 3-benciloxicarbonilamino-3-(3-nitrofenil)propiónico, en 20 ml de etanol se añade gota a gota a 23ºC a una solución de 12,6 g (55,8 mmoles) de cloruro de estaño(II) dihidrato. Se agita durante 30 minutos a una temperatura del baño de 80ºC y a continuación se elimina al vacío la cantidad principal del etanol. El residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se ajusta a 8 mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra a través de una capa de Celite de 5 cm de grosor y ésta se lava con acetato de etilo. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca (sulfato sódico). La eliminación del disolvente al vacío proporciona 3,8 g de un aceite incoloro G, éster metílico del ácido 3-benciloxicarbonilamino-3-(3-aminofenil)-propiónico, que todavía contiene sales de estaño. RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 2,87 (dd, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,08 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,60 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 7,35 (m, 5H). EM (DCl/NH_{3}): 346 (M+NH_{4})^{+}.
A una solución de 0,92 g (2,8 mmoles) de G, éster metílico del ácido 3-benciloxicarbonilamino-3-(3-aminofenil)-propiónico, y 1,0 g (2,8 mmoles) de bis(benciloxicarbonil)-S-metiltiourea en 10 ml de DMF se añaden 1,56 ml (11,2 mmoles) de trietilamina y 0,83 g (3,1 mmoles) de cloruro de mercurio(II). Se agita durante 1 h a 23ºC, se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se filtra a través de una capa de Celite de 5 cm de grosor. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se seca (sulfato sódico) y los componentes volátiles se eliminan al vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 1:1). Se obtienen 1,5 g (84%) de H, éster metílico del ácido 3-benciloxicarbonilamino-3-[3-(N,N'-bisbenciloxicarbonilguanidino)fenil]-propiónico en forma de sólido blanco. RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 2,86 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 5,17 (m, 7H), 7,09 (d, 1H), 7,35 (m, 17H), 7,65 (d, 2H), 10,26 (s, a, 1H), 11,90 (s, a, 1H). EM (ESI): 639 (M+H)^{+}.
A una solución de 500 mg (0,78 mmoles) del compuesto H, éster metílico del ácido benciloxicarbonilamino-3-[3-N,N'-bisbenciloxicarbonilguanidino)fenil-propiónico, en 7 ml de THF y 3,5 ml de agua se añaden 66 mg (1,56 mmoles) de hidróxido de litio monohidrato. Se calienta durante 16 h a la temperatura de ebullición y a continuación se elimina el disolvente al vacío. El residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. Tras la separación de las fases, la fase acuosa se ajusta a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo, se seca mediante sulfato sódico y se condensa. El residuo se cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano/acetato de etilo). Se obtiene el ácido 3-(benciloxicarbonilamino)-3-[3-(N-benciloxicarbonilguanidino)fenil]-propiónico (I) (270 mg, 70%) en forma de aceite incoloro. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 2,78 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,11 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,37 (m, 14H). EM (ESI): 491 (M+H)^{+}.
Se agita durante 16 h a 23ºC una solución de 20 mg (0,108 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona, 53 mg (0,108 mmoles) del ácido I, 40 mg (0,216 mmoles) de hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (HATU) y 26 mg (0,216 mmoles) de diisopropilamina en 5 ml de DMF. A continuación se elimina el disolvente al vacío. El residuo se mezcla con ácido clorhídrico 2 M. La fase acuosa se decanta del residuo. El residuo se suspende en diclorometano. La fase orgánica se extrae dos veces con ácido clorhídrico 2 M, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Se obtienen 70 mg (98%) del producto de acoplamiento en forma de sólido blanco [EM (ESI): 658 (M+H)^{+}]. Éste se disuelve en 10 ml de metanol. Se añaden a la solución 38 mg (0,213 mmoles) de cloruro de paladio(II) y se agita durante 4 h bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La solución se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura con dietiléter. La decantación y el secado del residuo al vacío proporcionan el compuesto del título en forma de aceite incoloro (28 mg, 57%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 2,81-3,34 (m, 7H), 3,86 + 3,99 (m, 1H), 4,77 + 5,16 (m, 1H), 7,35-7,62 (m, 4H). EM (ESI) 390 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3
35
Dihidrocloruro de 5-{N-metil-N-2'-[1-amino-2-(2-guanidinoetil)ciclopropil] acetamino}-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
Las transformaciones se llevan a cabo según el Esquema 2 anterior y la designación de los compuestos como J a S se lleva a cabo según el Esquema 2.
A una solución recién preparada de 34,0 g de sodio (1,48 moles, 8 equiv.) en 250 ml de metanol se añade lentamente gota a gota a 0ºC y bajo agitación una solución de 62,9 g (185 mmoles) de J, 2-(2-benciloxietil)-1-cloro-1-(1,2,2-triclorovinil)ciclopropano en 50 ml de metanol anhidro. A continuación se calienta a reflujo durante 2 d. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente se añaden 700 ml de agua y se extrae con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se concentran al vacío y el residuo se suspende en 300 ml de metanol. Se añaden 25 ml de ácido clorhídrico al 10% y la mezcla de reacción se agita durante 45 min. A continuación se añaden 300 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con dietiléter. Los extractos etéricos se secan mediante cloruro cálcico. Tras eliminar el disolvente al vacío se obtiene un aceite marrón oscuro. La filtración a través de 300 g de gel de sílice (EP:dietiléter 10:1) proporciona 24,4 g (47%) de K, éster metílico del ácido [2-(2-benciloxietil)-ciclopropiliden]cloroacético, en forma de un líquido amarillo claro como mezcla de dos diaestereómeros en una relación de 1:1,6. RMN-^{13}C (62,9 MHz, CDCl_{3}, adicionalmente DEPT), isómero A: \delta = 11,6 (-), 20,3 (+), 31,6 (-), 52,8 (+), 68,8 (-), 72,9 (-), 115,3 (C_{cuart.}), 127,49 (+), 127,53 (+), 128,3 (+), 138,3 (C_{cuart.}), 143,8 (C_{cuart.}), 162,4 (C_{cuart.}). -- Isómero B: \delta = 15,6 (-), 16,1 (+), 31,5 (-), 52,8 (+), 69,3 (-), 73,0 (-), 114,6 (C_{cuart.}), 127,49 (+), 127,53 (+), 128,3 (+), 143,3 (C_{cuart.}), 162,7 (C_{cuart.}). EM (70 eV), m/z (%): 280 (<1) [M^{+}], 245 (1) [M^{+}-Cl], 189 (2) [M^{+}-CH_{2}Ph], 91 (100) [CH_{2}Ph^{+}]. --C_{15}H_{17}ClO_{3} (280,8): calc. C 64,17, H 6,10; encontrado C 63,24, H 5,97.
A una solución de 11,98 g (42,7 mmoles) de K, éster metílico del ácido [2-(2-benciloxietil)ciclopropiliden]cloroacético, en 100 ml de metanol anhidro se añaden lentamente 8,42 g (42,7 mmoles) de N,N-dibencilamina anhidra. Tras agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la solución se concentra al vacío. La cromatografía en columna en 300 g de gel de sílice (EP:dietiléter 9:1) proporciona 15,71 g (77%) de L, éster metílico del ácido (E)-2-[2-(benciloxietil)-1-(N,N-dibencilamino)ciclopropil]-2-cloroacético, (aceite amarillo claro) como mezcla de dos diaestereoisómeros en una relación de 1:1,6. -- RMN-^{13}C (62,9 MHz, CDCl_{3}, adicionalmente DEPT), isómero A: \delta = 23,6 (-), 29,2 (+), 29,4 (-), 51,1 (C_{cuart.}), 52,8 (+), 56,6 (-), 62,1 (+), 69,8 (-), 72,8 (-), 126,5 (+), 126,6 (+), 127,6 (+), 128,3 (+), 128,7 (+), 128,8 (+), 138,4 (C_{cuart.}), 139,7 (C_{cuart.}), 169,1 (C_{cuart.}). -- Isómero B: \delta = 23,2 (-), 26,0 (+), 29,5 (-), 50,4 (C_{cuart.}), 52,9 (+), 56,6 (-), 64,3 (+), 69,8 (-), 72,9 (-), 126,5 (+), 126,6 (+), 127,6 (+), 128,3 (+), 128,7 (+), 128,8 (+), 138,4 (C_{cuart.}), 139,0 (C_{cuart.}), 169,5 (C_{cuart.}). EM (70 eV), m/z (%): 442 (<1) [M^{+}-Cl], 386 (<1) [M^{+}-CH_{2}Ph], 91 (100) [CH_{2}Ph^{+}]. --C_{29}H_{32}ClNO_{3} (478,0): calc. C 72,87, H 6,75; encontrado C 72,53, H 6,84.
Un recipiente a presión se carga con 100 ml de metanol y aproximadamente 2,00 g de paladio sobre carbón activo (al 10%, 50% de agua), se barre varias veces con hidrógeno y se agita durante 30 min a 4,5 bar. Al catalizador activado se añade una solución de 8,86 g (18,5 mmoles) de L, éster metílico del ácido (E)-2-[2-(benciloxietil)-1-(N,N-dibencilamino)ciclopropil]-2-cloroacético, en 100 ml de metanol y se agita durante 7 días a temperatura ambiente y a 4,5 bar. Después se separa el catalizador por filtración a través de Celite y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se suspende en 110 ml de una solución saturada de carbonato sódico y se añaden, bajo fuerte agitación en el baño de hielo, 4,51 g (1,43 equiv.) de éster bencílico del ácido clorofórmico y se agita durante 5 h a la misma temperatura. Después de la extracción con acetato de etilo y el secado mediante sulfato de magnesio se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice (dietiléter). Se obtienen así 3,73 g (66%) de N, hidrocloruro del éster metílico del ácido (E)-2-[1-amino-2-(hidroxietil)-ciclopropil]acético. -- RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,39 (m_{c}, 1H), 1,00-1,30 (m, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,18 (d, J^{2} = 17,3 Hz, 1H), 3,02 (d, J^{2} = 17,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,74 (m_{c}, 2H), 5,05 (m_{c}, 2H), 5,92 (s, 1H), 7,31 (m_{c}, 5H). -- RMN-^{13}C (62,9 MHz, CDCl_{3}, adicionalmente DEPT): \delta = 18,0 (-), 24,4 (+), 32,1 (-), 33,6 (C_{cuart.}), 37,4 (-), 51,5 (+), 61,9 (-), 66,9 (-), 128,0 (+), 128,1 (+), 128,4 (+), 136,0 (C_{cuart.}), 157,1 (C_{cuart.}), 172,6 (C_{cuart.}). -- EM (70 eV), m/z (%): 307 (<1) [M^{+}], 276 (<1) [M^{+}-OCH_{3}], 172 (8) M^{+}-OCOCH_{2}Ph], 91 (100) [CH_{2}Ph^{+}].
Se enfría a 0ºC una solución de 1.600 g (5.209 mmoles) de N, hidrocloruro del éster metílico del ácido (E)-2-[1-amino-2-(hidroxietil)-ciclopropil]acético, en 40 ml de diclorometano seco, se añaden 1,02 g (2,0 equiv.) de trietilamina y 1,19 g (2,0 equiv.) de cloruro del ácido metanosulfónico y se agita durante 2 h a la misma temperatura. El disolvente se elimina al vacío, el residuo se suspende en 50 ml de acetato de etilo y se lava con 40 ml de una solución de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Después del secado de la fase orgánica mediante sulfato de magnesio y la eliminación del disolvente al vacío se obtienen 2.010 g (cuantitativo) de O, éster metílico del ácido (E)-2-[1-benciloxicarbonilamino-2-(hidroxietil)-ciclopropil]acético, en forma de un sólido ligeramente amarillento. -- RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,48 (m_{c}, 1H), 1,05-1,20 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,52 (d, 1H), 2,60 (d, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,35 (m_{c}, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,68 (s, 1H), 7,30 (m_{c}, 5H). C_{17}H_{23}NO_{7}S (385,4): calc. C 52,98, H 6,01; encontrado C 53,08, H 6,00.
Se disuelven 2.010 g (5.209 mmoles) de O, éster metílico del ácido (E)-2-[1-benciloxicarbonilamino-2-(hidroxie-
til)-ciclopropil]acético en 10 ml de DMF seco, se añaden 1,69 g (5,0 equiv.) de azida sódica y se agitan durante 4 d a temperatura ambiente. Tras eliminar el disolvente al vacío se añaden 100 ml de agua y se extrae dos veces con acetato de etilo, se seca mediante sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. La cromatografía en columna en gel de sílice (EP:dietiléter 1:1 \rightarrow DE) proporciona 1.540 g (89%) de P, éster metílico del ácido (E)-2-[2-(azidoetil)-1-(benciloxicarbonilamino)ciclopropil]acético, en forma de un aceite incoloro. -- RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,48 (m_{c}, 1H), 1,05-1,26 (m, 2H), 1,49 (m_{c}, 1H), 1,75 (m_{c}, 1H), 2,54 (d, J^{2} = 17 Hz, 1H), 2,69 (d, J^{2} = 17 Hz, 1H), 3,42 (m_{c}, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,60 (sa, 1H), 7,33 (m_{c}, 5H). - RMN-^{13}C (62,9 MHz, CDCl_{3}, adicionalmente DEPT): \delta = 19,3 (-), 23,2 (+), 29,2 (-), 33,5 (C), 36,6 (-), 50,8 (-), 51,8 (+), 66,5 (-), 128,0 (+), 128,5 (+), 136,2 (C_{cuart.}), 155,8 (C_{cuart.}), 172,3 (C_{cuart.}). -- EM (DCl, NH_{3}), m/z (%): 350 (100) [M^{+}+NH_{4}], 333 (10) [M^{+}+H]. - C_{16}H_{20}N_{4}O_{4} (332,4): calc. C 57,82, H 6,07; encontrado C 57,54, H 5,87.
A una solución de 1,51 g (4,54 mmoles) de P, éster metílico del ácido (E)-2-[2-(azidoetil)-1-(benciloxicarbonilami-
no)ciclopropil]acético, en 5 ml de THF se añaden a temperatura ambiente 1,19 g (1,0 equiv.) de trifenilfosfano y 82 \mul (4,54 mmoles) de agua y se agita durante 24 h. El disolvente se elimina al vacío. Al residuo se añaden 10 ml de una mezcla de EP:dietiléter = 1:1 y se trata en el baño de ultrasonido hasta que precipite óxido de trifenilfosfano. Éste último se elimina por filtración y se lava varias veces con un total de 100 ml de la mezcla de disolventes. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se disuelve a continuación en 15 ml de DMF y se añaden 1,63 g (1,0 equiv.) de N,N'-bis(benciloxicarbonil)-S-metilisotiourea, 1,23 g (1,0 equiv.) de cloruro de mercurio(II), así como 0,92 g (2,0 equiv.) de trietilamina. Tras 2 h de agitación se filtra a través de Celite y se lava con 150 ml de dietiléter. Tras eliminar el disolvente al vacío, el residuo se suspende en 200 ml de diclorometano y se lava con 100 ml de agua. Después del secado mediante sulfato de magnesio se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (dietiléter). Se obtienen así 1,82 g (65%) de R, éster metílico del ácido (E)-2-{2-[N,N'-(bisbenciloxicarbonil)guanidino] etil-1-(benciloxicarbonilamino)ciclopropil} acético, en forma de un aceite vítreo. -- RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,48 (m_{c}, 1H), 1,11 (m_{c}, 2H), 1,63 (m_{c}, 2H), 2,52 (d, J^{2} = 17,3 Hz, 1H), 2,74 (d, J^{2} = 17,3 H, 1H), 3,40-3,80 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 5,05-5,20 (m, 6H), 5,69 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 15H), 8,61 (sa, 1H), 11,75 (sa, 1H). -- RMN-^{13}C (62,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 19,2, 23,6, 28,8, 33,2, 36,7, 40,5, 51,6, 66,4, 67,0, 67,9, 127,7-128,6 (9xC), 134,5, 136,2, 136,7, 153,5, 155,8, 163,6, 172,4. -- C_{33}H_{36}N_{4}O_{8} (616,7): calc. C 64,27, H 5,88; encontrado C 64,57, H 6,07.
A una solución de 300 mg (0,486 mmoles) de R, éster metílico del ácido (E)-2-{2-[N,N'-(bisbenciloxicarbonil)guanidino]etil-1-(benciloxicarbonilamino)ciclopropil}acético, en 6 ml de dioxano se añaden a temperatura ambiente 5 ml de sosa cáustica 2 N. Al cabo de 1 h se diluye con 50 ml de agua y se extrae con 50 ml de acetato de etilo. Mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M se acidifica a pH = 5,4 mediante el medidor de pH (electrodo de vidrio) y se extrae con diclorometano. Ambos extractos orgánicos se lavan cada uno por separado con 30 ml de una solución saturada de carbonato de amonio, después se reúnen y se secan mediante sulfato de magnesio. Tras eliminar el disolvente al vacío se obtiene S, ácido (E)-2-{2-[N,N'-(bisbenciloxicarbonil)guanidino] etil-1-(benciloxicarbonilamino)ciclopropil} acético en forma de aceite. -- RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,46 (m_{c}, 1H), 1,09 (m_{c}, 2H), 1,61 (m_{c}, 2H), 2,53 (d, J^{2} = 17 Hz, 1H), 2,75 (d, J^{2} = 17 Hz, 1H), 3,4-3,8 (m, 2H), 5,05-5,20 (m, 6H), 5,83 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 15H), 8,60 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11-12 (sa, 1H). --EM-FAB (matriz de glicerina), m/z (%): 625 (20) [M^{+}+Na], 603 (45) [M^{+}+H].
El acoplamiento de la (5R,S)-3,4,5, 6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona y el ácido S, ácido (E)-2-{2-[N,N'-(bisbenciloxicarbonil)guanidino]etil-1-(benciloxicarbonilamino)-ciclopropil}-acético, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido amorfo (mezcla de diaestereoisómeros). -- RMN-^{1}H (250 MHz, D_{2}O): 0,88 (m, 1H), 0,93 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 2,81-3,02 (m, 5H), 3,07 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,95 (m, 1H).
J, 2-(2-benciloxietil)-1-cloro-1-(1,2,2-triclorovinil)ciclopropano, se preparó según: M. Es-Sayed, tesis doctoral, Universidad de Hamburgo 1992. -- M. Kordes, tesina, Universidad de Gotinga 1996.
Ejemplo 4 
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36 
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Dihidrocloruro de (3'S, 5R,S)-5-[N-metil-N-(3',6'-diaminohexanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
Se agita durante 30 min a 23ºC una solución de 1,0 g (2,6 mmoles) de ácido (3S)-3-benciloxicarbonilamino-6-terc.-butiloxicarbonilaminohexanoico y 5 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. Los componentes volátiles se eliminan al vacío. Se obtiene un residuo oleoso que se sigue transformando sin purificar.
Se suspenden 100 mg del residuo en 3 ml de diclorometano. Se añaden 34 mg (0,316 mmoles) de clorotrimetilsilano. Tras calentar durante 1 h a 40ºC se enfría la solución resultante a 0ºC y se añaden sucesivamente 45 mg (0,474 mmoles) de éster bencílico del ácido clorofórmico y 80 mg (0,789 mmoles) de trietilamina. Se calienta durante 1 h a 40ºC. A continuación se añaden 0,7 ml de metanol. Tras agitar durante 10 min a 23ºC se eliminan los componentes volátiles al vacío. El residuo se suspende en diclorometano. Mediante el lavado de la fase orgánica con ácido clorhídrico 2 M, el secado de la fase orgánica con sulfato sódico y la eliminación del disolvente se digiere el residuo con dietiléter. Mediante la filtración y el secado al vacío se obtienen 100 mg de ácido (3S)-3,6-bis-(benciloxicarbonilamino)hexanoico en forma de sólido blanco. RMN- ^{1}H (200 MHz, DMSO): 1,41 (m, 4H), 2,33 (d, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,33 (m, 5H). EM (DCl/NH_{3}): 432 (M+NH_{4})^{+}.
El acoplamiento de la (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona y el ácido (3S)-3,6-bis-(benciloxicarbonilamino)-hexanoico, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido amorfo. RMN-^{1}H (400 MHz, D_{2}O): 0,88 (m, 1H), 0,93 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 2,81-3,02 (m, 5H), 3,07 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,95 (m, 1H).
Ejemplo 5 
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37 
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Dihidrocloruro de (3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3',7'-diaminoheptanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
El acoplamiento de 86 mg (0,47 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona y 200 mg (0,47 mmoles) de ácido (3S)-3,7-bis-(benciloxicarbonilamino)heptanoico, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido blanco (57 mg, 30%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,55 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 2,75 (m, 1H), 2,96 (m, 3H), 3,14 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 5,14 (m, 1H).
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Ejemplo 6
38
Dihidrocloruro de (3'S,5R,S)-5-{N-metil-N-[3'-amino-6'-(N'-metilguanidino)hexanoil]amino}-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
A una solución de 450 mg (1,1 mmoles) de éster 2'-trimetilsililetílico del ácido (3S)-6-amino-3-benciloxicarbonilhexanoico y 400 mg (1,1 mmoles) de N,N'-dibenciloxicarbonil-N-metil-S-metilisotiourea en 10 ml de DMF se añaden a temperatura ambiente 0,75 ml (5,37 mmoles) de trietilamina y 320 mg (1,2 mmoles) de cloruro de mercurio(II). Se agita durante 17 h a temperatura ambiente, el sólido blanco precipitado se elimina por filtración y los componentes volátiles se eliminan al vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo 10:1 a 3:1). Se obtienen 470 mg (62%) de éster 2'-trimetilsililetílico del ácido (3S)-3-benciloxicarbonil-6-[N,N'-bis-(benciloxicarbonil)-N-metilguanidino]hexanoico en forma de aceite incoloro. EM (ESI): 705 (M+H)^{+}. Este producto se disuelve en 10 ml de THF y se añade a temperatura ambiente una solución de 421 mg (1,3 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato en 20 ml de THF. Se agita durante 2 h a temperatura ambiente y se añaden 50 ml de dietiléter y 20 ml de ácido clorhídrico 2 M. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío proporciona 250 mg (62%) de ácido (3S)-3-benciloxicarbonil-6-[N,N'-bis(benciloxicarbonil)-N-metilguanidino] -hexanoico en forma de aceite incoloro. EM (ESI): 605 (M+H)^{+}.
El acoplamiento de 76,5 mg (0,41 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona con el ácido descrito, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido beige (180 mg, 99%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,70 (m, 4H), 2,72-2,94 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,02 (dt, 1H), 5,15 (m, 1H).
Ejemplo 7
39
Dihidrocloruro de (3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3'-amino-6'-etilaminohexanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
Se disponen 1.000 mg (3,0 mmoles) de éster metílico del ácido (3S)-6-amino-3-benciloxicarbonilaminohexanoico en 5 ml de 1,2-dicloroetano y se añaden a temperatura ambiente 250 \mul (4,5 mmoles) de acetaldehído, así como 190 \mul de ácido acético. Se agita durante 30 min a temperatura ambiente, se enfría a 0ºC y se añaden 1.601 mg (7,6 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agita durante 20 h a temperatura ambiente, se diluye con 30 ml de diclorometano y se extrae con ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se lleva a pH 9 con una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrae tres veces con 30 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se elimina por destilación al vacío. Se obtienen 640 mg (66%) de éster metílico del ácido (3S)-3-benciloxicarbonilamino-6-etilaminohexanoico en forma de aceite incoloro. RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO): 0,97 (t, 3H), 1,37 (m, 4H), 2,42 (m, 6H), 3,56 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 7,35 (m, 6H). EM (DCl/NH_{3}): 323 (M+H)^{+}.
El producto descrito (630 mg, 1,95 mmoles) se disuelve en diclorometano y se añaden a 0ºC 300 \mul (2,15 mmoles) de trietilamina y 310 \mul (2,15 mmoles) de éster bencílico del ácido clorofórmico. Se agita durante 16 h a temperatura ambiente, la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 1:1). Se obtienen 515 mg (58%) de éster metílico del ácido (3S)-3-benciloxicarbonilamino-6-[(benciloxicarbonil)etilamino]hexanoico en forma de sólido blanco. RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO): 1,02 (t, 3H), 1,40 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 10H). EM (ESI): 457 (M+H)^{+}.
El producto descrito (510 mg, 1,12 mmoles) se disuelve en 4 ml de diclorometano y se añaden a temperatura ambiente 158 mg (1,30 mmoles) de trimetilsilanolato de potasio. Se agita durante 16 h a temperatura ambiente, se diluye con 20 ml de diclorometano, se lava con ácido clorhídrico 1 M, la fase orgánica se seca mediante Na_{2}SO_{4} y los componentes volátiles se eliminan al vacío. Se obtienen 463 mg (94%) de ácido (3S)-3-benciloxicarbonilamino-6-[(benciloxicarbonil)etil]aminohexanoico en forma de sólido blanco. RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO): 1,02 (t, 3H), 1,40 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,81 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,33 (m, 10H). EM (ESI): 443 (M+H)^{+}.
El acoplamiento de 42 mg (0,27 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona y 100 mg (0,27 mmoles) del ácido descrito, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido blanco (60 mg, 64%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,32 (t, 3H), 1,83 (m, 4H), 2,80 (dd, 1H), 2,95-3,18 (m, 5H), 3,19 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,90 (ddd, 1H), 4,03 (dt, 1H), 5,18 (m, 1H). EM (ESI): 342 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8
40
Dihidrocloruro de (3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3',5'-diaminopentanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
El acoplamiento de 46 mg (0,25 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona y 100 mg (0,25 mmoles) del ácido (3S)-3,5-bis-(benciloxicarbonilamino)pentanoico, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido blanco (25 mg, 27%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 2,10 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,10 (dd, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,89 (ddd, 1H), 4,02 (dt, 1H), 5,19 (m, 1H).
Ejemplo 9
41
Dihidrocloruro de (3'R,5R,S)-5-[N-(3'-amino-6'-guanidinohexanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
La síntesis del compuesto del título y del componente necesario (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-amino-2-ureidopirimidin-4-ona se llevó a cabo de forma análoga a las síntesis descritas (véase V.V. Sokolov, S.I. Kozhushkov, S. Nikolskaya, V.N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 1998, 777). RMN-^{1}H (200 MHz, D_{2}O): 1,45-1,65 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,05-3,13 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,71 (dd, 1H), 4,87 (dd, 1H).
Ejemplo 10 
\vskip1.000000\baselineskip
42
Dihidrocloruro de (3'S,5R,S)-5-[N-etil-N-(3',6'-diaminohexanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
El acoplamiento de 120 mg (0,60 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-etilamino-2-ureidopirimidin-4-ona (sintetizada de forma análoga al compuesto metilado: véase V.V. Sokolov, S.I. Kozhushkov, S. Nikolskaya, V.N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 1998, 777) y 250 mg (0,60 mmoles) de ácido (3S)-3,6-bis-(benciloxicarbonilamino)hexanoico, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido amorfo (115 mg, 48%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,26 (t, 3H), 1,78 (m, 4H), 2,62-2,90 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,62 (m, 1H). EM (ESI): 328 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11
43
Dihidrocloruro de (4'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(4',7'-diaminoheptanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
La síntesis del ácido (4S)-4,7-bis-(benciloxicarbonilamino)-heptanoico se lleva a cabo a partir del ácido (3S)-3,6-bis-benciloxicarbonilamino)hexanoico (véase el ejemplo 4) de forma análoga a un ejemplo de la bibliografía (H.M.M. Bastiaans, A.E. Alewijnse, J.L. van der Baan, H.C.J. Ottenheijm, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7659). El acoplamiento de 22 mg (0,12 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona y 50 mg (0,12 mmoles) del ácido correspondiente, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido blanco (25 mg, 52%). EM (ESI): 328 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12
44
Dihidrocloruro de (3'R,5R,S)-5-[N-metil-N-(3',6'-diaminohexanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
El acoplamiento de 112 mg (0,60 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona y 250 mg (0,60 mmoles) del ácido (3R)-3,6-bis-(benciloxicarbonilamino)hexanoico, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido beige (204 mg, 88%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,78 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,18 (m, 1H).
Ejemplo 13
45
Dihidrocloruro de (3'R,5R,S)-5-[N-metil-N-(3'-amino-5'-carbamoil-pentanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)- pirimidona
El acoplamiento de 157 mg (0,85 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona y 250 mg (0,85 mmoles) del ácido (3R)-3-(benciloxicarbonilamino)-5-carbamoilpentanoico, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido beige (81 mg, 26%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,94 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,78 (ddd, 1H), 3,94 (m, 1H), 5,15 (m,
1H).
Ejemplo 14
46
Dihidrocloruro de (3'R,5R,S)-5-[N-(3',6'-diaminohexanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
El acoplamiento de 62 mg (0,36 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-amino-2-ureidopirimidin-4-ona (véase el ejemplo 10) y 150 mg (0,36 mmoles) del ácido (3S)-3,6-bis-(benciloxicarbonilamino)hexanoico, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido blanco (110 mg, 82%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,82 (m, 4H), 2,75 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,99 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 5,02 (m,
1H).
Ejemplo 15
47
Dihidrocloruro de (3'S,5R,S)-5-[N-etil-N-(3'-amino-6'-guanidinohexanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
La síntesis de (5R,S)-3,4,5, 6-tetrahidro-5-etilamino-2-ureidopirimidin-4-ona y la transformación de este elemento con (3S)-1-diazo-3-benciloxicarbonil-6-[N,N'-bis-(benciloxicarbonil)guanidino]hexan-2-ona se llevan a cabo de forma análoga a un protocolo publicado (véase V.V. Sokolov, S.I. Kozhushkov, S. Nikolskaya, V.N. Belov, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 1998, 777). Como material de partida se usa N-etil-DL-asparagina (Y. Liwschitz, Y. Edlitz-Pfeffermann, Y. Lapidoth, J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 3069). La disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido blanco. Punto de fusión: 170-172ºC. RMN-^{1}H (250 MHz, D_{2}O): 1,03 (t, 3H), 1,35-1,55 (m, 4H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,30-3,77 (m, 5H), 4,42 (m, 1H). EM (FAB): 370 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16
48
Hidrocloruro de (3'S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3'-amino-6'-metoxicarbonilaminohexanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
El acoplamiento de 104 mg (0,56 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona y 190 mg (0,56 mmoles) del ácido (3S)-3-benciloxicarbonilamino-6-metoxicarbonilaminohexanoico, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido blanco (30 mg, 13%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,58 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,65-3,07 (m, 4H), 3,14 (m, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,18 (m, 1H). EM (ESI): 372 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17
49
Dihidrocloruro de (3'R,S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3',8'-diaminooctanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
Se disuelven 3,70 g (14,7 mmoles) de 6-benciloxicarbonilamino-1-hexanol (S. Fernandez, E. Menendez, V. Gotar, Synthesis 1991, 713-7169) y 14,9 g (147 mmoles) de trietilamina en 50 ml de diclorometano. La solución se enfría a 0ºC y se añaden 7,03 g (44,2 mmoles) del complejo trióxido de azufre/piridina en 44 ml de dimetilsulfóxido. A continuación se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 25 min. La solución se vierte en 400 ml de agua helada y se extrae varias veces con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se lavan tres veces con ácido clorhídrico 1 M, una vez con agua y otra con solución acuosa saturada de NaCl, se secan mediante Na_{2}SO_{4} y se liberan del disolvente al vacío. El aceite incoloro resultante (3,50 g) se disuelve en 20 ml de THF (solución A). Por separado se añaden a 0ºC 17 ml de una solución de (bistrimetilsilil)amida de sodio 1 M en THF a 3,54 g (16,9 mmoles) de éster metílico del ácido dietilfosfonoacético en 40 ml de THF. Se agita durante 45 min y se añade la solución A a 0ºC. La solución resultante se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 2 h y se concentra por evaporación al vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 1:4 a 1:2). Se obtienen 1,73 g (34%) de éster metílico del ácido (Z)-8-benciloxicarbonilamino-2-octenocarboxílico en forma de aceite incoloro. RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO): 1,17-1,49 (m, 6H), 2,18 (c, 2H), 2,95 (c, 2H), 3,66 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 5,87 (d, 1H), 6,89 (td, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,34 (m, 5H). EM (DCl/NH_{3}): 323 (M+NH_{4})^{+}.
Se vierten 0,88 g (2,9 mmoles) del éster en 9 ml de una solución de etanol amoniacal saturada. En el recipiente cerrado se calienta durante 6 h a 100ºC (temperatura del baño). Tras enfriar a temperatura ambiente se eliminan los componentes volátiles al vacío. El residuo se suspende en 15 ml de diclorometano. La solución resultante se enfría a 0ºC y se añaden sucesivamente 0,58 ml (4,2 mmoles) de trietilamina y 0,51 ml (3,6 mmoles) de éster bencílico del ácido clorofórmico. Se deja calentar a temperatura ambiente y se sigue agitando durante 15 h. Se diluye con 50 ml de diclorometano, se lava con ácido clorhídrico 1 M, la fase orgánica se seca mediante Na_{2}SO_{4} y los componentes volátiles se eliminan al vacío. La cromatografía del residuo en gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 1:3 a 1:2) proporciona 194 mg (14%) de éster etílico del ácido (3R,S)-3,8-bis-(benciloxicarbonilamino)octanoico [EM (ESI): 471 (M+H)^{+}] y 248 mg (19%) de éster metílico del ácido (3R,S)-3,8-bis-(benciloxicarbonilamino)octanoico [EM (ESI): 457 (M+H)^{+}] en forma de aceites incoloros. Los dos productos se reúnen, se disuelven en 10 ml de diclorometano y se añaden 280 mg (1,9 mmoles) de metilsilanolato de potasio. Se agita durante 1 h a TA, se añaden otros 100 mg de metilsilanolato de potasio y se deja agitando otra hora más. Se diluye con 20 ml de diclorometano, la fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 2 M, se seca mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se elimina por evaporación al vacío. Se obtienen 393 mg (93%) de ácido (3R,S)-3,8-bis-(benciloxicarbonilamino)octanoico en forma de sólido blanco. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO): 1,21 (m, 4H), 1,38 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,95 (c, 2H), 3,77 (m, 1H), 5,01 (s, 4H), 7,14 (m, 1H), 7,35 (m, 10H), 12,08 (s, 1H).
El acoplamiento de 200 mg (0,45 mmoles) del ácido así preparado con 84 mg (0,45 mmoles) de (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona, así como la disociación siguiente de los grupos protectores benciloxicarbonilo se lleva a cabo como se describió en el ejemplo 1. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido blanco (175 mg, 94%). RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,47 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 2,75 (m, 1H), 2,94 (m, 3H), 3,15 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,18 (m, 1H). EM (ESI): 342 (M+H)^{+}.
Ejemplo 18 
\vskip1.000000\baselineskip
50
Hidrocloruro de (3'R,S,5R,S)-5-[N-metil-N-(3'-amino-5'-cianopentanoil)amino]-5,6-dihidro-2-ureido-4(1H)-pirimidona
Una solución de 1,00 g (10,1 mmoles) de la sal sódica del ácido 3-cianopropanoico en 50 ml de diclorometano se extrajo con 30 ml de ácido clorhídrico 1 molar. La fase orgánica se secó mediante sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación en el evaporador rotativo. El ácido 3-cianopropanoico bruto se liberó al alto vacío de restos de disolvente.
Se suspendió en 15 ml de THF y se añadieron en porciones a 0ºC 1,96 g (12,1 mmoles) de N,N-carbonildiimidazol. Se siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente (solución A).
En un segundo matraz se calentó durante 4 horas a 50ºC una solución de 960 mg (10,1 mmoles) de cloruro de magnesio y 2,75 g (15,1 mmoles) de la sal potásica del éster etílico del ácido malónico en 25 ml de THF. Se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se añadió gota a gota la solución A preparada anteriormente. Se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente.
El disolvente se eliminó por destilación en el evaporador rotativo y el residuo se suspendió en 20 ml de agua y 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se filtró a través de tierra de diatomeas y se secó mediante sulfato sódico. El residuo se purificó mediante una columna de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1 volviéndose más polar hacia 1:1). Se obtuvieron 617 mg (36%) de éster etílico del ácido 5-ciano-3-oxo-pentanoico. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) 1,19 (t, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,10 (c, 2H). EM (IE): 169 (M)^{+}.
Se suspendieron 3,80 g (22,4 mmoles) de éster etílico del ácido 5-ciano-3-oxopentanoico en 5 ml de una solución saturada de amoniaco etanólico y se agitaron durante 24 h a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminaron por destilación en el evaporador rotativo y se obtuvieron 3,60 g (95%) de éster etílico del ácido 3-amino-5-ciano-2-pentenoico. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) 1,16 (t, 3H), 2,37 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,99 (c, 2H), 4,41 (s, 1H), 6,96 (s, ancho, 1H), 7,69 (s, ancho, 1H). EM (DCl/NH_{3}): 169 (M+H)^{+}, 186 (M+NH_{4})^{+}, 337 (2M+H)^{+}.
A una solución de 56,0 mg (892 \mumoles) de cianoborohidruro de sodio en 1 ml de metanol abs. se añadió gota a gota a 0ºC una solución de 50,0 mg (297 \mumoles) de éster etílico del ácido 3-amino-5-ciano-2-pentenoico en 1 ml de metanol. Se añadieron 6 gotas de ácido acético glacial y se retiró el baño de refrigeración y se siguió agitando durante 2 h a temperatura ambiente.
Se añadió 1 ml de una solución sat. de hidrogenocarbonato sódico y se concentró en el evaporador rotativo. La fase acuosa se extrajo dos veces con 5 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó mediante sulfato sódico y el disolvente se eliminó por destilación en el evaporador rotativo. Quedaron 39,9 mg (79%) del éster etílico del ácido 3-amino-5-cianopentanoico deseado. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) 1,19 (t, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 2,27 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 2,55 (t, 2H), 3,00 (m, 1H), 4,08 (c, 2H). EM (DCl/NH_{3}): 171 (M+H)^{+}.
A una solución de 470 mg (2,76 mmoles) de éster etílico del ácido 3-amino-5-cianopentanoico y 458 mg (3,31 mmoles) de carbonato potásico en 10 ml de dioxano/agua (1:1) se añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución de 723 mg (3,31 mmoles) de anhídrido de BOC en 0,5 ml de dioxano. Los componentes volátiles se eliminaron por destilación en el evaporador rotativo y el residuo se extrajo dos veces con 5 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó mediante sulfato sódico y el disolvente se eliminó por destilación en el evaporador rotativo. El producto bruto se purificó mediante una columna de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1 volviéndose más polar hacia 1:1). Se obtuvieron 505 mg (68%) de éster etílico del ácido 3-[(terc.-butoxicarbonil)amino]-5-cianopentanoico. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) 1,19 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 3,81 (m, 1H), 4,02 (c, 2H), 6,80 (m, 1H). EM (DCl/NH_{3}): 288 (M+NH_{4})^{+}.
A una solución de 300 mg (1,11 mmoles) de éster etílico del ácido 3-[(terc.-butoxicarbonil)amino]-5-cianopentanoico en 1 ml de diclorometano se añadieron 213 mg (1,66 mmoles) de trimetilsilanolato de potasio y se agitó a temperatura ambiente. Al cabo de 2 horas se volvieron a añadir 213 mg de trimetilsilanolato de potasio y se siguió agitando durante 30 min.
Se añadió 1 ml de una solución sat. de cloruro de amonio y se extrajo con 2 ml de diclorometano. La fase acuosa se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico 1 molar y se extrajo dos veces con 3 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron mediante sulfato sódico y se liberaron del disolvente en el evaporador rotativo. Se obtuvieron 177 mg (66%) del ácido 3-[(terc.-butoxicarbonil)amino]-5-cianopentanoico deseado. RMN-^{1}H (300 MHz, d-DMSO) 1,38 (s, 9H), 1,65 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 12,20 (s, ancho, 1H). EM (DCl/NH_{3}): 260 (M+NH_{4})^{+}.
El acoplamiento de 15 mg (82 \mumoles) de ácido 3-[(terc.-butoxicarbonil)amino]-5-cianopentanoico con (5R,S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metilamino-2-ureidopirimidin-4-ona se llevó a cabo como se describió en el ejemplo 1. El rendimiento ascendió a 32%. Para la disociación del grupo BOC se suspendió el producto bruto en 1 ml de HCl 4 molar en dioxano y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Todos los componentes volátiles se eliminaron por destilación en el evaporador rotativo. El residuo se suspendió en metanol y se añadió gota a gota acetona hasta que apareció un precipitado. Se decantó y el sólido blanco que quedó se liberó de restos de disolvente en una bomba de aceite al vacío. Se obtuvieron 2,1 mg (28%) del compuesto del título. EM (DCl): 311 (M+H)^{+}.

Claims (18)

1. Compuestos de fórmula general:
51
en la que
R^{1}
es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
X
representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}- en la que m es 0, 1 ó 2,
D
se selecciona entre los grupos de las fórmulas D_{1} a D_{3}
52
en las que
\quad
R^{2} es hidrógeno o hidroxi,
\quad
R^{3} es hidrógeno, o
\quad
R^{2} y R^{3} forman juntos un grupo oxo,
Y
representa un grupo alcanodiilo (C_{1}-C_{5}) de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido dado el caso con hidroxi u oxo, o un grupo de la fórmula siguiente
53
\quad
en la que r y s son iguales o diferentes y son 0, 1 ó 2,
Z
representa un grupo que se selecciona entre los grupos de fórmula
54
\quad
en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{11}, R^{12}, R^{15}, R^{16}, R^{18} y R^{19} se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{4}), t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y bencilo,
\quad
Q representa oxígeno o azufre y
\quad
p representa 1, 2 ó 3, y
con la excepción de los compuestos en los que
R^{1}
es metilo, m es 1, D es D_{1}, Y es -(CH_{2})_{3}- y Z es un grupo de fórmula
55
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula general (I), en la que
R^{1}
es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
X
representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}- en la que m es 0, 1 ó 2,
D
se selecciona entre los grupos de las fórmulas D_{1} a D_{3}
56
en las que
\quad
R^{2} es hidrógeno o hidroxi,
\quad
R^{3} es hidrógeno, o
\quad
R^{2} y R^{3} forman juntos un grupo oxo,
Y
representa un grupo alcanodiilo (C_{1}-C_{5}) de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido dado el caso con hidroxi u oxo, o un grupo de la fórmula siguiente
57
\quad
en la que r y s son iguales o diferentes y son 0, 1 ó 2,
Z
representa un grupo que se selecciona entre los grupos de fórmula
58
\quad
en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{11}, R^{12}, R^{15}, R^{16}, R^{18} y R^{19} se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{4}), t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y bencilo,
\quad
Q representa oxígeno o azufre y
\quad
p representa 1, 2 ó 3, y
con la excepción de los compuestos en los que
R^{1}
es metilo, m es 1, D es D_{1}, Y es -(CH_{2})_{3}- y Z es un grupo de fórmula
59
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2 en los que m es 1 ó 2.
4. Compuestos según la reivindicación 1, 2 ó 3 en los que Y es un grupo alcanodiilo (C_{1}-C_{5}) de cadena lineal o ramificada.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en los que Y es m-fenileno.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en los que Z representa un grupo de fórmula
60
en la que R^{18} y R^{19} son como se definen en la reivindicación 1.
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en los que Z representa un grupo de fórmula
61
en la que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definen en la reivindicación 1.
8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en los que D es un grupo de fórmula
62
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en los que D es un grupo de fórmula
63
10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en los que D es un grupo de fórmula
64
11. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 de fórmula
65
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 de fórmula
66
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Procedimiento para la preparación de los compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque se transforman compuestos de fórmula (II)
67
en la que X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1 y D' se selecciona entre los grupos de las fórmulas D'_{1} a D'_{3}
68
en las que R^{2} y R^{3} son como se definen en la reivindicación 1 y A es un grupo amino protegido de forma convencional, con compuestos de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
69
en la que R^{1} es como se define en la reivindicación 1, en presencia de agentes de acoplamiento y, opcionalmente, en presencia de bases, y se disocia el grupo protector convencional del grupo amino A protegido según procedimientos conocidos en sí.
14. Procedimiento según la reivindicación 13 en el que el agente de acoplamiento se selecciona entre hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (HATU) o hexafluorofosfato de [bromo-tris-pirrolidino-fosfonio] (PyBroP).
15. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2 para el uso como medicamento.
16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 junto con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento.
18. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de infecciones bacterianas en humanos o animales.
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