ES2217269T3 - Piperidinas 3-amino-5-carboxi sustituidas y pirrolidinas 3-amino-4-carboxi sustituidas como antagonistas de taquininas. - Google Patents

Piperidinas 3-amino-5-carboxi sustituidas y pirrolidinas 3-amino-4-carboxi sustituidas como antagonistas de taquininas.

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ES2217269T3 ES94926394T ES94926394T ES2217269T3 ES 2217269 T3 ES2217269 T3 ES 2217269T3 ES 94926394 T ES94926394 T ES 94926394T ES 94926394 T ES94926394 T ES 94926394T ES 2217269 T3 ES2217269 T3 ES 2217269T3
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Abstract

SE PRESENTA UN COMPUESTO DE LA FORMULA QUIMICA (I) Y SUS SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES, EN DONDE Y ES ALQUILENO C{SUB,24}; X ES UN ENLACE DE VALENCIA O ALQUILENO C{SUB,1-6}; R2 ES UN ARILO SUSTITUIDO O INSUSTITUIDO (POR EJ. FENILO Y NAFTILO) O UN HETEROARILO (POR EJ. TIENILO Y FURILO); R2 ES HIDROGENO O ARILO C{SUB,1-6}; R3 ES HIDROGENO, HIDROXIDO O SIMILAR; R4 ES UN BENCILO SUSTITUIDO O INSUSTITUIDO O SIMILAR. LOS EJEMPLOS TIPICOS SON (2S*, 3S*, 4S*, 5S*)-4-CARBOXIDO-3-[N-(5-ISOPROPILO-2METOXIDO-BENCILO)AMINO]-5-METILO-2-FENILPIRROLIDINA Y (2S*, 3S*, 5S*)-5-CARBOXIDO.3-[N-(2METOXIDO.5.TRIFLUOROMETOXIBENCILO)AMINO]-2-FENILPIPERIDINA. LOS NUEVOS ACIDOS AZAHETEROCICLOCARBOXILICOS SUSTITUIDOS DE LA INVENCION TIENEN UNA EXCELENTE ACTIVIDAD ANTAGONICA DE LA SUSTANCIA P Y POR LO TANTO SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES, ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, ALERGIAS, ENFERMEDADES INFLAMATORIAS, ASMA, DOLOR O DE LA MIGRAÑA EN LOS MAMIFEROS, ESPECIALMENTE EN LOS HUMANOS.

Description

Piperidinas 3-amino-5-carboxi sustituidas y pirrolidinas 3-amino-4-carboxi sustituidas como antagonistas de taquininas.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos y útiles ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos, de interés en el campo de la química médica y la quimioterapia. Más en particular, concierne a nuevas series de ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos, incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen un valor especial a la vista de su capacidad para antagonizar la sustancia P. De esta manera, estos compuestos se usan en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias, asma, dolor, migraña y emesis.
Técnica anterior
La sustancia P es un decapéptido natural de la familia de las taquininas de péptidos, denominada así por su pronta acción estimuladora del tejido de músculos lisos. Más en especial, la sustancia P es un neuropéptido farmacéuticamente activo que se produce en mamíferos (que originalmente fue aislado de la cabra) y posee una secuencia de aminoácidos característica, ilustrada por D.F. Veber y otros en la patente U.S. 4680283. La amplia implicación de la sustancia P y otras taquininas en la patofisiología de numerosas enfermedades ha sido demostrada en la técnica. Por ejemplo, se ha visto recientemente que la sustancia P está involucrada en la transmisión de dolor o migraña, así como en trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad y esquizofrenia, en enfermedades respiratorias e inflamatorias tales como asma y artritis reumatoide, respectivamente, y en trastornos y enfermedades gastrointestinales del tracto gastrointestinal, como colitis ulcerosa y enfermedades de Crohn, etc.
Se ha dado cuenta de que los antagonistas de taquininas son útiles para dolencias alérgicas, la inmunorregulación, vasolidiatación, broncoespasmos, control reflejo o neuronal de vísceras y demencia senil del tipo Alzheimer y para el tratamiento de la emesis y quemaduras solares.
En el pasado reciente, se han realizado algunos intentos para desarrollar un antagonista tal como el que actúa frente a la sustancia P con el fin de tratar las dolencias o enfermedades mencionadas.
Los documentos WO 91/09844 y WO 93/0031 describen una amplia variedad de compuestos azaheterocíclicos como antagonistas de taquininas, tales como el antagonista de la sustancia P. Sin embargo, ninguno de los compuesto a azaheterocíclicos descritos en estas referencias tiene un grupo carboxilo en el anillo azaheterocíclico.
En estas circunstancias, se ha trabajado en el marco de la presente invención para preparar compuestos útiles como antagonistas de la sustancia P y, después de una extensa investigación, se ha tenido éxito en sintetizar una serie de compuestos que se considerarán aquí detalladamente.
El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos con actividad antagonista de la sustancia P. Además, el propósito de la invención es suministar composiciones farmacúticas que incluyen como ingrediente activo los ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos para tratar trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central, alergia, enfermedades inflamatorias, asma, dolor, migraña o emesis en mamíferos, especialmente personas.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona nuevos ácidos azaheterociclosustituidos de la siguiente fórmula química (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
1
en la que
Y es alquileno C_{2-4};
Z es un enlace de valencia o alquileno C_{1-6};
R^{1} es fenilo, bifenilo, indanilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, quinolilo, fenil alquilo C_{1-6} o benzohidrilo, en el que cada uno de los restos del anillo opcionalmente puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente, entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halosustituido, alcoxi C_{1-6} y alcoxi C_{1-6} halosustituido;
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; y
R^{4} representa un grupo de la fórmula (II)
2
en la que
X^{1}, X^{2} y X^{3} son, cada uno, halo, hidrógeno, nitro, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halosustituido, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} halosustituido, hidroxi, amino, alquil C_{1-6} tio, alquil C_{1-6} sulfinilo o alquil C_{1-6} sulfonilo;
con la condición de que, (i) cuando Z es un enlace de valencia, R^{3} sea hidrógeno y (ii), cuando Z es un enlace de valencia, R^{3} es hidrógeno, Y es alquileno C_{3}, R^{2} es H y R^{1} es fenilo, R^{4} sea distinto de un grupo de fórmula
3
en la que X^{1} es alquilo C_{1-5}, metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo.
La presente invención proporciona, también, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención incluye también un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para uso como medicamento, en particular para uso para tratamiento o prevención de trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central, alergia, enfermedades inflamatorias, asma, dolor, migraña o emesis.
Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central, alergia, enfermedades inflamatorias, asma, dolor, migraña o emesis.
Descripción detallada de la invención
En esta memoria, el término "alquilo" significa, tal como se usa, radicales de cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas, entre los que están incluidos, aunque no únicamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, etc.;
El término "alcoxi" significa, tal como se usa aquí, -O-alquilo, que incluye, aunque no exclusivamente, matoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, etc.;
el término "halo" significa, tal como se usa aquí, flúor, cloro, bromo y yodo;
el término "alquilo halosustituido" significa, tal como se usa aquí, un radical alquilo sustituido con uno o más halógenos, entre los que están incluidos, aunque no exclusivamente, clorometilo, frifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, etc., y
el término "alcoxi sustituido" significa, tal como se usa aquí, un radical alcoxi sustituido con uno o más halógenos, entre ellos, aunque no únicamente, clorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, etc.
Los valores preferidos de Y son CH_{2}CH_{2} (esto es, compuestos de piperidina) o CH_{2} (esto es, compuestos de pirrolidina), estando el -CO_{2}H sustituyente en la posición 5 o 4, respectivamente.
El grupo preferido para R^{1} es fenilo, tienilo, fluorofenilo, clorofenilo y bromofenilo, especialmente fenilo.
Un subgrupo particularmente preferido de compuestos de la invención está constituido por compuestos de la fórmula I en la que R^{4} es la fórmula (II), Y es etileno o propileno, R^{1} es fenilo, Z-R^{3} es hidrógeno y R^{2} está unido al átomo de carbono adyacente al nitrógeno de NZR^{3}. Es un grupo especialmente preferido para R^{2}, hidrógeno cuando Y es CH_{2}CH_{2} y metilo cuando Y es CH_{2}.
Son compuestos particularmente preferidos de esta invención los siguientes:
4
5
Los compuestos de fórmula I forman sales de adición de ácido. Son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables las formadas con ácidos que forman sales no tóxicas.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por varios métodos de síntesis, bien conocidos por los expertos en la técnica. Así, para preparar los compuestos objetivo de la presente invención se dispone de las siguientes vías 1 y 2 de síntesis.
Vía 1
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Vía 2
7
La vía 1 transcurre a través de la oxidación de un alcohol (IV). Para la oxidación se pueden adoptar varias condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden usar reactivos tales como KMnO_{4}, K_{2}CrO_{4}, K_{2}Cr_{2}O_{7} o condiciones enzimáticas, etc.
La vía 2 transcurre a través de la hidrólisis del éster de metilo (V). Para la hidrólisis se pueden adoptar varias condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden usar condiciones ácidas tales como HCl concentrado a la temperatura de reflujo, condiciones alcalinas, condiciones enzimáticas, etc.
Esquema 1
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Esquema 2
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El material de partida (IV) de la vía I se puede sintetizar de acuerdo con el esquema 1.
El anillo de la presente invención se puede sintetizar por acoplamiento de una olefina (VI) con la imina (VII) en presencia de una base en un disolvente inerte, de manera similar a la de la bibliografía (J. Org. Chem., 53, 1384 (1988)). El disolvente preferido se selecciona entre tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME), tolueno y otros afines. La base preferida se selecciona entre trietilamina (Et_{3}N), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc. La temperatura preferida es de 0ºC a la temperatura ambiente.
Después de proteger N de (VIII) con BnOCOCl (Cbz-Cl) en presencia de una base tal como NaHCO_{3} o Et_{3}N, la cadena lateral metoxicarbonilo de (IX) se convierte en amida con Me_{3}Al-NH_{4}Cl en un disolvente inerte tal como CH_{2}Cl_{2} o benceno a entre la temperatura ambiente y 100ºC. La reordenación de Hoffmann en (X) usando Pb(Ac)_{4}-t.BuOH da (XI). La hidrólisis de (XI) se realiza usando HCl conc.-AcOEt, HCl-MeOH, CF_{3}CO_{2}H, etc., obteniéndose una amina (XII). La cadena lateral R^{4} se introduce por alquilación reductora con un aldehído (A) en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{3}CN o NaBH(OAc)_{3}.
(XIII) se somete luego a hidrogenolisis para obtener XIV. Al introducir -Z-R^{3} en XIV, se desprotege R^{11} de XV para obtener el material de partida (IV) de la vía 1. En las condiciones típicas de hidrogenolisis de (XIII), se emplea H_{2} o HC_{2}NH_{4} en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C, Pd(OH)_{2}/C y similar en un disolvente inerte tal como MeOH o etanol (EtOH).
La introducción de -Z-R^{3} se puede realizar usando un electrófilo tal como halógeno-Z-R^{3} en presencia de una base tal como Et_{3}N, KO-t.Bu en un disolvente inerte tal como CH_{2}CH_{2} o Cl(CH_{2}CH_{2})Cl a entre temperatura ambiente y 150ºC.
Las condiciones para la desprotección de R^{11} dependen de la clase de protección de R^{11}. Por ejemplo, cuando R^{11} es bencilo, se puede emplear hidrogenolisis catalítica (H_{2}-Pd/C, H_{2}-Pd(OH)_{2}/C, Níquel Raney, etc. en un disolvente inerte tal como metanol, o hidrogenolisis catalítica con transferencia (HCO_{2}NH_{4} o H_{2}CO_{2}H en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C, Pd(OH)_{2}/C, etc. en un disolvente inerte tal como metanol); y, cuando R_{11} es Si(Me)_{2}-t. Bu, (nBu)_{4}
NF, (nBu)_{4}NF-AcOH, HF, AcOH y compuestos similares, en un disolvente inerte tal como THF o MeCN.
Una vía alternativa para la síntesis de (IX) en el Esquema 1 se presenta en el Esquema 2, en el que se emplean intermedios \beta-lactama. El material de partida (XVIII) se sintetiza por acoplamiento de (XVI) con (XVII). Esta reacción de acoplamiento se realiza en presencia de una base tal como LiNEt_{2}, LiN-iPr_{2}, LiN(SiMe_{3})_{2} o NaN(SiMe_{3})_{2} en un disolvente inerte tal como THF, DME o Et_{2}O a entre -100ºC y temperatura ambiente. En esta reacción se puede usar, cuando sea necesario, un codisolvente tal como DMPU o HMPA. La \beta-lactama (XVIII) se desprotege por oxidación y el grupo hidroxi de (XIX) se sustituyó con el grupo Cl. El anillo de \beta-lactama de (XX) se convirtió luego en el anillo de la presente invención. La desprotección del grupo 4-metoxibencilo en la etapa de (XVIII) a (XIX) se aplica de manera similar al método descrito en Tetrahedron, 42, 3021 (1982), esto es, DDQ en tampón de fosfato (pH 7). En presencia de una base tal como 2,6-lutidina en un disolvente inerte tal como DMF, es conveniente MeSO_{2}Cl-LiCl para la cloración del grupo hidroxi de (XIX) a (XX) según se describe en J. Org. Chem., 36, 3044 (1971). Las condiciones para la reacción de reorganización del anillo de (XX) a (XXI) implican metanolisis con HCl-MeOH y tratamiento con NaI-NaHCO_{3} en un disolvente inerte tal como DMF a temperatura de reflujo. Después de haber protegido como carbamato de t-butilo el grupo NH del compuesto (XXI), usando (t.BuOCO)_{2}O en presencia de una base tal como NaHCO_{3} en un disolvente inerte que contiene H_{2}O, el grupo exometileno de (XXII) se somete a hidroboración-oxidación para que resulte (XXII). El agente de hidroboración se puede seleccionar entre BH_{3}-SMe_{2}, BH_{3}-THF, 9-BBN (9-borabi-ciclo[3.3.1]nonano), texilborano, disiamilborano, catecol-borano y (PPh_{3})_{3}RhCl, etc., en un disolvente inerte tal como THF, DME, Et_{2}O o diglima a entre 0ºC y temperatura ambiente. El agente oxidante se puede seleccionar entre H_{2}O_{2} al 30%, trietilamina N-óxido, NaBrO_{3}, y similares.
El compuesto (XXIII) se hidroliza luego de manera similar a la de la etapa de (XI) a (XII) y se protege (XXIV) en el grupo NH con Cbz-Cl de manera similar a la de la etapa de (VIII) a (IX). El grupo OH de (XXV) se protege por R^{11} para obtener (IX). Cuando el grupo R^{11} es t.Bu(Me)_{2}Si-, se puede usar t.Bu(Me)_{2}SiCl en presencia de una base tal como imidazol o Et_{3}N en un disolvente inerte tal como DMF, o Et_{3}N en un disolvente inerte tal como DMF o CH_{2}Cl_{2} y, cuando el grupo R^{11} es bencilo (Bn), se puede emplear BnOC(=NH)CCl_{3}-CF_{3}SO_{3}H en un disolvente inerte, especialmente CH_{2}Cl_{2}-ciclohexano (1:2).
\newpage
Esquema 3
10
Por otra parte, el material de partida (V) de la vía 2 se puede sintetizar de acuerdo con el Esquema 3. El compuesto (XI) descrito en el Esquema 1 se desprotege de manera similar a la de la etapa de (XV) a (IV) en el Esquema 1 para que resulte el alcohol (XXVI). El alcohol (XXVI) se oxida al aldehído (XXVII), que luego se somete a esterificación oxidante. Como oxidante se puede usar PCC, PDC, SO_{3}.Pi o (COCl)_{2} en un disolvente inerte tal como CH_{2}Cl_{2} o DMSO. A esta reacción de oxidación se puede añadir, si es necesario, una base tal como Et_{3}N. En la conversión del aldehído (XXVII) al éster (XXVIII) se utiliza satisfactoriamente Br_{2} en MeOH-H_{2}O (9:1). La desprotección del grupo Boc de (XXVIII) se realiza de manera similar a la de la etapa de (XI) a (XII). En la amina (XXIX) resultante se introduce la cadena lateral R^{4} por reacción con (A) de manera similar a la de la etapa de (XII) a (XIII). El grupo Cbz del compuesto (XXX) se desprotege de manera similar a la de la etapa de (XIII) a (XIV). Finalmente, se puede introducir -Z-R^{3} en XXXI de manera similar a la de la etapa de (XIV) a (XV) para obtener el material de partida (V) de la vía 2.
En el caso de preparar el benzaldehído sustituido (A) del Esquema 2 y el Esquema 3, se pueden usar los métodos estándar (formilación de un alcoxibenceno sustituido), bien conocidos por los expertos en la técnica, de acuerdo con las siguientes referencias: (1) reacción de Duff (hexametilentetramina/TFA), Synth. Commun., 15, 61 (1985), (2) TiCl_{4}/diclorometil metil éter, J. Org. Chem., 51, 4073 (1986), (3) un procedimiento de dos etapas que implica clorometilación (HCl, HCHO) y oxidación con 2-nitropropano y NaOMe), documento JP-58-501127 y (4) J. Amer. Chem. Soc., 2466, (1955). Además, para preparar el benzaldehído sustituido, se puede emplear una reacción de acoplamiento catalizada con Pd sobre alcoxibenceno halosustituido, descrito en: (5) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 508 (1986), J.K. Stille y otros, (6) J. Org. Chem., 53, 1170 (1988), J.K Stille y otros, (7), Tetrahedron Lett., 4467 (1975), K. Sonogashira y otros, (8), Synthesis, 627 (1980), N. Hagihara y otros.
La reacción en la síntesis general se controla fácilmente por cromatografía en capa delgada (TLC). Por lo general, el tiempo de reacción es de pocos minutos a varias horas. Los compuestos se pueden aislar y purificar por métodos convencionales tales como recristalización o cromatografía.
Todos los ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos de fórmula I de esta invención tienen centros asimétricos, por lo que son capaces de existir en una variedad de formas o configuraciones estereoisómeras. La presente invención incluye todas estas formas en su ámbito. Por ejemplo, se pueden separar mezclas diastereómeras por métodos bien conocidos en la técnica, verbigracia, por cristalización fraccionada, mientras que las mezclas racémicas se pueden separar por métodos estándar de resolución de la química orgánica.
Puesto que todos los ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos de esta invención son compuestos básicos, son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con varios ácidos inorgánicos u orgánicos.
Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, frecuentemente se desea en la práctica aislar inicialmente de la mezcla de reacción los ácidos azahetero-ciclocarboxílicos sustituidos como una sal farmacéuticamente inaceptable y convertirla luego simplemente en la base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y, seguidamente, convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de la presente invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico escogido en un disolvente acuoso o un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Después de evaporar cuidadosamente el disolvente, se puede obtener fácilmente la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención antes mencionados son los que forman sales de adición no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (esto es, 1,1'-metilen.bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos de la invención que tienen también grupos ácidos son capaces de formar sales de base con varios cationes farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de tales sales están incluidas las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, en particular, las sales sódicas y potásicas. Todas estas sales se preparan por métodos convencionales.
Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de base no tóxicas con los ácidos heterociclocarboxílicos sustituidos aquí descritos. Entre estas sales de base no tóxicas están incluidas las derivadas con cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los mencionados ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos con una solución acuosa que contiene los deseados cationes farmacéuticamente aceptables y evaporando luego a sequedad la solución resultante, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, se pueden preparar también mezclando soluciones de los compuestos ácidos en un alcanol inferior y evaporando luego a sequedad la solución resultante. En cualquier caso, preferiblemente se emplean soluciones estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar que la reacción sea completa y la obtención de rendimientos máximos del producto final deseado.
Los ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos de fórmula I presentan una significativa actividad de unión del receptor de la sustancia P y, por tanto, son valiosos en el tratamiento de una amplia de una amplia variedad de dolencias clínicas en mamíferos, caracterizadas por la presencia de un exceso de actividad de la mencionada sustancia P. Entre tales dolencias están incluidos trastornos gastrointestinales tales como úlceras y colitis y otras enfermedades del tracto gastrointestinal; trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad y psicosis; enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y enfermedades intestinales inflamatorias; enfermedades respiratorias tales como asma; alergia; emesis; quemaduras solares; incontienencia urinaria; angiogénesis; y dolor, incluida migraña. Por tanto, estos compuestos se adaptan fácilmente al uso terapéutico como antagonistas de la sustancia P para el control y/o tratamiento de cualquiera de las mencionadas dolencias en mamíferos, incluido el hombre.
Los ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos de fórmula (I), marcados radiactivamente, son útiles como herramientas de investigación y diagnosis en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión con fármacos en animales y personas. Entre las aplicaciones específicas en investigación están incluidos ensayos de unión con radioligandos, estudios autorradiográficos y estudios de unión in vivo, en tanto que, entre las aplicaciones específicas en el área de los diagnósticos, están incluidos estudios del receptor de la sustancia P en el cerebro humano, tales como los de regulación por hiperproducción/represión en un estado de enfermedad y en la unión in vivo de tejidos relevantes para la inflamación, por ejemplo, células de tipo inmune o células que están involucradas directamente en trastornos inflamatorios del intestino, etc. Específicamente, las formas marcadas radiactivamente de los ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos son ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos de esta invención marcados con el isótopo ^{14}C.
Los ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos de fórmula (I) descritos aquí antes se pueden administrar a un mamífero, por ejemplo, una persona, por las vías oral, parenteral o tópica. Por lo general, típicamente estos compuestos se administran a una persona en dosis que varían de aproximadamente 1 mg a 300 mg por día. Necesariamente, habrá variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto que se está tratando y la actividad del compuesto particular. Sin embargo, es muy deseable un nivel de dosis que esté en el intervalo de aproximadamente 0,06 mg a aproximadamente 6 mg por kg de peso corporal por día para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o afines en una persona. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las tres vías previamente indicadas, y tal administración se puede realizar en unidosis o dosis múltiples. Más en particular, los nuevos agentes terapéuticos de la invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, esto es, se pueden combinar con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, losanges, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, bálsamos, supositorios, jaleas, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, etc. Entre tales vehículos están incluidos diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o saborear adecuadamente. En general, los compuestos de esta invención terapéuticamente efectivos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5% a aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina junto con varios desintengrantes tales como almidón y, preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, frecuentemente son útiles, a los fines de la preparación de comprimidos, agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; entre los materiales preferidos a este respecto están incluidos lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con varios agentes edulcorantes o saboreadores, materias coloreadoras o colorantes y, si se desea, agentes emulsivos y/o suspensivos, así como con diluentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de ellos.
Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en polipropilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente, pH 8), si es necesario, y primeramente el líquido debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se hace fácilmente por técnicas de farmacia galénica, bien conocidas por los expertos. Además, también es posible administrar tópicamente los compuestos de la presente invención cuando se tratan dolencias inflamatorias de la piel, y esto se hace preferiblemente con cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
La actividad de los compuestos de la presente invención como antagonistas de la sustancia P se determina por su capacidad de inhibir la unión de la sustancia P en sus sitios receptores de tejido bovino caudado o células IM-9, empleando ligandos radiactivos. La actividad antagonista de la sustancia P de los ácidos azaheterociclocarboxílicos sustituidos descritos aquí se evalúa usando el procedimiento estándar de ensayo descrito por M.A. Cascieri y otros, publicado en Journal of Biological Chemistry, 258, 5158 (1983). Este método implica, esencialmente, determinar la concentración del compuesto particular requerida para reducir en 50% la cantidad de ligandos de la sustancia P marcados radiactivamente, unidos en los sitios receptores de los mencionados tejidos aislados de vaca o células IM-9, obteniéndose así los valores de IC_{50} característicos de cada componente ensayado. En este ensayo, algunos compuestos preferidos dieron valores bajos de IC_{50}, de menos de 1 nM con respecto a la inhibición de la unión a su receptor.
Algunos compuestos de la presente invención, cuando se ensayan como agente antiinflamatorio, presentan un grado de actividad significativo en un ensayo de extravasación en plasma inducida por capsaicina [descrito por A. Nagahisa y otros, European Journal of Pharmacology, 217, 191 (1992)].
En este ensayo, la actividad antiinflamatoria se determina como inhibición porcentual de la extravasación de proteína de plasma en el uréter de cobayas Hartley macho (de un peso de 300-350 g) en respuesta a la inyección intraperitoneal de capsaicina en animales anestesiados. Los compuestos de la presente invención se disuelven en metilcelulosa al 0,1%/agua y se administran oralmente 1 hora antes del desafío con capsaicina. Minutos antes del desafío con capsaicina, se administra por vía intravenosa colorante azul de Evans (30 mg/kg). Los animales se sacrifican 10 minutos después de inyectar capsaicina y se extraen los úteros derecho e izquierdo. Se extrae el azul de Evans y se determina colorimétricamente.
La actividad antipsicótica de los compuestos de la presente invención como agentes neurolépticos para el control de varios trastornos psicóticos se determina, principalmente, por un estudio de su capacidad para suprimir la hipermotilidad inducida por la sustancia P en ratas. Este estudio se realiza administrando primeramente a las ratas un compuesto de control o un compuesto de ensayo apropiado de esta invención e inyectando intracerebralmente luego a las ratas sustancia P con una cánula, midiendo posteriormente la respuesta motriz individual a los mencionados estímulos.
En el ensayo de extravasación inducida por capsaicina y en ensayos antipsicóticos, los compuestos se consideran activos si la diferencia de la respuesta entre los animales tratados con la droga y un grupo de control que recibe sólo el vehículo es estadísticamente significativa.
Ejemplos
La presente invención se ilustra con los ejemplos siguientes. Ha de entenderse, no obstante, que la invención no está limitada a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión se midieron con un aparato Yanako de punto de microfusión y son sin corregir. Los espectros de absorción de rayos infrarrojos (IR) se midieron con espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Las formas de los picos de designan como sigue: mf, muy fuerte; f, fuerte; m, medio; d, débil. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se midieron en CDCl_{3} con un espectrómetro de RMN JEOL (JNM-GX270, 270 MHz), a no ser que se indique lo contrario, y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano. Las formas de los picos se designan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; anc, ancha.
Compuesto 1
(1). Compuesto (1)
A una suspensión en agitación de hidrocloruro del glicina metil éster (11,8 g, 94,2 mmol) en EtOH (80 ml) se añadió Et_{3}N (13,1 ml, d 0,726, 94,2 mmol) a temperatura ambiente. A esta mezcla heterogénea se añadió a gotas una solución de benzaldehído (10,0 g, 94,2 mmol) en EtOH (20 ml) a temperatura ambiente. Al final de la adición, disminuyó en cuantía considerable la turbiedad de la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó en vacío el disolvente EtOH. Al residuo se añadió solución acuosa semisaturada de NaCl (20 ml) y la mezcla se sometió a extracción con AcOEt (80 ml x 1). La solución en EtOAc se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose el N-bencilidenglicin metil éster (15,5 g, 93%) en bruto. A una mezcla sometida a agitación de N-bencilidenglicin metil éster en bruto recientemente preparado (15,5 g, 87,5 mmol), LiBr anhidro (11,4 g, 131 mmol) y tamices moleculares A4 (polvo activado, Aldrich, 20,0 g) en THF seco (160 ml), se añadió a gotas una solución de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 16,0 g, 105 mmol) en THF seco (20,0 ml), enfriando en baño de hielo seco-acetona bajo atmósfera de N_{2}. A la mezcla de reacción de color naranja resultante se añadió a gotas una solución de (E)-4-benciloxibutenoato de metilo (15,7 g, 76,1 mmol, compuesto conocido en la bibliografía: (a) Villieras, J., Rambaud, M., Graff, M., Tetrahedron Lett., 26, 53 (1985); (b) Villieras, J., Rambaud, M., Synthesis 300 (1983) y (c) Solladi, G., Frechou, C., Hutt, J., Demailly, G., Bull. Soc. Chim. Fr., 827 (1987)) en 20ml DMF seco, con enfriamiento en hielo seco-acetona, despareciendo durante este tiempo el color naranja. La mezcla de reacción blanca se agitó en las mismas condiciones de enfriamiento durante una hora y luego durante 30 minutos más a temperatura ambiente; en este momento, el color de la mezcla de reacción pasó a amarillo y se había consumido totalmente el (E)-4-benciloxibutenoato de metilo. Se volvió a enfriar la mezcla de reacción en baño de acetona-hielo seco y se añadió solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 ml). Después de añadir celita, se filtró la solución a través de un taco de celita y la torta de filtración se lavó con AcOEt (50 ml x 3). La capa orgánica se separó del filtrado combinado con las aguas de lavado y la capa acuosa se sometió a extracción con AcOEt (30 ml x 3). La capa orgánica y los extractos en AcOEt combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 2), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose un aceite de color amarillo pálido (31,8 g). Éste se cromatografió sobre gel de sílice (SiO_{2}, Merck Kieselgel 60, 250 g). La elución con n-hexano/AcOEt (7:1->5:1) dió el compuesto buscado prácticamente puro (19,8 g, 68%) como un aceite viscoso de color amarillo
pálido:
IR_{max} (película) 3350 (d), 1735 mf), 1605 (d), 1490 (m), 1205 (f), 1170 (f), 750 (f), 700 (mf) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 7,48-7,18 (m, 10H), 4,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,37 (dd, J = 8,1, 5,5 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,96 (ddt, J = 5,5, 7,7, 4,8 Hz, 1H) ppm.
(2). Compuesto (2)
A una solución enfriada con hielo, sometida a agitación, del compuesto (1) (42,27 g, 0,11 mol) en MeOH anhidro (Dojindo, 350 ml) se añadió NaBH_{4} (12,51 g, 0,33 mol) en porciones. La mezcla de reacción turbia se agitó durante 2 horas, estando enfriada en baño de hielo, y luego a la temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción volvió a enfriarse en baño de hielo y luego se añadió el Reactivo 10 de cloruro de hidrógeno-metanol (Tokyo Kasei) hasta acidificar la mezcla de reacción (pH 1-2). Ésta se concentró en vacío y el residuo siruposo se basificó a pH aprox. 10 añadiendo solución acuosa al 10% de NaOH. La mezcla se sometió a extracción con AcOEt (80 ml x 5). Los extractos en AcOEt combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose el compuesto buscado (37,0 g, 95%) como un aceite viscoso de color amarillo pálido:
IR \nu_{max} (película) 3330 (f), 1730 (mf), 1605 (d), 1595 (d), 1495 (f), 1170 (f), 750 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 7,45-7,16 (m, 10H), 4,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,85 (dd, J = 1,2, 4,6 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 11,2 3,9 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 8,3, 5,7 Hz, 1H), 2,17 (s anc, 2H) ppm.
El producto se empleó sin purificarlos más en la etapa siguiente.
(3). Compuesto (3)
A una solución del compuesto (2) en bruto (38,0 g, 0,11 mol) en EtOH (120 ml) se añadió una solución caliente de ácido fumárico (6,21 g, 0,054 mol) en EtOH (60 ml); al añadirla, precipitaron inmediatamente sólidos blancos. Se añadió EtOH (80 ml) y Et_{2}O (60 ml) y la mezcla se dejó en reposo en una nevera a 4ºC durante la noche. Se recogieron los sólidos blancos por filtración por succión, se lavaron con Et_{2}O (x 1) y se secaron en vacío a la temperatura de 60ºC durante 2 días, obteniéndose el semifumarato del título (35,9 g, 81%) como polvo blanco. El filtrado y las aguas de lavado combinadas se concentraron en vacío, obteniéndose una espuma de color amarillo pálido (8,08 g), que se cristalizó en EtOH-Et_{2}O, obteniéndose una segunda cosecha del compuesto buscado (1,42 g, 3,2%): rendimiento total del compuesto buscado, 37,8 g (84%). p.f. 154-156ºC
IR_{max} (nujol) 3340 (f), 2800-2100 (anc), 1730 (mf), 1130 (f), 750 (f), 700 (f), 675 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}) 7,45-7,15 (m, 10H), 6,60 (s, 1H), 4,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,80-3,35 (m, 7H), 3,15 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 9,0, 5,2 Hz, 1H), 2,60-2,38 (m, 1H) ppm.
(4). Compuesto (4)
A una suspensión en agitación, enfriada con hielo, del compuesto (3) (12,0 g, 29,0 mmol) en solución acuosa 1M de NaOH (70,0 ml, 70,0 mmol) y DME (40 ml) se añadió rápidamente cloroformiato de bencilo (Cbz-Cl, 4,97 ml, d 1,195, 34,8 mmol). Después de haber agitado la mezcla blanca heterogénea de reacción durante 1 hora, mientras que se enfriaba con hielo, se añadió H_{2}O (40 ml) y AcOEt (40 ml) para disolver los sólidos blancos y luego se añadió a la mezcla de reacción, a temperatura ambiente, más Cbz-Cl (1,0 ml, d 1,195, 7,0 mmol); con esta adición se neutralizó la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la reacción era casi total. Se continuó agitando durante la noche a temperatura ambiente y luego se separaron las capas. La capa acuosa se sometió a extracción con AcOEt (50 ml x 4). La capa orgánica y los extractos en EtOAc combinados se lavaron con solución acuosa 0,5 M de NaOH (2 x), solución acuosa semisaturada de NaCl (x 1), solución acuosa 0,5 M de HCl (x 1), solución acuosa saturada de NaCl (x 1), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (x 1) y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose el compuesto buscado en bruto (15,9 g, 100%) como un aceite viscoso casi incoloro:
IR_{max} (película): 3420 (f), 1738 (mf), 1698 (mf), 1680 (mf), 1605 (d), 1595 (d), 1492 (f), 1280 (f), 1210 (f), 1075 (f), 758 (f), 699 (mf) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 7,53-7,10 (m, 14H), 6,94 (s anc, 1H), 5,30 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,02 (s anc, 2H), 4,53 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,13-3,90 (m, 3H), 3,62 (dd, J = 9,7, 3,5 Hz, 1H), 3,58-3,41 (m, 1H), 3,53 (dd, J = 9,7, 4,6 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,73 (s anc, 1H), 1,61 (s anc, OH, 1H) ppm.
El producto se empleó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(5). Compuesto (5)
A una solución enfriada con hielo, sometida a agitación, del compuesto 4 en bruto (15,9 g, aprox. 29,0 mmol) e imidazol (Im, 7,90 g, 116 mmol) en DMF (32,0 ml) se añadió cloruro de t-butildimetilsililo (8,74 g, 58,0 mmol) de una vez. Se retiró el baño de enfriamiento inmediatamente después de la adición y se continuó agitando a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con PhMe-AcOEt (2:1, 300 ml), se lavó con H_{2}O (x 3) y solución acuosa saturada de NaCl, y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite incoloro (20,5 g). Éste se cromatografió sobre SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 200 g). Por elución con n-hexano/AcOEt (50:1->20:1->15:1) se obtuvo el compuesto buscado (16,8 g, 96%) como un aceite viscoso incoloro.
IR\nu_{max} (película): 1743(s), 1705(vs), 1495(m), 1100(s), 780 (s), 745(s), 737(s), 700(s)cm^{-1}; ^{1}H-NMR \delta:7.48-7.37(m3H),7.37-7.14(M,11H), 6.90(s,anc.1H), 5.27(d,anc,J=6.1)HZ,1H), 5.02(s,anc,2H), 4.51-4.41(m,1H), 4.47(s,2H), 3.97 (dd,J=10.3, 2.6Hz, 1H), 3.94-3.83(m,1H), 3.60(d,J=3.7Hz,2H), 3.54(dd,J=11.8,9.5Hz,1H), 3.33-3.15(m,1H), 3.28(s, 3H).
(6). Compuesto (6)
Se añadió a gotas, bajo atmósfera de nitrógeno, una solución 2,0 M de Me_{3}Al en tolueno (PhMe) (Aldrich, 150 ml, 300 mmol) a una suspensión, sometida a agitación y enfriada en baño de hielo, de NH_{4}Cl (14,9 g, 278 mmol) en PhMe seco (280 ml). La agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos dió lugar a una mezcla de reacción transparente y homogénea. A esta solución se añadió a gotas una solución del compuesto (5) (16,8 g, 27,8 mmol) en PhMe seco (30 ml). La mezcla de reacción turbia resultante se agitó y se calentó a la temperatura interior de 50ºC durante 24 horas. A la mezcla de reacción enfriada en hielo y sometida a agitación se añadió cuidadosamente H_{2}O (20 ml). Se añadió luego una solución acuosa 1,0 M de tartrato sodopotásico (280 ml, 280 mmol) y se continuó agitando durante una hora en las mismas condiciones de enfriamiento. La mezcla se filtró a través de celita y la torta de filtración se lavó a fondo con AcOEt. Se separó la capa orgánica del filtrado, se combinó con los lavados en AcOEt y la capa acuosa se sometió a extracción con AcOEt (100 ml x 3). La capa orgánica y los extractos en AcOEt se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose una espuma (15,4 g). Ésta se cromatografió sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 160 g). Por elución con n-hexano/AcOEt (6:1->4:1->1:1) se obtuvo el compuesto buscado como un vidrio blanco.
IR_{max} (película) 3350 (m), 3200 (m), 1699 (mf), 1680 (mf), 1605 (m), 1490 (m), 100 (f), 780 (f), 730 (f), 697 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 7,53-7,40 (m, 3H), 7,40-7,03 (m, 12H), 5,60 (s anc, 1H), 5,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,03 (s anc, 2H), 4,48 (s anc, 2H), 4,47 (dd, J = 10,3, 8,1, Hz, 1H), 4,27 (s anc, 1H), 3,99 (dd, J = 10,3, 2,9 Hz, 1H), 3,88-3,76 (m, 1H), 3,70 (dd, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 11,7, 9,2 Hz, 1H), 3,24-3,08 (m, 1H), 0,90 (s anc, 9H), 0,05 (s anc, 6H) ppm.
(7). Compuesto (7)
A una solución caliente y sometida a agitación del compuesto (6) (12,6 g, 21,3 mmol) en t-BuOH (200 ml) se añadió Pb(OAc)_{4} (16,1 g, 36,3 mmol) de una vez. La mezcla de color castaño resultante se agitó y calentó a reflujo suave durante 45 minutos. La mezcla se enfrió en baño de hielo, se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y luego se filtró a través de celita. La torta de filtración se lavó con CH_{2}CH_{2}. El filtrado y los lavados combinados se concentraron en vacío. El residuo acuoso se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3). Los extractos en EtOac combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose el compuesto buscado (14,5 g, 100%) como un aceite amarillo pálido:
IR_{max}m (película) 1715 (mf), 1700 (mf), 1683 (mf), 778 (f), 738 (f), 698 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 5,13 (s anc, J = 7,7 Hz, 1H; NCH_{2}Ph), 4,51 (s anc, 2H; OCH_{2}Ph), 1,25 (s, 9H; NHCO_{2}C(CH_{3})_{3}], 0,92 [s, 9H; OSiC(CH_{3})_{3}], 0,10 (s amc, 6H; OSi(CH_{3})_{2}] ppm.
El compuesto se empleó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(8). Compuesto (8)
A una solución enfriada en baño de hielo del compuesto (7) (14,5 g, aprox. 21,3 mmol) en THF seco (20 ml) se añadió a gotas una mezcla de AcOH glacial (1,59 ml, d 1,049, 27,7 mmol) y una solución 1,0 M de (n-Bu)_{4}NF en THF (Aldrich, 32,0 ml, 32,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6,0 horas, se añadió a gotas, a temperatura ambiente, más solución 1,0 M de (n-Bu)_{4}NF en THF (15,0 ml, 15,0 mmol). Después de agitar durante 2 días, la mezcla naranja resultante se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se concentró en vacío a una temperatura del baño de 40ºC. El residuo se diluyó con AcOEt (200 ml), se lavó con H_{2}O (x 2), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (x 1) y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite viscoso de color rojo oscuro (13,9 g). Éste se cromatografió sobre SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 130 g). Por elución con AcOEt/n-hexano (20:1->10:1->4:1->2:1) se obtuvo un sólido rojo (10,6 g). Éste se recristalizó en AcOEt/n-hexano; los cristales se separaron por filtración, se lavaron con AcOEt/hexano (1:4, x 1) y se secaron en vacío, obteniéndose el compuesto buscado como cristales ligeramente morados. Una porción de ellos se recristalizó en AcOEt/n-hexano, obteniéndose una muestra analítica del compuesto buscado. p.f. 126,5-129,5ºC (agujas blancas finas).
IR_{max} (nujol): 3430 (f), 3380 (f), 1690 (mf), 1518 (f), 1498 (m), 1100 (f), 7,85 (m), 7,70 (f), 747 (f), 740 (f), 715 (f), 695 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 7,45-7,15 (m, 17H), 6,94 (s anc, 1H), 5,22 (d, J = 8,1 Hz), 1H), 5,02 (s anc, 2H), 4,87 (s anc, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,30 (dd, J = 19,0, 9,0 Hz, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,68-3,50 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 1H), 1,37 (s anc, 9H) ppm.
(9). Compuesto (9)
A una mezcla en agitación del compuesto (8) (9,00 g, 16,5 mmol), Ph_{3}P (10,8 g, 41,3 mmol) e Im (2,81 g, 41,3 mmol) en PhMe seco (240 ml) se añadió yodo (8,38 g, 33,0 mmol) de una vez a temperatura ambiente. Después de agitar y calentar a reflujo suave durante 1 hora, se dejó enfriar a temperatura ambiente la mezcla de color marrón oscuro y luego se añadió solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3} (70 ml) hasta que desapareció el color oscuro debido al exceso de yodo. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite de color rojo intenso (22,9 g). Éste se cromatografió sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 230 g). Después de eluir con n-hexano/AcOEt (30:1->10:1->6:1) se obtuvo el compuesto buscado (9,95 g, 92%) como un sólido blanco. Una porción de él (105 mg) se recristalizó en isopropil éter (IPE) para obtener una muestra analítica del compuesto buscado en forma de polvo blanco (p.f. 107,5-108,5ºC).
IR_{max} (nujol): 3440 (f), 1705 (mf), 1500 (f), 1165 (f), 780 (m), 770 (m), 755 (m), 740 (m), 707 (f), 695 (f) cm^{-1}
RMN ^{1}H \delta 7,60-7,15 (m, 14 H), 7,09 (s anc, 2H), 5,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03 (s anc, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,44 (ddd, J = 9,0, 9,0, 9,0 Hz, 1H), 4,15-3,97 (m, 1H), 3,97-3,75 (m, 2H), 3,71 (dd, J = 9,7, 5,3 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 9,7, 5,3 Hz, 1H), 2,34-2,18 (m, 1H), 1,36 (s anc, 9H) ppm.
(10). Compuesto (10)
Se agitó bajo una presión ligeramente positiva de H_{2} (de balón), durante 5 horas a temperatura ambiente, una mezcla del compuesto (9) (9,85 g, 15,0 mmol), Et_{3}N (5,23 ml, d 0,726, 37,5 mmol) y Pd al 10%/C en EtOH/AcOEt (2:1, 210 ml), y durante este tiempo precipitaron sólidos blancos de Et_{3}NH^{+}I^{-1}. El catalizador y el precipitado blanco se separaron por filtración a través de celita y se lavaron a fondo con AcOEt y seguidamente con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron el filtrado y las aguas de lavado y se concentraron en vacío. El residuo se diluyó con PhMe/AcOEt (1:1, 200 ml), se lavó con solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3} (x 3), H_{2}O (x 2) y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose el compuesto buscado (7,60 g, 95%) como cristales ligeramente amarillos. El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificarlo más. Una parte de él (0,15 g) se recristalizó en AcOEt/n-hexano para obtener una muestra analítica (0,11 g, 65%) como agujas finas blancas (p.f. 143-144ºC).
Ir_{max} (nujol): 3380 (f), 1710 (f), 1688 (f), 1520 (f), 1500 (d), 770 (m), 738 (f), 715 (f), 698 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 7,50-7,17 (m, 14H), 7,12-6,93 (m, 1H), 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (s anc, 2H), 4,49 (s anc, 2H), 4,26 (ddd, J = 11,3, 9,0, 9,0 Hz, 1H), 4,16-4,00 (m, 1H), 3,95-3,77 (m, 1H), 3,55 (d anc, J = 4,8 Hz, 2H), 1,97-1,80 (m, 1H), 1,63 (d anc, J = 4,4 Hz, 3H), 1,40 (s anc, 9H) ppm.
(11). Compuesto (11)
A una solución sometida a agitación del compuesto (10) (0,60 g, 1,13 mmol) en AcOEt (13,0 ml) se añadió HCl acuoso concentrado (8,0 ml) a temperatura ambiente; al añadirlo, se observó el desprendimiento de CO_{2}. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo se basificó a pH 10-11 con solución acuosa de NaOH al 10% y la mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron en vacío, obteniéndose el compuesto buscado en bruto (0,51 g, 100%) como un aceite viscoso amarillo.
Ir_{max} (nujol): 3380 (d), 3330 (d), 1698 (f), 1495 (m), 1110 (m), 738 (f), 698 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 7,60-7,15 (m, 9H), 7,02 (s anc, 1H), 5,04 (s anc, 2H), 5,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,83 (dc, J = 9,2, 5,9 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,51 (dd, J = 11,0, 8,3 Hz, 1H), 1,86-1,67 (m, 1H), 1,60 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,45-1,07 (m anc, 3H; NH_{2}+OH) ppm.
El producto se usó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(12). Compuesto (12)
A una solución en agitación del compuesto (11) en bruto (0,51 g, 1,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (12 ml) se añadió una solución de 5-isopropil-2-metoxibenzaldehído (0,25 g, 1,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml) a temperatura ambiente. A esta solución se añadió en porciones NaBH(OAc)_{3} (0,36 g, 1,70 mmol) a temperatura ambiente. El 
\hbox{NaBH(OAc) _{3} }
añadido se disolvió gradualmente al agitar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción, ligeramente turbia, se basificó a pH 10-11 con solución acuosa de NaOH al 10%, y se separó la mezcla. La capa acuosa se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (x 3). La solución en CH_{2}Cl_{2} combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite viscoso (0,79 g). Éste se cromatografió sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 8,0 g) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (300:1), obteniéndose el compuesto buscado (0,16 g, 24%) como un aceite viscoso incoloro y una mezcla oleosa (0,47 g) de 5-isopropil-2-metoxibenzaldehído y el compuesto buscado. Esta mezcla se cromatografió nuevamente sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 7,0 g). Por elución con n-hexano/AcOEt (30:1) y seguidamente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (100:1) se obtuvo una cantidad adicional del compuesto buscado (0,45 g, 67%); la cantidad total del compuesto buscado fue de 0,61 g (91%).
IR_{max} (película): 3350 (d), 1700 (mf), 1610 (d), 1497 (f), 1250 (f), 1110 (f), 815 (m), 772 (m), 735 (f), 698 (f) cm^{-1}
RMN ^{1}H \delta 7,50-7,11 (m, 14H), 7,02 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (s anc, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,20-4,93 (m, 3H), 3,95-3,78 (m, 1H), 3,78-3,49 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 10,3, 8,0 Hz), 2,77 (sep. J = 7,0 Hz, 1H), 2,11-1,95 (m, 1H), 1,58 (s anc, 1H; NH), 1,49 (s anc, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ppm.
(13). Compuesto (13)
Se añadió Pd(OH)_{2} al 20%/C (catalizador de Pearlman, Aldrich, 0,33 g) a una solución del compuesto (12) (0,61 g, 1,03 mmol) y HCO_{2}NH_{4} (0,39 g, 6,18 mmol) en MeOH (20 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a un reflujo suave durante 30 minutos. El catalizador se separó por filtración a través de CelitE y se lavó con MeOH. Se combinaron el filtrado y las aguas de lavado y la combinación se concentró en vacío. Al residuo se añadió solución acuosa 1 M de NaOH hasta basificar la mezcla (pH 10-11). Ésta se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (x 4). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron en vacío, obteniéndose un aceite amarillo pálido (0,47 g). Éste se cromatografió sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 7,0 g). Por elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (300:1->200:1->100:1->60:1->50:1) se obtuvo el compuesto buscado (0,40 g, 85%) como un aceite viscoso amarillo, pálido:
Ir_{max} (película): 3340 (d), 1610 (m), 1498 (f), 1250 (f), 1110 (f), 810 (m), 738 (f), 700 (f) cm^{-1}
RMN ^{1}H \delta 7,43-7,20 (m, 10H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,493 (dd, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 3,489 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1H), 3,06 (dc, J = 6,2, 6,2 Hz, 1H), 2,74 (sep., J = 7,0 Hz, 1H), 2,17-1,85 (m, 3H), 1,42 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ppm.
(14). Compuesto (14)
Se añadió una cantidad en exceso del Reactivo 10 cloruro de hidrógeno-metanol (Tokyo Kasei) al compuesto (13) (0,40 g, 0,87 mmol) hasta que se acidificó la mezcla. El disolvente MeOH se evaporó en vacío y el residuo siruposo se cristalizó en EtOH-Et_{2}O, obteniéndose el compuesto buscado (0,4 g, 87%) como polvo blanco (p.f. 129-133ºC):
IR_{max} (nujol): 3450 (d), 3100-2100 (f anc), 1510 (f), 1255 (f), 1087 (m), 810 (d), 755 (m), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}) 7,83 (s anc, 2H), 7,62-7,40 (m, 3H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,37-7,25 (m, 1H), 7,25-7,12 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,11 (s anc, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,78-3,50 (m, 5H), 3,67 (s anc, 2H), 3,45-3,30 [m, 3H; solapado con las señales (\delta 3,35) debidas a H_{2}O], 3,35 [s, 3H solapado con las señales (\delta 3,35) debidas a H_{2}O], 2,77 (sep., J = 7,0 Hz, 1H), 2,55-2,48 [m, 1H; solapadas con las señales (\delta 2,50) debidas al DMSO], 1,64 (d anc, J = 5,9 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ppm.
(15). Compuesto (15)
Se añadió Na (1,88 g, 81,8 mmol) en porciones a NH_{3} líquido (aprox. 250 ml) agitando y con enfriamiento en baño de hielo seco-acetona. A la solución de color azul intenso resultante se añadió a gotas una solución del compuesto (10) (5,90 g, 11,1 mmol) en THF seco (50 ml). Después de agitar mientras que se enfriaba en baño de hielo seco-acetona durante 2 horas, se retiró el baño de enfriamiento y se continuó la agitación en condiciones de reflujo del NH_{3} durante 30 minutos, tiempo durante el cual persistió el color azul intenso. La mezcla de reacción se enfrió con hielo seco-acetona y se añadió NH_{4}Cl sólido hasta que desapareció el color azul intenso. Después de haberse evaporado el disolvente NH_{3}, la mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron en vacío, obteniéndose una mezcla (4,55 g) del compuesto buscado, el compuesto (10) y 1,2-difeniletano en una relación aproximada de 1:0,085:0,5; la proporción se estimó por espectroscopía de RMN ^{1}H: \delta 3,01 ppm (dq, J = 8,8, 6,0 Hz, 1H; NCHMe para el compuesto buscado); \delta 4,49 ppm (s, 0,17 H; CH_{2}OCH_{2}Ph para el compuesto (10)); \delta 2,92 ppm [s, 2H; Ph(CH_{2})_{2}Ph]. Se añadió a gotas mientras que se agitaba, con enfriamiento en baño de hielo seco-acetona, una solución de este producto en bruto (4,55 g) en THF seco (30 ml) a una solución azul intensa de Na (1,20 g, 52,2 mmol) en NH_{3} líquido (aproximadamente 200 ml). La mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones de enfriamiento durante 2 horas y luego en condiciones de reflujo del NH_{3} durante 30 minutos. Se hizo desaparecer el color azul intenso añadiendo NH_{4}Cl sólido con enfriamiento en baño de hielo seco-acetona. Después de evaporar el disolvente NH_{3}, el residuo sólido se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron (K_{2}CO_{3}) los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados y se concentró la combinación en vacío, obteniéndose una mezcla 7:3 (3.84g) del compuesto buscado y 1,2-difeniletano como un aceite viscoso de color amarillo pálido, habiéndose estimado la proporción de los componentes por especroscopía de RMN ^{1}H; el rendimiento neto del compuesto del título se calculó que era de 90% teniendo en cuenta la proporción anterior:
IR_{max} (película): 3390 (f), 1700 (mf), 1685 (mf), 1603 (d), 1522 (f), 1510 (f), 1497 (f), 1170 (f), 768 (d), 738 (d), 698 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: compuesto buscado, 7,43-7,30 (m, 5H), 4,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,38 (d anc, J = 7,4 Hz, 1H); NHBoc, 4,08 (ddd, J = 7,4, 7,4, 5,5 Hz, 1H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,01 (dq, J = 8,8, 6,0 Hz, 1H), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,35-1,22 (m, 2H; OH + NH), 1,312 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,309 (s, 9H) ppm; 1,2-difeniletano, 7,30-7,25 (m, 1,8 H)7,22-7,15 (m, 2,7 H), 2,92 (s, 1,8 H) ppm. Si bien este producto en bruto solidificó al estar en reposo a temperatura ambiente, se usó en la siguiente etapa sin purificarlo más.
(16). Compuesto (16)
Se añadió cloroformiato de bencilo (Cbz-Cl, 1,57 ml, d 1,95, 11,0 mmol) a una mezcla sometida a agitación y enfriada en baño de hielo del compuesto (15) en bruto (3,84 g, aprox. 10,0 mmol) y solución acuosa 2M de NaOH (8,0 ml, 16,0 mmol) en DME-THF (1:1, 14 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (2,0 ml, 4,0 mmol) y Cbz-Cl (0,29 ml, d 1,195, 2,0 mmol) a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 2 horas. La mezcla se sometió a extracción con AcOEt (x 4). Los extractos en EtOAc combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y la combinación se concentró en vacío, obteniéndose un sólido blanco (5,57 g). Éste se recristalizó en AcOEt/n-hexano, obteniéndose el compuesto buscado puro (3,33 g, 76%). Las aguas madre, de color amarillo-naranja, (2,22 g), se cromatografiaron sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 20 g). Eluyendo con n-hexano/AcOEt (10:1->5:1) se obtuvo el compuesto (16a) (0,31 g, 5,4%) como un sólido bastante puro que se recristalizó en AcOEt/n-hexano, obteniéndose una muestra analítica del compuesto (16a). (0,28 g; 4,9%). p.f. 148,0-148,5ºC (agujas blancas).
IR_{max} (nujol):3400 (m), 1763 (m), 1735 (f), 1690 (f), 1510 (f), 782 (m), 770 (m), 740 (f), 713 (f), 695 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 7,44-7,13 (m, 13H), 7,03 (s anc, 2H), 5,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,04 (s anc, 2H), 4,48-4,24 (m, 2H), 4,25-4,10 (m, 1H), 3,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,84 (dc, J = 9,8, 6,1 Hz, 1H), 2,00-1,83 (m, 1H), 1,63 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H) ppm.
Una elución posterior con n-hexanO/AcOEt (5:1->1:1) dió una cantidad adicional del compuesto buscado (0,48 g) como un sólido bastante puro, que se recristalizó en AcOEt/n-hexano, obteniéndose el compuesto buscado puro (0,29 g, 6,8%); la cantidad total obtenida del compuesto fue de 3,62 g (82%). p.f. 153,5-154,0ºC (agujas finas blancas).
IR_{max} (nujol): 3450 (f), 3400 (f), 1690 (mf), 1518 (f), 1170 (f), 772 (m), 760 (d), 740 (m), 710 (m), 700 (f) cm^{-1}
RMN ^{1}H \delta 7,50-7,13 (m, 9H), 7,08 (s anc, 1H), 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,05 (s anc, 2H), 4,36 (ddd, J = 11,0, 8,4, 8,4 Hz, 1H), 4,01 (d anc, J = 11,0 Hz, 1H), 3,90 (dc, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 3,64 (s anc, 2H), 1,65-1,45 (m, 5H), 1,40 (s, 9H) ppm.
(17). Compuesto (17)
A una solución sometida a agitación del compuesto (16a) (0,80 g, 1,82 mmol) en AcOEt (15 ml) se añadió HCl concentrado (8,0 ml) a temperatura ambiente; al añadirlo, se desprendió CO_{2} gas. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se concentró en vacío, obteniéndose un residuo siruposo. Éste se basificó a pH 10-11 con solución acuosa de NaOH al 20% y luego se sometió a extracción con AcOEt. Los extractos en AcOEt combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), la combinación se secó y se concentró en vacío, obteniéndose el compuesto buscado (0,61 g, 98%).
IR_{max} (película): 3380 (m), 1700 (f), 1682 (f), 1605 (m), 1585 (m), 1110 (f), 750 (m), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 7,52-7,13 (m, 9H), 6,99 (s anc, 1H), 5,05 (s anc, 3H), 4,92 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 10,4, 2,9 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 10,4, 10,4 Hz, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,2, 8,1 Hz, 1H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,61 (d anc, J = 4,3 Hz, 3H) ppm.
El compuesto se usó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(18). Compuesto (18)
A una solución sometida a agitación del compuesto (17) (0,61 g, 1,79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (14 ml) se añadió una solución de 5-isopropil-2-metoxibenzaldehído (0,40 g, 2,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió luego NaBH(OAc)_{3} (0,57 g, 2,69 mmol) en porciones a temperatura ambiente. El NaBH(OAc)_{3} añadido se disolvió gradualmente con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se basificó a pH 10-11 con solución acuosa al 10% de NaOH. Se separó la mezcla y la capa acuosa se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (x 3). La solución en CH_{2}Cl_{2} combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite amarillo (1,34 g). Éste se cromatografió sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 20 g). La elución con n-hexano/AcOEt (30:1) y seguidamente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (400:1->200:1) dió el compuesto buscado (0,70 g, 78%) como un aceite viscoso de color amarillo pálido:
IR_{max} (película): 3330 (f), 1700 (f), 1610 (m), 1500 (f), 1250 (f), 1110 (f), 1030 (f), 815 (f), 770 (f), 738 (f), 700 (f) cm^{-1}
RMN ^{1}H \delta 745-7,16 (m, 9H), 7,05 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,02 (s anc, 1H), 6,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,33-4,93 (m, 3H), 3,97-3,65 (m, 3H), 3,81 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,53-3,35 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 11,5, 7,9 Hz), 2,79 (sep., J = 7,0 Hz, 1H), 2,17-1,98 (m, 1H), 1,56 (s anc, 4H), 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ppm.
(19). Compuesto (19)
Se añadió Pd(OH)_{2} al 20%/C (catalizador de Pearlman, Aldrich, 0,44 g) a una solución del compuesto (18) (0,70 g, 1,36 mmol) y HCO_{2}NH_{4} (0,51 g, 8,16 mmol) en MeOH (20 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo suave durante 30 minutos. El catalizador se separó por filtración a través de celita y se lavó con MeOH. Se combinaron el filtrado y los lavados y la combinación se concentró en vacío. El residuo se basificó a pH 10 con solución 1 M de NaOH y se sometió a extracción con AcOEt (x 4). Se combinaron los extractos, se secó la combinación (K_{2}CO_{3}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite viscoso de color amarillo pálido (0,46 g), que cristalizó espontánamente al permanecer en una nevera durante 2 días. El precipitado se cristalizó en AcOEt/n-hexano, obteniéndose el compuesto buscado (0,33 g, 63%) como cristales blancos. Las aguas madre, de color amarillo, se cromatografiaron sobre SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 2,0 g). La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (50:1->20:1) dió una cantidad adicional del compuesto buscado (0,06 g, 12%) como un aceite viscoso amarillo pálido que cristalizó espontáneamente en reposo a temperatura ambiente; se obtuvieron en total 0,39 g (76%). p.f. 76,0-78,0ºC (polvo blanco).
IR_{max} (nujol): 3180 (d), 1610 (d), 1509 (f), 1240 (f), 1050 (m), 800 (m), 750 (m), 696 (m) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 7,47-7,22 (m, 5H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 10,3, 4,3 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 10,3, 9,4,Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,61 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,39 (ss, J = 9,7, 7,7 Hz, 1H), 2,92 (dc, J = 9,4, 6,0 Hz, 1H), 2,76 (sep., J0 &,8 Hz, 1H), 2,13 (sa anc, 3H), 1,84 (ddd, J = 9,4, 9,4, 4,3 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
(20). Compuesto (20)
Se añadió ácido fumárico (94,6 mg, 0,81 mmol) a una solución del compuesto (19) (0,31 mg, 0,81 mmol) en EtOH, obteniéndose una solución transparente; se eliminó por evaporación el disolvente EtOH. El sólido residual se recristalizó en EtOH/AcOEt; después de mantenerlo en una congeladora durante la noche, se separaron por filtración los cristales blancos, se lavaron con Et_{2}O/EtOH (20:1) y se secaron en vacío a 40ºC, obteniéndose el fumarato buscado (0,34 g, 83%) como polvo blanco (p.f. 161,0-162,5ºC).
IR_{max} (nujol): 3300 (m), 3000-2200 (anc, m), 1680 (f), 1625 (f), 1505 (f), 1240 (m), 1038 (f), 1820 (f), 770 (f), 750 (f), 740 (m), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,50-7,26 (m, 5H), 7,01 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,10-3,30 (m, 7H), 3,51 (s, 3H), 3,34-3,17 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,74 (sep., J = 7,0 Hz, 1H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ppm.
(21). Compuesto (21)
A una solución en agitación, enfriada con agua, del compuesto (16) (2,60 g, 5,90 mmol) y Et_{3}N (5,70 ml, d 0,726, 40,9 mmol) en DMSO (secado sobre tamices moleculares 4, 36 ml) se añadió en porciones complejo de piridina-trióxido de azufre (SO_{3} Py, Wako, 5,42 g, 34 mmol). Justo después de la adición, se retiró el baño de agua y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua (80 ml). La mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (30 ml x 5). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (30 ml x 4) hasta alcanzar la acidez del ácido cítrico (pH aprox. 3), H_{2}O (30 ml x 1), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (40 ml x 1) y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó la combinación (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose el compuesto buscado en bruto (3,66 g, 100%) como un aceite viscoso de color amarillo pálido; si bien el rendimiento estaba sobreestimado debido a la contaminación por el disolvente empleado, el producto en bruto solidificó al mantenerlo en una nevera.
IR_{max} (película): 3400 (m, hombro), 3350 (m), 2720 (d), 1710 (mf), 1690 (mf, hombro), 1605 (d), 1585 (d), 1520 (f), 1500 (f), 1165 (f), 770 (m), 730 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 9,65 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,40-7,10 (m, 9H), 7,05 (s anc, 1H), 5,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,06 (s anc, 2H), 4,78-4,57 (m, 1H), 4,24 (dc, J = 9,5, 6,1 Hz, 1H), 4,05 (d anc, J = 9,2 Hz, 1H), 2,77-2,50 (m, 1H), 1,61 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H) ppm.
El producto se empleó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(22). Compuesto (22)
A una solución en agitación, enfriada en baño de hielo, del compuesto (21) (3,66 g, 5,90 mmol) y NaHCO_{3} (19,8 g, 0,24 mol) en MeOH/H_{2}O (9:1 en volumen, 30 ml) se añadió a gotas una solución 2,0 M de Br_{2} en MeOH/H_{2}O (9:1, 30 ml, 60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el color cambió en este tiempo de rojo intenso a naranja. A la mezcla, enfriada con hielo, se añadió a gotas solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} hasta que desapareció el color naranja debido al exceso de bromo. La mezcla se filtró a través de celita y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron el filtrado y las aguas de lavado y la combinación se concentró en vacío. El residuo siruposo se diluyó con AcOEt/PhMe (2:1, 120 ml), se lavó con solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} (x 2), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (x 1) y solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un sólido blanco (2,96 g). Éste se recristalizó en AcOEt/n-hexano, obteniéndose el compuesto buscado (2,44 g, 88% en dos etapas a partir del compuesto (16)), como polvo blanco. p.f. 147-148ºC.
IR_{max} (nujol): 3310 (f), 1728 (f), 1701 (s, hombro)), 1690 (mf), 1537 (f), 1535 (f), 1280 (m), 1165 (m), 750 (m), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,52-7,15 (m, 9H), 7,05 (s anc, 1H), 5,28 (d anc, J = 8,1 Hz, 1H), 5,05 (s anc, 2H), 4,60 (ddd, J = 11,7, 8,8, 8,1 Hz, 1H), 4,35-4,17 (m, 1H), 4,02 (d anc, J = 8,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 11,7, 9,9 Hz, 1H), 1,62 (d anc, J = 5,5 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H) ppm.
(23). Compuesto (23)
Se añadió Reactivo 10, cloruro de hidrógeno metanol (Tokyo Kasei, 25 ml) al compuesto (22) (1,25 g, 2,67 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea resultante se agitó y se calentó a reflujo; la mezcla de reacción se homogeneizó a medida que aumentaba su temperatura, y luego precipitaron sólidos blancos. Después de 15 minutos, se evaporó en vacío el disolvente MeOH. Al residuo sólido se añadió solución acuosa al 10% de NaOH hasta basificar (pH 10-11) la mezcla resultante. Ésta se sometió a extracción con AcOEt (x 4), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose el compuesto en bruto buscado (0,93 g, 95%) como un aceite viscoso amarillo.
IR_{max} (película): 3395 (m), 3320 (d), 1730 (mf), 1700 (mf), 1605 (d), 1585 (d), 1495 (f), 1210 (f), 1165 (f), 1105 (f), 1025 (f), 745 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,46-7,18 (m, 9H), 7,07 (s anc, 1H), 5,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (s anc, 2H), 4,13 (dc, J = 9,7, 6,1 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 11,0, 8,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,51 (dd, J = 11,0, 9,7 Hz, 1H), 1,64 (d anc, J = 6,1 Hz, 3H), 1,27 (s anc, 2H; NH_{2}) ppm.
El producto se usó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(24). Compuesto (24)
A una solución en agitación del compuesto (23) (0,93 g, 2,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) se añadió una solución de 5-isopropil-2-metoxibenzaldehído (0,56 g, 3,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió luego NaBH(OAc)_{3} (0,80 g, 3,78 mmol) en porciones a temperatura ambiente. El NaBH(OAc)_{3} añadido se disolvió gradualmente con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se basificó a pH 10-11 añadiendo solución acuosa al 10% de NaOH, enfriando en baño de hielo. Se separaron las capas y la capa acuosa se sometió a extracción con CHCl_{3} (x 3). Se combinaron la capa de CH_{2}Cl_{2} y los extractos en CHCl_{3} y la combinación se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (Na_{2}SO_{4}/K_{2}CO_{3}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite viscoso de color amarillo (1,69 g). Éste se cromatografió sobre SiO_{2} (Merck Keieselgel 60, 20 g). La elución con n-hexano/AcOEt (30:1) y seguidamente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (200:1) dió el compuesto buscado como un aceite viscoso de color amarillo pálido.
IR_{max} (película): 3350 (d), 1735 (f), 1700 (mf), 1487 (f), 1290 (f), 1250 (f), 1030 (f), 810 (f), 735 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,50-7,15 (m, 10H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,15 (d anc, J = 7,7 Hz, 1H), 5,03 (s anc, 2H), 4,22-4,06 (m, 1H), 3,84-3,58 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,90-2,58 (m, 2H), 1,61 (d anc, J = 5,5 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ppm.
(25). Compuesto (25)
Se añadió Pd(OH)_{2} al 20%/C (catalizador de Pearlman, Aldrich, 0,81 g) a una solución del compuesto (24) (1,36 g, 2,57 mmol) y HCO_{2}NH_{4} (0,97 g, 15,4 mmol) en MeOH (30 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo suave durante 30 minutos. El catalizador se separó por filtración a través de celita y se lavó con MeOH. Se combinaron el filtrado y los lavados y la combinación se concentró en vacío. El residuo siruposo se basificó a pH 10 con solución 1 M de NaOH y se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (x 3). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose un aceite viscoso de color amarillo pálido (0,94 g). Éste se cromatografió sobre SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 13,0 g). La elución con n-hexano/AcOET (20:1->10:1>5:1) y seguidamente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (60:1) dió el compuesto buscado (0,73 g, 72%) como un aceite viscoso amarillo pálido.
IR_{max} (película): 3330 (d), 1728 (f), 1610 (m), 1500 (f), 1250 (f), 1170 (f), 813 (f), 765 (m), 750 (m), 740 (m), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,42-7,21 (m, 5H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 5,8, 3,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,48 (dc, J = 7,7, 6,2 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,79 (sep., J = 7,0 Hz, 1H), 2,60 dd deformado, J = 7,7, 3,1 Hz, 1H), 1,77 (s anc, 2H; NH x 2), 1,44 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ppm.
(26). Compuesto (26)
Se añadió ácido fumárico (58,5 mg, 0,50 mmol) a una solución del compuesto (25) (0,20 mg, 0,50 mmol) en EtOH. La mezcla heterogénea resultante se sonicó para lograr una formación completa de las sales. Las sales cristalinas así formadas es disolvieron en un volumen mínimo de EtOH calentando a reflujo y recristalizaron al enfriar a temperatura ambiente. Después de mantenimiento en una nevera durante la noche, se separaron por filtración los cristales blancos, se lavaron con Et_{2}O/EtOH (20:1, x 1) y se secaron en vacío a 40ºC, obteniéndose el fumarato buscado (0,20 g, 85%) como polvo blanco. Se obtuvo una segunda cosecha por cristalización de las aguas madre en EtOH/Et_{2}-O; se obtuvieron en total 0,24 g (93%) del compuesto buscado. p.f. 169-171,0ºC (polvo blanco).
\newpage
IR_{max} (nujol): 3330 (f), 3000-2100 (anc, f), 1735 (f), 1710 (f), 1653 (m), 1603 (f), 1240 (f), 1178 (f), 818 (f), 788 (m), 768 (f), 743 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,47-7,30 (m, 4H), 7,35-7,21 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,21 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,15-3,10 (m, 8H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,73 (sep., J = 7,0 Hz, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ppm.
(27). Compuesto (27)
Se agitó una solución del compuesto (26) (0,39 g, 0,98 mmol) en una solución acuosa 6 M de HCl (6,0 ml) y se calentó a reflujo suave durante 30 minutos, iniciándose la precipitación de sólidos blancos aproximadamente 15 minutos después del reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadió EtOH (4,0 ml). Después de enfriar la mezcla de reacción en baño de hielo durante 30 minutos, se separó por filtración el precipitado blanco, se lavó con EtOH (x 2) y se secó en vacío a una temperatura entre 40 y 50ºC durante 2 días, obteniéndose el compuesto buscado (0,43 g, 96%) como agujas finas.
11
p.f. 159-164ºC.
IR_{max} (nujol): 3400 (f), 3200 (f), 3130 (f), 2370 (f), 2300 (anc, f), 1735 (f), 1710 (f), 1585 (f), 1510 (f), 1260 (f), 1143 (f), 1017 (f), 830 (f), 770 (f), 745 (f), 702 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,90-7,73 (m, 2H), 7,60-7,45 (m, 3H), 7,25-7,13 (m, 2H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,35-5,15 (m, 1H), 4,63-4,41 (m, 1H), 4,20-4,01 (m, 1H), 4,00-3,83 (m, 1H), 3,80-3,15 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,79 (sep., J = 6,8 Hz, 1H), 2,55-2,42 (m, 1H), 1,71 (d anc, J = 5,9 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm.
Ejemplo 2
(1). Compuesto (28)
A una solución en agitación del derivado 4-metoxicarbonilo del compuesto (11) (793 mg, 2,15 mmol) y 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído (569 mg, 2,58 mmol) en en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se añadió en porciones NaBH(OAc)_{3} (693 mg, 3,01 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se basificó a pH 10-11 añadiendo solución acuosa al 10% de NaOH, enfriando con hielo. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (60 ml x 4). La solución en CH_{2}Cl_{2} combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose el compuesto buscado en bruto (1,32 g) como un aceite viscoso amarillo. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (65 g) eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1-2:1), obteniéndose el compuesto buscado puro (1,08 g, 88%) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-NMR \delta 7.42-7.17(m,10H), 7.08-6.99(m,2H), 6.78-6.70(m,1H), 5.18(d,anc, J=7.7Hz,1H), 5.04(s anc, 2H), 4.20-4.07(m,1H), 3.80-3.60(m,3H), 3.73(s,3H), 3.70(s,3H), 2.83-2.67(m,1H), 1.61(d, J=5.9Hz,3H), 1.50(d,anc, 1H)ppm.
IR_{max} (película, cm^{-1}): \nu 3350, 1732, 1700, 1607, 1493, 1456, 1438, 1404, 1339, 1245, 1222, 1158, 1028, 870, 810.
(2). Compuesto (29) y compuesto (30)
Se añadió Pd(OH)_{2} al 20%/C (catalizador de Pearlman, 600 mg) a una solución del compuesto (28) (1,08 g, 1,89 mmol) y HCO_{2}NH_{4} (714 mg, 11,3 mmol) en metanol (25 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo suave durante 30 minutos. El catalizador se separó por filtración a través de celita y se lavó con MeOH. Se combinaron el filtrado y las aguas de lavado y la combinación se concentró en vacío. El residuo se basificó a pH 10-11 con solución acuosa de NaOH al 10% y se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (60 ml x 4). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose una mezcla en bruto del compuesto (29) y el compuesto (30) (794 mg) como un aceite amarillo. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (45 g) con hexano/acetato de etilo (1:1), obteniéndose el compuesto (30) (222 mg, 27,3%) como un sólido de color amarillo pálido que se recristalizó en hexano/acetato de etilo, resultando el compuesto (30) (127 mg, 1ª cosecha) como un sólido blanco. p.f. 81-82ºC.
RMN ^{1}H \delta: 7,38-7,21 (m, 5H), 7,03 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,58 -3,37 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 3,3, 5,9 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 3,3, 7,7 Hz, 1H), 1,85 (s anc, 2H), 1,43 (d, J = 6,2 Hz, 3H) ppm.
IR (KBr, cm^{-1}): \nu 3450, 1727, 1497, 1459, 1438, 1313, 1263, 1251, 1222, 1164, 1040, 885, 822.
Eluyendo nuevamente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) se obtuvo el compuesto (29) (342 mg, 41,4%) como un aceite amarillo
RMN ^{1}H \delta: 7,40-7,25 (m, 5H), 7,02 (dd, J = 2,8, 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,75-3,52 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,60 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 1,95 (s anc, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H) ppm.
IR (película, cm^{-1}): \nu 3340, 1728, 1496, 1456, 1438, 1251, 1225, 1167, 1031, 700.
(3). Compuesto (31)
Se agitó una solución del compuesto (30) (110 mg, 0,25 mmol) en solución acusa 6 M de HCl (2 ml) y se calentó a reflujo suave durante 30 min. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se inició la precipitación de sólidos blancos. La mezcla se diluyó con etanol (1,5 ml) y se enfrió con agua-hielo durante 1 hora. Se separó por filtración el sólido blanco precipitado, obteniéndose el compuesto buscado (105 mg, 84,1%) como una aguja blanca. p.f. 155-159ºC.
12
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 11,27 (s anc, 1H), 10,04 (s anc, 1H), 7,86-7,78 (m, 2H), 7,56-7,33 (m, 5H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,28 (s anc, 1H), 4,54 (s anc, 1H), 4,28-4,11 (m, 2H), 4,00-3,40 (m, 7H), 1,73 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
ppm.
IR (KBr, cm^{-1}): \nu 3420, 1708, 1585, 1503, 1455, 1257, 1232, 1212, 1173, 1014, 768.
(4). Compuesto (32)
Se agitó una solución del compuesto (30) (162 mg, 0,37 mmol) en solución acuosa 6 M de HCl (2,5 ml) y se calentó a reflujo suave durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó en vacío, obteniéndose el compuesto buscado como un sólido amorfo de color rojo oscuro. Éste se recristalizó en etanol/éter, obteniéndose el compuesto buscado puro (133 mg, 72,5%) como un sólido blanco. p.f. 137-140ºC.
13
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,38 (s anc, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,35 (s anc, 1H), 4,45 (s anc, 1H), 4,15-3,95 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,60-3,30 (m, 1H), 1,60 (d, J = 6,2 Hz, 3H) ppm.
IR (KBr, cm^{-1}): \nu 3430, 2950, 1733, 1620, 1577, 1504, 1462, 1259, 1213, 1177, 1159, 1025, 820, 764, 700.
Ejemplo 3 (1). 2-(4-metioxibenciloxi)metil-2-propenol
Se agitó una mezcla de p-anisaldehído (17,3 g, 0,127 mol), 2-metilen-1-3-propanodiol (14,00 g. 0,159 mol) y p-TsOH H_{2}O (121, mg, 0,64 mmol) en PhH seco (100 ml) y se calentó a reflujo, elimnándose el agua azeotrópicamente en la cantidad teórica usando un aparato de Dean-Stark. Después de haber eliminado por destilación 70 ml de PhH, se enfrió con agua-hielo la solución de color rojo de PhH resultante que contenía 2-(4-metoxi-fenil)-5-metilen-1,3-dioxano y se añadió a gotas, bajo atmósfera de N_{2}, una solución de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en PhMe (1,02 M, 100 ml y 1,50 M, 67,0 ml; total, 0,203 mol); en el momento en que se añadieron 20 ml de la solución de DIBAL-H en PhMe, el color de la mezcla de reacción cambió de rojo intenso a amarillo claro. Finalizada la adición, se dejó la solución sometida a agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con agua-hielo y se añadió cuidadosamente MeOH (23 ml). Luego se añadió agotas H_{2}O (12 ml), con lo que la mezcla se volvió espesa y gelatinosa y, finalmente, granular. Se continuó agitando durante 1 hora y luego se filtró la mezcla a través de un taco de CelitE. La torta de filtración se lavó a fondo con PhMe. Se combinaron el filtrado y las aguas de lavado, se secó (MgSO_{4}) la combinación y se concentró en vacío a una temperatura del baño de 65ºC, obteniéndose un aceite amarillo pálido (24,88 g). Éste se destiló en vacío, resultando el compuesto buscado (18,52 g, 70,1%) como un aceite incoloro. p.e. 123-147ºC a 0,80-0,90 mm.
IR_{max} (película): 3420 (f), 1615 (f), 1515 (f), 1250 (f), 1070 (f), 1035 (f), 918 (m), 820 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,19 (s anc, 1H), 5,14 (s anc, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,19 (s, eH), 4,07 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,98 (s anc, 1H) ppm.
(2). 3-bromo-2-[(4-metoxibenciloxi)metil]propeno
A una solución sometida a agitación de 2-(4-metioxibenciloxi)metil-2-propenol (21,48 g, 103,1 mmol) y Ph_{3}P (32,45 g, 123,72 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (200 ml) se añadió en porciones N-bromosuccinimida (NBS, 20,19 g, 113,4 mol) con enfriamiento en un baño de hielo-sal. La mezcla de reacción se agitó durante una hora en las mismas condiciones de enfriamiento y se enturbió al agitarla. A la suspensión blanca resultante se añadió sucesivamente Ph_{3}P (20,83 g, 79,40 mmol) y NBS (12,85 g, 72,18 mmol) y se continuó agitando durante 50 minutos más mientras que se enfriaba en baño de sal-hielo, obteniéndose una mezcla de reacción amarilla. Se añadió a gotas MeOH (3,34 ml, d 0,791, 82,5 mmol) para destruir los reactivos en exceso. Después de agitar durante 40 minutos enfriando con hielo-sal, la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (40 ml x 2) y solución acuosa saturada de NaCl (40 ml x 1). Esta solución en CH_{2}Cl_{2}, de color verde oscuro, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un sólido castaño oscuro (100 g). Éste se sometió a extracción exhaustivamente con n-hexano(Et_{2}O) (10:1) enfriado con hielo. Los extractos combinados se filtraron a través de un taco delgado de celita; el filtrado se concentró luego en vacío, obteniéndose el compuesto del título (20,59 g, 73,5%) como un aceite incoloro. El residuo sólido se sometió a otra extracción con n-hexano/Et_{2}O (4:1, 100 ml x 5) y los extractos combinados se filtraron a través de celita. El filtrado se concentró en vacío, resultando un residuo sólido blanco que se sometió a extracción con n-hexano enfriado con hielo. Los extractos en n-hexano combinados se filtraron a través de un taco de celita y el filtrado se concentró en vacío, obteniéndose una cantidad adicional del compuesto del título (1,84 g, 6,6%) como un aceite incloro: se obtuvo un total de 22,43 g (80,1%).
IR_{max} (película): 1653 (d), 1613 (f), 1510 (f), 1250 (f), 1090 (f), 1035 (f), 912 (f), 819 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,81 (s, 3H) ppm.
El producto se empleó en la siguiente etapa sin purificarlo más.
(3). (3S*,4R*)-1-t.butildimetilsilil-3-[2-(4-metoxibenciloxi)metil-2-propenil]-4-fenil-2-azetidinona
Se añadió a gotas, bajo atmósfera de N_{2}, una solución 1,5 M de LiN(i.Pr)_{2}THF en c-C_{6}H_{6} (Aldrich, 43,9 ml, 65,9 mmol) a una solución en agitación de t.butildimetilsilil-4-fenil-2-azetidinona (13,24 g, 54,64 mmol) en THF seco (230 ml) a una temperatura interior entre -78 y -73ºC. Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se convirtió en una suspensión blanca. Se añadió a gotas una solución de 3-bromo-2-[(4-metoxibenciloxi)metil]propeno (14,69 g, 54,18 mmol) en THF seco (30,0 ml) a una temperatura interior entre -78 y -71ºC. Finalizada la adición, se enjuagó con THF seco (5 ml x 2) el embudo de adición usado. La mezcla de reacción homogénea resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora y luego a -10ºC durante 50 minutos. La mezcla de reacción se apagó añadiendo solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (30,0 ml) a menos de 0ºC. La mezcla se recogió en AcOEt (500 ml). La solución en AcOEt separada se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (100 ml x 2), se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite amarillo heterogéneo (26,51 g). Éste se diluyó luego con Et_{2}O (250 ml), se lavó con H_{2}O (x 2) y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, resultando un aceite homogéneo amarillo (24,91 g). Por cromatografía rápida de éste sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 250 g) eluyendo con n-hexano/AcOET (40:1/30:1/20:1/10:1) se obtuvo el compuesto del título (19,73 g, 86,3%) como un aceite viscoso de color amarillo pálido.
IR_{max} (película: 1745 (f), 1645 (m), 1610 (m), 1510 (m), 990 (hombro), 910 (m), 775 (m), 745 (d), 700 (n), 680 (m) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,40-7,25 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (ddd, J = 10,5, 5,1, 2,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 15,7, 5,1 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 15,7, 10,7 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), -0,21 (s, 3H) ppm.
(4). (3S*,4R+)-1-t.butildimetilsilil-3-(2-hidroximetil-2-propenil)-4-fenil-2-azetidinona
A una mezcla en agitación de (3S*,4R*)-1-t.butildimetilsilil-3-[2-(4-metoxibenciloxi)metil-2-propenil]-4-fenil-2-azetidinona (18,74 g, 41,5 mmol), tampón de fosfato de pH 7 (15,0 ml) y CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se añadió en porciones, a temperatura ambiente, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ, 15,1 g, 66,4 mmol); al añadirla, la mezcla de reacción tomó un color verde oscuro y luego precipitaron sólidos rojos al agitar. (En el transcurso de la adición se observó un ligero desprendimiento de calor). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas, controlándose la reacción por TLC [Merck Kieselgel 60, n-hexano/AcOEt (3:1)]. Para apagar la reacción, se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (80,0 ml), observándose desprendimiento de gas. Después de añadir celita, la mezcla se filtró a través de un taco de celita y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado y los lavados de CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3} (x 2) y se secaron (MgSO_{4}). Los lavados acuosos combinados se filtraron a través de un taco de celita y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La capa de CH_{2}Cl_{2} se separó del filtrado y los lavados y la capa acuosa se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (100 ml, x 3). Se secaron (MgSO_{4}) la capa de CH_{2}Cl_{2} y los lavados. La solución en CH_{2}Cl_{2} seca combinada se trató con carbón vegetal activo y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite amarillo (22,1 g). Por cromatografía rápida sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 200 g), eluyendo con n-hexano/AcOEt (15:1/5:1/3:1), se obtuvo de él el compuesto del título (11,18 g, 81,2%) como un aceite viscoso amarillo pálido.
IR_{max} (película): 3420 (f), 1750 I(f), 1733 (f), 1718 (f), 1705 (f), 1750 (m), 1040 (f), 900 (f), 775 (f), 700 (f)
cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,43-7,25 (m, 5H), 5,04 (s anc, 1H), 4,82 (s anc, 1H), 4,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,06 (s anc, 2H), 3,26 (ddd, J = 8,2, 7,0, 2,2 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 15,2, 7,0 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 15,2, 8,2 Hz, 1H), 2,42 (s anc, 1H, OH), 0,92 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), -0,19 (s, 3H) ppm.
(5). (3S*,4R*)-1-t.butildimetilsilil-3-(2-clorometil-2-propenil)-4-fenil-2-azetidinona
A una dispersión enfriada con hielo de (3S*,4R+)-1-t.butildimetilsilil-3-(2-hidroximetil-2-propenil)-4-fenil-2-azetidinona (13,6 g, 41,0 mmol), 2,6-lutidina (15,3 ml, d 0,920, 123 mmol) y LiCl (anhidro, 4,37 g, 103 mmol) en DMF (103 ml) se añadió a gotas, bajo atmósfera de N_{2}, MeSO_{2}Cl (MsCl, 7,93 ml, d 1,480, 103 mmol). Después de haber agitado durante 5 horas y 50 minutos la mezcla de reacción mientras que se enfriaba con hielo, se añadió agua (40 ml). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 5 minutos más para destruir el MsCl en exceso. La mezcla de color rojo oscuro resultante se vertió en H_{2}O (70 ml). La mezcla se sometió a extracción con Et_{2}O (70 ml x 5). Se combinaron los extractos en Et_{2}O y la combinación se lavó con H_{2}O (x 3), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (x 1) y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (MgSO_{4}), se trató con carbón vegetal activo y se concentró en vacío, obteniéndose el compuesto del título prácticamente puro (15,36 g, 100%) como un aceite de color amarillo pálido.
IR_{max} (película): 1735 (mf), 1650 (d), 1175 (f), 825 (f), 750 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,43-7,25 (m, 5H), 5,14 (s anc, 1H), 4,87 (s anc, 1H), 4,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,25 (ddd, J = 10,1, 5,1 2,6 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 16,1 5,1 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 16,1, 10,1 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,22 (s, 3H), -020 (s, 3H) ppm.
El producto se empleó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(6). (2R*,3S*)-3-metoxicarbonil-5-metilen-2-fenilpiperidina
Se agitó una mezcla homogénea de (3S*,4R*)-1-t.butildimetilsilil-3-(2-clorometil-2-propenil)-4-fenil-2-azetidinona (12,98 g, 33,8 mmol) y Reactivo 10, cloruro de hidrógeno metanol (Tokyo Kasei, 150 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentró en vacío. El residuo siruposo de color naranja oscuro se enfrió con hielo y luego se basificó a pH 9-10 con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (aprox. 50 ml). La mezcla se sometió a extracción con AcOEt (50 ml x 5). Los extractos en AcOET combinados se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron en vacío, obteniéndose un semisólido amarillo (9,74 g). Se añadió al residuo NaI (7,60 g, 50,7 mmol), NaHCO_{3} (8,52 g, 101 mmol) y DMF (70 ml) y la mezcla resultante se agitó y calentó a una temperatura del baño de 160ºC durante 15 minutos. Después de dejar que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (70 ml) y se separaron por filtración con CelitE los materiales inorgánicos insolubles. La torta de filtración se lavó con AcOEt/PhMe (2:1, x 3). El fitrado y los lavados combinados se separaron de la capa de AcOEt/PhMe y la capa acuosa se sometió a extracción con AcOEt/PhMe (2:1, 30 ml x 5). La capa de AcOET/PhMe y los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (40 ml x 3) y solución acuosa saturada de NaCl (40 ml x 1), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en vacío a una temperatura del baño por debajo de 70ºC, obteniéndose el compuesto del título prácticamente puro (7,66 g, rend. global de 98,0% a partir de (3S*,4R*)-1-t.butildimetilsilil-3-(2-clorometil-2-propenil)-4-fenil-2-azetidinona) como un aceite de color rojo-naranja.
IR_{max} (película): 3320 (d), 1728 (f), 1650 (d), 1165 (f), 900 (m), 738 (m), 698 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,41-7,14 (m, 5H), 4,88 (s anc, 1H), 4,75 (s anc, 1H), 4,09 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,68 (d anc, J = 14,0 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,43 (d anc, J = 14,0 Hz, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 2,83-2,62 (m, 1H), 1,78 (s anc, 1H, NH)
ppm.
El producto se usó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(7). (2R*,3S*)-3-metoxicarbonil-5-metilen-2-fenilpiperidina
A una mezcla en agitación de (2R*,3S*)-3-metoxicarbonil-5-metilen-2-fenilpiperidina (8,58 g, 37,1 mmol),
NaHCO_{3} (6,23 g, 74,2 mmol) y H_{2}O (75,0 ml) se añadió una solución de dicarbonato de di.t.butilo [(Boc)_{2}O, 9,72 g, 44,5 mmol] en THF (5,0 ml); al añadir se desprendió violentamente CO_{2} gas. La mezcla de color amarillo pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se sometió a extracción con AcOEt (70 ml x 3). Se combinaron los extractos en AcOEt y la combinación se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite naranja (14,35 g). Por cromatografía rápida de éste sobre sílice (Kieselgel 60, 150 g), eluyendo con n-hexano/AcPOEt (50:1/20:1) se obtuvo el compuesto del título (11,91 g, 96,9%) como un aceite casi incoloro, relativamente inestable.
IR_{max} (película): 1735 (f), 1697 (f), 1685 (f), 1650 (hombro, m, 1H), 1170 (f), 895 (f), 765 (m), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,36-7,17 (m, 5H), 4,95 (s anc, 1H), 4,89 (s anc, 1H), 4,40-4,20 (m 1H), 3,80-3,35 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,84-2,57 (m, 2H), 1,42 (s anc, 9H) ppm.
(8). Una mezcla de (2R*,3S*,5S*)- y (2R*,3S*5R*)-1-t.butoxicarbonil-5-hidroximetil-3-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina
A una solución en agitación de (2R*,3S*)-3-metoxicarbonil-5-metilen-2-fenilpiperidina (9,90 g, 29,9 mml) y (Ph_{3}P)_{3}RhCl (1,38 g, 1,50 mmol) en THF seco (150 ml) se añadió una solución 1,0 M de catecolborano en THF (Aldrich, 89,7 ml, 89,7 mmol) a gotas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante, de color rojo oscuro, se dejó en agitación durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con hielo y luego se añadió cuidadosamente MeOH (150 ml). Se añadieron sucesivamente solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} (60,0 ml, 35,7 mmol) y solución acuosa de H_{2}O_{2} al 30% (99,0 ml, 874 mmol) y la mezcla negra se agitó durante 1,5 horas mientras que se enfriaba con hielo. La mezcla se concentró en vacío a una temperatura del baño entre 40 y 50ºC. El residuo acuoso se sometió a extracción con AcOEt (70 ml x 5). Los extractos en AcOEt combinados se lavaron (x 4) con solución acuosa 1,0 M de NaOH enfriada con hielo y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}), se trataron con carbón activo y se concentraron en vacío, obteniéndose un jarabe rojo oscuro. Por cromatografía rápida de este, eluyendo con n-hexano/AcOEt (10:1/5:1/3:1) dió una mezcla de los compuestos del título (9,17 g, 87,8%) como un aceite viscoso de color amarillo pálido.
IR_{max} (película): 3450 (f), 1730 (f), 1680 (anc, f), 1290 (anc, f), 1150 (anc, f), 1040 (f), 765 (d), 738 (m), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: en parte 3,61 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}), 1,53, 1,50 y 1,48 (cada uno, s, total 9H, NCO_{2}C_{6}H_{9}t) ppm.
(9). Una mezcla de (2R*,3S*,5S*)- y (2R*,3S*,5R*)-5-hidroximetil-3-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina
Se disolvió en MeOH (50 ml) una mezcla de (2R*,3S*,5S*)-y (2R*,3S*5R*)-1-t.butoxicarbonil-5-hidroximetil-3-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina (19,31 g, 55,26 mmol) y se añadió a temperatura ambiente Reactivo 10, cloruro de hidrógeno metanol (Tokyo Kasei, 50 ml). Después de agitar la solución resultante y mantenerla a reflujo suave durante 1,5 horas, se añadió una cantidad adicional de Reactivo 10, cloruro de hidrógeno metanol (Tokyo Kasei, 100 ml). Se continuó agitando mientras que se mantenía el calentamiento a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción, de color amarillo brillante, se concentró luego en vacío. El residuo se enfrió con hielo, se basificó a pH 9-10 con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. Se separaron por filtración a través de celita los precipitados inorgánicos y la torta de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Del filtrado y los lavados combinados se separó la capa de CH_{2}Cl_{2} y la capa acuosa se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}. La capa de CH_{2}Cl_{2} y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose una mezcla de los compuestos del título (12,89 g, 93,5%) como un aceite rojo oscuro.
IR_{max} (película): 3320 (f), 1720 (f), 1605 (d), 1497 (m), 1195 (f), 1170 (f), 740 (m), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,40-7,16 (m, 5H), 4,40 (d, J = 5,1 Hz, 0,33H), 3,90 (d, J = 3,7 Hz, 0,67H), 3,60 (d, J = 6,6 Hz, 0,66H), 3,52-3,40 (m, 0,67H), 3,49 (d, J = 4,8 Hz, 1,34H), 3,48 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,10-2,99 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 12,6, 4,0 Hz, 0,33 H), 2,72 (dd, J = 12,6, 7,7 Hz, 0,33H), 2,53 (dd, J = 12,8, 11,4 Hz, 0,67H), 2,25-1,93 (m, 4H), 1,93-1,76 (m, 0,33H), 1,65 (ddd, J = 14,3, 14,3, 5,4 Hz, 0,67) ppm.
El producto se empleó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(10). (2R*,3S*,5S*)- y (2R*,3S*,5R*)-5-(t.butildimetilsililoxi)-metil-3-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina
Una mezcla de (2R*,3S*,5S*)- y (2R*,3S*,5R*)-5-hidroximetil-3-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina (12,89 g,
51,70 mmol) se disolvió en DMF (30 ml) y se añadió en porciones, sucesivamente, imidazol (8,80 g, 129,3 mmol) y TBDMS-Cl (9,35 g, 62,0 mmol) a temperatura ambiente; al añadir TBDMS-Cl, se produjo un desprendimiento de calor. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción de color amarillo oscuro es diluyó con AcOEt/PhMe (2:1, 300 ml), se lavó con H_{2}O (30 ml x 3) y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite de color naranja (18,36 g). Por cromatografía rápida de éste sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 320 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (600:1/500:1/400:1/300:1/200:1) se obtuvo el compuesto del título (2R*,3S*,5S*)-,(11,46 g, 61,0%) como un aceite amarillo pálido.
IR_{max} (película): 3320 (d), 1725 (f), 1605 (d), 1495 (d), 1250 (f), 1165 (f), 1105 (f), 838 (f), 775 (m), 698 (m) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,35-7,17 (m, 5H), 3,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,53-3,34 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 13,2 11,5 Hz, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H) ppm.
Fluyendo nuevamente con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (200:1/100:1/80:1/40:1) se obtuvo el compuesto (2R*,3S*,5R*)- del título (4,86 g, 25,9%) como un aceite amarillo pálido.
IR_{max} (película): 3340 (d), 1730 (f), 1602 (d), 1495 (m), 1250 (f), 1195 (f), 1110 (f), 835 (f), 777 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,38-7,17 (m, 5H), 4,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,06 (ddd, J = 10,3, 5,1, 5,1 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 12,6, 4,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 12,6, 8,8 Hz, 1H), 2,13-1,95 (m, 1H), 1,95-1,73 (m, 1H), 1,65 (s anc, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,031 (s, 3H), 0,027 (s, 3H) ppm.
(11). (2R*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-3-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina
A una mezcla en agitación y enfriada con hielo de (2R*,3S*,5S*)-5-(t.butildimetilsililoxi)-metil-3-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina (11,46 g, 31,52 mmol), NaHCO_{3} (3,97 g, 47,3 mmol), H_{2}O (80,0 ml) y THF (10,0 ml) se añadió una solución de cloroformiato de bencilo (Cbz-Cl, 5,92 g, 34,67 mmol) en THF (15,0 ml). El material gomoso precipitado se dispersó añadiendo AcOEt (40,0 ml). Después de agitar la suspensión lechosa resultante durante 2,5 horas mientras que se enfriaba con hielo, se separó la capa orgánica de la mezcla y la capa acuosa se sometió a extracción con AcOEt (40 ml x 4). La capa orgánica y los extractos en AcOEt combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose un aceite amarillo (16,56 g). Por cromatografía rápida de éste sobre gel de SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 200 g), eluyendo con n-hexano/AcOEt (60:1/30:1/20:1) se obtuvo el compuesto del título (13,88 g, 88,5%) como un aceite de color amarillo pálido.
IR_{max} (película): 1735 (f), 1700 (f), 1498 (m), 1290 (f), 1253 (f), 1100 (f), 775 (f), 740 (m), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,42-7,28 (m, 6H), 7,28-7,16 (m, 4H), 5,98-5,87 (m, 1H), 5,31-5,10 (m, 2H), 3,92 (dm, J = 13,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 10,1, 9,7 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 10,1, 7,9 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 11,2, 5,6, 5,6 Hz, 1H), 3,12-2,95 (m, 1H), 2,24-2,06 (m, 1H), 2,06-1,93 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,02 (s, 6H) ppm.
(12). (2R*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-3-carbamoil-2-fenilpiperidina
Bajo atmósfera de N_{2}, se añadió a gotas una solución 2,0 M de Me_{3}Al en PhMe (Aldrich, 140 ml, 280 mmol) a una suspensión en agitación, enfriada con hielo, de NH_{4}Cl (14,92 g, 279 mmol) en PhMe seco (280 ml). Finalizada la adición, la mezcla de reacción se dejó sometida a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos; en este momento, desapareció completamente el NH_{4}Cl sólido y resultó una solución homogénea clara. A ésta se añadió a gotas, a temperatura ambiente, una solución de (2R*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-3-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina (13,88 g, 27,89 mmol) en PhMe seco (30,0 ml); al añadir, la mezcla se enturbió. La mezcla turbia se enfrió en baño de hielo y se añadió cuidadosamente agua (80,0 ml, 4,40 mol), desprendiéndose H_{2} violentamente. Los precipitados blancos resultantes se separaron por filtración a través de celita y se lavaron con AcOEt (80 ml x 5). El filtrado se combino con los lavados de AcOEt y la combinación se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (x 2), se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite viscoso incoloro (13,76 g). Por cromatografía rápida de éste sobre SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 100 g), eluyendo con N-hexano/AcOEt (5:1/2:1/1:1) se obtuvo el compuesto del título (11,10 g, 82,4%) como un jarabe incoloro.
IR_{max} (película): 3405 (f), 3340 (f), 3200 (f), 3100 (d), 3070 (m), 3045 (m), 1735 (m), 1675 (anc, mf), 1610 (f), 1498 (f), 1160 (f), 1100 (f), 836 (f), 775 (f), 737 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,42-7,18 (m, 10H), 5,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,67 (s anc, 1H), 5,47 (s anc, 1H), 5,20 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,91 (d anc, J = 13,9 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 10,0, 6,8 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 10,0, 7,7 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1H), 2,98 (ddd, J = 17,6, 5,1, 4,8 Hz, 1H), 2,25-1,91 (m, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,0 2 (s, 6H) ppm.
(13). (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)amino-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-2-fenilpiperidina
Una mezcla de (2R*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-5-(t.butildimetisililoxi)metil-3-carbamoil-2-fenilpiperidina
(11,1 g, 23,0 mmol) y t.BuOH (200 ml) se agitó y calentó a una temperatura del baño de 80ºC. A la mezcla homogénea resultante se añadió Pb(OAc)_{4} (17,3 g, 39,1 mmol) en una porción a esa temperatura. Al efectuar la adición, la mezcla de reacción tomó un color amarillo-castaño, y se agitó y calentó a reflujo durante 45 minutos. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (aprox. 200 ml), ocasionalmente enfriando con hielo. Los precipitados de color castaño se separaron por filtración con celita y se lavaron con AcOEt. El filtrado y los lavados en AcOEt combinados se concentraron en vacío, obteniéndose un residuo acuoso del que precipitaban sólidos blancos en el transcurso de la concentración. El residuo se sometió a extracción con AcOEt (60 ml x 4). Los extractos en AcOEt combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose un aceite viscoso incoloro (14,18 g). Éste se cristalizó en n-hexano (aprox. 30 ml)/AcOEt (aprox. 2 ml), obteniéndose el compuesto del título (11,42 g, 89,5%) como polvo blanco. Las aguas madre concentradas en vacío (1,02 g) se purificaron por cromatografía rápida sobre gel de sílice [Merck Kieselgel 60, 15,0 g; n-hexano/AcOEt (30:1/20:1)], obteniéndose una cantidad adicional del compuesto del título (0,68 g, 5,3%); en total se obtuvieron 12,10 g (94,8%). p.f. 119-119,5ºC (polvo blanco)
IR_{max} (nujol): 3330 (f), 1700 (f), 1685 (f), 1520 (f), 1248 (f), 1160 (f), 1118 (f), 858 (f), 840 (f), 780 (f), 770 (f), 763 (f), 738 (m), 710 (f), 698 (m) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,41-7,20 (m, 10H), 7,10 (s anc, 1H), 5,35 (d anc, J = 5,9 Hz, 1H), 5,13 (s anc, 0,6H), 5,08 (s anc, 0,4H), 5,01 (s anc, 0,7H), 4,96 (s anc, 0,3H), 4,28-4,05 (m, 2H), 3,93-3,80 (m, 1H), 3,73-3,55 (m, 3H), 2,30-2,16 (m, 1H), 1,77-1,60 (m, 1H), 1,40 (s anc, 7,5H), 0,88 (s anc, 10,5H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H) ppm.
(14). (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)amino-5-hidroximetil-2-fenilpiperidin
A una suspensión en agitación y enfriada con hielo de (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)-amino-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-2-fenil-piperidina (12,0 g, 21,81 mmol) y tamices moleculares A4 (MS 4A, polvo activado, AldricH; 15,0 g) en THF seco (100 ml) se añadió a gotas una solución 1,0 M de (n.Bu)_{4}NF en THF (Aldrich, 26,2 ml, 26,2 mmol). Terminada la adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La zeolita se separó por filtración con ayuda de celita y se lavó con THF. Al filtrado combinado con los lavados se añadió H_{2}O (50,0 ml) y la mezcla se neutralizó con solución acuosa 1,0 M de AcOH (1,0 ml). El disolvente THF se evaporó en vacío y el residuo acuoso se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (40 ml x 4). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (x 1), H_{2}O (x 2) y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose un sólido de color naranja pálido (12,82 g). Por cromatografía rápida de éste sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 120 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH(300:1/150:1) se obtuvo un sólido blanco (7,81 g) que se recristalizó en AcOEt/n-hexano, obteniéndose el compuesto del título (7,05 g, 73,4%) como un polvo blanco. De las aguas madre de color amarillo pálido (0,16 g) se recuperó una cantidad adicional del compuesto del título (0,08 g, 0,83%); se obtuvieron en total 7,13 g (74,3%). p.f. 121,0-124,0ºC (polvo blanco).
IR_{max} (nujol): 3300 (f), 1712 (f), 1699 (f), 1671 (f), 1538 (f), 1498 (d), 1263 (f), 1170 (f), 1050 (f), 738 (m), 699 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,43-7,24 (m, 1,0H), 7,28-7,13 (m, 1H), 5,48 (d anc, J = 5,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,03 (d anc, J = 12,5 Hz, 1H), 4,31-4,13 (m, 1H), 3,99 (dd anc, J = 14,5, 4,1 Hz, 1H), 3,75-3,58 (m, 2H), 3,36 (dd anc, J = 14,5, 4,6 Hz, 1H), 2,88-2,11 (m, 2H), 1,97-1,75 (m, 2H), 1,39 (s, 9H) ppm.
(15). (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)amino-5-formil-2-fenilpiperidina
A una solución en agitación y enfriada con hielo de (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)-amino-5-hidroximetil-2-fenilpiperidina (2,50 g, 5,68 mmol) y Et_{3}N (3,55 ml, d 0,726, 25,5 mmol) en DMSO (25,0 ml) se añadió en porciones SO_{3} piridina (4,06 g, 25,5 mmol). La mezcla de color naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se vertió en agua-hielo (50 ml). La mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (30 ml x 4). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con solución acuosa saturada de ácido cítrico al 10% (x 2), H_{2}O x 1), solución saturada de NaHCO_{3} (x 1) y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, obteniéndose el compuesto del título en bruto (2,80 g, 100%) como un sólido de color amarillo pálido. Éste se empleó en la etapa siguiente sin purificarlo más. Una porción de él (0,112 g) se recristalizó en AcOEt/Et_{2}O para obtener una muestra analítica del compuesto del título (0,051 g). p.f. 125,0-127,0ºC (polvo blanco).
IR_{max} (nujol): 3300 (f), 1720 (hombro, f), 1710 (mf), 1698 (hombro, f), 1538 (f), 1500 (m), 1170 (f), 773 (m), 738 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 9,79 (s anc, 0,6H), 9,73 (s anc, 0,4H), 7,50-7,20 (m, 10H), 7,22 (s anc, 1H), 5,04-4,92 (m, 1H), 5,17 (d anc, J = 12,1 Hz, 1H), 5,11-4,98 (m, 1H), 4,68-4,54 (m, 0,6H), 4,54-4,39 (m, 0,4H), 4,,30-3,95 (m, 2H), 3,60-3,45 (m, 0,6H), 3,38-3,15 (m, 0,4H), 2,90-2,67 (m, 1H), 2,52-2,39 (m, 0,6H), 2,34-2,21 (m, 0,4H), 1,41 (s anc, 9H) ppm.
(16). (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)amino-5-metoxicerbonil-2-fenilpiperidina
A una solución en agitación, enfriada con hielo, de (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)-amino-5-formil-2-fenilpiperidina (2,80 g, 5,86 mmol) en bruto en THF (3,0 ml) y MeOH/H_{2}O (9:1, 10,0 ml) se añadió NaHCO_{3} sólido (17,2 g, 205,1 mmol). A esta suspensión se añadió una solución de Br_{2} en MeOH/H_{2}O (9:1, 20,5 ml, 41,0 mmol) a gotas enfriando con hielo. Finalizada la adición, la mezcla de reacción, de color rojo intenso, se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de color naranja-rojo se enfrió con hielo y se añadió Na_{2}S_{2}O_{3} sólido en porciones, agitando hasta que desapareció el color rojo debido al bromo en exceso. Los precipitados inorgánicos se eliminaron por filtración con ayuda de celita y se lavaron con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron el filtrado y los lavados con CH_{2}Cl_{2} y la combinación se concentró en vacío. Al residuo se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con AcOEt/CH_{2}Cl_{2} (4:1). Los extractos en AcOEt/CH_{2}Cl_{2} (4:1) combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (x 1) y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose un sólido amarillo (2.03 g). Por cromatografía rápida de éste sobre SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 35 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (30:1) se obtuvo un sólido blanco (1,19 g) que se recristalizó en AcOEt/n-hexano, obteniéndose el compuesto del título (1,01 g; rendimiento global, 36,7% a partir de (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxi-carbonil)amino-5-hidroximetil-2-fenilpiperidina en dos etapas). p.f. 128,0-129,0ºC (agujas finas).
IR_{max} (nujol): 3320 (f), 1735 (f), 1710 (mf), 1700 (mf), 1673 (mf), 1583 (f), 1498 (m), 1250 (f), 1175 (f), 1110 (f), 770 (m), 738 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,50-7,10 (m, 10H), 7,18 (s anc, 1H), 5,47 (d anc, J = 5,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,56-4,33 (m, 1H), 4,36-4,05 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,65-3,40 (m, 1H), 2,99-2,86 (m, 1H), 2,42-2,25 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 1H), 1,41 (s anc, 9H) ppm.
(17). (2S*,3S*,5S*)-3-amino-1-benciloxicarbonil-5-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina
Se agitó una suspensión de (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)amino-5-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina (1,01 g, 2,16 mmol) en Reactivo 10, cloruro de hidrógeno metanol(20 ml) y se calentó a reflujo durante 10 minutos; la mezcla de reacción se homogeneizó y se desprendió CO_{2} gas. Esta mezcla se concentró en vacío y el residuo siruposo se basificó con solución acuosa saturada de NaCO_{3}. La mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (x 4). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose el compuesto del título en bruto (0,789 g, 100%) como un jarabe amarillo pálido.
IR_{max} (película): 3375 (m), 3310 (d), 1730 (anc, f), 1700 (anc, f), 1603 (m), 1585 (m), 1497 (f), 1122 (f), 740 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,45-7,15 (m, 10H), 5,26 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 13,9, 2,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,56-3,43 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 13,9, 4,2 Hz, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,22 (ddd, J = 14,9, 4,0, 4,0 Hz, 1H), 1,95 (ddd, J = 14,9, 10,9 6,6 Hz, 1H) ppm.
(18). (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
A una solución en agitación de (2S*,3S*,5S*)-3-amino-1-benciloxicarbonil-5-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina (0,79 g, 2,16 mmol) y 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído (0,59 g, 2,70 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25,0 ml) se añadió NaB(OAc)_{3}H (0,69 g, 3,24 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción turbia se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas; el NaB(OAc)_{3}H añadido se disolvió gradualmente con agitación y disminuyó la turbiedad de la mezcla de reacción. Se añadió solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se separó de la mezcla la capa de CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados con la capa de CH_{2}Cl_{2} se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose un aceite de color amarillo pálido (1,55 g). La cromatografía rápida de éste sobre SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 32,0 g) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (300:1/200:1) dió el compuesto del título (1,15 g, 93,1%) como un jarabe incoloro que cristalizó espontáneamente en reposo en una nevera. Este producto se recristalizó en (i-Pr)_{2}O para obtener el compuesto del título analíticamente puro (1,058 g, 85,3%). p.f. 93,5-95,0ºC (agujas finas incoloras).
IR_{max} (nujol): 1730 (f), 1700 (f), 1610 (d), 1498 (f), 1220 (f), 1147 (f), 1110 (f), 1080 (f), 1055 (f), 1028 (f), 742 (f), 730 (f), 703 (f), 695 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,43-7,23 (m, 9H), 7,21 (s anc, 1H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,39 (d anc, J = 5,3 Hz, 1H), 5,16(d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 13,7, 1,8 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 3<H), 3,54 (dd, J = 13,7, 5,5 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J = 10,2, 5,5, 4,8 Hz, 1H), 2,89-2,28 (m, 1H), 2,24-2,01 (m, 1H), 1,54 (s anc, 2H) ppm.
(19). (2S*,3S*,5S*)-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
Se agitó bajo atmósfera de H_{2} (balón) durante una hora, a temperatura ambiente, una mezcla de (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina (1,007 g, 1,758 mmol) y Pd(OH)_{2} al 20%/C (0,258 g), THF (5,0 ml) y MeOH (30,0 ml). El catalizador se eliminó por filtración con ayuda de celita y se lavó con THF. El filtrado, combinado con los lavados de THF, se concentró en vacío, obteniéndose el compuesto del título (0,789 g, 100%) como un aceite amarillo pálido.
IR_{max} (película): 3340 (f), 1735 (f), 1718 (f), 1608 (m), 1250 (anc, f), 1150 (anc, f), 1033 (f), 810 (m), 750 (m), 700 (m) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,36-7,18 (m, 5H), 7,00 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,51 (ddd, J = 11,9, 3,7, 1,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,05 (dddd, J = 12,3, 11,9, 3,7, 3,7 Hz, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 11,9, 19,9 Hz, 1H), 2,37 (dm, J = 13,6 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 13,6, 12,3, 2,9 Hz, 1H), 1,68 (s anc, 2H, NHx2) ppm.
(20). Dihidrocloruro de (2S*,3S*,5S*)-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
A una solución de (2S*,3S*,5S*)-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina (0,856 g, 1,952 mmol) en MeOH (2,0 ml) se añadió una cantidad en exceso del Reactivo 10, cloruro de hidrógeno metanol (Tokyo Kasei, > 1,60 ml) hasta que la mezcla se acidificó suficientemente (pH<2); en el transcurso de la adición, precipitó un sólido blanco. Después de haber añadido Et_{2}O (1,5 ml), la mezcla heterogénea amarilla se dejó en reposo en una nevera durante la noche. Los sólidos blancos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con i-PrOH/(i-Pr)_{2}O (2:1) y se secaron en vacío calentando a 50ºC, obteniéndose el dihidrocloruro (0,933 g, 93,6%) como un polvo blanco. p.f. 217,8-218,3ºC.
IR_{max} (nujol): 3230-2150 (anc, f), 1748 (f), 1620 (d), 1580 (m), 1557 (m), 1502 (f), 1272 (f), 1238 (f), 1210 (f), 1173 (f), 1152 (f), 1130 (f), 1030 (f), 858 (m), 810 (m), 770 (m), 752 (m), 700 (f), 687 (m) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,69-7,58 (m, 2H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,38-7,26 (m, 2H), 7,02 (d anc, J = 8,8 Hz, 1H), 4,93 (s anc, 1H), 4,10-3,80 (m, 1H), 3,87 (d anc, J = 12,84 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s anc, 2H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,60-3,05 (m, 8H), 2,63 (d anc, J = 12,8 Hz, 1H), 2,19 (dd anc, J = 12,8, 12,8 Hz, 1H) ppm.
(21). Dihidrocloruro de (2S*,3S*,5S*)-5-carboxi-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
A una suspensión de dihidrocloruro de (2S*,3S*,5S*)-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-amino]-2-fenilpiperidina (0,197 g, 0,385 mmol) en MeOH (6,0 ml) se añadió solución acuosa 6 M de HCl (8,0 ml) y la mezcla se agitó y calentó a reflujo suave durante 1 hora; la mezcla se hizo homogénea al calentarla. Después de añadir HCl concentrado (7,0 ml), se continuó agitando y calentando a reflujo durante 2 horas más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetona. Después de enfriar con hielo la mezcla, se recogieron por filtración los sólidos blancos precipitados, se lavaron con acetona, se secaron en vacío calentando a 60ºC durante la noche, obteniéndose así el hidrocloruro del título (0,138 g, 71,8%) como placas blancas.
14
p.f. 207,8-211,8ºC.
IR_{max} (nujol): 3270-2200 (anc, f), 1760 (f), 1745 (f), 1580 (d), 1550 (m), 1500 (f), 1253 (f), 1238 (f), 1210 (f), 1180 (f), 1157 (f), 1125 (m), 1026 (m), 810 (m), 759 (m), 723 (m), 700 (f), 680 (d) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,69-7,55 (m, 2H), 7,56-7,40 (m, 3H), 7,37-7,24 (m, 2H), 7,00 (d anc, J = 8,4 Hz, 1H), 4,88 (s anc, 1H), 4,00-3,75 (m, 1H), 3,85 (d anc, J = 13,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69-3,55 (m, 1H), 3,67 (s anc, 2H), 3,57-3,10 (m, 6H), 2,69-2,50 (m, 1H), 2,26-2,04 (m, 1H) ppm.
(22). (2S*,3S*,5S*)-3-amino-1-benciloxicarbonil-5-hidroximetil-2-fenilpiperidina
Se agitó y calentó a reflujo durante 15 minutos una suspensión de (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t-butoxicarbonil)amino-5-hidroximetil-2-fenilpiperidina (0,60 g, 1,36 mmol) en Reactivo 10, cloruro de hidrógeno metanol (Tokyo Kasei, 10,0 ml); la mezcla de reacción se homogeneizó al calentarla. La mezcla se concentró luego en vacío. El residuo siruposo de color amarillo pálido se basificó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se secaron y concentraron en vacío, obteniéndose el compuesto del título en bruto (0,500 g, 100%) como un aceite rojo.
IR_{max} (película): 3380 (f), 3300 (f), 1700 (f), 1683 (f), 1603 (d), 1585 (d), 1495 (m), 1130 (m), 1077 (m), 1048 (m), 740 (m), 698 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,43-7,13 (m, 10H), 5,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 13,9, 2,0 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,49 (dd, J = 13,9, 4,6 Hz, 1H), 3,54-3,33 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,92 (ddd, J = 13,9, 9,9, 7,3 Hz, 1H), 1,65 (ddd, J = 13,9, 4,8, 4,5 Hz, 1H), 1,65-1,26 (m, 3H) ppm.
El producto se usó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(23). (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-5-hidroximetil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
A una solución en agitación de (2S*,3S*,5S*)-3-amino-1-benciloxicarbonil-5-hidroximetil-2-fenilpiperidina (0,50 g, 1,36 mmol) y 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído (0,37 g, 1,70 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20,0 ml) se añadió en porciones NaB(OAc)_{3}H (0,43 g, 2,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se basificó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos y la combinación se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite rojo (0,90 g) que solidificó espontáneamente al estar en reposo en una nevera (4ºC). Por cromatografía rápida del aceite sobre SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 18,0 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (300:1/200:1/100:1) se obtuvo el compuesto del título (0,678 g, 91,6%) como un jarabe incoloro.
IR_{max} (película): 3450 (f), 1698 (f), 1682 (f), 1670 (f), 1498 (f), 1230 (anc, f), 1160 (ans, f), 1030 (f), 738 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,44-7,21 (m, 9H), 7,18 (s anc, 1H), 7,04 (d anc, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (s anc, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,40-5,27 (m, 1H), 5,17 (d, J = 121,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,03 (d anc, J = 13,9 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,70-3,41 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,23-3,11 (m, 1H), 2,20-1,95 (m, 2H), 1,70-1,45 (m, 3H) ppm.
(24). (2S*,3S*,5S*)-5-hidroximetil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
A una solución de (2S*,3S*,5S*)-1-benciloxicarbonil-5-hidroximetil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina (0,545 g, 1,00 mmol) y HCO_{2}NH_{4} (0,252 g, 4,00 mmol) en MeOH (15,0 ml) se añadió de una vez Pd(OH)_{2} al 20%/C (0,159 g). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 30 minutos. El catalizador se separó por filtración con CelitE y se lavó con MeOH. Se combinaron el filtrado y los lavados y la combinación se concentró en vacío, obteniéndose un residuo siruposo amarillo, que se basificó con solución acuosa 1 M de NaOH. La mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}; se combinaron los extractos y la combinación se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró en vacío, obteniéndose un aceite amarillo pálido (0,419 g). Por cromatografía rápida de éste sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 4,0 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (30:1/20:1) se obtuvo el compuesto del título (0,380 g, 92,7%) como un aceite amarillo.
IR_{max} (película): 3320 (anc, f), 1608 (m), 1498 (f), 1487 (f), 1230 (anc, f), 1160 (anc, f), 1030 (f), 810 (m), 740 (m), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,40-7,20 (m, 5H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,60-3,47 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,38 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 1,5, 11,5 Hz, 1H), 2,28-2,10 (m, 1H), 2,12 (dm, J = 12,9 Hz, 1H), 1,69 (s anc, 3H; NHx2+OH), 1,35 (ddd, J = 12,9, 12,9, 2,8 Hz, 1H) ppm.
(25). Dihidrocloruro de (2S*,3S*,5S*)-5-hidroximetil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
A una solución de (2S*,3S*,5S*)-5-hidroximetil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenil-piperidina (0,455 g, 1,11 mmol) en i-PrOH se añadió Reactivo 10, cloruro de hidrógeno metanol (Tokyo Kasei) hasta acidificar (pH aprox. 2) la mezcla. Los volátiles se eliminaron en vacío. El residuo o siruposo amarillo se cristalizó en (i-Pr)_{2}O. La mezcla se dejó en reposo en una nevera (4ºC) durante la noche; se recogieron por filtración los cristales blancos, se lavaron con (i-Pr)_{2}O y se secaron en vacío, obteniéndose el hidrocloruro del título (0,460 g, 86,0%). Se obtuvo una cantidad adicional (0,021 g, 3,9%) del hidrocloruro del título como segunda cosecha; en total se obtuvieron 0,481 g (89,9%). p.f. 188,0-192,0ºC (polvo blanco).
Ir_{max} (nujol): 3450 (f), 3250-2330 (anc, f), 1580 (m), 1555 (f), 1502 (f), 1260 (f), 1213 (f), 1030 (f), 817 (m), 755 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,75-7,62 (m, 2H), 7,58-7,41 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,5, Hz, 1H), 4,89 (s anc, 1H), 4,10-3,79 (m, 2H), 3,70 (s anc, 3H), 3,57-3,10 (m, 9H), 2,97 (dd anc, J = 11,6, 11,6 Hz, 1H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,35-2,17 (m, 1H), 2,00-1,78 (m, 1H) ppm.
\newpage
(26). (2R*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-3-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina
A una solución sometida a agitación y enfriada en hielo de (2R*,3S*,5R*)-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-3-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina (4,86 g, 13,4 mmol), NaHCO_{3} (1,68 g, 20,1 mmol), THF (5,0 ml) y H_{2}O (30,0 ml) se añadió Cbz-Cl (2,51 g, 14,7 mmol) y la mezcla se agitó, mientras que se enfriaba en baño de hielo, durante 30 minutos. La mezcla se sometió a extracción con AcOEt (40,0 ml x 3). Los extractos en AcOEt combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose un aceite viscoso de color amarillo pálido (6,82 g). Por cromatografía rápida del aceite sobre sílice (Merck Kieselgel 60, 80,0 g), eluyendo con n-hexano/AcOEt (30:1/20:1) se obtuvo el compuesto del título (6,51 g, 97,9%) como un aceite viscoso incoloro,
IR_{max} (película): 1735 (f), 1700 (f), 1605 (d), 1585 (d), 1495 (m), 1250 (f), 1115 (f), 775 (f), 740 (m), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,45-7,31 (m, 4H), 7,31-7,15 (m, 6H), 6,05 (d, J = 5,5 Hz, 0,6 H), 5,87 (d, J = 5,5 Hz, 0,4H), 5,32-5,10 (5,30, 5,25, 5,21, 5,18 y 5,13; m, 2H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,65-3,45 (m, 2,4H), 3,60 (s anc, 3H), 3,40 (dd, J = 9,9, 6,6 Hz, 0,6H), 3,08-2,91 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 11,7, 11,7 Hz, 0,4H), 2,52 (dd, J = 13,6, 11,7 Hz, 0,6H), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,98-1,70 (m, 2H), 0,86 (s, 3,6H), 0,83 (s, 5,4H), 0,026, 0,018 y 0,008 (cada uno s, total 6H) ppm.
(27). (2R*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-3-carbamoil-2-fenilpiperidina
Bajo atmósfera de N_{2}, se añadió a gotas una solución 2,0 M de Me_{3}Al en hexanos (Aldrich, 66,0 ml, 132 mmol) a una suspensión en agitación, enfriada en baño de hielo, de NH_{4}Cl (7,00 g, 131 mmol) en PhMe seco (130,0 ml). Finalizada la adición, la mezcla de reacción se dejó sometida a agitación a temperatura ambiente. En el momento en que cesó el desprendimiento de H_{2} gas, la mezcla se volvió gelatinosa. Se añadió PhMe seco (20,0 ml) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta suspensión blanca se añadió a gotas una solución de (2R*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-3-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina (6,51 g, 13,1 mmol) en PhMe seco (20,0 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó durante la noche (aprox. 21 horas) a una temperatura del baño de 50ºC; la mezcla se hizo homogénea al agitar y luego se enturbió nuevamente. La mezcla se enfrió en baño de hielo y se añadió cuidadosamente H_{2}O (40,0 ml). La mezcla gelatinosa resultante se filtró a través de un taco de celita y la torta de filtración se lavó con AcOEt (80 ml x 4). Los lavados de AcOEt combinados con el filtrado se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 2), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose un aceite viscoso incoloro (6,56 g) que cristalizó espontáneamente en reposo a temperatura ambiente. Los sólidos se recristalizaron en AcOEt/hexano, obteniéndose el compuesto del título (4,75 g, 75,2%). Las aguas madre recuperadas, de color amarillo pálido, se purificaron por cromatografía rápida [SiO_{2}, Merck Kieselgel 60, 15,0 g; n-hexano/AcOEt (8:1/5:1/1:1)], obteniéndose una cantidad adicional (0,44 g, 7,0%) del compuesto del título; se obtuvieron en total 5,19 g (82,1%). p.f. 120,0-122,5ºC (agujas finas incoloras).
IR_{max} (nujol): 3390 (f), 3180 (m), 1673 (mf), 1630 (hombro, m), 1500 (d), 1662 (f), 1100 (f), 838 (f), 773 (m), 735 (m), 695 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,55-7,21 (m, 10H), 5,91 (d, J = 5,1 Hz, 0,7H), 5,84 (s anc, 0,7H), 5,79 (d, J = 4,8 Hz, 0,3H), 5,42 (s anc, 1,3H), 5,34 (d, J = 12,5 Hz, 0,3H), 5,24 (d, J = 12,2 Hz, 0,7H), 5,19 (d, J = 12,2 Hz, 0,7H), 5,13 (d, J = 12,5 Hz, 0,3H), 4,24-4,04 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 1,3H), 3,39 (dd, J = 10,3, 6,6 Hz, 0,7H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 13,2, 10,6 Hz, 0,3H), 2,53 (dd, J = 13,6, 11,4 Hz, 0,7H), 2,10-1,70 (m, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,83 (3, 6H), 0,03 (s, 2H), 0,01 (s, 4H) ppm.
(28). (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)amino-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-2-fenilpiperidina
Se disolvió (2R*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-3-carbamoil-2-fenilpiperidina (5,19 g, 10,8 mmol) en t.BuOH (100 ml) calentando a una temperatura del baño de 70ºC. A la mezcla homogénea resultante se añadió de una vez Pb(OAc)_{4} (90%, 8,10 g, 18,3 mmol).La mezcla de reacción roja se agitó y se calentó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla, de color castaño oscuro, se enfrió con hielo y luego se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (aprox. 90 ml). Los precipitados inorgánicos de color castaño oscuro se separaron por filtración con Celite y se lavaron con AcOEt. Se combinaron el filtrado y los lavados con AcEOt y la combinación se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose el compuesto del título en bruto (6,35 g, 100%) como un aceite viscoso de color amarillo pálido.
IR_{max} (película): 3450 (hombro, m), 3350 (f), 1718 (mf), 1700 (mf), 1682 (mf), 1250 (f), 1165 (f), 1110 (f), 838 (f), 778 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,51-7,19 (m, 10H), 7,13 (s anc, 1H), 5,59-5,37 (m, 1H), 5,19 y 5,14 (cada uno s anc, total 1H), 5,11-4,94 (m, 1H), 4,26-4,00 (m, 2H), 3,71-3,46 (m, 2H), 3,26-3,00 (m, 1H), 2,06-1,70 (m, 2H), 1,40 (s anc, 9H), 0,91 (s anc, 9H), 0,05 (s anc, 6H) ppm.
El producto se empleó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
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(29). (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)amino-5-hidroximetil-2-fenilpiperidina
A una solución en agitación y enfriada en baño de hielo de (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbo-
nil)amino-5-(t.butildimetilsililoxi)metil-2-fenilpiperidina (6,35 g, 10,8 mmol) en THF seco (45,0 ml) se añadió a gotas una solución 1,0 M de (n-Bu)_{4}NF en THF (Aldrich, 13,0 ml, 13,0 mmol). Después de haber agitado a temperatura ambiente durante 1 hora la mezcla de reacción de color naranja resultante, se añadió MS 4A (polvo activado, Aldrich; 8,0 g). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora más. La zeolita se eliminó pro filtración con ayuda de celita y se lavó con THF. La combinación del filtrado y los lavados con THF se ajustó a neutralidad con solución acuosa 1,0 M de AcOH y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se concentró en vacío y el residuo acuoso se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (20,0 ml x 4). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, resultando un aceite de color naranja (7,47 g). Por cromatografía rápida de éste sobre sílice (Merck Kiselgel 60, 75,0 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (200:1/150:1/100:1) se obtuvo un sólido blanco (4,71 g) que se recristalizó en AcOEt/n-hexano, obteniéndose el compuesto del título [4,11 g, en total 86,5% a partir de (2R*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-5-(t-butildimetilsililoxi)metil-3-carbamoil-2-fenilpiperidina en dos etapas] como polvo blanco. p.f. 132,0-134.0ºC.
IR_{max} (nujol): 3485 (f), 3303 (f), 1690 (hombro, mf), 1675 (mf), 1605 (d), 1538 (mf), 1500 (m), 1288 (f), 1170 (f), 1075 (f), 733 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,48-7,20 (m, 10H), 7,16 (s anc, 1H), 5,48 (s anc, 1H), 5,17 (s anc, 0,25H), 5,13 (s anc, 0,75H), 5,05 (s anc, 0,75H), 5,00 (s anc, 0,25H), 4,37-4,00 (m, 2H), 3,73-3,56 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 12,8, 12,8 Hz, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H), 2,05-1,82 (m, 1H), 1,68-1,47 (m, 2H), 1,40 (s anc, 9H) ppm.
(30). (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)amino-5-formil-2-fenilpiperidina
A una solución en agitación y enfriada con hielo de (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)-amino-5-hidroximetil-2-fenilpiperidina (0,50 g, 1,14 mmol) y Et_{3}N (0,71 ml, d 0,726, 5,11 ml) en DMSO (8,0 ml) se añadió SO_{3} piridina (0,81 g, 5,11 mol) en porciones. Finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua-hielo (10,0 ml) y la mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (x 5). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (x 3), H_{2}O (x 1), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (x 1) y solución acuosa saturada de NaCl (x 1), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose el compuesto del título (0,535 g, 100%) como un sólido blanco. Éste se empleó en la etapa siguiente sin purificarlo más. Una parte de él (0,063 g) se recristalizó en AcOEt/n-hexano, obteniéndose una muestra analítica del compuesto (0,044 g). p.f. 124,0-125,0ºC (polvo blanco):
IR_{max} (nujol): 3300 (f), 1720 (hombro, f), 1710 (mf)), 1695 (mf), 1675 (mf), 1605 (d), 1537 (f), 1500 (m), 1288 (f), 1170 (f), 1072 (f), 773 (m), 736 (f), 698 f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 9,79 (s, 0,12H), 9,73 (s, 0,88H), 7,40-7,15 (m, 11H), 5,50 (d anc, J = 5,5 Hz, 0,88H), 5,46 (d anc, J = 5,5 Hz, 0,12H), 5,17 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,60 (dm, J = 14,1 Hz, 0,12H), 4,45 (dm, J = 14,1 Hz, 0,88H), 4,32-3,90 (m, 1H), 3,21 (dd, J = 13,9, 11,7 Hz, 1H), 2,90-2,68 (m, 1H), 2,45 (dm, J = 12,7 Hz, 0,12H), 2,27 (dm, J = 12,7 Hz, 0,88H), 1,80 (ddd, J = 12,7, 12,7, 12,7 Hz, 1H), 1,41 (s anc, 9H) ppm.
(31). (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)amino-5-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina
A una solución en agitación y enfriada con hielo de (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)-amino-5-formil-2-fenilpiperidina (0,45 g, 1,03 mmol), NaHCO_{3} (3,55 g, 39,9 mmol), THF (3,0 ml) y MeOH/H_{2}O (9:1, 12,0 ml) se añadió a gotas una solución madre 2,0 M de bromo en MeOH/H_{2}O (9:1, 3,99 ml, 7,98 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción resultante, de color rojo-naranja, a temperatura ambiente durante 2 horas y 35 minutos, la mezcla se enfrió en baño de hielo y luego se añadió a la mezcla Na_{2}S_{2}O_{3} sólido para eliminar el color naranja debido al bromo en exceso. Los precipitados inorgánicos se separaron por filtración con celita y se lavaron con CH_{2}Cl_{2}. Los lavados de CH_{2}Cl_{2}, combinados con el filtrado, se concentraron en vacío. El residuo se diluyó con agua y se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos y la combinación se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un sólido blanco (0,52 g). Por cromatografía rápida de éste sobre SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 13,0 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/AcOEt (150:1/100:1) se obtuvo el compuesto del título (0,34 g, 70,8%) como un sólido blanco. Una porción de él se recristalizó en AcOEt/hexano, obteniéndose una muestra analítica del compuesto del título como agujas finas blancas. p.f. 128,0-129,0ºC.
IR_{max} (nujol): 3420 (f), 3310 (m), 1738 (mf), 1700 (mf), 1672 (mf), 1610 (d), 1590 (d), 1515 (m), 1510 (mf), 1220 (mf), 1170 (f), 1153 (f), 775 (f), 755 (f), 710 (f), 700 (f) cm ^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,48-7,15 (m, 11H), 5,56-5,41 (m, 1H), 5,16 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,50-4,00 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 13,6, 12,5 Hz, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,89 (ddd, J = 12,7, 12,7, 12,7 Hz, 1H), 1,40 (s anc, 9H) ppm.
(32). (2S*,3S*,5R*)-3-amino-1-benciloxicarbonil-5-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina
Se agitó y calentó a reflujo durante 30 minutos una suspensión de (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.buto-
xicarbonil)amino-5-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina (1,11 g, 2,37 mmol) en Reactivo 10, cloruro de hidrógeno metanol (Tokyo Kasei, 20,0 ml); al calentar se produjo un violento desprendimiento de CO_{2} gas y la mezcla de reacción se hizo homogénea. La mezcla de reacción se concentró luego en vacío, obteniéndose un residuo sólido que se basificó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}, se combinaron los extractos en CH_{2}Cl_{2} y la combinación se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose el compuesto del título 0,777 g, 89,0%) como un aceite viscoso amarillo pálido.
IR_{max} (película): 3380 (m), 3315 (d), 1735 (f), 1720 (f), 1700 (f), 1685 (f), 1603 (m), 1584 (m), 1497 (f), 1200 (f), 765 (f), 750 (f), 740 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,58-7,16 (m, 10H), 5,45-5,23 (m, 1H), 5,20-5,04 (m, 2H), 4,55-4,26 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,36-3,22 (m, 2H), 2,83-2,65 (m, 1H), 2,20-2,02 (m, 1H), 1,97 (ddd, J = 12,5, 12,5 12,5 Hz, 1H), 1,43 (s anc, 2H) ppm.
El producto se empleó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(33). (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
A una solución en agitación de (2S*,3S*,5R*)-3-amino-1-benciloxicarbonil-5-metoxicarbonil-2-fenilpiperidina (0,84 g, 2,28 mmol) y 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído (0,63 g, 2,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (18,0 ml) se añadió NaB(OAc)_{3}H (0,73 g, 3,42 mmol) en porciones a temperatura ambiente. Después de agitar vigorosamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadió solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (15,0 ml) para basificar la mezcla (pH 10-11). Se separó de la mezcla la capa de CH_{2}Cl_{2} y la fase acuosa se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} (x 4). Los extractos combinados con la capa de CH_{2}Cl_{2} se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en vacío, obteniéndose un aceite viscoso amarillo pálido (1,49 g). Éste se cromatografió sobre SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 30,0 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (300:1/250:1), y se obtuvo el compuesto del título (1,26 g, 96,2%) como un aceite viscoso incoloro.
IR \nu_{max} (película): 3450 (d), 3330 (d), 1740 (hombro, f), 1735 (f), 1703 (f), 1700 (f), 1687 (f), 1610 (d), 1497 (f), 1160 (anc, f), 1030 (f), 815 (m), 765 (f), 740 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,65-7,50 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 1H), 7,40-7,11 (m, 8H), 7,12-6,96 (m, 2H), 6,74 (d anc, J = 8,8 Hz, 1H), 5,54-5,34 (m, 0,5H), 5,20-5,00 (m, 2H), 5,17-5,05 (m, 0,5H), 4,49-4,33 (m, 0,5H), 4,35-4,17 (m, 0,5H), 3,90-3,53 (m, 2H), 3,69 (s anc, 6H), 3,20 (dd anc, J = 13,2, 13, 2 Hz, 1H), 3,20-3,00 (m, 1H), 2,83-2,60 (m, 1H), 2,26-1,99 (m, 2H), 1,52 (s anc, 1H) ppm.
(34). (2S*,3S*,5R*)-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
Una mezcla de (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-
amino]-2-fenilpiperidina (1,26 g, 2,20 mmol) y Pd(OH)_{2} al 20%/C (0,30 g) en MeOH (20,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas bajo atmósfera de H_{2} (balón). Se añadió una cantidad adicional (0,20 g) de Pd(OH)_{2} al 20%/C y se continuó agitando durante una hora bajo atmósfera de H_{2} (balón). El catalizador se separó por filtración con celita y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado y los lavados combinados se concentraron en vacío. El residuo oleoso de color amarillo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (x 1), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite viscoso amarillo (1,00 g). Éste se cromatografió sobre SiO_{2} (Merck Kieselgel 60, 10,0 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (250:1/50:1), resultando el compuesto del título (0,873 g, 90,6%) como un aceite viscoso amarillo.
IR_{max} (película): 3320 (m), 1735 (f), 1720 (f), 1605 (m), 1508 (f), 1498 (f), 1490 (f), 1133 (f), 810 (f), 762 (f), 741 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,33-7,18 (m, 4H), 7,17-7,10 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J = 13,6, 1,9, 1,9 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J = 13,6, 1,9, 1,9 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,39 (d, 13,9 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,88 (dd, J = 13,6, 3,7 Hz, 1H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,37-2,29 (m, 1H), 1,95 (ddd, J = 15,0, 5,5, 3,3 Hz, 1H), 1,68 (s anc, 2H) ppm.
(35). Fumarato de (2S*,3S*,5R*)-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
A una solución de (2S*,3S*,5R*)-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina (0,194 g, 0,43 mmol) en EtOH (3,0 ml) se añadió de una vez ácido fumárico (0,103 g, 0,886 mmol). Se añadió un volumen adicional de EtOH, calentando a reflujo hasta homogeneizar la mezcla. La solución transparente resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente y se produjo recristalización. Después de haber añadido Et_{2}O (0,50 ml), se mantuvo la mezcla en una nevera. Los sólidos blancos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con Et_{2}O (x 1) y se secaron en vacío calentando a 50ºC, obteniéndose la sal fumarato del título (0,197 g, 80,1%) como agujas finas incoloras. p.f. 176,7-176,9ºC.
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IR_{max} (nujol): 3200-2100 (anc, f), 1749 (f), 1704 (f), 1693 (f), 1655 (d), 1643 (d), 1548 (f), 1500 (m), 1268 (f), 1253 (f), 1208 (f), 1182 (f), 1158 (f), 990 (f), 750 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,40-7,16 (m, 5H), 7,15 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 4,07-3,97 (m, 1H), 4,00-3,25 (m, 8H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,79-2,71 (m, 1H), 2,66-2,54 (m, 1H), 2,01-1,87 (m, 1H) ppm.
(36). Dihidrocloruro de (2S*,3S*,5R*)-5-carboxi-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
Una mezcla de (2S*,3S*,5R*)-5-metoxicarbonil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina (0,241 g, 0,551 mmol) en HCl conc. (3,0 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de color naranja oscuro se filtró a través de un taco de CelitE para eliminar el precipitado negro. El filtrado se concentró en vacío. El residuo siruposo, de color rojo oscuro, se disolvió en acetona. Después de añadir (i-Pr)_{2}O, la mezcla se sometió a sonicación para inducir la cristalización. La mezcla se dejó en reposo durante la noche en una nevera (4ºC). Se recogieron por filtración los sólidos precipitados, se lavaron con Et_{2}O y se secaron en vacío calentando a 50ºC, resultando la sal dihidrocloruro del título (0,103g, 37,6%). La combinación del filtrado y lavados con Et_{2}O se concentró en vacío y el residuo siruposo de color rojo oscuro se recristalizó en i-PrOH/(i-Pr)_{2}O, obteniéndose una cantidad adicional (0,041 g) de la sal dihidrocloruro del título; se obtuvieron en total 0,144 g (52,5%).
15
p.f. 179,9-182,91C (prismas cortos incoloros).
IR_{max} (nujol): 3250-2100 (anc, f), 1758 (d), 1720 (f), 1502 (f), 1255 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,83-7,65 (m, 2H), 7,64-7,77 (m, 3H), 7,43-7,29 (m, 2H), 7,15-6,98 (m, 1H), 5,17-4,88 (m, 1H), 4,15-3,80 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 5H), 3,62-3,05 (m, 7H), 2,77-2,20 (m, 2H) ppm.
(37). (2S*,3S*,5R*)-3-amino-1-benciloxicarbonil-5-hidroxi metil-2-fenilpiperidina
A una solución en agitación de (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)amino-5-hidroximetil-2-fenilpiperidina (0,50 g, 1,14 mmol) en AcEOt (10,0 ml) se añadió a gotas HCl conc. (5,0 ml), ocasionalmente enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos, la mezcla se concentró en vacío, obteniéndose un residuo siruposo amarillo que se basificó luego a pH 10 con solución acuosa 1 M de NaOH. La mezcla se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2} y los extractos combinados se secaron (K_{2}CO_{3}) y concentraron en vacío, obteniéndose el compuesto del título en bruto (0,405 g, 100%) como un jarabe amarillo pálido.
IR_{max} (película): 3360 (f), 3300 (f), 1693 (hombro, mf), 1685 (mf), 1603 (m), 1585 (m), 1497 (f), 1263 (f), 1150 (f), 1070 (f), 760 (f), 739 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 5,42-5,19 (m, 1H), 5,16-5,00 (m, 2H), 4,35-4,14 (m, 1H), 3,70-3,53 (m, 2H), 3,38-3,25 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 13,2, 12,5 Hz, 1H), 2,15-1,94 (m, 1H), 1,86 (ddd, J = 13,2, 4,7, 4,2 Hz, 1H), 1,75-1,35 (m, 4H) ppm.
El producto se empleó en la etapa siguiente sin purificarlo más.
(38). (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-5-hidroximetil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenil-piperidina
A una solución en agitación de (2S*,3S*,5R*)-3-amino-1-benciloxicarbonil-5-hidroximetil-2-fenilpiperidina
(0,405 g, 1,14 mmol) y 3-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído (0,301 g, 1,71 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (25,0 ml) se añadió en porciones NaB(OAc)_{3}H (0,362 g, 1,71 mmol). La mezcla se sonicó para disolver el NaB(OAc)_{3}H añadido y luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y 40 minutos. Se añadió a la mezcla solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (12,0 ml) y se separó la capa de CH_{2}Cl_{2}. La combinación de los extractos y la capa de CH_{2}Cl_{2} se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite amarillo pálido (0,72 g). La cromatografía rápida de éste sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 14,0 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (300:1/200:1/100:1), dió el compuesto del título [0,416 g, rendimiento global a partir de (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-3-(N-t.butoxicarbonil)amino-5-hidroximetil-2-fenilpiperidina en dos etapas] como un jarabe incoloro.
IR_{max} (película): 3450 (f), 1700 (f), 1682 (f), 1670 (f), 1652 (f), 1610 (d), 1497 (f), 1490 (f), 1260 (anc, f), 120 (anc, f), 1152 (anc, f), 1030 (f), 738 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,50-7,11 (m, 10H), 7,13-6,93 (m, 1H), 6,69 (d anc, J = 8,4 Hz, 1H), 5,60-5,22 (m, 1H), 5,20-4,95 (m, 2H), 4,36-4,10 (m, 1H), 3,79 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,65-3,45 (m, 3H), 3,59 (s anc, 3H), 3,23-2,95 (m, 2H), 2,15 (s anc, 1H), 2,02-1,86 (m, 1H), 1,86-1,68 (m, 1H), 1,68-1,45 (m, 2H9 ppm.
(39). (2S*,3S*,5R*)-5-hidroximetil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
Se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H_{2} (balón) durante 90 minutos una mezcla de (2S*,3S*,5R*)-1-benciloxicarbonil-5-hidroximetil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenil-piperidina (0,416 g, 0,76 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (0,11 g) y MeOH (10,0 ml). Se añadió una cantidad adicional de Pd(OH)_{2} al 20%/C (0,08 g) y se continuó agitando bajo atmósfera de H_{2} (balón) durante 45 minutos. El catalizador se separó por filtración con celita y se lavó con MeOH. La combinación del filtrado y los lavados se concentró en vacío, obteniéndose un semisólido amarillo (0,309 g). Éste se disolvió en MeOH (3,0 ml) nuevamente y la mezcla se basificó con solución acuosa 1 M de NaOH. El disolvente MeOH se evaporó en vacío y el residuo acuoso se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se secaron (K_{2}CO_{3}) y concentraron en vacío, obteniéndose el compuesto del título (0,298 g, 95,5%) como un jarabe amarillo.
IR_{max} (película): 3310 (f), 3070 (anc, f), 1605 (d), 1498 (f), 1250 (f), 1150 (f), 1035 (f), 756 (f), 700 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta: 7,34-7,16 (m, 4H), 7,15-7,03 (m, 2H), 6,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,91-3,71 (m, 3H), 3,45 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,11 (ddd, J = 13,6, 4,8, 1,5 Hz, 1H), 2,72 (ddd, J = 2,9, 2,9, 2,6 Hz, 1H), 2,25-2,07 (m, 2H), 1,85 (s anc, 3H; OH+NHx2), 1,75-1,65 (m, 1H) ppm.
(40). Difumarato de (2S*,3S*,5R*)-5-hidroximetil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina
A una solución de (2S*,3S*,5R*)-5-hidroximetil-3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-2-fenilpiperidina (0,298 g, 0,726 mmol) en EtOH (3,0 ml) se añadió de una vez ácido fumárico (0,169 g, 1,45 mmol). Se añadió un volumen adicional de EtOH con calentamiento a reflujo hasta homogeneizar la mezcla. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente la solución de color amarillo pálido resultante, se añadió (i-Pr)_{2}O (2,0 ml) y luego se recogieron por filtración los sólidos blancos precipitados, que se lavaron con (i-Pr)_{2}O/i-PrOH y se secaron en vacío calentando a 50ºC, obteniéndose el difumarato del título (0,382 g, 82,1%) como polvo blanco.
16
p.f. 162,0-165,0ºC
Ir_{max} (nujol): 2565 (anc, f), 1717(f), 1705 (f), 1641 (f), 1630 (f), 1561 (f), 1502 (f), 1280 (f), 1250 (f), 1162 (f), 973 (f), 790 (m), 751 (f), 648 (f) cm^{-1}.
RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 7,45-7,33 (m, 4H), 7,22-7,12 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (s, 4H), 4,29 (s anc, 1H), 3,88-3,13 (m, 13H), 3,56 (s, 3H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H) ppm.

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula química (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables:
17
en la que
Y es alquileno C_{2-4};
Z es un enlace de valencia o alquileno C_{1-6};
R^{1} es fenilo, bifenilo, indanilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, quinolilo, fenil alquilo C_{1-6}- o benzohidrilo, en el que cada uno de los restos del anillo opcionalmente puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente, entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halosustituido, alcoxi C_{1-6} y alcoxi C_{1-6} halosustituido;
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; y
R^{4} representa un grupo de la fórmula (II)
18
en la que
X^{1}, X^{2} y X^{3} son, cada uno, halo, hidrógeno, nitro, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halosustituido, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} halosustituido, hidroxi, amino, alquil C_{1-6} tio, alquil C_{1-6} sulfinilo o alquil C_{1-6} sulfonilo;
con la condición de que, (i) cuando Z es un enlace de valencia, R^{3} es hidrógeno y (ii), cuando Z es un enlace de valencia, R^{3} es hidrógeno, Y es alquileno C_{3}, R^{2} es H y R^{1} es fenilo, R^{4} es distinto a un grupo de fórmula
19
en la que X^{1} es alquilo C_{1-5}, metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es etileno o propileno.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que -ZR^{3} es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es fenilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} está unido al átomo de carbono adyacente al nitrógeno de NZR^{3}.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre
20
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central, alergia, enfermedades inflamatorias, asma, dolor, migraña o emesis.
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