PL172054B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL172054B1
PL172054B1 PL92301884A PL30188492A PL172054B1 PL 172054 B1 PL172054 B1 PL 172054B1 PL 92301884 A PL92301884 A PL 92301884A PL 30188492 A PL30188492 A PL 30188492A PL 172054 B1 PL172054 B1 PL 172054B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
optionally substituted
alkoxy
fluorine atoms
Prior art date
Application number
PL92301884A
Other languages
English (en)
Inventor
John A Lowe Iii
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL172054B1 publication Critical patent/PL172054B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

S posób w ytw arzania now ych pochodnych fluoroalkoksybenzyloam inow ych zw iazków heterocyklicznych zaw ierajacych azot o wzorze 1 wzór 1 w którym X 1 oznacza wodór, (C 1-C 10)alkoksyl ewentualnie podstaw iony jedn ym do trzech atom ów fluoru lub (C1-C 10 ) alkil ew entualnie podstaw iony jednym do trzech atom ów fluoru. X 2 i X 3 sa m ezalezm e w ybrane z wodoru, chlorowca, grupy nitro, (C1-C10) alkilu ewentualnie podstawionego jedn ym do trzech atom ów fluoru, (C1-C10) alkoksylu ew entualnie podstawionego jednym do trzech atom ów fluoru, tnfluorom etylu, hydroksylu, fenylu, grupy cyjanowej, am ino O O || | | wej, (C1-C6) alkiloamino, di-(C1 -C6) alkiloamino, -C-NH-(C1 -C6) alkilu, (C1-C6) alkil-C-NH-(C1 -C6) alkilu hydroksy (C1-C4) alkilu, (C1-C4) alkoksy (C1-C4) alkilu, O O || | | -NHCH 1 -NHC-(C1-C6) alkilu, a Q oznacza grupe o wzorze 2 wzór 2 w którym R2 oznacza w odór lub (C1-C6) alkil, R3 oznacza fenyl, bifenyl, naftyl, pirydyl, benzhydryl, tienyl lub furyl, przy czym R3 je s t ew entualnie podstawiony jednym do trzech podstaw ników m ezaleznie w ybranych sposród chlorowca, (C 1-C10) alkilu ewentualnie podstaw ionegojednym do trzech atom ów fluoru i (C1 -C10) alkoksylu ewentualnie podstawionego jed n ym do trzech atom ów fluoru, przy czym co najm niej jeden z podstaw ników X 1, X2 i X 3 oznacza fluorow ana grupe alkoksylow a, lub ich dopuszczalnych farm akologicznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze Q-NH2, w którym Q m a wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 wzór 3 w którym X 1, X2 i X 3 m aja wyzej podane znaczenie, w obecnosci czynnika redukujacego PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych związków heterocyklicznych zawierających azot. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami receptora substancji P i dzięki temu mają zastosowanie w leczeniu i profilaktyce zaburzeń zapalnych i ośrodkowego układu nerwowego, jak również kilku innych zaburzeń, wchodząc w skład kompozycji farmaceutycznych. .
Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem, należącym do peptydów z rodziny tachykininy, która została tak nazwana ze względu na szybkie działanie stymulujące wywierane na tkankę mięśni gładkich. Bardziej szczegółowo, substancja P jest aktywnym farmakologicznie neuropeptydem, który jest produkowany przez ssaki (pierwotnie została wydzielona z jelita), i o charakterystycznej sekwencji aminokwasowej, przedstawionej przez D.F. Vebera i wsp. w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 680 286. Szeroki udział substancji P i innych tachykinin w patofizjologii wielu chorób został szeroko przedstawiony w literaturze przedmiotu. Na przykład substancja P, jak wykazano ostatnio, uczestniczy w przenoszeniu bólu lub migreny [patrz B.E.B. Sandberg i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, tom 25, str. 1009 (1982)], jak również w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i chorobach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i gościec stawowy postępujący, w chorobach reumatycznych, takich jak gościec stawowo-ścięgnisty, i w zaburzeniach zołądkowo jelitowych oraz chorobach przewodu pokarmowego, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita i choroba Crohna itd. [patrz D. Regoli w Trends in Cluster Headache, wydany przez F. Sicuteri i wsp., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, str. 85 - 95 (1987)].
W niedawnej przeszłości podejmowano pewne wysiłki w celu dostarczenia antagonistów dla substancji P i innych peptydów tachykininy, żeby bardziej skutecznie móc leczyć różne zaburzenia i choroby wymienione wyżej. Nieliczne z takich antagonistów opisanych dotychczas są ogólnie o charakterze peptydo-podobnym i dlatego są zbyt nietrwałe z metabolicznego punktu widzenia, żeby mogły służyć jako praktyczne środki terapeutyczne do leczenia chorób. Niepeptydowe antagonisty wytwarzane sposobem według wynalazku z drugiej strony nie mają tej wady, będąc dużo bardziej trwałe z metabolicznego punktu widzenia, niż wspomniane wyżej czynniki.
Pochodne chinuklidynowe i pokrewne związki, które wykazują aktywność jako antagonisty receptora substancji P są wspomniane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 422 354 i w publikacji PCT nr WO91/18899.
Pochodne piperydyny i podobne związki zawierające heterocykliczny azot, które są użyteczne jako antagonisty substancji P są omawiane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 232 929 i w publikacji PCT nr WO 92/06079.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych związków heterocyklicznych o wzorze 1
172 054
Q
wzór 1 w którym X1 oznacza wodór, (C1-C10) alkoksyl ewentualnie podstawiony jednym do trzech atomów fluoru lub (C1-C10) alkil ewentualnie podstawiony jednym do trzech atomów fluoru, X2 i X3 są niezależnie wybrane z wodoru, chlorowca, grupy nitro, (C1-C10) alkilu ewentualnie podstawionego jednym do trzech atomów fluoru, (C1-C10) alkoksyl u ewentualnie podstawionego jednym do trzech alomów fluoru, trifiuorornetylu, hydroksylu, fenylu, grupy cyjanowej, amino
O O
II II wej, (C1-C6) alkiloamino, di-(C1-C6) alkiloamino, -C-NH-(CrC6) alkilu, (C1-C6) alkil-C-NHO O
II II (C1-C6) alkilu, hydroksy (C1-C4) alkilu, (Ci-C^4) alkoksy (C1-C4) alkilu -NHCH i -NHC-(C1-C6) alkilu, a Q oznacza grupę o wzorze 2
w którym R2 oznacza wodór lub (C1-C6)alkil, R‘ oznacza fenyl, bifenyl, naftyl, pirydyl, benzhydryl, tienyl lub furyl, przy czym r3 jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród chlorowca, (C i-C 10) alkilu ewentualnie podstawionego jednym do trzech atomów fluoru i (C i-C 10) alkoksylu ewentualnie podstawionego jednym do trzech atomów fluoru, przy czym co najmniej jeden z podstawników X\ χ2 i χ3 oznacza fluorowaną grupę alkoksylową lub ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, polegający na tym, że związek o wzorze Q-NH2, w którym Q ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
3 w którym X , X i X mają wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika redukującego.
Związki o wzorze 1 można również otrzymywać w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych i zasadowych soli. Kwasami, które są użyteczne do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych określonych wyżej związków zasadowych według wynalazku są te, które tworzą nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmakologicznie aniony, takie jak sole chlorowodorowe,
172 054 bromowodorowe, jodowodorowe, azotanowe, siarczanowe, wodorosiarczanowe, kwaśne fosforanowe, octanowe, mleczanowe, cytrynianowe, kwaśne cytrynianowe, winianowe, wodorowinianowe,. bursztynianowe, maleinianowe, fumaranowe, glikonianowe, cukrzanowe, benzoesowe, metanosulfonowe, etanosuifonowe, benzenosulfonowe, p-toluenosulfonowe i pamowe [czyli 1,1 ’-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesowe)].
Termin chlorowco używany w tekście oznacza, o ile nie zaznaczono inaczej, chlor, fluor, brom i jod.
Termin alkil używany w tekście, o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza nasycone, jednowartościowe rodniki węglowodorowe mające ugrupowanie proste, rozgałęzione lub pierścieniowe, bądź ich kombinację.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których R2 oznacza wodór, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony chlorem, fluorem, (Ci-Có) alkilem ewentualnie podstawionym jednym do trzech atomów fluoru lub (Ci-Có) alkoksylem ewentualnie podstawionym od jednego do trzech atomów fluoru.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1 są przeznaczone do leczenia lub profilaktyki stanu wybranego z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalenie jelita grubego), niepokój, depresję lub zaburzenia umysłowe, zapalenie okrężnicy, psychozę, ból, choroba odpływu żołądkowo-przełykowego, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówki nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu powietrznego, choroby nadwrażliwości, takie jak sumak jadowity, choroby naczynioskurczowe, takie jak dusznica bolesna, migrena, i choroba Reynauda, choroby tkanki łącznej i kalogenu, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, odruch dystrofii współczulnej, taki jak zespół barku/ręki, uzależnienia, takie jak alkoholizm, choroby somatyczne pochodzące ze stresu, neuropatia obwodowa, nerwoból, choroby neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencją związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, choroby związane z podwyższeniem lub spadkiem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy i choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w tym u ludzi, i zawierają ilość związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skuteczną w leczeniu lub profilaktyce takiego stanu, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Sposób leczenia lub przeciwdziałania stanowi wybranemu z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalenie jelita grubego), niepokój, depresję lub zaburzenia umysłowe, zapalenie okrężnicy, psychozę, ból, choroba odpływu żołądkowoprzełykowego, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówki nosa, przewlekłą, zaporową chorobę układu powietrznego, choroby nadwrażliwości, takie jak sumak jadowity, choroby naczynio-skurczowe, takie jak dusznica bolesna, migrena i choroba Reynauda, choroby tkanki łącznej i kalogenu, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, odruch dystrofii współczulnej, taki jak zespół barku/ręki, uzależnienia, takie jak alkoholizm, choroby somatyczne pochodzące ze stresu, neuropatia obwodowa, nerwoból, choroby neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencją związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, choroby związane z podwyższeniem lub spadkiem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy i choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w tym u ludzi, polega na podawaniu ssakowi ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli skutecznej w leczeniu lub profilaktyce takiego stanu.
Kompozycja farmaceutyczna do antagonizowania działań substancji P na ssaki, wliczając ludzi, lub do leczenia lub profilaktyki zaburzenia u ssaka, wliczając człowieka, wynikającego z nadmiaru substancji P, bądź też do leczenia lub przeciwdziałania zaburzenia u ssaków, wliczając ludzi, które to leczenie lub przeciwdziałanie jest wywoływane lub ułatwiane przez spadek przenoszenia nerwowego za pośrednictwem substancji P, zawiera ilość antagonizującą substancję P związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Związki o wzorze 1 mają centra chiralne i dlatego istnieją w różnych postaciach enancjomerycznych. Sposobem według wynalazku wytwarza się wszystkie izomery optyczne i wszystkie izomery przestrzenne związków o wzorze 1 i ich mieszanin.
172 054
Powyższe związki obejmują związki identyczne do opisanych powyżej, jednak jest możliwe, że jeden lub kilka atomów wodoru lub węgla jest zastąpionych ich izotopami. Takie znaczone związki są uzyteczne jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w badaniach metabolizmu farmakokmetycznego i próbach wiązania. Szczegółowe zastosowania w badaniach obejmują próby wiązania radioliganda, badania autoradiograficzne i badania wiązania in vivo, natomiast specjalne zastosowania w dziedzinie diagnostyki obejmują badania receptora substancji P w mózgu człowieka in vivo, związanego z tkankami mającymi znaczenie przy zapaleniu, np. komórkami typu odpornościowego lub komórkami, które są bezpośrednio zaangażowane w zapalne zaburzenia jelita i podobne. Wśród postaci znaczonych związków o wzorze 1 są ich izotopy tryt i C14.
Związki o wzorze 1 wytwarza się w sposób zilustrowany schematem i przedstawiony w omówieniu. Podstawniki występujące w schemacie mają wyżej podane znaczenie.
Q- NH2 wzór 4
Schemat
Według schematu związki o wzorze 4 można poddać hydrolitycznemu usunięciu grupy metoksybenzylowej, stosując mocny kwas mineralny, taki jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy, w temperaturze od około temperatury pokojowej do około temperatury wrzenia kwasu pod chłodnicą zwrotną. Korzystnie, reakcję prowadzi się w kwasie
172 054 bromowodorowym, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Reakcję tę, która daje odpowiednie związki o wzorze Q-NH2, prowadzi się zwykle przez okres około 2 godzin.
Otrzymane związki o wzorze Q-NH2 przekształca się w związki o wzorze 1 przez reakcję z odpowiednim związkiem o wzorze 3. Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu, wodór i metaliczny katalizator, cynk i kwas solny, borowodór, dimetylosulfotlenek lub kwas mrówkowy w temperaturze od około -60°C do około 50°C. Odpowiednie rozpuszczalniki obojętne dla tej reakcji obejmują niższe alkohole (np. metanol, etanol i izopropanol), kwas octowy i tetrahydrofuran (THF). Korzystnie, rozpuszczalnikiem jest kwas octowy, temperatura jest około 25°C, a czynnikiem redukującym jest triacetoksyborowodorek sodu.
Związki wyjściowe o wzorze 4 można otrzymać w sposób opisany w publikacji PCT nr WO 91/18899.
W omówionych reakcjach ciśnienie nie jest krytyczne, o ile nie podano inaczej. Ciśnienia od około 0,49-105 Pa do około 0,49-106 Pa są zwykle zalecane, a ciśnienie otoczenia, czyli około 0,98-105 Pa jest korzystnie ze względu na wygodę.
Nowe związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole są użyteczne jako antagonisty substancji P, czyli mają one zdolność do antagonizowania wpływów substancji P w jej miejscu receptorowym u ssaków, i dlatego są one zdolne do działania jako czynniki terapeutyczne w leczeniu podanych wyżej zaburzeń i chorób u cierpiących na nie ssaków.
Związki o wzorze 1, które mają charakter zasadowy, posiadają zdolność do tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Chociaż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom, to często jest pożądane w praktyce początkowe wyodrębnianie związku o wzorze 1 z mieszaniny reakcyjnej jako Soli niedopuszczalnej farmaceutycznie, a następnie zwykłe przekształcenie takiej soli ponownie w wolny związek zasadowy przez traktowanie reagentem alkalicznym, a po tym przekształcenie tej ostatniej wolnej zasady w dopuszczalną farmaceutycznie kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne tych związków zasadowych według wynalazku otrzymuje się łatwo przez traktowanie zasadowego związku zasadniczo równowagową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w wodnym środowisku rozpuszczalnikowym lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika łatwo otrzymuje się pożądaną, stałą sól.
Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole wykazują zdolność wiązania receptora substancji P i dlatego są one cenne w leczeniu i profilaktyce wielu różnych stanów klinicznych, których leczenie i profilaktyka są wywoływane i ułatwiane przez spadek przenoszenia nerwowego za pośrednictwem substancji P. Stany takie obejmują choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalenie jelita grubego), niepokój, depresję lub zaburzenia umysłowe, zapalenie okrężnicy, psychozę, ból, chorobę odpływu żołądkowo-przełykowego, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówki nosa, przewlekłą, zaporową chorobę układu powietrznego, choroby nadwrażliwości, takie jak sumak jadowity, choroby naczynio-skurczowe, takie jak dusznica bolesna, migrena i choroba -Reynauda, choroby tkanki łącznej i kalogenu, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, odruch dystrofwspółczulnej, taki jak zespół barku/ręki, uzależnienia, takie jak alkoholizm, choroby somatyczne pochodzące ze stresu, neuropatia obwodowa, nerwoból, choroby neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencja związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, choroby związane z podwyższeniem lub spadkiem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy i choroby reumatyczne, takie jak gościec mięśniowo-ścięgnisty. Dlatego te związki są łatwe do przystosowania do zastosowania terapeutycznego jako antagonistów substancji P do zwalczania i/lub leczenia dowolnego ze wspomnianych stanów klinicznych u ssaków, w tym u ludzi.
Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole mogą być podawane drogą doustną, pozajelitową lub zewnętrzną. Na ogół, najbardziej pożądane jest podawanie tych związków w dawkach zawartych w zakresie od około 5,8 mg aż do 1500 mg-dziennie, chociaż odstępstwa będą niezbędne w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta i konkretnej wybranej podawania, która wybrano. Jednak poziom dawkowania, który jest w zakresie od około 0,07 mg do około 21 mg kg wagi ciała dziennie jest stosowańy jako najbardziej pożądany. Mimo
172 054 to, mogą nadal zdarzać się zmiany zależne od gatunku leczonego zwierzęcia i jego indywidualnej reakcji na wspomniany medykament, jak również od typu wybranego preparatu farmaceutycznego i okresu czasu oraz odstępów w jakich takie podawanie jest prowadzone. W pewnych przypadkach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy podanego wyżej zakresu mogą być bardziej niż odpowiednie, natomiast w innych przypadkach jeszcze wyższe dawki mogą być stosowane bez powodowania żadnych szkodliwych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie wyższe poziomy dawkowania zostaną uprzednio podzielone na kilka małych dawek do podawania w ciągu całego dnia.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane same albo w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozcieńczalnikami, dowolną z trzech podanych uprzednio dróg i takie podawanie może być prowadzone w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych. Bardziej szczegółowo, nowe czynniki terapeutyczne mogą być podawane w szerokiej gamie różnych postaci dawkowania, np. mogą one być połączone z różnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie, obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, płynów do przemywania, maści, zawiesin wodnych, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów, syropów i podobnych. Takie nośniki obejmują stałe rozcieńczalniki i wypełniacze, jałowe środowiska wodne i różne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itd. Ponadto, doustne kompozycje farmaceutyczne mogą być odpowiednio słodzone i/łub aromatyzowane. Na ogół, te skuteczne terapeutycznie związki są obecne w takich postaciach dawkowania w poziomach stężenia zawartych od około 5,0% do około 70% wagowych.
Do podawania doustnego mogą być stosowane tabletki zawierające różne zarobki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i glicyna wraz z różnymi środkami rozkruszającymi, takimi jak skrobia, (a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianowe, wraz ze spoiwami do granulacji typu poliwinylopirΌlidenu, cukrozy, żelatyny i akacji. Dodatkowo, czynniki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk, są często bardzo użyteczne do celów związanych z tabletkowaniem. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych; korzystne materiały w związku z tym zawierają również laktozę lub cukier mleczny, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeżeli do podawania doustnego są pożądane zawiesiny wodne i/lub eliksiry, to składnik czynny może być połączony z różnymi składnikami słodzącymi lub aromatyzującymi, substancjami koloryzującymi lub barwnikami i, jeżeli to pożądane, z czynnikami emulgującymi i/lub suspendującymi, jak również · z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne ich podobne kombinacje.
Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory związku leczniczego albo w oleju sezamowym albo arachidowym lub w wodnym glikolu propylenowym. Roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane, w razie potrzeby, a ciekły rozcieńczalnik powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności. Te roztwory wodne są odpowiednie do celów wstrzykiwania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do wstrzyknięć dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w warunkach jałowych jest łatwe do przeprowadzenia standardowymi technikami farmaceutycznymi, dobrze znanymi fachowcom z tej dziedziny.
Dodatkowo, jest również możliwe podawanie związków według wynalazku zewnętrznie, jeżeli leczy się stany zapalne skóry i może to być korzystnie wykonane przez zastosowanie kremów, galaretek, żelów, past, maści i podobnych, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako antagonistów substancji P może być oznaczana przez ich zdolność do hamowania wiązania substancji P w jej miejscach receptorowych w wołowej tkance ogonistej, z zastosowaniem radioaktywnych ligandów do wizualizacji receptorów tachykininy za pomocą autoradiografii. Aktywność antagonistyczna wobec substancji P omawianych tu związków ocenia się stosując standardową procedurę próbną opisaną przez M.A. Cascieri i wsp., którą opisano w Journal of Biological Chemistry, tom 258, str. 5158 (1983). Metoda ta w istocie polega na określeniu stężenia pojedynczego
172 054 związku potrzebnego do obniżenia o 50% ilości znaczonych ligandów substancji P w jej miejscach receptorowych, we wspomnianych, izolowanych tkankach krowich, żeby otrzymać w ten sposob charakterystyczne wartości IC50 dla każdego badanego związku.
W tym postępowaniu wołową tkankę ogoniastą usuwa się z zamrażarki -70°C i homogenizuje w 50 objętościach (wagowo/objętościowych) lodowato zimnego 50 mM bufoni chlorowodorku Tris (czyli trimetaminy, którą jest 2-ainiiK)-24iydroksymetylo-1,3-propanodiol) mającego pH 7,7. Homogenizat ten wiruje się przy 30.000 G przez 20 minut. Pastylkę suspenduje się ponownie w 50 objętościach buforu Tris, ponownie homogenizuje się, a następnie wiruje się przy 30.000 G przez dalszy okres 20 minut. Pastylkę ponownie suspenduje się w 40 objętościach lodowato zimnego buforu Tris (pH 7,7) zawierającego 2 mM chlorku wapnia, 2 mM chlorku magnezu, 40 g/ml bacitracyny, 4 pg/ml leupeptyny, 3 pg chymostatyny i 200 g/ml albuminy osocza wołowego. Etap ten kończy wytwarzanie preparatu tkankowego.
Procedurę wiązania radioliganda prowadzi się następnie w podany dalej sposób, czyli zapoczątkowując reakcję przez dodanie 100 pl badanego związku doprowadzonego do stężenia 1 pM,następnieprzze dooanie 100 pl radioaktywnego oigaada doorowadzonego do kkńńowego stężenia 0,5 mM a wreszcie na końcu przez doaaeie 800 pl preparatu tkankowego otrzymanego w opisany wyżej sposób. Tak więc końcowa objętość jest 1,0 ml i miesoadinę reakcyjną następnie wiruje się i inkubuje w temperaturze pokojowej (około 20°C) przez okres 20 minut. Probówki filtruje się następnie przy użyciu zbieracza komórek, a filtry z włókien szklanych (Whatman GF/B) przemywa się czterokrotnie 50 mM buforem Tris (pH 7,7), z tym, że filtry są uprzednio nawilżane przez okres dwóch godzin przed zastosowaniem ich do filtrnwadia. Radioaktywność określa się następnie w liczniku Beta przy 53% wydajności liczenia, a wartości IC50 są wyliczane z zastosowaniem standardowych metod statystycznych.
Aktywność dntynsychoyyczna związków według wynalazku jako środków neurolgntycznych do zwalczania różnych zaburzeń psychotycznych jest określana przede wszystkim badaniem ich zdolności do tłumienia wywołanej substancją P lub przez aoonistę substancji P dadzuchliwoścl świnek morskich. Badanie to jest prowadzone przez uprzednie podanie świnkom morskim związku kaerolnego lub o0nowie0niega związku badanego według wynalazku, następnie wstrzykiwanie świnkom morskim substancji P lub substancji dgoditty substancji P przez poadnie aomóogowe kaniulą, a następnie pomiar ich in0ywiaualeej reakcji lokomncyjnej na ten bodziec.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. 2-(Difgeylometylo)-N-[(2-difluorometoksy)fenylo]metylo-1-aoabicyklo[2.2.2]oktaeo-3-amiea
A. 2-(Difluorometoksy)beezal0ghya
Do trójszyjnej kolby okrągłoagdngj o pojemności 500 ml zaopatrooegj w chłodnicę i rurkę wlotową gazu dodano 5,0 g (40,98 mmola) aldehydu salicylowego, 150 ml dioksanu i 150 ml (164 mmole) 1,1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej do 60°C, przepuszczano przez nią pęcherzyki gazowego chlorodwufluorometanu i mieszadidę reakcyjną 2 godziny mieszano w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Pozostałość chromatoorafowano na żelu krzemionkowym stosując jako eluent heksan/octan etylu, przy czym otrzymano jasno żółty olej, 1,63 g (23%).
‘H NMR (δ, CDCb): 6,64 (t, J = 72,7 (H-F), 1H), 7,16 (d, J = 7,1 H), 7,24 (t, J = 7,1 H), 7,53 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 10,29 (s, 1H).
13C-NMR (CDCb): 1 12,2, 115,6, 115,645, 115,7,119,1, 119,2, 119,5,125,6,125,7,125,8, 125,9, 127,5, 128,8, 128,9, 135,7, 152,71, 152,73, 188,4.
IR (cm'1, czysty): 1700 (C=0).
MS (%): 172 (100, główny), 171 (48), 122 (45), 121 (82), 120 (69), 104 (37), 95 (40), 92 (55), 91 (49), 76 (39), 65 (49), 63 (76), 51 (81).
Analiza dla CTbF 2O2-1/4 H2O:
Obliczono: C 54,50 H3,71;
Znaleziono: C 54,68, H 3,33.
172 054
B. 2-(Dii2nylometylo)-N-K2Nin2orometOksy)ienylci|rnetylo-]tazabIcyklo[2.2.2]2ktano-3-amina
Do koiby okrągiouennej o pojeminości 25 ml wyposażonej we wlot azotu dodano 500 mg (1,71 mmola) 2idifenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3iammy [otrzymanej według metody Warawa i wsp., J. Med. Chem, i7, 497 (1974)], 8,5 ml metanolu, 383 mg (2,23 mmola)
2-(difluorometoksy)-benzatdehydu i 216 mg (3,42 mmola) cyjanoborkwodornu sodu. Reagenty mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 godzin, podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. W celu usunięcia ostatnich śladów nieprzereagowanej aminy, mieszaninę traktowano triacetoksyborowodorkiem sodu w kwasie octowym przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie obrabiano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i chlorkiem metylenu. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu, utrzymując białe ciało stałe.
Temperatura topnienia (t.t.) 144 - !47°C, 206 mg (27%).
*H NMR (δ, CDCl3): i,27 (m, IH), i,4 - i,8 (m, 2H), i,90 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,88 (m, IH), 3,19 (m, 1H), 3,45 (ABq, Jab = 13,5, Δγ = 105,5,2H), 3,72 (dd, J = 8,i2, 1H), 4,43 (d, J = 12, 1H), 6,3i (t, J = 74 (H-F), 1H), 6,55 i 7,0 - 7,4 (m, 14H).
i3C-NMR (CDCb): 20,0,24,9,25,4,42,0,45,8,49,4,49,5,55,0,651,8,116,3,119,0,125,4, 126,0, 126,5, 127,5, 127,8,127,9, 128,0,128,4,128,5, 128,6, 129,1,129,2, 130,0,131,6,143,2, 145,2, 149,3.
IR (cm4, czysty): 2940 (C-H), 1599 (C=C).
MS (%): 449 (< 1, główny+1), 291 (51), 281 (100), 84 (66), 49 (69).
Analiza dla C28H30F2N2O:
Obliczono: C 74,98, H 6,74, N 6,25;
Znaleziono: C 74,72, H 6,70, N 6,23.
Przykład II. Sól kwasu metanosulfonowego (2S, 3S)-N-(2imetoksy-5-trifluorometoksyfenylo)metylo-2-difenylometylo-lazabicyklk[2.2.2]ontanOi3-aminy.
Tytułowy związek otrzymano w podobny sposób jak opisany w przykładzie I, zastępując 2-(diflukrometonsy)benzaldehyd 2-metonsy-5.-irifluorometoksybenzaldehydem w etapie B.
T.t. 135°C.
*H NMR (CDCb): δ 1,8- 2,3 (m, 2H), 2,2 - 2,8 (m, 6H), 2,66 (s, 6H), 3,56 (s, 3H), 3,3 - 3,7 (m, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,16 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 5,20 (br, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,60 (br, 1H), 6,77 (d, 1H, J=9,2), 7,02 (m, 1H), 7,2-7,8 (m, 11H), 8,00 (br, 1H), 10,8 (br, 1H).
IR (cm’- KBr): 3180, 3140, 3000, 1500, 1200, 1062, 782.
Próba ED 50 wynaczynienia plazmy u świnki morskiej 0,1 mg/kg.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych związków heterocyklicznych zawierających azot o wzorze 1 w którym X1 oznacza wodór, (Ci-Cio)alkoksyl ewentualnie podstawiony jednym do trzech atomów fluoru lub (C1-C10) alkil ewentualnie podstawiony jednym do trzech atomów fluoru, X2 i X3 są niezależnie wybrane z wodoru, chlorowca, grupy nitro, (C1-C10) alkilu ewentualnie podstawionego jednym do trzech atomów fluoru, (C1-C10) alkoksylu ewentualnie podstawionego jednym do trzech atomów fluoru, trifluorometylu, hydroksylu, fenylu, grupy cyjanowej, amino
    O O
    II II wej, (Ci-Có) alkiloamino, di-(Ci-Co) alkiloamino, -C-NH-(^i-Có) alkilu, (Ci-Có) alkil-C-NH(Ci-Có) alkilu hydroksy (C1-C4) alkilu, (C1-C4) alkoksy (C1-C4) alkilu,
    O O
    II II
    -NHCH i -NHC-(Ci-Có) alkilu, a Q oznacza grupę o wzorze 2 wzór 2 w którym R2 oznacza wodór lub (Ci-Có) alkil, RŻ3 oznacza fenyl, bifenyl, naftyl, pirydyl, benzhydryl, tienyl lub furyl, przy czym r3 jest ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród chlorowca, (C1-C10) alkilu ewentualnie podstawionego jednym do trzech atomów fluoru i (C 1-C 10) alkoksylu ewentualnie podstawionego jednym do trzech atomów fluoru, przy czym co najmniej jeden z podstawników X1, χ2 i X3 oznacza fluorowaną grupę alkoksylową, lub ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, że związek o wzorze Q-NH?, w którym Q ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
    172 054
    Ο wzór 3 w którym X1, X2 i X3 mają wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika redukującego.
    * * *
PL92301884A 1991-06-20 1992-05-05 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot PL PL PL PL PL PL PL172054B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71794391A 1991-06-20 1991-06-20
PCT/US1992/003571 WO1993000331A1 (en) 1991-06-20 1992-05-05 Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL172054B1 true PL172054B1 (pl) 1997-07-31

Family

ID=24884155

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92301884A PL172054B1 (pl) 1991-06-20 1992-05-05 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot PL PL PL PL PL PL
PL92310851A PL170516B1 (en) 1991-06-20 1992-05-05 Method of obtaining novel derivatives of fluoroalkoxy benzylaminic compounds of piperidine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92310851A PL170516B1 (en) 1991-06-20 1992-05-05 Method of obtaining novel derivatives of fluoroalkoxy benzylaminic compounds of piperidine

Country Status (31)

Country Link
US (3) US5773450A (pl)
EP (1) EP0589924B1 (pl)
JP (1) JPH07110850B2 (pl)
KR (1) KR0154882B1 (pl)
CN (1) CN1056373C (pl)
AT (1) ATE142199T1 (pl)
AU (1) AU657967B2 (pl)
BR (2) BR9206161A (pl)
CA (1) CA2109613C (pl)
CZ (1) CZ290475B6 (pl)
DE (2) DE9290083U1 (pl)
DK (1) DK0589924T3 (pl)
EG (1) EG20280A (pl)
ES (1) ES2092113T3 (pl)
FI (3) FI990419L (pl)
GR (1) GR3021411T3 (pl)
HU (2) HU221634B1 (pl)
IE (1) IE921986A1 (pl)
IL (1) IL102188A (pl)
MX (1) MX9203018A (pl)
NO (1) NO180715C (pl)
NZ (1) NZ243230A (pl)
PL (2) PL172054B1 (pl)
PT (1) PT100606B (pl)
RU (1) RU2114848C1 (pl)
SK (1) SK282203B6 (pl)
TW (1) TW201301B (pl)
UA (1) UA39168C2 (pl)
WO (1) WO1993000331A1 (pl)
YU (1) YU48997B (pl)
ZA (1) ZA924528B (pl)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
BR9206161A (pt) * 1991-06-20 1995-10-31 Pfizer Derivados fluoroalcoxibenzilamino de heterociclos contendo nitrogénio
ATE195867T1 (de) 1991-09-20 2000-09-15 Glaxo Group Ltd Neue medizinische indikation für tachykinin- antagonisten
CA2134964C (en) * 1992-05-18 1997-12-30 Manoj C. Desai Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
US5688804A (en) * 1992-08-04 1997-11-18 Pfizer Inc. 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists
EP1114823A3 (en) * 1992-08-19 2001-07-18 Pfizer Inc. Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP2822274B2 (ja) * 1993-05-19 1998-11-11 ファイザー製薬株式会社 Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類
IL109646A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
ES2105664T3 (es) * 1993-05-28 1997-10-16 Pfizer Procedimiento para la preparacion y resolucion de 2-fenil-3-aminopiperidina.
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
PT719253E (pt) * 1993-09-17 2004-07-30 Pfizer Piperidinas 3-amino-5-carboxi-substituidas e pirrolidinas 3-amino-4-carboxi-substituidas como antagonistas de taquicinina
US5703065A (en) * 1993-09-17 1997-12-30 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benyzlaminomethyl piperidines and related compounds
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
ES2229259T3 (es) * 1995-01-12 2005-04-16 Glaxo Group Limited Derivados de piperidina con actividad antagonista de taquiquinina.
GB9505692D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
WO1997013514A1 (en) 1995-10-10 1997-04-17 Pfizer Inc. Nk-1 receptor antagonists for prevention of neurogenic inflammation in gene therapy
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
ES2180693T3 (es) 1995-12-21 2003-02-16 Pfizer 3-((bencil 5-sustituido)amino)-2-fenilpiperidinas como antagonistas de la sustancia p.
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
MX9706196A (es) * 1996-08-14 1998-02-28 Pfizer Compuestos triciclicos de piperidinilamino como antagonistas de la sustancia p.
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
NZ329807A (en) * 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
KR19990030614A (ko) * 1997-10-02 1999-05-06 성재갑 스쿠알렌 합성 효소 억제활성을 갖는 신규 화합물, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 조성물
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
KR100885986B1 (ko) 1999-11-03 2009-03-03 에이엠알 테크놀로지, 인크. 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CA2415532C (en) 2000-07-11 2010-05-11 Albany Molecular Research, Inc. Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
CZ200434A3 (cs) * 2001-07-20 2005-02-16 Pfizer Products Inc. Léčivo pro léčení abnormálního úzkosného chování u domácích zvířat a způsob screeningu zkoušené sloučeniny za účelem stanovení anxiolytické účinnosti u psů
US6686507B2 (en) 2002-03-06 2004-02-03 Pfizer Inc Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US20040204455A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
ZA200800440B (en) 2005-07-15 2009-12-30 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2805945B1 (en) 2007-01-10 2019-04-03 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
TWI410650B (zh) * 2007-11-09 2013-10-01 Hon Hai Prec Ind Co Ltd 轉接板
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
JP2013537423A (ja) 2010-08-17 2013-10-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2699568A1 (en) 2011-04-21 2014-02-26 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CN105050598B (zh) 2012-09-28 2018-04-27 默沙东公司 作为erk抑制剂的新型化合物
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
US11098059B2 (en) 2017-11-08 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CA3108388A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452026A (en) 1966-03-15 1969-06-24 Bristol Myers Co Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
EP0532527B1 (en) * 1990-06-01 1994-11-09 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69106365T2 (de) * 1990-07-23 1995-05-04 Pfizer Chinuclidinderivate.
AU651145B2 (en) * 1990-09-28 1994-07-14 Pfizer Inc. Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
DE69130769T2 (de) * 1990-10-03 1999-09-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Or Epoxydharze auf basis von diaminobisimidverbindungen
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
BR9205807A (pt) * 1991-03-26 1994-06-28 Pfizer Preparação estéreo-seletiva de piperidinas substituidas
FI935134A7 (fi) * 1991-05-22 1993-11-19 Pfizer Substituoidut 3-aminokinuklidiinit
DE9290063U1 (de) * 1991-05-31 1994-02-24 Pfizer Inc., New York, N.Y. Chinuclidin-Derivate
BR9206161A (pt) * 1991-06-20 1995-10-31 Pfizer Derivados fluoroalcoxibenzilamino de heterociclos contendo nitrogénio
US5688804A (en) * 1992-08-04 1997-11-18 Pfizer Inc. 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis

Also Published As

Publication number Publication date
CN1056373C (zh) 2000-09-13
YU48997B (sh) 2003-04-30
HUT70499A (en) 1995-10-30
HU9303668D0 (en) 1994-04-28
HU224443B1 (hu) 2005-09-28
CZ290475B6 (cs) 2002-07-17
NZ243230A (en) 1997-06-24
UA39168C2 (uk) 2001-06-15
HU221634B1 (hu) 2002-12-28
ATE142199T1 (de) 1996-09-15
JPH07110850B2 (ja) 1995-11-29
BR1100086A (pt) 2000-07-25
FI990419A7 (fi) 1999-02-26
KR940701383A (ko) 1994-05-28
PL170516B1 (en) 1996-12-31
SK282203B6 (sk) 2001-12-03
KR0154882B1 (ko) 1998-11-16
NO180715C (no) 1997-06-04
NO934691D0 (no) 1993-12-17
EP0589924B1 (en) 1996-09-04
DE69213451D1 (de) 1996-10-10
FI108794B (fi) 2002-03-28
FI990418L (fi) 1999-02-26
FI935701L (fi) 1993-12-17
IE921986A1 (en) 1992-12-30
AU1889392A (en) 1993-01-25
AU657967B2 (en) 1995-03-30
YU64092A (sh) 1995-03-27
ES2092113T3 (es) 1996-11-16
EP0589924A1 (en) 1994-04-06
DE69213451T2 (de) 1997-01-09
FI990419A0 (fi) 1999-02-26
JPH06506473A (ja) 1994-07-21
CZ390892A3 (en) 1994-04-13
FI990419L (fi) 1999-02-26
CA2109613A1 (en) 1993-01-07
US5744480A (en) 1998-04-28
RU2114848C1 (ru) 1998-07-10
DK0589924T3 (da) 1996-09-30
DE9290083U1 (de) 1994-02-17
SK390892A3 (en) 1995-09-13
HK1000247A1 (en) 1998-02-13
IL102188A (en) 2002-12-01
TW201301B (pl) 1993-03-01
US5773450A (en) 1998-06-30
EG20280A (en) 1998-07-30
NO180715B (no) 1997-02-24
MX9203018A (es) 1993-07-01
GR3021411T3 (en) 1997-01-31
CN1067655A (zh) 1993-01-06
ZA924528B (en) 1993-12-20
BR9206161A (pt) 1995-10-31
CA2109613C (en) 1996-11-19
NO934691L (no) 1993-12-17
HU9500836D0 (en) 1995-05-29
HUT67434A (en) 1995-04-28
PT100606B (pt) 1999-10-29
PT100606A (pt) 1993-08-31
FI935701A0 (fi) 1993-12-17
US20030199540A1 (en) 2003-10-23
FI990418A0 (fi) 1999-02-26
FI110686B (fi) 2003-03-14
WO1993000331A1 (en) 1993-01-07
IL102188A0 (en) 1993-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172054B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot PL PL PL PL PL PL
EP0613458B1 (en) Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
KR100214905B1 (ko) 퀴누클리딘 유도체
IE920071A1 (en) N-alkyl quinuclidinium salts
JP2535134B2 (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
JP2531565B2 (ja) ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物
FI106457B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-amino-substituoitujen 2-atsabisyklo[3.3.1]nonaanijohdannaisten valmistamiseksi
JPH082901B2 (ja) １−アザビシクロ［３．２．２ノナン−３−アミン誘導体類
JPH06780B2 (ja) 抗ムスカリン気管支拡張剤
JPS59137469A (ja) 複素環式化合物，その製法およびそれらを含有する中枢神経系薬物
US5347012A (en) Naphthothiopyranone derivatives
HK1000247B (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
JPWO1992000294A1 (ja) ナフトチオピラノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090505