ES2910072T3 - Derivados de polimixina y su uso en terapia combinada junto con diferentes antibióticos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (III): **(Ver fórmula)** y sales farmacéuticamente aceptables, formas protegidas, solvatos e hidratos de los mismos, tales como sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos. en el que: -X- representa -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -CH2- o -SO2-; -R1 junto con el grupo carbonilo y el nitrógeno alfa del carbono al que está unido, es un residuo de fenilalanina, leucina o valina; -R2 junto con el grupo carbonilo y el nitrógeno alfa del carbono al que está unido, es un residuo de leucina, isoleucina, fenilalanina, treonina, valina o nor-valina; -R3 junto con el grupo carbonilo y el nitrógeno alfa al carbono al que está unido, es un residuo de treonina o leucina, -R4 es alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo amino; -R15 es un grupo que contiene amino: **(Ver fórmula)** donde: -RA es -LA-RAA o hidrógeno; -Q- es un enlace covalente o -CH(RB)-; -RB es hidrógeno o -LB-RBB; o, donde -Q- es -CH(RB)-, -RA y -RB juntos forman un carbociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, o -RA y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros y, donde -Q- es un enlace covalente, -RA es -LA-RAA, y donde -Q- es -CH(RB)-uno o ambos de -RA y -RB no es hidrógeno; -R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; -R17 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o -NR16R17 es un grupo guanidina; o -R17 y -RA juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros; o, donde -Q- es -CH(RB)-, -R17 y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros; y donde -R17 y -RA juntos forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono del anillo en -R17 y -RA está opcionalmente mono o disustituido con -RC, y el heterociclo monocíclico está sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC, -RN, -ARN y -LB-RBB, cuando estén presentes, y donde -R17 y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono del anillo en -R17 y -RB está opcionalmente mono o disustituido con -RC, y el heterociclo monocíclico está sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC, y -RN, cuando esté presente, o el heterociclo monocíclico está opcionalmente sustituido cuando -RA es -LA-RAA, y un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, oxígeno o azufre en el anillo, y cuando está presente otro átomo de nitrógeno en el anillo, está opcionalmente sustituido con -RN, con la excepción de un átomo de nitrógeno adicional en el anillo que está conectado al carbono que es α del grupo -X-, cuyo átomo de nitrógeno del anillo está opcionalmente sustituido con - RNA; donde -R17 and -RA o -R17 y -RB juntos forman un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono del anillo en -R17 and -RA o -R17 y -RB está opcionalmente mono o disustituido con -RD; y el heterociclo de átomo anular bicíclico que contiene nitrógeno contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y cuando están presentes átomos anulares adicionales de nitrógeno, cada átomo anular adicional de nitrógeno está opcionalmente sustituido con -RN, con la excepción de un átomo de nitrógeno en el anillo que está conectado al carbono que es α del grupo -X-, cuyo átomo de nitrógeno en el anillo está opcionalmente sustituido con -RNA; donde -RA y -RB juntos forman un carbociclo o heterociclo monocíclico de 5 a 10 miembros, cada átomo de carbono del anillo en -RA y -RB está opcionalmente mono o disustituido con -RC, y un átomo de nitrógeno del anillo, cuando está presente en el heterociclo monocíclico, está opcionalmente sustituido con -RN, con la excepción de un átomo de nitrógeno en el anillo que está conectado al carbono que es α al grupo -X-, cuyo átomo de nitrógeno en el anillo está opcionalmente sustituido con - RNA; donde -RA y -RB juntos forman un carbociclo o heterociclo bicíclico de 5 a 10 miembros, cada átomo de carbono del anillo en -RA y -RB está opcionalmente mono o disustituido con -RD, y un átomo de nitrógeno en el anillo, cuando está presente en el heterociclo bicíclico, está opcionalmente sustituido con -RN, con la excepción de un átomo de nitrógeno en el anillo que está conectado al carbono que es α al grupo -X-, cuyo átomo de nitrógeno en el anillo está opcionalmente sustituido con - RNA; y donde R17 y -RA o -R17 y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a miembros, o donde -RA y -RB juntos forman un carbociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, o juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, un átomo de carbono del anillo en -R17 y -RA, - R17 y -RB, o -RA y -RB está opcionalmente sustituido con oxo (=O); cada -RC es independientemente -LC-RCC; cada -RD se selecciona independientemente de -RC, halo, -NO2, -OH, y -NH2; cada -RN es independientemente -LN-RNN; cada -RNA es independientemente -RL-RNN or -RNN; -RAA, -RBB, y cada -RCC y -RNN donde está presente, se selecciona independientemente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C4-10, y arilo C5-12; cada -LA- es independientemente un enlace covalente o un grupo de enlace seleccionado de -RL-*, -O-LAA-*, - OC(O)-LAA-*, -N(R11)-LAA-*, y -C(O)-LAA-*, donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LA- to -RAA; cada -LB- and -LC- es independientemente un enlace covalente o un grupo de enlace seleccionado de -RL-*, -O- LAA-*, -OC(O)-LAA-*,-N(R11)-LAA-*, -N(R11)C(O)-LAA-*, -C(O)-LAA-*, -C(O)O-LAA-*, y -C(O)N(R11)- LAA-*, y opcionalmente además seleccionado de -N(R11)S(O)-LAA-*, -N(R11)S(O)2-LAA-*, -S(O)N(R11)-LAA-*, y -S(O)2N(R11)- LAA-* donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LB- a -RBB o al grupo -LC- to -RCC; cada -LN- es independientemente un enlace covalente o un grupo seleccionado de -S(O)-LAA-*, -S(O)2-LAA-*, -C(O)- LAA-* y -C(O)N(R11)-LAA-*, donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LN- to -RNN; y cada -LAA- es independientemente un enlace covalente o -RL-; y cada -RL- se selecciona independientemente de alquileno C1-12, heteroalquileno C2-12, cicloalquileno C3-10 y heterociclileno C5-10, y donde -LAA- está conectado a un grupo alquilo G1-12, -RL- no es alquileno C1-12; y cada grupo alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C4-10, arilo C5-12, alquileno C1-12, heteroalquileno C2-12, cicloalquileno C3-10 y heterociclileno C5-10 está opcionalmente sustituido, donde -RS es un sustituyente opcional del carbono y -R12 es un sustituyente opcional del nitrógeno; cada -RS se selecciona independientemente de -OH, -OR12, -OC(O)R12, halo, -R12, -NHR12, -NR12R13, -NHC(O)R12, -N(R12)C(O)R12, -SH, -SR12, -C(O)R12, -C(O)OH, -C(O)OR12, -C(O)NH2, -C(O)NHR12 y C(O)NR12R13, tal como en el que cada -RS se selecciona independientemente de -OR12, halo, y -R12; excepto que -R12 no es un sustituyente de un grupo alquilo C1-12; o cuando un átomo de carbono está disustituido con -RS, estos grupos pueden, junto con el carbono al que están unidos, forman un carbociclo C3-6 o un heterociclo C5-6, donde el carbociclo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos -R12; cada -R12 es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o bencilo; cada -R13 es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o bencilo o -R12 y -R13, cuando están unidos a N, pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o bencilo; cada -R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; y -R8 es hidrógeno o metilo.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de polimixina y su uso en terapia combinada junto con diferentes antibióticos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a combinaciones de compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos y el uso de los compuestos, las composiciones farmacéuticas y las combinaciones para el tratamiento, por ejemplo el tratamiento de infecciones microbianas, en particular causadas por bacterias Gram-negativas.
Antecedentes
En individuos susceptibles, determinadas bacterias Gram-negativas tal como Escherichia coli, Klebsiella neumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumanii puede causar infecciones graves, tal como neumonía, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel y la estructura dérmica tal como infecciones de heridas, infecciones de oído, infecciones de los ojos, infecciones intra-abdominales, superpoblación bacteriana en el tracto gastrointestinal y bacteriemia/sepsis. El tratamiento de infecciones bacterianas graves puede ser complicado en la práctica clínica debido a la resistencia de antibióticos. En los últimos se ha observado un aumento de las infecciones causadas por bacterias Gram-negativas que son resistentes a muchos tipos de antimicrobianos incluyendo antibióticos de amplio espectro tal como aminoglucósidos, cefalosporinas e incluso carbapenemos. Por lo tanto, existe la necesidad de identificar nuevos antimicrobianos que sean efectivos contra bacterias Gram-negativas, en particular contra bacterias Gram-negativas resistentes a mútiples fármacos.
Las polimixinas son una clase de antibióticos producidos por la bacteria Gram-positiva Bacillus polimyxa. Identificada por primera vez en los últimos años de la década de 1940, las polimixinas, en particular la polimixina B y polimixina E (colistina, usualmente como su profármaco metan sulfonato de colistina) se usaron para el tratamiento de infecciones Gram-negativas. De todos modos, estos antibióticos presentan efectos secundarios tales como neurotoxicidad y nefrotoxicidad. A pesar de ello, las polimixinas ahora desempeñan un papel importante en la terapia de infecciones MDR Gram-negativas debido a la falta de alternativas viables. De todos modos, su uso en la terapia se limita al tratamiento de última opción.
En el documento WO 2008/017734 se trata de solucionar este problema de toxicidad mediante la provisión de derivados de polimixina que porta al menos dos pero no más de tres cargas positivas. Se piensa que estos compuestos son agentes antibacterianos efectivos con toxicidad renal reducida. Se plantea la hipótesis en la divulgación que el número reducido de cargas positivas reduce la afinidad del compuesto con tejido renal de rata aislado que a su vez puede conducir a una reducción en la nefrotoxicidad.
Determinados derivados de des-acil graso polimixina también se han divulgado con toxicidad aguda reducida en ratones mientras se mantiene una buena actividad contra pseudomonas (Katsuma et al. Chem. Pharm. Bull. 2009; 57, 332-336; Sato et al. Chem. Pharm. Bull. 2011; 59, 597-602). Los compuestos son considerablemente menos activos que la polimixina B contra E. coli y K. neumoniae.
El documento WO 2010/075416 provee decapéptidos de arilo polimixina enlazados con urea incluyendo CB182.804, de los que se informa que presentan una actividad similar pero poca toxicidad renal en comparación con la polimixina B. Los derivados de fenilo ciclopropan polimixina también se han descrito en el documento US 8.415.307. Estos compuestos mostraron una actividad similar o reducida en comparación con la polimixina B.
El documento WO 2012/168820 provee otra serie de derivados de polimixina de los que se informó una toxicidad reducida y en ocasiones una mayor actividad en comparación con la polimixina B, en la que el grupo diaminobutirato en la posición 3 en la cadena lateral de tripéptidos es reemplazado por una fracción de diaminopropionato.
Aún existe una necesidad de disponer de derivados de polimixina menos tóxicos que brinden preparaciones terapéuticas con una actividad que no pierde su potencia contra los patógenos y tenga una toxicidad aceptable.
Los presentes inventores han descrito previamente en los documentos WO 2013/072695, TW 101142961 y GCC 2012/22819 compuestos de polimixina para uso en el tratamiento de infecciones microbianas, incorporándose en el presente documento los contenidos de cada uno en su totalidad a modo de referencia.
De modo sorprendente, los presentes inventores han encontrado determinados derivados de polimixina que tienen una toxicidad reducida en comparación con polimixina o colistina y son particularmente efectivos contra bacterias Gram-negativas.
Sumario de la invención
En un aspecto general la presente invención provee un compuesto polimixina de la fórmula (III), como se ha descrito en el presente documento y su uso en un procedimiento de tratamiento o profilaxis. Los compuestos de la fórmula (III) pueden usarse para tratar una infección microbiana, tal como una infección de bacterias Gram-negativas.
En un primer aspecto de la invención se ha provisto un compuesto de polimixina de la fórmula (III), y sales aceptables para uso farmacéutico, formas protegidas, solvatos e hidratos de estos, tal como sales aceptables para uso farmacéutico, e hidratos de los mismos.
En un segundo aspecto de la invención se ha provisto una composición farmacéutica que comprende el compuesto de polimixina de la fórmula (III) junto con uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico.
En un tercer aspecto de la invención se ha provisto un compuesto de polimixina de la fórmula (III) o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de polimixina de la fórmula (III) para su uso en un procedimiento de tratamiento o profilaxis.
En un cuarto aspecto de la invención se ha provisto un compuesto de polimixina de la fórmula (III) o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de polimixina de la fórmula (III) para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una infección bacteriana.
En un aspecto alternativo, los compuestos de la fórmula (III) o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de polimixina de la fórmula (III) son adecuados para su uso en un tratamiento de una infección fúngica. En otro aspecto de la invención se ha provisto un compuesto de polimixina de la fórmula (III) para su uso en un procedimiento de tratamiento o profilaxis, en combinación con un principio activo, tal como el principio activo tiene actividad contra bacterias Gram-negativas.
Otros aspectos de la invención se explican en detalle en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
La presente invención provee compuestos de la fórmula (III) para su uso en un tratamiento médico.
Mayormente, los compuestos de la fórmula (III) son compuestos de polimixina que presenta un grupo N terminal que contiene una funcionalidad amino. Además o como una alternativa a ello, el grupo N terminal presenta un grupo heterocíclico (o heterociclileno) y/o un grupo que contiene heteroalquileno. La presencia de un grupo amino básico dentro del grupo terminal esta asociada con ventajas particulares, como se explica en más detalle a continuación. Los compuestos de la fórmula (III) tienen una actividad antibacteriana adecuada mientras también aparentemente presentan menos toxicidad, especialmente nefrotoxicidad. Los compuestos pueden tener una actividad biológica comparable o mejorada en comparación con la polimixina B o colistina contra una o más cepas bacterianas E. coli, P. aeruginosa, K. neumonía o A. baumannii. Tales compuestos son alternativas útiles a los compuestos tipo polimixina que se han descrito antes en el arte.
Algunos de los compuestos polimixina o derivados de polimixina son conocidos en el arte o se sospecha que poseen un perfil de toxicidad pobre. Por ejemplo, el uso de compuestos que tienen una cadena acilo grasa en el extremo N terminal, tal como polimixina B y colistina, están asociados con nefrotoxicidad.
Vaara et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 2008, 52, 3229) ha sugerido que las propiedades farmacológicas y de toxicidad de un compuesto polimixina pueden alterarse con cambios en la secuencia del polipéptido polimixina. En particular, Vaara et al. ha preparado un compuesto polimixina que tiene solo tres cargas positivas, mientras que la polimixina B nonapéptido porta cinco cargas positivas.
En contraste los presentes inventores han mostrado que las adaptaciones del extremo N terminal de un compuesto polimixina puede reducir la nefrotoxicidad. Tal como se ha descrito en el presente documento, el extremo N terminal tiene un sustituyente que contiene un grupo hidroxilo o un grupo amino (que puede ser en forma de un heterociclo que contiene nitrógeno).
Además, los compuestos de la fórmula (III) tienen la capacidad de aumentar la actividad antimicrobiana de un segundo agente antimicrobiano, tal como rifampicina. Tales combinaciones tienen una actividad biológica comparable o mejorada en comparación con la combinación del segundo agente con polimixina B o colistina, por ejemplo contra uno o más cepas de E. coli, P. aeruginosa, K. neumonía o A. baumannii. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (III) pueden tener una actividad biológica comparable en comparación con la polimixina B o colistina contra una o más cepas de E. coli, P. aeruginosa, K. neumonía o A. baumannii. De todos modos, cuando tales compuestos se usan en combinación con un segundo agente activo, la combinación tiene una actividad inesperadamente superior en comparación con la combinación de polimixina B o colistina con el mismo agente activo. Como se ha indicado antes, los compuestos de la fórmula (III) también pueden poseer una actividad antimicrobiana inherente.
Además, los presentes inventores han encontrado que cada compuesto de la fórmula (III) es activo contra un amplio rango de bacterias y cada compuesto es capaz de potenciar la actividad de un segundo agente activo, por ejemplo, contra cepas de E. coli, P. aeruginosa, K. pneumonia o A. baumannii. En contraste los compuestos y combinaciones
que se han descrito antes en el arte tienen un perfil variado de actividad biológica y es difícil de predecir hasta qué punto un compuesto polimixina en particular potenciará la actividad de un segundo agente.
Los compuestos de la fórmula (III) tienen una excelente actividad microbiana, mientras exhiben una menor toxicidad en comparación con polimixina B o colistina, por ejemplo, tal como se ha medido, contra células HK-2. En algunos casos, los compuestos son activos incluso contra cepas microbianas o presentan una menor susceptibilidad a la polimixina B y la colistina. La actividad está asociada con la presencia de la funcionalidad amino en puntos específicos dentro del grupo N-terminal. Además se han encontrado otras mejorías en la actividad, donde existe la presencia de determinados sustituyentes en el grupo N terminal y los centros quirales en el grupo terminal tienen una estereoquímica específica.
Compuestos polimixina de la fórmula (III)
Los compuestos de la fórmula (III) son derivados N terminales de la serie de polimixina de compuestos. El núcleo del compuesto de la invención es una versión desacilada de un compuesto polimixina o una versión de nonapéptido de un compuesto polimixina, tal como polimixina B nonapéptido desacilada (PMBN, polimixina 2-10).
Los presentes inventores han encontrado que el grupo enlazado al grupo N terminal de una polimixina nonapéptido es un determinante importante de la actividad biológica y de la toxicidad del compuesto. Los inventores han identificado determinados grupos sustituyentes N terminales que muestran una mayor actividad y/o presentan menos toxicidad en comparación con polimixina B o colistina.
En las polimixinas, el residuo de aminoácido en la posición 1 es un residuo de ácido diamino butírico (Dab) que está acilado en su N-terminal con una cadena acilo grasa. En los compuestos de la invención, el grupo N-terminal de polimixina que comprende Dab y la cadena acilo grasa está sustituido con una fracción que contiene amina que está enlazado a otro sustituyente, pero no está enlazado por intermedio de una unión amida.
Anteriormente se pensó que la presencia del resto de aminoácido Dab en la posición 1 de polimixina B no era importante para la actividad y que este aminoácido podría eliminarse. Así, las polimixinas nonapéptidos son conocidas en el arte por su uso en el tratamiento de microorganismos.
En trabajos previos, los presentes inventores analizaron la actividad de los tres análogos de polimixina B respecto de una variedad de microorganismos. Tal como otros investigadores, los inventores encontraron que la supresión del resto Dab en la posición 1 en la polimixina B tuvo poco efecto sobre la actividad del compuesto (compárese los compuestos CC4 y CC6 en la Tabla A abajo). De todos modos, cuando los inventores analizaron otro análogo en el que el resto Dab se había sustituido con Gly, se notó un deterioro sustancial de la actividad biológica (compárese CC5 y CC4). Los inventores creen que la presencia de la funcionalidad amino en el extremo terminal de un compuesto polimixina es importante para mantener la actividad. Así, los compuestos de la invención incluyen la funcionalidad amino en el extremo N terminal de un compuesto polimixina. La estructura de polimixina B nonapéptido se muestra a continuación en la que -R es una modificación del grupo N terminal.
Tabla A
donde la cadena lateral -R está unida al grupo N terminal de la polimixina B nonapéptido (PMBN), y los datos son valores CMI (concentración mínima inhibitoria) en pg/ml.
Los inventores creen que para una actividad óptima, se requiere un sustituyente amino para imitar la cadena lateral Dab en la estructura de polimixina de existencia natural. Los inventores por lo tanto han provisto compuestos de la fórmula (III) en los que se provee un grupo amino -NR16R17 o -N(R16)- en el átomo de carbono que es p o y a un grupo -X- en el extremo N-terminal de una polimixina nonapéptido. El grupo -X- puede considerar como equivalente a la porción carbonilo -C(O)- de un resto de aminoácido en la posición 1. Los inventores han encontrado que los compuestos en los que un grupo amino se provee solamente en el átomo de carbono que es a al grupo -X- tiene una menor actividad biológica (compárese CC7 con compuestos de ejemplo D4 y D6 en la Tabla B).
Tabla B
donde la cadena lateral -R está unida al grupo N terminal de la polimixina B nonapéptido, y los datos son valores CMI en pg/ml.
Los compuestos en los que el sustituyente amino se han provisto en un átomo de carbono que es p o y respecto del grupo -X- en el extremo N-terminal de PMBN se han descrito en el documento WO 2013/072695. De todos modos, estos compuestos en caso de estar sustituidos, tienen un sustituyente en el carbono unido a la amina. Los inventores han encontrado que es importante que se provea otro sustituyente, y además que este sustituyente no sea un cabono unido a la amina (compárese B5 y B6 respecto de compuestos de ejemplo D9 y D37 en la Tabla C, en la que B5 y B6 son ejemplos 6 y 29 resp. en el documento WO 2013/072695). De manera concordante en los compuestos de la fórmula (III) un grupo amino -NR16R17 o -N(R16)- está conectado con un grupo carbono metileno (-CH2-).
Tabla C
donde la cadena lateral -R está unida al grupo N terminal de la polimixina B nonapéptido, y los datos son valores CMI en pg/ml.
En algunas instancias la estereoquímica es un determinante importe de la actividad, por ejemplo donde se provea un sustituyente adicional en el átomo de carbono que es a respecto del grupo -X-. En estas instancias, se prefiere que la estereoquímica en esta posición sea la misma que aquella del resto L-Dab en polimixina B (compárese compuesto D29 preparado del ácido carboxílico ópticamente activo con diaestereómeros D24 y D25 en la Tabla D en la que B7 es el ejemplo 12 en el documento WO 2013/072695). Los datos de la Tabla D también muestran la importancia de un grupo sustituyente: compárese B7 con D29, por ejemplo.
Tabla D
(continuación)
donde la cadena lateral -R está unida al grupo N terminal de la polimixina B nonapéptido, y los datos son valores CMI en pg/ml. La estereoquímica absoluta está representada por cuñas gruesas o discontinuas.
Siempre que el grupo amino permanezca p- o y- respecto del grupo -X-, el grupo amina puede ser parte de un heterociclo que contiene nitrógeno. En el documento WO 2013/072695 se describen compuestos que tienen un heterociclo que contiene nitrógeno en el extremo N terminal de un nonapéptido. De todos modos, tales compuestos no están sustituidos. Los inventores han encontrado que la adición de un sustituyente aumenta la actividad. Los compuestos de la invención, por lo tanto, donde la amina -N(R16)- es parte de un estructura anular, presentan un sustituyente anular (compárese B8 con compuestos de ejemplo D2 y d 39 en la Tabla E, en la que B8 es el ejemplo 13 del documento WO 2013/072695).
Tabla E
donde la cadena lateral -R está unida al grupo N terminal de la polimixina B nonapéptido, y los datos son valores CMI en pg/ml. La estereoquímica relativa está representada por líneas gruesas o discontinuas. La estereoquímica absoluta está representada por cuñas gruesas o discontinuas.
Los compuestos de la fórmula (III) se caracterizaron mediante las polimixina decapéptidos por la razón que los compuestos de la fórmula (III) no poseen la funcionalidad amida de una polimixina que es formada por el grupo amino
en el a carbono del grupo L-Dab grupo en la posición 1 y la cadena acilo grasa. En los compuestos de la presente invención, donde se provea un grupo amino en el a carbono, este no es parte un grupo amida.
Se sabe que los derivados de las polimixinas decapéptidos que tienen una cadena acilo corta (p. ej. butanoílo) conectada al resto L-Dab en la posición 1 por medio de una unión amida, presentan una reducida actividad antibacteriana. Por ejemplo, se informó que los derivados de pentanoílo y butanoílo son de 10-20 veces menos activo que la polimixina B (véase, de Visser et al. J. Pept. Res. 2003, 61, 298). El compuesto D9 (véase Tabla C) tiene una fracción de isobutilo corto unido a una fracción de ácido aminobutírico. Es un análogo de los derivados de alcanoílo descritos por de Visser, aunque no incluye el grupo amida de aquellos derivados. El compuesto D9 presenta una actividad biológica similar a la de polimixina natural y es 12 veces menos tóxico que la polimixina B (tal como medido en relación con valores CI50 en un ensayo HK-2).
Puede verse otro ejemplo al comparar el ejemplo del compuesto D36 con el compuesto de referencia CC8 (véase Tabla F). Donde se provea un grupo amino en el a carbono no debe ser parte de un grupo amida.
Tabla F
donde la cadena lateral -R está unida al grupo N terminal de la polimixina B nonapéptido, y los datos son valores CMI en pg/ml. La estereoquímica absoluta está representada por cuñas gruesas o discontinuas.
Tal como se ha indicado antes, la presencia de un grupo amino solo en el a carbono no es suficiente para proveer una buena actividad. Se requiere un grupo amino en el carbono p o y. Donde se provea un grupo amino, tal como -NR16R17 o -N(R16)- en el carbono p o y, puede haberse provisto otro grupo amino sustituido en el a carbono (y este grupo amino no forma parte de una unión amida). Tales compuestos tienen una buena actividad. Esto puede verse en el compuesto D51, cuya actividad es comparable con la de polimixina B (Tabla G).
Tabla G
donde la cadena lateral -R está unida al grupo N terminal de la polimixina B nonapéptido, y los datos son valores CMI en pg/ml.
La presente invención provee un compuesto de la fórmula (III) y el uso de este compuesto en un procedimiento de tratamiento. El compuesto de la fórmula (III) se representa así:
en el que:
-X- representa -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -CH2- o -SO2-;
-R1 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa del carbono al que está unido, es un resto fenilalanina, leucina o valina;
-R2 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa del carbono al que está unido, es un resto leucina, iso-leucina, fenilalanina, treonina, valina o nor-valina;
-R3 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa del carbono al que está unido, es un resto treonina o leucina; -R4 es alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo amino;
-R15 es un grupo que contiene amino:
donde:
-RA es hidrógeno o -LA-RAA;
-Q- es una unión covalente o -CH(RB)-;
-RB es hidrógeno o -LB-RBB;
o donde -Q- es -CH(RB)-, -RA y -RB forman juntos un carbociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, o -RA y -RB forman juntos un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros;
y donde -Q- es una unión covalente, -RA es -LA-RAA, y donde -Q- es -CH(RB)- uno o ambos de -RA y -RB no es hidrógeno;
-R16 es de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-4;
-R17 es de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-4;
o -NR16R17 es un grupo guanidina;
o -R17 y -RA juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros;
o donde -Q- es -CH(RB)-, -R17 y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros;
y donde -R17 y -RA juntos forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono anular en -R17 y -RA está opcionalmente mono- o disustituido con -RC , y el heterociclo monocíclico está sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC , -RN, -RNA y -LB-RBB, donde esté presente,
y donde -R17 y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono anular en -R17 y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RC , y el heterociclo monocíclico está sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC , y -RN, donde esté presente, o el heterociclo monocíclico está sustituido opcionalmente cuando -RA es -LA-RAA,
y un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente contiene otro átomo anular de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde existe otro átomo anular de nitrógeno que está sustituido opcionalmente con -RN, con la excepción que otro átomo anular de nitrógeno que está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, cuyo átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA;
donde -R17 y -RA o -R17 y -RB juntos forman un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono anular en -R17 y -RA o -R17 y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RD;
y el heterociclo bicíclico que contiene un átomo anular de nitrógeno opcionalmente contiene uno, dos o tres otros heteroátomos, donde cada heteroátomo es seleccionado de forma independiente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde están presentes otros átomos anulares de nitrógeno, cada otro átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RN, con la excepción de un átomo anular de nitrógeno que está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, cuyo átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA;
donde -RA y -RB juntos forman un heterociclo o carbociclo monocíclico de 5 a 10 miembros, cada átomo de carbono anular en -RA y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RC , y un átomo anular de nitrógeno, donde esté presente en el heterociclo monocíclico, está sustituido opcionalmente con -RN, con la excepción de un átomo anular de nitrógeno que está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, cuyo átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA;
donde -RA y -RB juntos forman un heterociclo o carbociclo bicíclico de 5 a 10 miembros, cada átomo de carbono anular en -RA y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RD, y un átomo anular de nitrógeno, donde esté presente en el heterociclo bicíclico, está sustituido opcionalmente con -RN, con la excepción de un átomo anular de nitrógeno que está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, cuyo átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA;
y donde R17 y -RA o -R17 y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros, o donde -RA y -RB forman juntos un carbociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, o forman juntos un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, un átomo anular de carbono en -R17 y -RA , -R17 y -RB, o -RA y -RB está opcionalmente sustituido en forma alternativa con oxo (=O);
cada -RC es de forma independiente -LC-RCC;
cada -RD es seleccionado de forma independiente de -RC , -NO2 , halo, -OH, y -NH2 ;
cada -RN es de forma independiente -LN-RNN;
cada -RNA es de forma independiente -RL-RNN o -RNN;
-RAA, -RBB, y cada -RCC y -RNN donde estén presentes, son de forma independiente seleccionados de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C4-10, y arilo C5-12;
cada -LA- es de forma independiente una unión covalente o un grupo conector seleccionado de -RL-*, -O-LAA-*, -N(R11)-LAA-*, y -C(O)-LAA-*, donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LA- a -RAA;
cada -LB- y -LC- es de forma independiente una unión covalente o un grupo conector seleccionado de -RL-*, -O-LAA-*, -OC(O)-LAA-*,-N(R11)-LAA-*, -N(R11)C(O)-LAA-*, -C(O)-LAA-*, -C(O)O-LAA-*, y -C(O)N(R11)- LAA-*, y opcionalmente seleccionado además de -N(R11)S(O)-LAA-*, -N(R11)S(O)2-LAA-*, -S(O)N(R11)-LAA-*, y -S(O)2N(R11)-La a -* donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LB- to -RBB o el grupo -LC- a -RCC;
cada -LN- es de forma independiente una unión covalente o un grupo seleccionado de -S(O)-LAA-*, -S(O)2-La a -*, -C(O)-La a -* y -C(O)N(R11)-LAA-*, donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LN- to -RNN;
y cada -LAA- es de forma independiente una unión covalente o -RL-;
y cada -RL- es seleccionado de forma independiente de alquileno C1-12, heteroalquileno C2-12, cicloalquileno C3-10 y heterociclileno C5-10, y donde -LAA- está conectado a un grupo alquilo C1-12, -RL- no es alquileno C1-12;
y cada grupo alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C4-10, arilo C5-12, alquileno C1-12, heteroalquileno C2-12, cicloalquileno C3-10 y heterociclileno C5-10 está opcionalmente sustituido, donde -RS es un sustituyente opcional de carbono y -R12 es un sustituyente opcional de nitrógeno;
cada -RS es seleccionado de forma independiente de -OH, -OR12, -OC(O)R12, halo, -R12, -NHR12, -NR12R13, -NHC(O)R12, -N(R12)C(O)R12, -SH, -SR12, -C(O)R12, -C(O)OH, -C(O)OR12, -C(O)NH2 , -C(O)NHR12 y C(O)NR12R13; salvo que -R12 no sea un sustituyente de un grupo alquilo C1-12; o donde un átomo de carbono esté disustituido con -RS, estos grupos junto con el carbono al que están unidos pueden formar un carbociclo C3-6 o a heterociclo C5-6, donde el carbociclo y el heterociclo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos -R12;
cada -R12 es de forma independiente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o bencilo;
cada -R13 es de forma independiente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o bencilo;
o -R12 y -R13, donde estén unidos a N, pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que está sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o bencilo;
cada -R11 es de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-4; y
-R8 es hidrógeno o metilo,
y sales aceptables para uso farmacéutico, formas protegidas, solvatos e hidratos de estos, tal como sales aceptables para uso farmacéutico, e hidratos de los mismos.
En una realización, -X- es -C(O)-.
En una realización, el átomo de carbono en R15 que es a respecto del grupo -X- es parte de un grupo metino (-CH-) por ejemplo, -RA no es hidrógeno.
En una realización, el átomo de carbono en R15 que es p respecto del grupo -X- es parte de un grupo metino (-CH-) por ejemplo, -RB no es hidrógeno.
En una realización, el átomo de carbono en R15 que es p respecto del grupo -X- es parte de un grupo metileno. Así, donde -Q- está presente, -RB es hidrógeno.
Cuando -Q- es una unión covalente, el átomo de carbono en R15 que es p respecto del grupo -X- (el carbono en -CH2NR16R17) siempre es parte de un grupo metileno.
En una realización, el compuesto se presenta en forma de sal, por ejemplo el compuesto es una sal de acetato. En una realización, el compuesto se presenta en forma protegida, por ejemplo donde están protegidas la funcionalidad amino e hidroxilo.
Polimixina B
La polimixina B nonapéptido presenta la estructura que se muestra a continuación:
donde se indicaron las posiciones 2, 4 y 10 (con referencia al sistema de numeración usado para la polimixina B decapéptido) y los restos aminoácido tienen una L-configuración, salvo indicación en contrario.
Los compuestos de la invención son derivados de polimixina B nonapéptido, donde (i) el grupo amino N terminal, -NH2 , es sustituido con el grupo -NH-A-X-R5 o -NH-X-R15 como se ha descrito en el presente documento y opcionalmente (ii) los restos aminoácido en las posiciones 2, 3, 6, 7 y 10 están sustituidos con otro resto aminoácido. Para mayor conveniencia, los compuestos de la invención se representaron por la fórmula (III) donde los aminoácidos en las posiciones 2, 3, 6, 7 o 10 se han determinado por la naturaleza de los grupos R8 , R4 , R1, R2 y R3 respectivamente. Los compuestos de la invención que incluyen las variantes antes descritas, son biológicamente activos.
Una variante del compuesto es un compuesto en el que uno o más, por ejemplo, de 1 a 5, tal como 1, 2, 3 o 4 aminoácidos están sustituidos con otro aminoácido. El aminoácido puede estar en una posición seleccionada de las
posiciones 2, 3, 6, 7 o 10 (respecto de la numeración de los restos usados en la polimixina B). La sustitución puede ser por otro aminoácido o por un estereoisómero.
A continuación se indicaron diversas realizaciones que corresponden a los compuestos de la fórmula (III). Las realizaciones son combinables en cualquier forma de combinación.
-Q-En una realización, -Q- es una unión covalente.
En una realización, -Q- es -CH(RB)-. En esta realización, -RB puede ser un grupo -LA-RBB, o -RB junto con -R17 pueden formar un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros, tal como se ha descrito en mayor detalle abajo.
Donde -R17 y -RA juntos forman un heterociclo que contiene nitrógeno, el grupo -Q- es preferentemente una unión covalente.
En una realización, -Q- es -CH(RB)-, y forma parte de un heterociclo que contiene nitrógeno. En esta realización, -RB puede ser hidrógeno.
-R16 y -R17
En una realización, -R16 es hidrógeno.
En una realización, -R16 es alquilo C1-4, tal como metilo, etilo o propilo, tal como metilo.
En una realización, -R17 es hidrógeno.
En una realización, -R17 es alquilo C1-4, tal como metilo, etilo o propilo, tal como metilo.
En una realización, -R17 y -RA junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo que contiene nitrógeno. En una realización, -R17 y -RB junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo que contiene nitrógeno. Esto se explica en mayor detalle abajo.
En una realización, -R16 no es etilo cuando -R17 es hidrógeno, metilo o etilo.
En una realización, -R16 no es metilo cuando -R17 es hidrógeno, metilo o etilo.
En una realización, -R16 es hidrógeno y -R17 es hidrógeno.
En una realización, -NR16R17 no es un grupo guanidina.
Heterociclo que contiene nitrógeno
Los grupos -R17 y -RA pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un heterociclo que contiene nitrógeno. De modo similar, -R17 y -RB pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un heterociclo que contiene nitrógeno. El nitrógeno en el heterociclo que contiene nitrógeno se refiere al átomo de nitrógeno en -N (R16)-.
El heterociclo que contiene nitrógeno puede ser un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno. Un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno tiene dos anillos condensados.
El heterociclo que contiene nitrógeno contiene un total de 5 a 10 átomos anulares. Donde el heterociclo que contiene nitrógeno es monocíclico puede tener 5 a 7 átomos anulares, por ejemplo 5 a 6, tal como 6, átomos anulares. Donde el heterociclo que contiene nitrógeno es bicíclico puede tener 8 a 10 átomos anulares, tal como 9 a 10, tal como 10, átomos anulares. Cada anillo en el heterociclo bicíclico puede tener 5 a 7 átomos anulares, por ejemplo 5 o 6, tal como 6, átomos anulares.
Donde el heterociclo que contiene nitrógeno es bicíclico, un anillo puede ser aromático o parcialmente insaturado. El anillo que es formado junto con los átomos de carbono a y p respecto del grupo -X- (el primer anillo) no es aromático. Es el segundo anillo que es el anillo condensado con el primero, que puede ser aromático. El primer anillo es saturado, salvo por los átomos anulares de carbono que se comparten con el segundo anillo (átomos puente) que pueden ser parte de un sistema anular aromático del segundo anillo, por ejemplo.
Donde el heterociclo que contiene nitrógeno es monocíclico, cada átomo anular de carbono en -R17 y -RA o cada átomo anular de carbono en -R17 y -RB están opcionalmente mono- o disustituido con -RC .
Donde el heterociclo que contiene nitrógeno es bicíclico, cada átomo anular de carbono en -R17 y -RA o cada átomo anular de carbono en -R17 y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RD, como sea apropiado. Un átomo
anular de carbono puede estar no sustituido o monosustituido con -RD en caso que aquel átomo anular de carbono sea parte de un sistema anular aromático o sea parte de una unión no saturada.
El grupo -RD incluye el grupo -RC . En una realización, donde el heterociclo que contiene nitrógeno es bicíclico, cada átomo anular de carbono en el segundo anillo esta opcionalmente mono o disustituido con -RD y cada átomo anular de carbono en el primer anillo está opcionalmente mono o disustituido con -RC .
En una realización, el heterociclo que contiene nitrógeno es un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno.
En una realización, el heterociclo que contiene nitrógeno es un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno.
En una realización, un átomo anular de carbono en el heterociclo que contiene nitrógeno está mono o disustituido, tal como monosustituido, con -RC o está sustituido con -LB-RBB, donde esté presente, por ejemplo monosustituido con -RC . En una realización, un átomo anular de carbono en -R17 y -RA o -R17 y -RB está mono o disustituido, tal como monosustituido, con -RC , por ejemplo -LA-RCC. En estas realizaciones, los átomos de carbono remanentes en el heterociclo que contiene nitrógeno no están sustituidos. Se prefiere esta realización cuando el heterociclo que contiene nitrógeno es monocíclico.
Donde el heterociclo que contiene nitrógeno es bicíclico, cada átomo anular de carbono en el heterociclo que contiene nitrógeno puede estar no sustituido. Alternativamente, donde el heterociclo nitrógeno es bicíclico un átomo anular de carbono en el heterociclo que contiene nitrógeno puede estar mono o disustituido, tal como monosustituido, con -RC o -Lb-r bb, tal como con -RC . Por ejemplo, donde el heterociclo nitrógeno es bicíclico un átomo anular de carbono en -R17 y -RA o -R17 y -RB está mono- o di-sustituido, tal como monosustituido, con -RC , por ejemplo -LA-RCC. En estas realizaciones, los átomos de carbono remanentes en el heterociclo que contiene nitrógeno no están sustituidos.
El heterociclo que contiene nitrógeno puede además contener otros heteroátomos anulares seleccionados en forma independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Donde el heterociclo que contiene nitrógeno es monocíclico, el heterociclo opcionalmente contiene otro átomo anular de nitrógeno, oxígeno o azufre. Donde el heterociclo que contiene nitrógeno es un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno, el heterociclo opcionalmente contiene uno, dos o tres otros heteroátomos, donde cada heteroátomo es seleccionado de forma independiente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. En un sistema bicíclico, Los otros átomos heteroátomos pueden haberse provisto en el primero o el segundo anillo, tal como en el primer anillo.
En una realización, donde se ha provisto otro heteroátomo, aquel heteroátomo es nitrógeno.
En una realización, se ha provisto otro heteroátomo, tal como otro heteroátomo nitrógeno.
En una realización, el heterociclo que contiene nitrógeno no contiene otro heteroátomo.
Donde se proveyeron dos heteroátomos en un anillo, no están separadas por un grupo metileno no sustituido (-CH2-) o un grupo metileno monosustituido (por ejemplo, -CH(RC)-), y opcionalmente no están separados por un grupo metileno di-sustituido (por ejemplo, -C(RC)2-).
Donde se hace referencia a otro átomo anular de nitrógeno, el átomo anular puede proveerse como un grupo -NH-, y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con -RN o -RNA, como sea apropiado. Otro átomo anular de nitrógeno puede estar no sustituido si es parte de un sistema anular aromático o es parte de una unión no saturada.
Donde se hace referencia a otro átomo anular de azufre, el átomo anular de azufre puede proveerse como -S-, -S(O)- o -S(O)2-, tal como -S-.
Cada otro átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con un grupo -RN , tal como sea apropiado, con la excepción que otro átomo anular de nitrógeno que está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, cuyo átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA. Esto se muestra esquemáticamente a continuación para dos grupos R15-X- ejemplares que comprende heterociclos monocíclicos que contienen otro átomo anular de nitrógeno:
donde el sistema anular de la derecha tiene un átomo anular de nitrógeno que está conectado al átomo de carbono que es a respecto del grupo -X-. Tal átomo de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA, y se ilustra sustituido con -RNA. El sistema anular de la izquierda tiene un átomo anular de nitrógeno que no está conectado al átomo de carbono que es a respecto del grupo -X-(está unido a un carbono p respecto del grupo -X-). Tal átomo de nitrógeno
está sustituido opcionalmente con -RN, y se muestra sustituido con -RN. En las estructurales anulares indicadas a modo de ejemplo antes, los átomos anulares de carbono se muestran no sustituidos. Tal como se ha descrito en el presente documento, los átomos anulares de carbono que están presentes en -R17 y -RA opcionalmente están mono o disustituidos.
Ha de notarse que las definiciones para -RNA no incluyen grupos que junto con el otro átomo anular de nitrógeno forman un grupo amida.
Cuando un segundo anillo está presente y aquel segundo anillo es un anillo aromático que contiene uno o más otros átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno en el anillo aromático puede no estar sustituido con un grupo -RN, tal como sea apropiado.
Donde otro átomo anular de nitrógeno está sustituido con -RN o -RNA, tal como sea apropiado, cada átomo anular de carbono en el heterociclo que contiene nitrógeno puede estar no sustituido.
Donde -R17 y -RA juntos forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, el heterociclo está sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC, y -RN, -RNA y -LB-RBB por ejemplo, al menos uno de estos grupos debe estar presente como un sustituyente anular en la posición apropiada. Así, en esta realización, donde el heterociclo que contiene nitrógeno es monocíclico y no comprende otro átomo de nitrógeno, al menos un átomo anular de carbono debe estar sustituido con -RC o -LB-RBB, donde esté presente. Además, en esta realización, donde el heterociclo que contiene nitrógeno es monocíclico y comprende otro átomo de nitrógeno, y aquel átomo de nitrógeno no está sustituido, al menos un átomo anular de carbono debe estar sustituido con -RC o -LB-RBB, donde esté presente. Si otro átomo de nitrógeno en el heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno está sustituido con un grupo -RN o -RNA, los átomos anulares de carbono pueden estar no sustituidos u opcionalmente mono o disustituidos.
Donde -R17 y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, el heterociclo está sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC, y -RN, donde esté presente. Alternativamente, el heterociclo está sustituido opcionalmente, si -RA es -LA-RAA. En una realización, el heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno no está sustituido cuando el grupo -RA es -LA-RAA.
En caso que -RA es hidrógeno, el heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno debe estar sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC, y -RN, donde esté presente. Aquí, si el heterociclo que contiene nitrógeno es monocíclico y no comprende otro átomo de nitrógeno, al menos un átomo anular de carbono debe estar sustituido con -RC. Además, en esta realización, donde el heterociclo que contiene nitrógeno es monocíclico y comprende otro átomo de nitrógeno, y aquel átomo de nitrógeno no está sustituido, al menos un átomo anular de carbono debe estar sustituido con -RC.
Si otro átomo de nitrógeno en el heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno está sustituido con un grupo -RN, los átomos anulares de carbono pueden estar no sustituidos u opcionalmente mono o disustituidos.
Donde un heterociclo que contiene nitrógeno es bicíclico, cada otro átomo anular de nitrógeno puede estar no sustituido. Alternativamente, donde el heterociclo nitrógeno es bicíclico, un otro átomo anular de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo -RN, salvo donde el otro átomo anular de nitrógeno está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, que otro átomo anular de nitrógeno está sustituido con un grupo -RNA.
En una realización, un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno está monosustituido con -RC. Así, un átomo anular de carbono en el grupo -R17 y -RA o -R17 y -RB está monosustituido con -RC.
En una realización, un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno que contiene otro átomo anular de nitrógeno está monosustituido con un grupo -RC, -RN o -RNA, por ejemplo monosustituido con un grupo -RN o -RNA o monosustituido con un grupo -RC. Así, un átomo anular en el grupo -R17 y -RA o -R17 y -RB está monosustituido.
El heterociclo que contiene nitrógeno puede haberse seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, piperazina, 1,4-diazepina, indolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahidropirrolo [1,2-a]pirazina, 1,2,3,4-tetrahidropirrolo [1,2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina y 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina. En los sistemas bicíclicos el anillo aromático, donde esté presente, se proveyó como el segundo anillo.
Los heterociclos monocíclicos que contienen nitrógeno, pirrolidina, piperidina, piperazina, y 1,4-diazepina están sustituidos como se ha explicado antes.
Los heterociclos bicíclicos que contienen nitrógeno, indolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina pueden estar sustituidos o no sustituidos, tal como se ha explicado antes.
Un heterociclo que contiene nitrógeno puede haberse seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, piperazina, y 1,4-diazepina.
En una realización, un heterociclo que contiene nitrógeno se seleccionó de pirrolidina, piperidina y piperazina.
En una realización, un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno tiene un primer anillo seleccionado de pirrolidina, piperidina y piperazina condensado a un segundo anillo que puede ser un anillo aromático. Los ejemplos del segundo anillo incluyen un anillo ciclohexano, benceno y piridina.
En una realización, los grupos -R17 y -RA juntos forman un heterociclo nitrógeno cuando -Q- es una unión covalente. Aquí, el grupo -NR16- está situado en un átomo de carbono que es p respecto del grupo -X-.
En otra realización, los grupos -R17 y -RA juntos forman un heterociclo nitrógeno cuando -Q- no es una unión covalente. Aquí, el grupo -NR16- está situado en un átomo de carbono que es y respecto del grupo -X-.
En una realización, -R17 y -RA se seleccionaron de *-CH(RC1)CH(RC1)CH(RC1)-, *-CH(RC1)CH(RC1)-, y *-N(RNA)CH(RC1)CH(RC1)- donde * indica el punto de unión con el carbono a respecto del grupo -X-, -RC1 es hidrógeno o -RC, y al menos un átomo de carbono o de nitrógeno está sustituido con -RC o -RNA, tal como sea apropiado.
Estructuras de heterociclo ejemplares que contienen nitrógeno se indican en la sección -R15 abajo.
Carbociclo y Heterociclo
En una realización, -RA y -RB juntos forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros. Aquí, -Q- no es una unión covalente. El carbociclo o heterociclo puede estar sustituido o no sustituido.
Un carbociclo o un heterociclo puede ser monocíclico o bicíclico. Un carbociclo o a heterociclo bicíclico tiene dos anillos condensados.
El carbociclo o a heterociclo contiene un total de 5 a 10 átomos anulares. Donde el carbociclo o heterociclo es monocíclico puede tener 5 a 7 átomos anulares, por ejemplo 5 a 6, tal como 6, átomos anulares. Donde el carbociclo o heterociclo es bicíclico puede tener 8 a 10 átomos anulares, tal como 9 a 10, tal como 10, átomos anulares. Cada anillo en el sistema bicíclico puede tener 5 a 7 átomos anulares, por ejemplo 5 o 6, tal como 6, átomos anulares. Donde el carbociclo o heterociclo es bicíclico, un anillo puede ser aromático o parcialmente insaturado. El anillo que se forma junto con los átomos de carbono a y p respecto del grupo -X-(el primer anillo) no es aromático. Es el segundo anillo que es el anillo condensado al primero, que puede ser aromático. El primer anillo es saturado, salvo los átomos anulares de carbono que se comparten con el segundo anillo (átomos puente) que pueden ser parte del sistema anular aromático del segundo anillo.
Un heterociclo bicíclico es un heterociclo que tiene un heteroátomo, tal como N, S, o O ya sea en el primer o en el segundo anillo.
En una realización, un heteroátomo está presente en el primer anillo. En una realización, un heteroátomo está presente en el segundo anillo.
El heterociclo incluye uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente de N, S, y O. En una realización, el heterociclo incluye uno o dos, tal como un heteroátomo.
En una realización, el heteroátomo es nitrógeno.
En una realización, un heteroátomo está presente, tal como un heteroátomo nitrógeno.
Donde el carbociclo o un heterociclo son monocíclicos, cada átomo anular de carbono en -RA y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RC.
Donde el carbociclo o un heterociclo es bicíclico, cada átomo anular de carbono en -RA y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RD, que incluye -RC.
Donde se hace referencia a un átomo anular de nitrógeno, el átomo anular puede proveerse como un grupo -NH-, y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con -RN o -RNA, tal como sea apropiado. Otro átomo anular de nitrógeno puede estar no sustituido si es parte un sistema anular aromático o es parte de una unión no saturada. Donde se hace referencia a un átomo anular de azufre en el heterociclo, el anillo azufre puede ser provisto como -S-, -S(O)- o -S(O)2-, tal como -S-.
En una realización, un átomo anular de carbono en el carbociclo o heterociclo está mono o disustituido, tal como monosustituido, con -RC o -RD, donde sea apropiado. En esta realización, los átomos de carbono remanentes en el carbociclo o heterociclo puede estar no sustituido. Esta realización es preferida cuando el carbociclo o heterociclo es monocíclico.
En una realización, el heterociclo tiene un átomo anular de nitrógeno y que el átomo está sustituido opcionalmente con -RN, con la excepción de un átomo anular de nitrógeno que está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, cuyo átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA.
En una realización, donde un átomo anular de nitrógeno está presente en el heterociclo, aquel átomo anular puede estar sustituido. En esta realización, los átomos de carbono remanentes en el carbociclo o heterociclo pueden estar no sustituidos. Esta realización es preferida cuando el heterociclo es monocíclico.
Ha de notarse que las definiciones para -RNA no incluyen grupos que junto con un átomo anular de nitrógeno formarían un grupo amida.
Cuando un segundo anillo está presente y aquel segundo anillo es un anillo aromático que contiene uno o más átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno en el anillo aromático puede estar sustituido con un grupo -RN, tal como sea apropiado.
En una realización, un carbociclo monocíclico se seleccionó de ciclohexano y ciclopentano, que puede estar sustituido tal como se ha explicado antes.
En una realización, un heterociclo monocíclico se seleccionó de pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina y 1,4-diazepina, que puede estar sustituido tal como se ha explicado antes.
En una realización, un carbociclo monocíclico se seleccionó de indano y tetralina.
En una realización, un heterociclo bicíclico se seleccionó de indolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, cromano, y dihidrobenzofurano, que puede estar sustituido tal como se ha explicado antes.
-R15
Al grupo -R15 junto con -X- puede hacerse referencia como un grupo sustituyente N terminal en los compuestos de la fórmula (III). -R15 contiene un grupo amino que puede ser un grupo -NR16R17, o un grupo -NR16- donde el nitrógeno está presente como un átomo anular en un heterociclo que contiene nitrógeno.
En los compuestos de la invención, el grupo nitrógeno -NR16R17 debe estar unido a un grupo metileno (por ejemplo, un grupo -CH2-). Así, -R15 debe contener un grupo -CH2NR16R17.
Cuando el grupo nitrógeno -NR16- se ha provisto en un heterociclo que contiene nitrógeno (por ejemplo, -R17 y -RA forman un anillo, o -R17 y -RB forman un anillo), el átomo de nitrógeno debe estar unido a átomo de carbono adyacente que es parte de un grupo metileno. Esto es un requerimiento para el grupo -R15 De todos modos, el átomo de carbono anular adyacente no es necesariamente parte de un grupo metileno (puede ser un grupo metileno o metino). En una realización, el átomo de nitrógeno en -NR16- está unido a dos grupos del anillo metileno (por ejemplo, ambos átomos anulares de carbono adyacentes se proveen en grupos metileno). En una realización, el átomo de nitrógeno en -NR16-está unido a un átomo anular de carbono que es parte de un grupo metileno y un átomo anular de carbono que es parte de un grupo metileno o metino.
En una realización, -R15 se seleccionó de los grupos indicados abajo. Los grupos ilustrados a continuación incluye grupos donde -R17 y -RA juntos forman un heterociclo que contiene nitrógeno.
En las realizaciones a continuación -RC1 es hidrógeno o -RC ; -RN1 es hidrógeno o -RNA; -RD1 es hidrógeno o -RD; -RA es hidrógeno o -LA-RAA; -RB es hidrógeno o -LB-RBB; y -R16 es de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-4; -R17 es de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-4; o -Nr 16R17 es un grupo guanidina. Como se indicó antes, donde -Q-es una unión covalente -RA es -LA-RAA, y donde -Q- es -CH(RB)- uno o ambos de -RA y -RB no es hidrógeno. Donde el heterociclo que contiene nitrógeno es monocíclico, puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC , y -LB-RBB, -RNA y -RN.
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 se seleccionó del grupo que consiste de:
En una realización, -R15 es:
tal como
En una realización, -R15 es: tal como
En una realización, -R15 es:
tal como
En una realización, -R15 es:
tal como
En una realización, -R15 es:
tal como
o
Las estructuras ilustradas arriba incluyen ejemplos donde -R15 contiene un heterociclo que contiene nitrógeno. Estos son compuestos donde los grupos -R17 y -RA, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo nitrógeno. Los heterociclos nitrógeno ilustrados antes son heterociclos nitrógeno monocíclicos.
Cada átomo anular de carbono en el grupo -R17 y -RA puede estar sustituido con -RC1. Donde -RC1 es hidrógeno, el átomo de carbono anular no está sustituido.
Un átomo anular de nitrógeno en el grupo -R17 y -RA, donde esté presente, está sustituido con -RN1. Donde -RN1 es hidrógeno, el átomo anular de nitrógeno no está sustituido.
Donde el heterociclo que contiene nitrógeno comprende otro átomo de nitrógeno, se prefiere que el otro átomo de nitrógeno esté sustituido con -RN o -RNA, tal como sea apropiado. En esta realización, los átomos anulares de carbono pueden estar no sustituidos. Donde el heterociclo que contiene nitrógeno no comprende otro átomo de nitrógeno, uno de los átomos anulares de carbono está sustituido con -RC o -LB-RBB, y preferentemente uno de los átomos anulares de carbono del grupo -R17 y -RA está sustituido con -RC.
Los compuestos de la invención también incluyen compuestos donde -R17 y -RA, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo nitrógeno bicíclico. En esta realización, no es necesario para los átomos anulares de carbono o nitrógeno en -R17 y -RA estar sustituidos (por ejemplo, cada uno de -RD y -RN puede ser hidrógeno).
De manera adicional o alternativa a los grupos -R15 que se mostraron antes, -R15 se seleccionó de:
De manera adicional o alternativa a los grupos -R15 que se mostraron antes, -R15 se seleccionó de:
De manera adicional o alternativa a los grupos -R15 que se mostraron antes, en una realización -R15 se seleccionó de:
tal como
En una realización, -RA y -RB pueden formar juntos un carbociclo o un heterociclo. Los átomos anulares del carbociclo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos. Un átomo anular de carbono puede estar opcionalmente mono o disustituido con -RC . Un átomo anular de nitrógeno, donde esté presente, puede estar opcionalmente sustituido con -RN, salvo que un átomo anular de nitrógeno que está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X- está sustituido opcionalmente con -RNA
En las realizaciones indicadas a continuación -RC1 es hidrógeno o -RC ; -RN1 es hidrógeno o -RNA; -RD1 es hidrógeno o -RD; y -R16 es de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-4; -R17 es de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-4; o -NR16R17 es un grupo guanidina. Donde el carbociclo heterociclo que contiene nitrógeno es monocíclico, está sustituido opcionalmente con al menos un grupo seleccionado de -RC , y -RNA y -RN.
De manera adicional o alternativa a los grupos -R15 que se mostraron antes, en una realización -R15 se seleccionó de:
De manera adicional o alternativa a los grupos -R15 que se mostraron antes, en una realización -R15 se seleccionó de:
-RA
En una realización, -RA no es hidrógeno. En una realización, -RA es -LA-RAA. En una realización, -RA es -RAA. En estas realizaciones, -RB, si está presente, puede ser hidrógeno.
En una realización, donde -RA no es hidrógeno, por ejemplo donde -RA es -LA-RAA o -RA y -R17 juntos forman un heterociclo que contiene nitrógeno, -R15 es un grupo que contiene amino:
. ir, i 6 r, i 7
NR R
Donde -RA es -LA-RAA ha de notarse que este grupo no incluye un sustituyente que contiene el grupo -C(O)N(R11)-*, donde el asterisco indica el punto de unión con el carbono que es a respecto del grupo -X-. Los inventores han encontrado que donde el grupo -C(O)N(R11)-* está presente, se reduce la actividad biológica.
En una realización, -RA y -R17 juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros.
En una realización, -RA y -RB juntos forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros. Aquí, -Q- no es una unión covalente.
En una realización, -RA no es -NHEt o -NEt2 , por ejemplo donde R15-X- es un sustituyente N terminal de polimixina B nonapéptido (PMBN).
En una realización, -RA no es -NHRPA o -N(RPA)2 , donde cada -RPA es alquilo C1-10, tal como alquilo C8-10, tal como alquilo C1-8, tal como alquilo C1-4, tal como C1-2 alquilo, por ejemplo donde R15-X- es un sustituyente N terminal de polimixina B nonapéptido (PMBN).
En una realización, -RA no es un grupo que tiene un átomo de oxígeno unida al carbono que es a respecto del grupo -X-. En una realización, -RA no es un grupo que tiene un átomo de nitrógeno unido al carbono que es a respecto del grupo -X-. Las definiciones para el grupo -LA-RAA pueden constituirse de manera concordante.
-RB
En una realización, -RB, donde esté presente, es hidrógeno. En una realización, -Q- es una unión covalente y -RB, por lo tanto, no está presente.
En una realización, -RB es -LA-RBB. En una realización, -RB es -RBB. En estas realizaciones, -RA puede ser hidrógeno.
En una realización, -RB no es cicloalquilo C3-10, por ejemplo no es ciclohexilo.
En una realización, -RB y -R17 juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros.
En una realización, -RA y -RB juntos forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros. Aquí, -Q- no es una unión covalente. -LB-RBB
Donde -Q- está presente y es parte de un heterociclo que contiene nitrógeno y -RB es -LA-RBB, el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido. Así cada átomo anular de carbono en -RB y -R17 está sustituido opcionalmente con -RC , y cada átomo anular de nitrógeno en -RB y -R17 está sustituido opcionalmente con -RN.
En una realización, uno de -RA y -RB es hidrógeno. El otro de -RA y -RB por lo tanto no es hidrógeno.
Ha de notarse que el grupo -LB-RBB incluye un sustituyente que contiene el grupo -C(O)N(R11)-*, donde el asterisco indica el punto de unión con el carbono que es p respecto del grupo -X-.
-RC, -RN y -RNA
Los grupos -RA y -R17 o -RB y -R17 pueden formar juntos un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros, y -RA y -RB pueden formar juntos un carbociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, o juntos forman heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros. Los átomos anulares que están presentes en el heterociclo que contiene nitrógeno y el carbociclo o heterociclo pueden estar sustituidos o no sustituidos, tal como se ha descrito en el presente documento.
El heterociclo que contiene nitrógeno incluye átomos anulares que son parte de -RA y -R17 o -RB y -R17. Donde -RA y -R17 o -RB y -R17 forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno, cada átomo anular de carbono en el grupo -RA y -R17 o el grupo -RB y -R17 puede estar opcionalmente sustituido con -RC . Estos átomos anulares de carbono pueden estar mono o disustituido con -RC . En una realización, cada átomo anular de carbono está opcionalmente monosustituido con -RC .
Tal como se ha descrito en el presente documento, un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno debe estar sustituido. El sustituyente puede estar presente como un sustituyente de un átomo anular que es parte de -RA y -R17 o -RB y -R17. Así, un grupo -RC , -RN o -RNA, donde sea apropiado, está presente. Alternativamente, el sustituyente puede estar presente en el carbono respecto del grupo -X- por ejemplo, -LB-RBB está presente.
El heterociclo que contiene nitrógeno puede contener otros átomos anulares de nitrógeno. Cada otro átomo anular de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con -RN, tal como sea apropiado. De todos modos, donde el otro átomo de nitrógeno está unido al carbono que es a respecto del grupo -X-, aquel átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA.
En una realización, -RA y -RB forman juntos un carbociclo o heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros. En el monociclo, cada átomo de carbono anular en -RA y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RC . Estos átomos anulares de carbono pueden estar mono o disustituidos con -RC . En una realización, cada átomo anular de carbono está opcionalmente monosustituido con -RC . En el biciclo, cada átomo de carbono anular en -RA y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RD. Estos átomos anulares de carbono pueden estar mono o disustituidos con -RD .
Un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros puede contener un átomo anular de nitrógeno. Cada átomo anular de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con -RN, tal como sea apropiado. De todos modos, donde
el otro átomo de nitrógeno está unido al carbono que es a respecto del grupo -X-, aquel átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA.
Uno de los átomos anulares de carbono que es parte de -RA y -R17, -RB y -R17, o -RA y -RB puede estar sustituido con oxo (=O). Un átomo de carbono anular que está conectado al átomo de nitrógeno en -N(R16)- no está sustituido con oxo. Donde tal átomo anular de carbono está sustituido con oxo, puede estar unido a otro átomo anular de nitrógeno (donde aquel esté presente) para formar un grupo amida. Ha de notarse que otro átomo de nitrógeno puede estar conectado al átomo de carbono que es a respecto del grupo -X-. Los inventores entienden que donde un grupo amida está presente en un heterociclo que contiene nitrógeno como un sustituyente del carbono p respecto del grupo -X-, no se reduce la actividad biológica.
En una realización, donde un átomo de carbono anular está conectado a otro átomo anular de nitrógeno que está conectado al átomo de carbono que es a respecto del grupo -X-, aquel átomo de carbono anular no está sustituido con oxo.
De modo similar, donde tal átomo anular de carbono está sustituido con oxo puede estar unido a otro átomo anular de oxígeno (donde tal está presente) y puede formarse un grupo éster.
En una realización, el heterociclo que contiene nitrógeno no incluye un anillo amida, carbamato, urea o un grupo éster. En una realización, otro átomo anular de nitrógeno conectado al carbono que es a respecto del grupo -X- no es parte de un grupo amida, carbamato o urea.
En una realización, otro átomo anular de oxígeno conectado al carbono que es a respecto del grupo -X- no es parte de un carbamato o grupo éster.
Donde -R17 y -RA forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, debe estar sustituido un átomo anular (formado junto con los átomos de carbono a y p respecto del grupo -X-). Aquí el heterociclo monocíclico nitrógeno debe tener un grupo sustituyente presente en un átomo anular de carbono u otro átomo anular de nitrógeno, donde esté presente. Así al menos un grupo -RC, -RN, -RNA o -LB-RBB debe estar presente como un sustituyente del heterociclo que contiene nitrógeno. En una realización, al menos un grupo -RC, -RN y -RNA debe estar presente como un sustituyente del heterociclo que contiene nitrógeno.
En una realización, donde -R17 y -RA forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, uno o dos átomos anulares en -R17 y -RA están sustituidos. Los restantes átomos anulares en -R17 y -RA no están sustituidos. En una realización, un átomo anular en -R17 y -RA está sustituido.
En una realización, donde R17 y -RA forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, un átomo anular de carbono en -R17 y -RA está sustituido con -RC, y átomo anular restante en -R17 y -RA están no sustituidos.
En una realización, donde R17 y -RA forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, y el heterociclo tiene otro átomo anular de nitrógeno, el otro nitrógeno está sustituido con -RN o -RNA, tal como sea apropiado, y los átomos anulares restantes en -R17 y -RA no están sustituidos.
En una realización, donde R17 y -RA forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, y el heterociclo tiene otro átomo anular de nitrógeno, un átomo anular de carbono en -R17 y -RA está sustituido con -RC, y los átomos anulares restantes en -R17 y -RA no están sustituidos.
Donde -R17 y -RB forman un heterociclo monocíclico nitrógeno, los átomos anulares en el anillo (formado junto con el átomo de carbono p respecto del grupo -X-) no necesitan estar sustituidos. Si el grupo -RA es hidrógeno, el heterociclo monocíclico nitrógeno debe tener un grupo sustituyente presentes en un átomo anular de carbono u otro átomo anular de nitrógeno, donde esté presente. De todos modos, si el grupo -RA no es hidrógeno, entonces los átomos anulares de carbono u otro átomo anular de nitrógeno, donde esté presente, no necesita estar sustituido.
En una realización, donde -R17 y -RB forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, uno o dos átomos anulares en -R17 y -RB están sustituidos. Los restantes átomos anulares en -R17 y -RB no están sustituidos. En una realización, un átomo anular en -R17 y -RB está sustituido. En estas realizaciones, -RA puede ser hidrógeno.
En una realización, donde R17 y -RB forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, un átomo anular de carbono en -R17 y -RB está sustituido con -RC, y los restantes átomos anulares en -R17 y -RB no están sustituidos. En una realización, donde R17 y -RB forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, y el heterociclo tiene otro átomo anular de nitrógeno, el otro nitrógeno está sustituido con -RN, y los restantes átomos anulares en -R17 y -RB no están sustituidos.
En una realización, donde R17 y -RB forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, y el heterociclo tiene otro átomo anular de nitrógeno, un átomo anular de carbono en -R17 y -RB está sustituido con -RC, y los restantes átomos anulares en -R17 y -RB no están sustituidos.
Un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno puede estar no sustituido. Aquí se puede hacer referencia al segundo anillo condensado como un sustituyente del primer anillo.
En una realización, donde R17 y -RA forman un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno, un átomo anular de carbono en -R17 y -RA está sustituido con -RD, y los restantes átomos anulares en -R17 y -RA están no sustituidos.
En una realización, donde R17 y -RA forman un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno, y el heterociclo tiene otro átomo anular de nitrógeno, el otro nitrógeno está sustituido con -RN o -RNA, tal como sea apropiado, y los restantes átomos anulares en -R17 y -RA no están sustituidos.
En una realización, donde R17 y -RA forman un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno, y el heterociclo tiene otro átomo anular de nitrógeno, un átomo anular de carbono en -R17 y -RA está sustituido con -RD, y los restantes átomos anulares en -R17 y -RA no están sustituidos.
En una realización, un grupo -RD es -RC cuando se ha provisto como un sustituyente en el primer anillo de un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno.
-RD
En una realización, cada -RD es seleccionado de forma independiente de -RC , halo, -OH, y -NH2.
En una realización, cada -RD es seleccionado de forma independiente de -RC y halo.
En una realización, cada -RD es de forma independiente -RC .
En una realización, cada -RD es de forma independiente -LC-RCC.
Un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno contiene un primer anillo y un segundo anillo. El primer anillo es el heterociclo nitrógeno que incluye el átomo de carbono que es p respecto del grupo -X-.
En una realización cada átomo anular de carbono en -R17 y -RA que es parte del primer anillo está opcionalmente mono- o disustituido con -RC .
El segundo anillo es el anillo condensado con el primer anillo. Cada átomo anular de carbono en -R17 y -RA que es parte del segundo anillo está opcionalmente mono- o disustituido con -RD.
-LA-El grupo -LA- puede ser una unión covalente.
Alternativamente -LA- puede ser un grupo de enlace. Un asterisco es usado para indicar el punto de unión del grupo -LA- a -RAA. Así, el punto de unión restante conecta con el carbono que es a respecto del grupo -X-.
Ha de notarse que -LA- no es un grupo -N(R11)C(O)-* donde el asterisco es el punto de unión con -RAA. Los inventores han encontrado que tales grupos tienen una actividad biológica reducida, tal como se ha explicado antes.
En una realización, el grupo conector se seleccionó de -RL-*, -O-LAA-*, -N(R11)-LAA-*, y -C(O)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector se seleccionó de -RL-*, -O-LAA-*, y -C(O)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector se seleccionó de -RL-*, -N(R11)-LAA-*, y -C(O)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector se seleccionó de -RL-*, -O-LAA-*, y -N(R11)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector es -RL-*.
-LB-El grupo -LB- puede ser una unión covalente.
Alternativamente -LB- puede ser un grupo conector.
Un asterisco es usado para indicar el punto de unión del grupo -LB- a -RBB. Así, el punto de unión restante conecta con el carbono que es p respecto del grupo -X-(por ejemplo, el átomo de carbono en -CH(RB)-).
En una realización, el grupo conector se seleccionó de RL-*, -O-LAA-*, -OC(O)-LAA-*, -N(R11)-LAA-*, -C(O)-LAA-*, y -C(O)O-LAA-*.
En una realización, el grupo conector se seleccionó de -RL-*, -O-LAA-*, -N(R11)-LAA-*, -C(O)-LAA-*, -C(O)O-LAA-*, y -C(O)N(R11)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector se seleccionó de -RL-*, -O-LAA-*, -N(R11)-LAA-*, -C(O)-LAA-*, y -C(O)O-LAA-*. En una realización, el grupo conector se seleccionó de -RL-*, -O-LAA-*, y -N(R11)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector es -RL-*.
De modo adicional o alternativo, el grupo conector se seleccionó de -N(R11)S(O)-LAA-* y -N(R11)S(O)2-LAA-*.
En una realización, el grupo conector es -N(R11)S(O)2-LAA-*.
En una realización, el grupo conector es -N(R11)S(O)2-*.
De modo adicional o alternativo, el grupo conector se seleccionó de -S(O)N(R11)-LAA-*, y -S(O)2N(R11)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector es -S(O)N(R11)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector es -S(O)2N(R11)-LAA-*.
-LC-El grupo -LC- puede ser una unión covalente.
Alternativamente -LC- puede ser un grupo conector.
Un asterisco es usado para indicar el punto de unión del grupo -LC- a -RCC. Así, el punto de unión restante conecta con el átomo de carbono anular.
En una realización, el grupo conector se seleccionó de RL-*, -O-LAA-*, -OC(O)-LAA-*,-N(R11)-LAA-*, -C(O)-LAA-*, y -C(O)O-LAA-*.
En una realización, el grupo conector se seleccionó de -RL-*, -O-LAA-*, -N(R11)-LAA-*, -C(O)-LAA-*, -C(O)O-LAA-*, y -C(O)N(R11)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector se seleccionó de -RL-*, -O-LAA-*, -N(R11)-LAA-*, -C(O)-LAA-*, y -C(O)O-LAA-*. En una realización, el grupo conector se seleccionó de -RL-*, -O-LAA-*, y -N(R11)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector es -RL-*.
De modo adicional o alternativo, el grupo conector se seleccionó de -N(R11)S(O)-LAA-* y -N(R11)S(O)2-LAA-*.
En una realización, el grupo conector es -N(R11)S(O)2-LAA-*.
En una realización, el grupo conector es -N(R11)S(O)2-*.
De modo adicional o alternativo, el grupo conector se seleccionó de -S(O)N(R11)-LAA-*, y -S(O)2N(R11)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector es -S(O)N(R11)-LAA-*.
En una realización, el grupo conector es -S(O)2N(R11)-LAA-*.
-Laa-En una realización, un grupo -LAA- es de forma independiente una unión covalente.
En una realización, un grupo -LAA- es de forma independiente -RL.
-LN-En una realización, un grupo -LN- es de forma independiente una unión covalente.
En una realización, un grupo -LN- es un grupo de enlace.
Un asterisco es usado para indicar el punto de unión del grupo -LN- a -RNN . Así, el punto de unión restante conecta con el átomo anular de nitrógeno.
El grupo conector puede haberse seleccionado en forma independiente de -S(O)-LAA-*, -S(O)2-LAA-*, -C(O)-LAA-* y -C(O)N(R11)-LAA-*. Así, los grupos conectores pueden junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una funcionalidad sulfinamida, sulfonamida, amida y urea respectivamente.
En una realización, el grupo conector es seleccionado de forma independiente de -S(O)2-LAA-*, -C(O)-LAA-* y -C(O)N(R11)-LAA-*.
En una realización, el enlace es seleccionado de forma independiente de -S(O)2-LAA-* y -C(O)N(R11)-LAA-*.
Ha de notarse que el grupo -LN- está presente solo como un sustituyente de otro átomo anular de nitrógeno que no está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-. Donde otro átomo anular de nitrógeno está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, está sustituido opcionalmente con -RL-RNN. El grupo -RL-RNN no permite que los grupos sulfinamida, sulfonamida, amida y urea estén conectados al carbono que es a respecto del grupo -X-. Se cree que la presencia de la funcionalidad sulfinamida, sulfonamida, amida y urea es tolerada en otras posiciones de anillo.
-RL-
En una realización, cada -RL- es seleccionado de forma independiente de alquileno C1-12, heteroalquileno C2-12, cicloalquileno C3-10 y heterociclileno C5-10.
De todos modos, donde -LAA- está conectado a un grupo alquilo C1-12, -RL- no es alquileno C1-12. En otra realización, donde -LAA- está conectado a un grupo alquilo C1-12, -RL- no es alquileno C1-12 y no es heteroalquileno C2-12.
Donde -RL- es un heteroalquileno, puede estar conectado con -RAA, -RBB, -RCC, o -RNN por medio de un heteroátomo del grupo heteroalquileno, tal como N, O o S, donde esté presente, o un átomo de carbono del grupo heteroalquileno. El otro punto de conexión es concretado por medio de un átomo de carbono del grupo heteroalquileno, por ejemplo donde el heteroalquileno está unido al átomo de carbono o a un heteroátomo, tal como N, O o S. El otro punto de conexión puede concretarse por medio de un heteroátomo del grupo heteroalquileno, por ejemplo donde el heteroalquileno está unido al átomo de carbono. De todos modos, se prefiere que el otro punto de conexión se concrete por medio de un átomo de carbono del grupo heteroalquileno, en particular donde -RL- está presente en un grupo -LAA-.
Donde -RL- es un heterociclileno puede estar conectado con -RAA, -RBB, -RCC, o -RNN por medio de un heteroátomo anular nitrógeno del grupo heterociclileno, donde esté presente, o un átomo anular de carbono del grupo heterociclileno. El otro punto de conexión es concretado por medio de un átomo de carbono anular del grupo heterociclileno por ejemplo donde el heterociclileno está unido al átomo de carbono o a un heteroátomo, tal como N, O o S. El otro punto de conexión puede concretarse por medio de un heteroátomo anular nitrógeno del grupo heterociclileno, por ejemplo donde el heterociclileno está unido al átomo de carbono.
En una realización, un grupo -RL- es seleccionado de forma independiente de alquileno C1-12, y heteroalquileno C2-12.
En una realización, un grupo -RL- es seleccionado de forma independiente de alquileno C1-12 y cicloalquileno C3-10.
En una realización, un grupo -RL- es de forma independiente alquileno C1-12.
El grupo -RL- puede estar sustituido con uno o más grupos -RS Así, cada alquileno C1-12, heteroalquileno C2-12, cicloalquileno C3-10 y heterociclileno C5-10 está sustituido opcionalmente con uno o más grupos -RS . Los grupos especificados pueden estar no sustituidos o monosustituidos. El grupo -RS puede estar presente como un sustituyente del átomo de carbono. Un átomo de carbono puede estar opcionalmente mono o disustituido con -RS.
Donde un átomo de nitrógeno está presente en un grupo, tal como en un grupo heterociclileno o un grupo heteroalquileno, aquel átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo -R12.
En una realización, un grupo -RL- no está sustituido.
En una realización, un grupo alquileno C1-12 se seleccionó de alquileno C1-6, alquileno C1-4, alquileno C2-6 y alquileno C2-4.
En una realización, un grupo alquileno es lineal.
En una realización, un grupo alquileno C1-12 se seleccionó de -CH2-, -CH2CH2-, y -CH(CH3)-.
En una realización, un grupo alquileno C1-12 es -CH2-, por ejemplo cuando está conectado a un grupo cicloalquilo, heterociclilo o arilo.
En una realización, un grupo heteroalquileno C2-12 se seleccionó de heteroalquileno C2-6 y heteroalquileno C2-4.
En una realización, un grupo heteroalquileno C2-12 se seleccionó de -CH2O-*, -CH2CH2O-*, -CH2NH-*, -CH2CH2NH-*, -CH2N(R12)-*, y -CH2CH2N(R12)-*, donde el asterisco indica el punto de unión con -RAA, -RBB, -RCC, o -RNN. Así, un heteroátomo en el grupo heteroalquileno puede estar conectado con -RAA, -RBB, -RCC, o -RNN. El otro punto de conexión puede concretarse por medio de un átomo de carbono del grupo heteroalquileno.
Donde está presente un átomo S en el grupo heteroalquileno, puede ser en forma de S, S(O) o S(O)2.
En una realización, el cicloalquileno C3-10 se seleccionó de ciclopropileno, ciclopentileno y ciclohexileno. En una realización, el cicloalquileno C3-10 es ciclohexileno.
En una realización, el heterociclileno C5-10 es heterociclileno C5-6.
En una realización, el heterociclileno C5-10 se seleccionó de piperidineno, piperazineno, morfolineno y tiomorfolineno. El heterociclileno puede estar conectado a -RAA, -RBB, -RCC, o -RNN por medio de un átomo anular de carbono o un átomo anular de nitrógeno. El otro punto de conexión puede concretarse por medio de un átomo de carbono del grupo heterociclileno.
Un átomo de nitrógeno, donde esté presente, está sustituido opcionalmente con -R12.
Donde está presente un átomo de S en el grupo heterociclileno, puede ser en forma de S, S(O) o S(O)2.
.RAA, _RBB, -RCC, y .RNN
Cada uno de -RAA, -RBB, -RCC y -RNN, donde esté presente, es seleccionado de forma independiente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C4-10, y arilo C5-12.
En una realización, un grupo alquilo C1-12 se seleccionó de alquilo C1-6, alquilo C1-7, alquilo C1-4, alquilo C2-6, alquilo C2-4 , alquilo C3-10, alquilo C3-7, alquilo C4-10 y alquilo C6-10.
En una realización, un grupo alquilo es lineal.
En una realización, un grupo alquilo es ramificado.
En una realización, el grupo alquilo C1-12 no incluye alquilo C8.
En una realización, un grupo cicloalquilo C3-10 es cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C5-6.
En una realización, un grupo cicloalquilo C3-10 es ciclohexilo.
En una realización, un grupo heterociclilo C4-10 se seleccionó de heterociclilo C5-10,
heterociclilo C6-10, heterociclilo C5-7 y heterociclilo C5-6.
En una realización, un grupo heterociclilo C4-10 se seleccionó de tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo.
En una realización, un grupo heterociclilo C4-10 se seleccionó de tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo. Donde un átomo S está presente en un grupo heterociclilo, puede ser en forma de S, S(O) o S(O)2.
Un átomo de nitrógeno, donde esté presente, está sustituido opcionalmente con -R12.
Un grupo heterociclilo puede estar conectado mediante un átomo anular heteroátomo nitrógeno o un átomo anular de carbono. Donde el grupo heterociclilo es un sustituyente de un átomo de nitrógeno (por ejemplo, presente en el grupo -RL-), el grupo heterociclilo está conectado a aquel átomo de nitrógeno por medio de un átomo anular de carbono.
Un grupo arilo, en particular un grupo heteroarilo tal como indol, puede estar conectado por medio de a átomo anular heteroátomo nitrógeno o un átomo anular de carbono. Donde el grupo heteroarilo es un sustituyente de un átomo de nitrógeno, el grupo heteroarilo está conectado a aquel átomo de nitrógeno por medio de un átomo anular de carbono. Por lo general, el grupo arilo está conectado por medio de un átomo anular de carbono.
En una realización, el arilo C5-12 se seleccionó de carboarilo C6-12 y heteroarilo C5-12.
En una realización, el arilo C5-12 se seleccionó de fenilo, piridilo, y naftilo, opcionalmente junto con 1,3-benzodioxolilo y piridonilo.
En una realización, el carboarilo C6-12 se seleccionó de fenilo, naftilo, cromanilo, iso-cromanilo y 1,3-benzodioxolilo. Los grupos cromanilo, iso-cromanilo y 1,3-benzodioxolilo están conectados por medio de un átomo de carbono anular aromático. Una explicación ulterior del significado del término carboarilo se provee luego con referencia al grupo -G. En una realización, el carboarilo C6-12 se seleccionó de fenilo y naftilo,
En una realización, el heteroarilo C5-12 se seleccionó de heteroarilo C5-10 y heteroarilo C5-6.
En una realización, el heteroarilo C5-12 se seleccionó del grupo que consiste independientemente de furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo y piridonilo.
Una explicación ulterior del significado del término heteroarilo se provee a continuación con referencia al grupo -G. Cada grupo alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C4-10, y arilo C5-12 está sustituido opcionalmente con -RS en el carbono y -R12 en el nitrógeno, donde esté presente. Cada grupo puede tener uno, dos, tres o más grupos -RS. En una realización, un grupo heterociclilo o un grupo heteroarilo puede tener uno, dos, tres o más grupos -R12.
En una realización, un grupo está mono-sustituido.
En una realización, un grupo está no sustituido.
El grupo -RS está presente como un sustituyente de un átomo de carbono. Un átomo de carbono puede estar opcionalmente mono o disustituido con -RS .
Donde se ha provisto un átomo de nitrógeno, tal como en un grupo heterociclilo o un grupo heteroarilo, aquel nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo -R12.
En una realización, -RAA es seleccionado de forma independiente de alquilo C1-12 y arilo C5-12.
En una realización, -RAA es de forma independiente alquilo C1-12. En una realización, -RAA es de forma independiente alquilo C2-12, tal como alquilo C3-12.
En una realización, -RAA es de forma independiente arilo C5-12.
En una realización, -RBB es seleccionado de forma independiente de alquilo C1-12, heterociclilo C4-10, y arilo C5-12, por ejemplo cuando -LB- es una unión covalente, o por ejemplo cuando -RA es hidrógeno.
En una realización, -RBB es seleccionado de forma independiente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C4-10, y arilo C5-12, por ejemplo cuando -RB es un sustituyente de un átomo de carbono anular heterocíclico.
En una realización, -RBB es seleccionado de forma independiente de alquilo C1-12 y arilo C5-12.
En una realización, -RBB es de forma independiente alquilo C1-12. En una realización, -RBB es de forma independiente alquilo C2-12, tal como alquilo C3-12.
En una realización, -RBB es de forma independiente arilo C5-12.
En una realización, un grupo -RNN es seleccionado de forma independiente de alquilo C1-12 y arilo C5-12.
En una realización, -RNN es de forma independiente alquilo C1-12. En una realización, -RNN es de forma independiente alquilo C2-12, tal como alquilo C3-12.
En una realización, -RNN es de forma independiente arilo C5-12.
-RS
El grupo -RS es un sustituyente opcional de cada grupo alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C4-10, arilo C5-12, alquileno C1-12, heteroalquileno C2-12, cicloalquileno C3-10 y heterociclileno C5-10. Donde un grupo está opcionalmente sustituido, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RS . Un grupo puede estar opcionalmente monosustituido con -RS .
El grupo -RS es un sustituyente opcional de un átomo de carbono. Un átomo de carbono puede estar mono-, di- o trisustituido.
En una realización, cada -RS , donde esté presente, es seleccionado de forma independiente de -OH, -OR12, halo, -R12, -NHR12, -NR12R13, -C(O)R12, -COOH y -COOR12.
En una realización, cada -RS , donde esté presente, es seleccionado de forma independiente de -OR12, halo, -R12, -NHR12, -NR12R13, -C(O)R12, -COOH y -COOR12.
En una realización, cada -RS, donde esté presente, es seleccionado de forma independiente de -OR12, halo, y -R12. Donde -RS es un sustituyente de un grupo alquilo, -RS no es -R12.
Donde -RS es halo, puede haberse seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo, tal como cloro y bromo, tal como cloro. En una realización, donde un átomo de carbono esté disustituido con -RS , estos grupos junto con el carbono al que están unidos pueden formar un carbociclo C3-6 o un heterociclo C5-6, donde el carbociclo y el heterociclo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos -R12. Donde un átomo S está presente en el grupo heterociclo, puede ser en forma de S, S(O) o S(O)2.
En una realización, a carbociclo C3-6 es ciclopentano o ciclohexano, tal como ciclohexano.
En una realización, a heterociclo C5-6 se seleccionó de piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrofurano y tetrahidropirano.
-R12 y -R13
Cada -R12 y -R13 es de forma independiente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o bencilo.
Donde -R12 y -R13 están ambos unidos a N, pueden formar junto con el átomo N un heterociclo de 5 o 6 miembros, tal como pirrolidina, piperazina, piperidina, tiomorfolina o morfolina. El anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o bencilo.
En una realización, un grupo -R12 o -R13 es de forma independiente alquilo C1-6, fenilo o bencilo.
En una realización, un grupo -R12 o -R13 es de forma independiente alquilo C1-6.
En una realización, el alquilo C1-6 se seleccionó de metilo y etilo.
En una realización, el haloalquilo C1-6 es -CF3.
-R11
En una realización, un grupo -R11 es seleccionado de forma independiente de hidrógeno, metilo y etilo.
En una realización, -R11 es de forma independiente hidrógeno.
R
La posición -R 1 corresponde a la posición 6 de aminoácido en los compuestos polimixina.
En una realización -R1 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido es un resto fenilalanina, por ejemplo una D-fenilalanina, o un resto leucina, tal como un resto D-leucina.
R
La posición -R2 corresponde a la posición 7 de aminoácido en los compuestos polimixina.
En una realización -R2 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido es un resto leucina o treonina, tal como L-leucina o L-treonina.
R
La posición -R3 corresponde a la posición 10 de aminoácido en los compuestos polimixina.
En una realización -R3 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido es un resto treonina, tal como L-treonina.
-R4
La posición -R4 corresponde a la cadena lateral de la posición 3 de aminoácido en los compuestos polimixina.
El grupo -R4 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido, es un resto de aminoácido que tiene una cadena lateral que contiene amino o hidroxilo.
En una realización, -R4 es alquilo C1-4, que tiene un sustituyente amino o un sustituyente hidroxilo.
En una realización, -R4 tiene un sustituyente amino.
En una realización, -R4 tiene un sustituyente hidroxilo.
El grupo amino puede ser -NH2 , -NHMe o -NHEt. En una realización, el grupo amino es -NH2.
En una realización, -R4 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido, es ácido a,Y-diaminobutírico (Dab), un resto serina, un resto treonina, un resto lisina, un resto ornitina, o ácido a,R-diaminopropiónico (Dap).
En una realización, -R4 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido, es ácido a,Y-diaminobutírico (Dab), un resto serina, un resto lisina, o ácido a,l3-diaminopropiónico (Dap).
En una realización, -R4 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido, es ácido a,Y-diaminobutírico (Dab) o ácido a,l3-diaminopropiónico (Dap), tal como L-Dab o L-Dap.
En una realización, -R4 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido, es ácido a,Y-d¡aminobutírico (Dab) o ácido a,l3-diaminopropiónico (Dap), tal como L-Dab o L-Dap.
En una realización, -R4 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido, es un resto lisina, tal como L-Lys.
En una realización, -R4 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido, es Dab, tal como L-Dab.
Compuestos de la invención donde -R4 es una cadena lateral Dab pueden obtenerse de compuestos tal como polimixina B. Los compuestos donde -R4 es una cadena lateral Dap pueden prepararse usando los procedimientos descritos en el documento WO 2012/168820. Los compuestos donde -R4 es una cadena lateral serina pueden prepararse usando los procedimientos descritos por Vaara et al. (véase, por ejemplo, Antimicrob. Agents Chemother.
2008, 52, 3229).
-R8
El resto aminoácido que incluye el grupo -R8 corresponde a la posición 2 en las polimixinas.
En una realización, -R8 es metilo. El aminoácido resultante es por lo tanto Thr.
En una realización, -R8 es H. El aminoácido resultante es por lo tanto Ser.
-X-El grupo -X- puede haberse seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CH2- y -SO2-En una realización -X- se seleccionó de -C(O)-, -SO2- y -CH2-.
En una realización -X- es -C(O)-.
En una realización -X- es -SO2-.
En una realización -X- es -CH2-.
El lado derecho del grupo -X- es el punto de unión con NH, el amino terminal del aminoácido en la posición 2. El lado izquierdo del grupo -X- es el punto de unión con -R5 o -R15.
Heterocicliclo, cicloalguilo y arilo
Para despejar las dudas, el índice “Cx-y” en términos tal como “heterociclilo C4-7” y similares, se refiere al número de átomos anulares, que pueden ser átomos de carbono o heteroátomos (por ejemplo, N, O, S). Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un grupo heterociclilo C6.
El término “heterociclilo” con referencia al grupo -D se refiere a un grupo (1) que tiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S) que forman parte del sistema anular, donde el sistema anular comprende un anillo o dos o más anillos condensados, donde al menos un anillo del sistema anular es un anillo no aromático y (2) que está unido al resto de la molécula mediante un átomo del anillo no aromático (es decir, un átomo anular que es parte de un anillo no aromático que es parte del sistema anular).
Por ejemplo: piperidino (piperidin-1-ilo) y piperidin-4-ilo son ambos ejemplos de un grupo heterociclilo C6; 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo (indolin-1-ilo) es un ejemplo de un grupo heterocicilo C9 ; y ambos decahidro-quinolin-5-ilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilo son ejemplos de grupo heterociclilo C10.
En una realización, donde un grupo heterociclilo contiene dos o más anillos condensados, cada anillo no es aromático.
En una realización, el grupo heterociclilo comprende un anillo.
Para evitar dudas, "cicloalquilo" se refiere a un grupo (1) que tiene un sistema de anillos que comprende un anillo o dos o más anillos fusionados, donde un anillo del sistema de anillos fusionados puede ser un anillo aromático, y (2) que está unido al resto de la molécula por un átomo anular no aromático (es decir, un átomo anular que forma parte de un anillo no aromático que forma parte del sistema anular). Por ejemplo: ciclohexilo es un ejemplo de un grupo cicloalquilo C6; y tetralin-2-ilo es un ejemplo de un grupo cicloalquilo C10
Donde existe un anillo aromático, puede estar opcionalmente sustituido. En una realización, donde el cicloalquilo comprende dos o más anillos condensados, cada anillo no es aromático.
En una realización, el grupo cicloalquilo comprende un anillo.
Para despejar las dudas, “heteroarilo” se refiere a un grupo (1) que tiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S) que forman parte de un sistema anular, donde el sistema anular comprende un anillo o dos o más anillos condensados, donde al menos un anillo del sistema anular es un anillo aromático y (2) que está unido al resto de la molécula mediante un átomo de anillo aromático (es decir, un átomo anular que es parte de un anillo aromático que es parte del sistema anular). Por ejemplo: piridilo es un ejemplo de un grupo heteroarilo C6; isoquinolilo es un ejemplo de un grupo heteroarilo C10; y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo es un ejemplo de un grupo heteroarilo C10.
En una realización, donde un heteroarilo comprende dos o más anillos condensados, cada anillo es un anillo aromático.
En una realización, el grupo heteroarilo comprende un anillo aromático.
Un grupo heteroarilo también puede incluir un grupo piridonilo, al que puede hacerse referencia como una estructura que corresponde a un grupo piridinilo que tiene un sustituyente 2- o 4- hidroxilo.
En una realización, un grupo heteroarilo no es un grupo piridonilo.
De manera similar, “carboarilo” se refiere a un grupo (1) que tiene un sistema anular que comprende un anillo o dos o más anillos condensados, donde al menos un anillo del sistema anular es un anillo aromático y (2) que está unido al resto de la molécula mediante un átomo de anillo aromático (es decir, un átomo anular que es parte de un anillo aromático que es parte del sistema anular). Por ejemplo: fenilo es un ejemplo de un grupo carboarilo C6; y tetralin-6-ilo es un ejemplo de un grupo carboarilo C10.
En una realización, donde un carboarilo comprende dos o más anillos condensados, siendo cada anillo es un anillo aromático.
Donde existe un anillo no aromático, ese anillo puede ser un carbociclo (tal como se muestra arriba para tetralina), o el anillo puede ser un heterociclo, como se muestra bajo para el grupo dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo.
Sales, solvatos y otras formas
Los ejemplos de sales del compuesto de la fórmula (III) incluyen todas las sales aceptables para uso farmacéutico, tal como, sin limitación, sales de adición de ácidos de ácidos minerales fuertes tal como sales de HCI y HBr y sales de adición de ácidos orgánicos fuertes tal como una sal de ácido metanosulfónico. Otros ejemplos de sales incluyen sulfatos y acetatos tal como trifluoroacetato o tricloroacetato.
En una realización la sal es una sal de acetato.
En una realización los compuestos de la presente divulgación se proveen como una sal de sulfato o una sal de ácido trifluoroacético (TFA). En una realización los compuestos de la presente divulgación se proveen como sales de acetato.
Un compuesto de la fórmula (III) también puede formularse como profármaco. Los profármacos pueden incluir un compuesto antibacteriano que se describe en el presente documento en el que uno o más grupos amino están protegidos con un grupo que puede estar separado in vivo, para liberar el compuesto biológicamente activo. En una realización el profármaco es un “profármaco amina”. Ejemplos de profármacos amina incluyen sulfometilo, como se ha descrito en por ejemplo, Bergen et al, Antimicrob. Agents y Chemotherapy, 2006, 50, 1953 o HSO3-FMOC, como se ha descrito en por ejemplo, Schechter et al, J.Med Chem 2002, 45(19) 4264 y sales de los mismos. Otros ejemplos de profármacos amina son brindados por Krise y Oliyai en Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, 2007, 5(2), 101 131.
En una realización un compuesto de la fórmula (III) se provee como un profármaco.
Una referencia a un compuesto de la fórmula (III) es también una referencia a un solvato de aquel compuesto. Ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Un compuesto de la fórmula (III) incluye un compuesto donde un átomo es sustituido mediante un isótopo de presencia natural o no natural. En una realización el isótopo es un isótopo estable. Así un compuesto descrito en el presente documento incluye, por ejemplo compuestos que contenían deuterio y similares. Por ejemplo, H puede ser en cualquier forma isotópica incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede ser en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede ser en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
Determinados compuestos de la fórmula (III) pueden existir en uno o más formas particulares geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas, incluyendo pero sin ser limitativo, formas cis y trans; formas E- y Z; formas c-, t- y r-; formas endo- y exo-; formas R-, S- y meso-formas; formas D- y L-; formas d- y l-; formas (+) y (-); formas ceto-, enol- y enolato; formas syn- y anti-; formas sinclinales- y anticlinales-; formas a- y p-; formas axiales y ecuatoriales; formas de bote, de silla, formas retorcidas, de sobre y de media silla; y combinaciones de las mismas, que de aquí en adelante se denominan en conjunto “isómeros” (o “formas isoméricas”).
Debe notarse que con excepción de la indicación a continuación para las formas tautómericas, se excluyen específicamente del término “isómeros”, tal como usado en el presente documento, los isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre átomos más que solamente por la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3 , no debe considerarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De manera similar, una referencia a ortoclorofenilo no debe considerar como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. De todos modos, una referencia a una clase de estructuras puede incluir perfectamente formas isoméricas incluidas en tal clase (por ejemplo, alquilo C1-6 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y tert-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo).
Salvo especificado de otra manera, una referencia a un compuesto particular incluye todas aquellas formas isoméricas, incluyendo mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) de las mismas. Los procedimientos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccional y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas son conocidos en el arte o pueden obtenerse perfectamente al adaptar de manera conocida los procedimientos enseñados en el presente documento o ya conocidos.
Se observa que ciertos grupos sustituyentes en los compuestos de fórmula (III), tales como R15, se dan con configuraciones estereoquímicas específicas.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos en forma sustancialmente purificada y/o en una forma sustancialmente libre de contaminantes.
En una realización, la forma sustancialmente purificada es de al menos 50 % en peso, por ejemplo, al menos 60 % en peso, por ejemplo, al menos 70 % en peso, por ejemplo, al menos 80 % en peso, por ejemplo, al menos 90 % en peso, por ejemplo, al menos 95 % en peso, por ejemplo, al menos 97 % en peso, por ejemplo, al menos 98 % en peso, por ejemplo, al menos 99 % en peso.
Salvo que se haya especificado, la forma sustancialmente purificada se refiere al compuesto en cualquier forma estereoisomérica o enantiomérica. Por ejemplo, en una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de estereoisómeros, es decir, purificada respecto de otros compuestos. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a un estereoisómero, por ejemplo, un estereoisómero ópticamente puro. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de enantiómeros. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla equimolar de enantiómeros (es decir, una mezcla racémica, un racemato). En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a un enantiómero, por ejemplo, un enantiómero ópticamente puro.
En una realización, los contaminantes no representan más de 50 % en peso, por ejemplo, no más de 40 % en peso, por ejemplo, no más de 30 % en peso, por ejemplo, no más de 20 % en peso, por ejemplo, no más de 10 % en peso, por ejemplo, no más de 5 % en peso, por ejemplo, no más de 3 % en peso, por ejemplo, no más de 2 % en peso, por ejemplo, no más de 1 % en peso.
Salvo que se haya especificado, los contaminantes se refieren a otros compuestos, ello es, diferente de estereoisómeros o enantiómeros. En una realización, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otros estereoisómeros. En una realización, los contaminantes se refieren a otros compuestos y el otro enantiómero.
En una realización, la forma sustancialmente purificada es al menos 60 % ópticamente puro (es decir, 60 % del compuesto, sobre una base molar, es el estereoisómero o enantiómero deseado y 40 % es el estereoisómero o enantiómero no deseado), por ejemplo, al menos 70 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 80 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 90 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 95 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 97 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 98 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 99 % ópticamente puro.
Los compuestos de la invención también incluyen las formas químicamente protegidas de los mismos. Por ejemplo la funcionalidad amino en el compuesto puede estar protegido como la forma tert-butoxi (-Boc). Como otro ejemplo, puede protegerse la funcionalidad hidroxilo en el compuesto como la forma tert-butilo (f-Bu). Las formas protegidas se explican en detalle en la sección a continuación.
Formas protegidas
Los compuestos de la fórmula (III) pueden proveerse en una forma protegida. Aquí, la funcionalidad reactiva, tal como la funcionalidad amino, puede estar enmascarada a fin de prevenir su reacción durante un paso de síntesis. Un grupo protector se provee para ocultar la funcionalidad reactiva y estos grupos protectores pueden eliminarse en un estado posterior de la síntesis para revelar la funcionalidad reactiva original.
Se provee un compuesto de la fórmula (IIIa) y sales, solvatos e hidratos de los mismos, que es un compuesto de la fórmula (III) en forma protegida. Por ejemplo, puede protegerse la funcionalidad amino, hidroxilo, carboxilo y tiol presente en un compuesto (III) con un grupo protector, tal como se ha descrito en el presente documento. El compuesto de la fórmula (IIIa) puede ser un intermedio para la preparación del compuesto de la fórmula (III). Así, el compuesto (III) puede prepararse a partir del compuesto (IIIa), por ejemplo mediante la remoción de los grupos protectores (“desprotección”).
En una realización, la forma protegida es un compuesto donde se protege (oculta) la funcionalidad amino, hidroxilo, tiol, y/o carboxilo (enmascarado) por un grupo protector. En una realización, la forma protegida es un compuesto donde se protege la funcionalidad de la cadena lateral de los restos de aminoácidos con el compuesto.
En el compuesto de la fórmula (III), el resto de aminoácidos en las posiciones 5, 8 y 9 son restos Dab y la cadena lateral del resto Dab incluya la funcionalidad amino. La funcionalidad del aminoácido of cada resto Dab puede estar protegida con un grupo de protección amino, tal como se ha descrito en el presente documento.
En determinadas realizaciones de la invención, -R3 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido es un resto de aminoácido donde la cadena lateral incluye una funcionalidad hidroxilo. Un ejemplo de un resto de aminoácido incluye -R3 es treonina. La funcionalidad hidroxilo de este resto puede estar protegida con un grupo de protección hidroxilo, tal como ha descrito en el presente documento.
El grupo -R8 es parte de un resto de aminoácido donde la cadena lateral incluye la funcionalidad hidroxilo. El resto aminoácido que incluye grupo -R8 puede ser serina o treonina. La funcionalidad hidroxilo de estos restos puede estar protegida con un grupo de protección hidroxilo, tal como se ha descrito en el presente documento.
El grupo -R4 junto con el grupo carbonilo y nitrógeno alfa respecto del carbono al que está unido es un resto de aminoácido donde la cadena lateral incluye la funcionalidad hidroxilo o la funcionalidad amino. Un ejemplo de un resto de aminoácido que incluye -R4 es Dab. La funcionalidad hidroxilo o la funcionalidad amino de estos restos puede estar protegida con un grupo de protección hidroxilo o amino, tal como se ha descrito en el presente documento.
En determinadas realizaciones el grupo -R15 contiene una funcionalidad tal como amino, hidroxilo carboxilo o tiol. La funcionalidad amino, hidroxilo carboxilo o tiol puede estar protegida con grupos protectores amino, hidroxilo carboxilo o tiol, tal como se ha descrito en el presente documento.
Los grupos de protección, tal como aquellos para restos aminoácidos, son bien conocidos y bien descritos en el arte.
Los aminoácidos que tienen un grupo de protección lateral, opcionalmente junto con una protección amino y carboxi, están disponibles comercialmente. Así, un compuesto polimixina protegido puede prepararse a partir de materiales de partida de aminoácidos protegidos en forma apropiada.
Velkov et al. describe la preparación en pasos de compuestos polimixina en la fase sólida usando aminoácidos protegidos adecuadamente. El uso de formas protegidas de treonina y Dab se ha revelado (véase Información Suplementaria).
Velkov et al. no describe compuestos de la fórmula (III), debido al menos la razón por la cual no es descrito o ejemplificado el grupo -R15 por Velkov et al.
Donde se usa un grupo protector, puede ser removido en condiciones que no interrumpan sustancialmente la estructura del núcleo polimixina, por ejemplo en condiciones que no alteren la estereoquímica del resto de aminoácidos.
En una realización, los grupos protectores son lábiles al ácido, lábiles a bases o pueden removerse en condiciones de reducción.
Ejemplos de grupos protectores de la funcionalidad amino incluyen Boc (terc-butoxicabonilo), Bn (bencilo, Bzl), CbZ (Z), 2-CL-Z (2-cloro), Dde (1-[4,4-dimetil-2,6-dioxocilcohex-1-ilideno]-3-metilbutilo), Fmoc (fluorenilmetiloxicarbonilo), HSO3-Fmoc (Fmoc sulfonilado, tal como 2-sulfo-Fmoc, tal como ha descrito por ejemplo Schechter et al, J.Med Chem 2002, 45(19) 4264), ivDde (1-[4,4-dimetil-2,6-dioxocilcohex-1 -iliden]etil), Mmt (4-metoxitritil), Mtt (4-metiltritilo), Nvoc (6-nitroveratroiloxicarbonilo), y Tfa (trifluoroacetilo).
Ejemplos de grupos protectores de la funcionalidad de nitrógeno aromático incluyen Boc, Mtt, Trt y Dnp (dinitrofenilo).
En una realización, el grupo protector de la funcionalidad amino se seleccionó de Boc, CbZ, Bn y Fmoc y HSO3-Fmoc.
En una realización, el grupo protector de la funcionalidad amino es Boc, Fmoc o CbZ.
Ejemplos de grupos protectores de la funcionalidad hidroxilo incluyen Trt (tritilo), Bn (bencilo), tBu (terf-butilo), y 2-acetamido-2-desoxi-3,4,6-tri-Oacetil-a-galactopiranosilo.
En una realización, el grupo protector de la funcionalidad hidroxilo es Trt.
Otros ejemplos de grupos protectores de la funcionalidad hidroxilo incluyen grupos protectores de sililéter, tal como TMS, TES, TBS, TIPS, Tb Dm S, y TBDPS. Tales grupos protectores pueden eliminarse con TBAF, por ejemplo.
Un ejemplo de grupos protectores de la funcionalidad carboxilo incluyen Bn (bencilo, Bz), tBu (terf-butilo), TMSET (trimetilsililetilo) y Dmab ({1-[4,4-dimetil-2,6-dioxocilcohex-1-ilideno]-3-metilbutil}amino bencilo).
En algunas realizaciones, solo algún tipo de funcionalidad está protegida. Por ejemplo, pueden estar protegidos solo grupos amino, tal como grupos amino en la cadena lateral de un resto aminoácido.
En una realización, están protegidos grupos amino y grupos hidroxilo.
Agente activo
Los compuestos de la fórmula (III) pueden usarse cada uno junto con un segundo agente. Los inventores han encontrado que tales combinaciones tienen una mayor actividad biológica que la esperada de la actividad individual de ambos compuestos. Los compuestos de la fórmula (III) pueden usarse para potenciar la actividad del segundo agente. En particular, los compuestos de la fórmula (III) pueden usarse junto con un segundo agente para aumentar la actividad antimicrobiana de aquel agente, por ejemplo contra bacterias Gram-negativas.
Sin que se deba existir limitación alguna por la teoría, se cree que los compuestos de la fórmula (III) actúan sobre la membrana exterior de una célula, por ejemplo, una célula de bacterias Gram-negativas, para facilitar la absorción del segundo agente en aquella célula. Así, los agentes que de otro modo no pueden o se les dificulta cruzar la membrana exterior pueden ser incorporados en una célula meta por la acción de los compuestos de la fórmula (III).
En una realización, la combinación de un compuesto de la fórmula (III) con el segundo agente es activa contra bacterias Gram-negativas. En este caso, no es esencial que de manera individual ya sea el compuesto de la fórmula (III) o el segundo agente presente una actividad contra bacterias Gram-negativas.
En una realización, el segundo agente es un agente que tiene un valor CMI medido contra un microorganismo particular, tal como una bacteria, que es menor que 10, menor que 5 o menor que 1 microgramo/ml. El microorganismo puede ser una bacteria Gram-negativa, tal como una bacteria Gram-negativa seleccionada del grupo que consiste de E. coli, S. entérica, K. neumoniae, K. oxitoca; E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, A. calcoaceticus, A. baumannii; Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Providencia stuartii, P. mirabilis y P. vulgaris. maltophilia.
Ejemplos de segundos agentes que son activos contra bacterias Gram-negativas incluyen beta-lactamas, tetraciclinas, aminoglucósidos y quinolonas.
En una realización, el segundo agente es un agente que tiene un valor CMI medido contra un microorganismo particular, tal como una bacteria Gram-negativa, que es mayor que 4, mayor que 8, mayor que 16 o mayor que 32 microgramos/ml. En esta realización, el segundo agente puede ser activo contra bacterias Gram-positivas. Por ejemplo, el segundo agente es un agente con un valor CMI medido contra una bacteria Gram-positiva en particular que es menor que 10, menor que 5 o menor que 1 microgramos/ml. Aquí, el compuesto de la fórmula (III) actúa para facilitar la absorción del segundo agente en las células de bacterias Gram-negativas. El segundo agente es por lo tanto capaz de actuar sobre un blanco dentro de la célula bacteriana Gram-negativa, cuyo blanco puede ser el mismo que el blanco del segundo agente en una célula bacteriana Gram-positiva.
La bacteria Gram-positiva puede ser seleccionada del grupo que consiste de la bacteria Staphilococcus y Streptococcus, tal como S. aureus (incluyendo MRSA), S. epidermis, E. faecalis y E. faecium.
Ejemplos de segundos agentes que tienen actividad contra bacterias Gram-positivas (en los valores CMI indicados antes, por ejemplo) y actividad moderada contra bacterias Gram-negativas, incluyen rifampicina, novobiocina, macrólidos, pleuromutilinas. En una realización, un compuesto que tiene actividad moderada contra bacterias Gramnegativas puede tener un valor CMI medido contra una bacteria Gram-negativa que es menor que 32, menor que 64 o menor que 128 microgramos/ml.
También son adecuados para su uso los agentes que tienen actividad contra bacterias Gram-positivas y que son esencialmente inactivas contra bacterias Gram-negativas. Los ejemplos incluyen ácido fusídico o xazolidininas (por ejemplo, linezolida), glicopéptidos (por ejemplo, vancomicina), daptomicina y antibióticos. En una realización, un compuesto que esencialmente no presenta actividad contra bacterias Gram-negativas puede tener un valor CMI medido contra una bacteria Gram-negativa que es mayor que 32, mayor que 64, mayor que 128, mayor que 256 microgramos/ml.
En circunstancias normales tales agentes no son necesariamente adecuados para su uso contra bacterias Gramnegativas debido a su habilidad relativamente escasa de cruzar la membrana externa de una célula de una bacteria Gram-negativa. Tal como se explicó antes, cuando se usan junto con un compuesto de la fórmula (III), tales agentes son adecuados para su uso.
En una realización, el agente activo puede ser seleccionado del grupo que consiste de rifampicina (rifampin), rifabutina, rifalacilo, rifapentina, rifaximina, aztreonam o xacilina, novobiocina, ácido fusídico, azitromicina, ciprofloxacina, meropenem, tigeciclina, eritromicina, claritromicina y mupirocina y sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos y formas de profármacos de los mismos.
Los presentes inventores han encontrado que los compuestos polimixina de la fórmula (III) pueden usarse juntos con determinados compuestos en la familia rifamicina para tratar infecciones microbianas. La familia rifamicina incluye aislados de rifamicina A, B, C, D, E, S y SV y versiones derivatizadas sintéticamente de estos compuestos, tal como rifampicina (rifampin), rifabutina, rifalacilo, rifapentina y rifaximina y sales aceptables para uso farmacéutico y solvatos de los mismos.
En una realización, el agente activo es rifampicina (rifampicina) y sus sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Procedimientos de Tratamiento
Los compuestos de la fórmula (III) o formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, son adecuados para su uso en procedimientos de tratamiento y profilaxis. Los compuestos pueden administrarse a un individuo con necesidad de ello. Los compuestos son adecuados para su uso junto con un agente activo (“un segundo agente activo”), por ejemplo un segundo agente activo que es un agente antimicrobiano.
Los compuestos de la fórmula (III) son para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo de un humano o de un animal mediante terapia. En algunos aspectos de la invención, un compuesto de la fórmula (III) puede administrarse a un individuo mamífero, tal como un humano, a fin de tratar una infección microbiana.
El término "infección microbiana" se refiere a la invasión del animal huésped por microbios patogénicos. Esto incluye el crecimiento excesivo de microbios que normalmente están presentes en o sobre el cuerpo de un animal. Más en general, una infección microbiana puede ser cualquier situación en la que la presencia de una(s) población(es) microbiana(s) daña al animal huésped. Así, un animal está “sufriendo” una infección microbiana cuando hay presencia de un número excesivo de población microbiana en o sobre el cuerpo del animal o cuando la presencia de una(s) población(es) microbiana(s) está dañando a las células u otro tejido de un animal.
Los compuestos pueden usarse para tratar un individuo que tiene una infección microbiana o que está en riesgo de infección por un microorganismo, tal como una bacteria.
La infección microbiana puede ser una infección bacteriana tal como una infección de bacterias Gram-negativas.
Ejemplos de bacterias Gram-negativas incluyen, pero sin ser limitativo, Escherichia spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Morganella morganii, Yersinia pseudotuberculosis y otras Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Moraxella, Helicobacter, Stenotrophomonas, Bdellovibrio, bacteria de ácido acético, Legionella y alfa-proteobacteria tal como Wolbachia y numerosas otras.
Los cocos Gram-negativos que son relevantes en la medicina incluyen tres organismos, que causan una enfermedad de transmisión sexual (Neisseria gonorrhoeae), una meningitis (Neisseria meningitidis) y síntomas respiratorios (Moraxella catarrhalis).
Los bacilos Gram-negativos que son relevantes en la medicina incluyen una multitud de especies. Algunos de ellos causan principalmente problemas respiratorios (Hemophilus influenzae, Klebsiella neumoniae, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa), principalmente problemas urinarios (Escherichia coli, Enterobacter cloacae) y principalmente problemas gastrointestinales (Helicobacterpilori, Salmonella enterica).
Las bacterias Gram-negativas asociadas con infecciones nosocomiales incluyen Acinetobacterbaumannii, que causa bacteremia, meningitis secundaria y neumonía asociada al ventilador en unidades de cuidados intensivos en establecimientos hospitalarios.
En una realización las especies de bacterias Gram-negativas son seleccionadas del grupo que consiste de E. coli, S. enterica, K. neumoniae, K. oxitoca; E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, A. calcoaceticus, A. baumannii; Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Providencia stuartii, P. mirabilis y P. vulgaris.
En una realización las especies de bacterias Gram-negativas se seleccionan del grupo que consiste de E. coli, S. enterica, K. pneumoniae, K. oxitoca; E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, A. calcoaceticus, A. baumannii; Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Providencia stuartii, P. mirabilis, y P. vulgaris.
En una realización las especies de bacterias Gram-negativas se seleccionaron del grupo que consiste de E. coli, K. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y A. baumannii.
Los compuestos de la fórmula (III) o composiciones que comprende la misma son útiles para el tratamiento de infecciones de la piel y del tejido blando, infecciones gastrointestinales, infección del tracto urinario, neumonía, sepsis, infección intra-abdominal e infecciones obstétricas / ginecológicas. Las infecciones pueden ser causados por bacterias Gram-positivas o bacterias Gram-negativas.
Los compuestos de la fórmula (III) o las composiciones que comprenden la misma son útiles para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas infección por P. aeruginosa, por ejemplo infecciones de la piel y del tejido blando, infección gastrointestinal, infección del tracto urinario, neumonía y sepsis.
Los compuestos de la fórmula (III) o composiciones que comprende la misma son útiles para el tratamiento de infecciones por Acinetobacter incluyendo infección por A. baumanii, para neumonía, infección del tracto urinario y sepsis.
Los compuestos de la fórmula (III) o composiciones que comprende la misma son útiles para el tratamiento de infecciones por Klebsiella incluyendo infección por K. neumoniae, para neumonía, infección del tracto urinario, meningitis y sepsis.
Los compuestos de la fórmula (III) o composiciones que comprende la misma son útiles para el tratamiento de infección de E. coli incluyendo infecciones de E. coli, por bacteremia, colecistitis, colangitis, infección del tracto urinario, meningitis neonatal y neumonía.
Tratamiento
El término “tratamiento,” como usado en el presente documento en el contexto de tratar una condición, pertenece generalmente a tratamiento y terapia, ya sea de un ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el se logra algún efecto terapéutico, por ejemplo, la inhibición del progreso de la condición e incluye una reducción en el índice de progreso, una detención en el índice de progreso, un alivio de los síntomas de la condición, mejoría de la condición y cura de la condición. El tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis) también está
incluido. Por ejemplo, el uso en pacientes en los que aún no se ha desarrollado la condición, pero que están en riesgo de desarrollar la condición, está incluido en el término “tratamiento.”
El término “cantidad terapéuticamente efectiva” como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto o un material, una composición o forma de dosificación que comprende un compuesto que es efectivo para producir algún efecto terapéutico deseado, conforme con un índice razonable de riesgo-beneficio, cuando es administrado de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
El término “tratamiento” incluye tratamiento combinados y terapias, como se ha descrito en el presente documento, en el que se combinan dos o más tratamientos o terapias, por ejemplo, en forma secuencial o simultánea.
Terapia combinada
Un compuesto de la fórmula (III) puede administrarse junto con un agente activo. La administración puede ser simultánea, separada o secuencial.
Los procedimientos y maneras de administración dependerán de las propiedades farmacocinéticas del compuesto de la fórmula (III) y del segundo agente.
Por administración “simultánea” se entiende que un compuesto de la fórmula (III) y un segundo agente se administran a un individuo en una dosis individual por la misma vía de administración.
Por administración “separada” se entiende que un compuesto de la fórmula (III) y un segundo agente se administran a un individuo por dos vías de administración diferentes que se producen al mismo tiempo. Esto puede ocurrir por ejemplo cuando un agente es administrado por infusión y el otro es administrado oralmente durante la infusión.
Por administración “secuencial” se entiende que dos agentes se administran en diferentes momentos, siempre que la actividad el primer agente administrado esté presente y se esté produciendo en el individuo en el momento en el que se administra el segundo agente.
Por lo general, una dosis secuencial se realizará de manera tal que el segundo de los dos agentes es administrado dentro de las 48 horas, preferentemente dentro de las 24 horas, tal como dentro de 12, 6, 4, 2 o 1 hora(s) del primer agente. En forma alternativa, el agente activo puede administrarse primero, seguido por el compuesto de la fórmula (III).
En última instancia, el orden y el horario de la administración del compuesto y del segundo agente en el tratamiento combinado dependerán de las propiedades farmacocinéticas de cada uno.
La cantidad del compuesto de la fórmula (III) que sea administrado a un individuo dependerá en última instancia de la naturaleza del individuo y de la enfermedad a tratarse. A modo de ejemplo, la cantidad de agente activo que sea administrada a un individuo dependerá en última instancia de la naturaleza del individuo y de la enfermedad que sea tratada.
Formulaciones
En un aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (III) junto con un vehículo aceptable para uso farmacéutico. La composición farmacéutica puede adicionalmente comprender un segundo agente activo. En una realización alternativa, donde un segundo agente se ha provisto para su uso en la terapia, el segundo agente puede estar formulado por separado del compuesto de la fórmula (III). Los comentarios realizados a continuación en relación con el compuesto de la fórmula (III) pueden por lo tanto también aplicarse al segundo agente, formulado en forma separada.
Mientras que es posible para el compuesto de la fórmula (III) que sea administrado solo o junto con el segundo agente, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación, medicamento) que comprende al menos un compuesto de la fórmula (III), como se ha descrito en el presente documento, junto con uno o más otros ingredientes aceptables para uso farmacéutico bien conocidos a aquellos especialistas en el arte, incluyendo, pero sin ser limitativo, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, anti-oxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascarado, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes edulcorantes aceptables para uso farmacéutico. La formulación puede además comprender otros agentes activos, por ejemplo otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Así, la presente invención además provee composiciones farmacéuticas, como se ha definido arriba y procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de la fórmula (III), como se ha descrito en el presente documento, junto con uno o más otros ingredientes aceptables para uso farmacéutico bien conocidos a aquellos especialistas en el arte, por ejemplo, vehículos, diluyentes, excipientes, etc. En caso de formularse como unidades discretas (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosificación) del compuesto. La composición opcionalmente comprende además el segundo agente activo en una cantidad predeterminada.
El término “aceptable para uso farmacéutico,” como usado en el presente documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que se encuentran dentro del alcance del sano juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos del individuo en cuestión (por ejemplo, humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro inconveniente o complicación, acorde con una relación razonable de riesgo-beneficio. Cada vehículo, diluyente, excipiente, etc. también debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.
Vehículos, diluyentes, excipientes, etc. aceptables pueden encontrarse en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y Handbook of Pharmaceutical Excipientes, 5th edición, 2005.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento bien conocido en el arte de la farmacéutica. Tales procedimientos incluyen el paso de asociar el compuesto de la fórmula (III) con un vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan mediante una asociación uniforme e íntima del compuesto con vehículos (por ejemplo, vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, etc.) y después la conformación del producto en caso necesario.
La formulación puede prepararse para proveer una liberación rápida o lenta; inmediata, retrasada, pautada temporalmente o sostenida; o una combinación de las mismas.
Las formulaciones pueden adecuadamente presentarse en forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, enjuagues bucales, gotas, comprimidos (incluyendo, por ejemplo, comprimidos recubiertos), gránulos, polvos, pastillas disolubles, pastillas, capsulas (incluyendo, por ejemplo, cápsulas de gelatina blanda y dura), sellos, píldoras, ampollas, bolos, supositorios, pesarios, tinturas, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, aceites, espumas, sprays, nebulizaciones o aerosoles.
Las formulaciones pueden proveerse adecuadamente como un parche, un emplaste adhesivo, un vendaje, un paño de aplicación o similar que es impregnado con uno o más compuestos y opcionalmente uno o más otros ingredientes aceptables para uso farmacéutico, incluyendo, por ejemplo, incrementadores de penetración, permeación y absorción. Las formulaciones también pueden proveerse adecuadamente en forma de depósito o reservorio.
El compuesto puede disolverse en, suspenderse en o mezclarse con uno o más otros ingredientes aceptables para uso farmacéutico. El compuesto puede presentarse en un liposoma u otro microparticulado que sea designado para atraer el compuesto, por ejemplo, a componentes sanguíneos o uno o más órganos. Donde se usa un liposoma, ha de notarse que el liposoma puede contener ambos, el compuesto de la fórmula (III) y el segundo agente.
Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, mediante ingestión) incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, sellos, píldoras, ampollas, bolus.
Las formulaciones adecuadas para administración bucal incluyen enjuagues bucales, pastillas disolubles, pastillas, así como parches, emplastos adhesivos, depósitos y reservorios. Las pastillas disolubles usualmente comprenden el compuesto en una base aromatizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto. Las pastillas típicamente comprenden el compuesto en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. Los enjuagues bucales típicamente comprenden el compuesto en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administración sublingual incluyen comprimidos, pastillas disolubles, pastillas, cápsulas y píldoras.
Las formulaciones adecuadas para administración oral transmucosal incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), enjuagues bucales, pastillas disolubles, pastillas, así como parches, emplastos adhesivos, depósitos y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para administración transmucosal no oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), supositorios, pesarios, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, aceites, así como parches, emplastos adhesivos, depósitos y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para administración transdermal incluyen geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones y aceites, así como parches, emplastos adhesivos, vendajes, paños de aplicación, depósitos y reservorios.
Los comprimidos pueden prepararse mediante medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeo u opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse mediante compresión en una máquina adecuada del compuesto en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos u opcionalmente mezclados con uno o más ligantes (por ejemplo, povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilo
celulosa); cargas o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, hidrofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón glicolato de sodio, povidona de enlace cruzado, carboximetil celulosa de sodio de enlace cruzado); agentes tensioactivos o dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio); conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, phidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico); saborizantes, agentes realzadores de sabor y edulcorantes. Los comprimidos moldeados pueden moldearse en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un líquido diluyente inerte. Los comprimidos opcionalmente pueden recubrirse o ranurarse y pueden formularse de manera de proveer una liberación lenta o controlada del compuesto contenido en el mismo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en diferentes proporciones para proveer el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden opcionalmente proveerse de un recubrimiento, por ejemplo, para afectar la liberación, por ejemplo un recubrimiento entérico para proveer la liberación en partes del tracto intestinal que no sea el estómago.
Los ungüentos típicamente se preparan del compuesto y una base parafínica o un ungüento miscible en agua.
Las cremas se preparan típicamente del compuesto y una base de crema de aceite en agua. En caso deseado, la fase acuosa de la crema base puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 % peso/peso de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilen glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilen glicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir en forma deseable un compuesto que incremente la absorción o penetración del compuesto a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales intensificadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
Las emulsiones se preparan típicamente del compuesto y una fase oleosa que puede opcionalmente comprender solo un emulsificante (conocido de otro modo como un emulgente) o puede comprender una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsificante hidrofílico junto con un emulsificante lipofílico que actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir ambos, un aceite y una grasa. Juntos, el(los) emulsificante(s) con o sin estabilizador(es) resultan en lo que se denomina cera emulsificante y la cera junto con el aceite y/o la grasa resulta en lo que se denomina base de ungüento emulsificante que forma la fase aceitosa dispersada de las formulaciones en crema.
Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión aceptables incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio. La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, debido a que la solubilidad del compuesto en la mayoría de los aceites que pueden probablemente usarse en formulaciones de emulsión farmacéuticas puede ser muy baja Así la crema puede preferentemente ser un producto no graso, que no mancha y que sea lavable con adecuada consistencia para evitar pérdidas de tubos u otros contenedores. Pueden usarse alquilésteres de cadena recta o ramificada, mono- o dibásicos, tal como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilen glicol de ácidos grasos de coco, isopropil miristatos, decil oleatos, isopropil palmitatos, estearatos de butilo, palmitatos de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los últimos tres ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. En forma alternativa, pueden usarse lípidos de punto de fusión alto tal como parafina blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas administración intranasal, donde el vehículo es un líquido, incluyen, por ejemplo, spray nasal, gotas nasales o administración por aerosol mediante nebulizador, incluyen soluciones acuosas u oleosas del compuesto. Como un procedimiento alternativo de administración, puede usarse un suministro de polvo seco como alternativa de los aerosoles con nebulización.
Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, donde el vehículo es un sólido, incluyen, por ejemplo, aquellos presentados como un polvo grueso que tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrones que se administra de la misma manera que se usa el rapé, es decir, mediante una rápida inhalación a través del pasaje nasal desde un contenedor del polvo mantenido cerca de la nariz.
Las formulaciones adecuadas para administración pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación) incluyen aquellos presentados como un spray en aerosol de un envase presurizado, con el uso de un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados. En forma adicional o alternativa, una formulación para administración pulmonar puede formularse para la administración de un nebulizador o un inhalador de polvo seco. Por ejemplo, la formulación puede haberse provisto con vehículos o liposomas para proveer un tamaño adecuado de partícula para alcanzar las partes apropiadas del pulmón, para ayudar al suministro de una dosis apropiada y/o para aumentar la retención en el tejido pulmonar.
Las formulaciones adecuadas para administración ocular incluyen gotas oftálmicas donde el compuesto es disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el compuesto.
Las formulaciones adecuadas para administración rectal pueden presentarse como un supositorio una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato; o como una solución o suspensión para el tratamiento mediante enema.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray que contienen además del compuesto, tales vehículos como se conocen en el arte como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección), incluyen líquidos acuosos o no acuosos, isotónicos, libres de pirógenos, estériles (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en los que el compuesto está disuelto, suspendido o provisto de otro modo (por ejemplo, en un liposoma u otro microparticulado). Tales líquidos pueden contener adicionalmente otros ingredientes aceptables para uso farmacéutico, tal como anti oxidantes, tampones, conservantes, estabilizadores, bacterioestáticos, agentes de suspensión, agentes espesantes y solutos que produce la formulación isotónica con la sangre (u otro fluido corporal relevante para el organismo) del recipiente pretendido. Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para su uso en tales formulaciones incluyen inyección de cloruro de sodio, solución de Ringer o inyección de Ringer lactada. Típicamente, la concentración del compuesto en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 100 pg/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 10 pg/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 pg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores sellados con una dosis unitaria o con multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales y pueden almacenarse en estado liofilizado que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Dosificación
En general, los procedimientos de la invención pueden comprender administrar a un individuo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (III) se modo de proveer un efecto antimicrobiano. El compuesto de la fórmula (III) puede administrarse en una cantidad suficiente para potenciar la actividad de un segundo agente activo. El segundo agente activo es administrado a un individuo en una cantidad efectiva de modo de proveer un efecto antimicrobiano.
Será apreciado por un especialista en el arte que las dosificaciones apropiadas del compuesto de la fórmula (III) o del agente activo y las composiciones que comprende el compuesto de la fórmula (III) o el agente activo, puede variar de un paciente a otro. Determinar la dosificación óptima por lo general incluirá el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico y cualquier riesgo o efectos secundarios nocivos. El nivel de dosificación elegido dependerá de una variedad de factores incluyendo, pero sin ser limitativo, la actividad del particular compuesto de la fórmula (III) o del agente activo, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos, y/o materiales usados en combinación, la gravedad de la condición y la especie, el sexo, la edad, el peso, la condición, el estado general de salud y la historia médica previa del paciente. La cantidad del compuesto de la fórmula (III) o del agente activo y la vía de administración por último quedarán a discreción del médico, veterinario o clínico, aunque por lo general la dosificación se elegirá para alcanzar concentraciones locales en el lugar de acción que alcance el efecto deseado sin causar efectos secundarios sustancialmente nocivos o deletéreos.
La administración puede efectuarse en una dosis, de manera continuo o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas en intervalos apropiados) durante el transcurso del tratamiento. Los procedimientos para determinar los medios más efectivos y la dosis de la administración son bien conocidos a los especialistas en el arte y variarán con la formulación usada para la terapia, el propósito de la terapia, la(s) célula(s) meta que son tratadas y el individuo que debe tratarse. Pueden llevarse a cabo administraciones individuales o múltiples, siendo fijado el nivel de dosis y el patrón por el médico, veterinario o clínico responsable del tratamiento.
En general, una dosis adecuada de un compuesto de la fórmula (III) o el agente activo está en el intervalo de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 250 mg (más típicamente aproximadamente 100 pg a aproximadamente 25 mg) por kilogramo de peso corporal del individuo por día. Donde el compuesto de la fórmula (III) o el agente activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similar, la cantidad administrada se calcula sobre la base del compuesto precursor y así el peso actual a usarse es aumentado en forma proporcional.
Kits
Un aspecto de la invención constituye un kit que comprende (a) un compuesto de la fórmula (III) o una composición que comprende un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las fórmulas (I) o (II), por ejemplo, provisto preferentemente en un contenedor adecuado y/o con embalaje adecuado; y (b) instrucciones para el uso, por ejemplo, instrucciones escritas de cómo administrar el compuesto o la composición.
Las instrucciones por escrito también pueden incluir una lista de indicaciones para quiénes el compuesto de la fórmula (III) es un tratamiento adecuado.
En una realización, el kit además comprende (c) un segundo agente activo o una composición que comprende el segundo agente activo. En este caso, las instrucciones por escrito también pueden incluir una lista de indicaciones para quiénes el segundo agente activo, junto con el compuesto de la fórmula (III), es adecuado para el tratamiento.
Vías de administración
Un compuesto de la fórmula (III), un segundo agente o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (III) o el segundo agente puede administrarse a un individuo por medio de cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica / periférica o tópica (es decir, en el sitio de la acción deseada).
Las vías de administración incluyen, pero sin ser limitativo oral (por ejemplo, mediante ingestión); bucal; sublingual; transdermal (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, emplaste, etc.); transmucosal (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, emplaste, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante spray nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas oftalmológicas); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo inyección subcutánea, intradermal, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoide e intraesternal; mediante implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, subcutáneo o intramuscular.
El individuo / paciente
El individuo / paciente puede ser un cordato, un vertebrado, un mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), un roedor (por ejemplo, un cobayo, un hámster, una rata, un ratón), un murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), aves (por ejemplo, un pájaro), caninos (por ejemplo, un perro), felinos (por ejemplo, un gato), equinos (por ejemplo, un caballo), porcinos (por ejemplo, un cerdo) o vinos (por ejemplo, una oveja), bovinos (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o antropoide), un mono (por ejemplo, mono tití, babón), un antropoide (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano. Además, el individuo / paciente puede ser en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.
En una realización preferida, el individuo / paciente es un ser humano.
También se ha proyectado que la invención puede practicarse en un animal no humano que tiene una infección microbiana. Un mamífero no humano puede ser un roedor. Los roedores incluyen ratas, ratones, cobayos, chinchillas y otros roedores de tamaño similar usados en investigaciones de laboratorio.
Procedimientos de preparación
Los compuestos de la fórmula (I) y (II) pueden prepararse mediante la síntesis convencional de péptidos, usando procedimientos conocidos a aquellos especialistas en el arte. Los procedimientos adecuados incluyen la síntesis de fase de solución tal como fue descrita por Yamada et al, J. Péptido Res. 64, 2004, 43-50 o por síntesis de fase sólida tal como fue descrita por de Visser et al, J. Péptido Res, 61, 2003, 298-306 y Vaara et al, Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 52, 2008. 3229-3236. Estos procedimientos incluyen una estrategia de protección adecuada y procedimientos para el paso de ciclación. En forma alternativa, los compuestos pueden prepararse a partir de polimixinas ya disponibles, por ejemplo mediante la remoción del aminoácido N terminal de la polimixina (resto 1). Un procedimiento se describe en el presente documento para la preparación de los compuestos sobre la base de restos 2-10 de las polimixinas B y E.
Tal como se muestra en el presente documento, es posible derivatizar el grupo N terminal de un compuesto polimixina desacilado, tal como polimixina B desacilada y polimixina B nonapéptido desacilado, sin derivatizar los grupos amino que están presentes en las cadenas laterales del compuesto polimixina. Tal como se ha descrito en el presente documento, las cadenas laterales del compuesto polimixina pueden protegerse selectivamente sin proteger el grupo N terminal. El grupo N terminal después puede hacerse reaccionar para proveer el sustituyente N terminal apropiado. La protección de la cadena lateral puede eliminarse posteriormente.
Una polimixina protegida también puede ser degradada en el correspondiente heptapéptido mediante la separación de aminoácidos 1-3. Procedimientos para esta escisión se han descrito en los documentos WO 2012/168820 y WO 1988/00950. Tal como se ha mostrado en el presente documento es posible la derivatización mediante el acoplamiento a dipéptidos o tripéptidos apropiadamente sustituidos para proveer nuevos derivados de polimixina.
Otras preferencias
Cada una y todas las combinaciones compatibles de las realizaciones que se han descrito antes se han revelado explícitamente en el presente documento, en tanto cada una y todas las combinaciones se mencionan en forma individual y explícitamente.
Otros diversos aspectos y realizaciones de la presente invención serán evidentes para aquellos especialistas en el arte en vista de la presente relevación.
“y/o” donde se lo use en el presente documento debe considerarse como divulgación específica de cada uno de las características especificadas o componentes con o sin el otro. Por ejemplo “A y/o B” debe considerarse como una divulgación específica de cada uno de (i) A, (ii) B y (iii) A y B, como si cada uno se definiera individualmente en el presente documento.
Salvo que del contexto surgiera lo contrario, las descripciones y definiciones de las características mencionadas antes no están limitadas a cualquier aspecto o realización particular de la invención y se aplica de la misma forma a todos los aspectos y realizaciones que se han descrito. Donde pueden combinarse realizaciones técnicamente apropiadas, las revelaciones así se extienden a todas las permutaciones y combinaciones de las realizaciones en el presente documento provistas.
Determinados aspectos y realizaciones de la invención se ilustrarán ahora mediante ejemplos y con referencia a las figuras que se han descrito antes.
Abreviaturas
Abreviatura Significado
PMBN polimixina B nonapéptido
PMB polimixina B
Thr Treonina
Ser Serina
DSer D-serina
Leu Leucina
Ile Isoleucina
Phe Fenilalanina
Dphe D-fenilalanina
Val Valina
Dab Ácido a,Y-diaminobutírico
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
BOC-ON 1-(Boc-oxiimino)-2-fenilo acetonitrilo
EDC 1- etil-3-(3-octaminopropil)carbodiimida clorhidrato
(Benzotriazol-1 -il-oxi)tripirrolidinfosfonio
PyBOP hexafluorofosfato
2-(7-aza-1H-benzotriazol-1 -il)-1,1-3,3-HATU tetrametiluronio hexafluorofosfato
HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
DCM diclorometano
TFA Ácido trifluoroacético
ND No determinado
N/A No aplicable
DMF N,N-Dimetilformamida
PMBH polimixina B heptapéptido (4-10)
PMBD polimixina B decapéptido
Pro Prolina
Dap Ácido a,p-diaminopropiónico
Gly Glicina
Thr Treonina
His Histidina
Phe Fenilalanina
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proveen solamente para ilustrar la presente invención y no tienen la intención de limitar el alcance de la invención, como se ha descrito en el presente documento.
Nomenclatura - los compuestos se denominaron sobre la base del núcleo de polimixina natural del cual han derivado por síntesis.
Ejemplos de síntesis
Intermedio 1 - polimixina B nonapéptido
Una mezcla de EDTA (1,4 g), cloruro de potasio (1,1 g) y L-cisteína (0,12 g) se disolvió en agua (475 ml) y tampón de fosfato de potasio (pH 7, 25 ml). La reacción se agitó a 37 °C durante 10 min después se adicionó polimixina B (10,3 g). Después de agitar durante 2 h a 37 °C se adicionó papaína (3,36 U/ mg) y se agitó durante otras 18 h a 37 °C. El progreso de la reacción se monitoreó mediante CL-EM usando las condiciones indicadas en la Tabla 1. El material en bruto se separó en fracciones de 87 ml y se purificó usando un cartucho de 10 g SCX (x6), eluyendo primero con
metanol (100 ml) y después 20 % de amoníaco (ac., sp.g, 880) en metanol (100 ml). Las fracciones de amoníaco se aislaron y se evaporaron para dar el producto como un sólido color beige, rendimiento 4,95 g, 60 % m/z 482, [M+2H]2+.
Tabla 1 - Condiciones de CL-EM
Plataforma Micromass CL
columna: Zorbax 5p C18 (2) 150 x 4,6 mm
Fase móvil A: 10 % de acetonitrilo en 90 % de agua, 0,15 % TFA o 0,1 % de ácido fórmico
Fase móvil B: 90 % de acetonitrilo en 10 % de agua, 0,15 % de TFA o 0,1 % de ácido fórmico Caudal: 1 ml/min
Gradiente: tiempo 0 min 100 % A 0 % B
tiempo 10 min 0 % A 100 % B
tiempo 11 min 0 % A 100 % B
tiempo 11,2 min 100 % A 0 % B
tiempo 15 min 100 % A 0 % B
Tiempo de ciclo: 15 min
Volumen de inyección: 20 pl
Detección: 210 nm
Intermedio 2 - Tetra-(Boc) polimixina B nonapéptido
Se realizó la protección BOC selectiva de los grupos amino y libres en los restos Dab de polimixina B nonapéptido usando el procedimiento de H. O'Dowd et al, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2003-2005. La polimixina B nonapéptido (intermedio 11,00 g, 1,0 mmol) se disolvió en agua (4,4 ml), dioxano (4,4 ml), trietilamina (4,4 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min antes de la adición de 2-(tert-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (Boc-ON) (0,77 g; 3,11 mmol). Después de agitar durante 18 h, se efectuó otra adición de Boc-ON (0,1 g, 0,4 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 3 h. Se siguió el progreso de la reacción mediante CL-EM, después de haberse completado la misma, la mezcla se desactivó mediante la adición de 20 % de amoníaco metanólico (50 ml). La mezcla después se evaporó a sequedad y se re-disolvió en metanol que luego se cargó sobre sílice. El material en bruto se purificó usando cromatografía (eluyente 0-20 % de metanol en diclorometano) en gel de sílice (40 g) para obtener tetra-(Boc) polimixina B nonapéptido como un sólido de color blanco (0,5 g, 36 %). TLC, Rf 0,2 (10 % de metanol en diclorometano). m/z 1362,8[MH]+.
Intermedio 3 - colistina (polimixina E) nonapéptido
Se trató colistina (polimixina E, 5 g) con papaína inmovilizada (185 ELU/g), tampón de fosfato de potasio (25 mM; pH 7, 1,25 L), cloruro de potasio (30 mM), EDTA (10 mM) y cisteína (1 mM) a 37°C durante 32 h con agitación suave para producir colistina (polimixina E) nonapéptido. El progreso de la reacción se monitoreó mediante CL-EM usando las condiciones indicadas en intermedio 1, Tabla 1. La papaína inmovilizada se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo sólido que se re-suspendió en metanol acuoso al 10 % y se dejó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se decantó el sobrenadante y se concentró al vacío. Se purificó la colistina (polimixina E) nonapéptido del residuo mediante SPE en sílice C18 (10 gm), eluyendo con metanol acuoso al 0-25 %. La evaporación de las fracciones apropiadas dio el producto como un sólido de color blanco. m/z 465,32 [M+2H]2+.
Intermedio 4 - Tetra-(Boc) colistina (polimixina E) nonapéptido
La colistina (polimixina E) nonapéptido (2,5 g, 2,69 mmol) se suspendió en agua (35 ml) con sonicación. Se adicionaron dioxano (35 ml) y trietilamina (35 ml) y la mezcla se enfrió en hielo durante 10 min antes de la adición de 2-(tertbutoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (Boc-ON) (2,65 g; 10,76 mmol). El progreso de la reacción se siguió mediante CL-EM y se completó la reacción después de 10 minutos, después de lo cual la mezcla se desactivó mediante la adición de 20 % de amoníaco metanólico (25 ml). Se decantó la fase líquida y el sólido residual se re disolvió en agua y se extrajo secuencialmente con diclorometano e iso-butanol. Sobre la base del análisis CL-EM, el líquido decantado y ambos extractos, el diclorometano y el iso-butanol, se combinaron seguido de concentración al vacío para dar una goma de color amarillo que se cargó en cromatografía flash (Si 60A- 35-70). La columna se eluyó con 0-20 % metanol (que contenía 2 % de amoníaco) en diclorometano. Las fracciones de la columna se eluyeron con 7-10 % de metanol (que contenía 2 % amoníaco) en diclorometano y se obtuvo tetra-(Boc) colistina (polimixina E) nonapéptido como un sólido de color blanco (1,18 g, 33 %). m/z 1329,7 [M+H]+.
Intermedio 5 - tri-(Boc) polimixina B heptapéptido
Se disolvió sulfato de PMB (2 g) en agua (20 ml) seguido de la adición de 1,4 dioxano (40 ml) y se permitió agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se adicionó Boc anhídrido (4,42 g) en forma de sólido y la reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitoreó mediante HPLC. La mezcla de reacción después se ajustó a un valor de pH 6 usando HCl 1 M, el precipitado formado se filtró, se lavó con agua (50 ml) y heptano (50 ml), para dar BocsPMB como un sólido de color blanco (2,4 g, 85 %). Este material (1 g) se disolvió en 1,4-butanodiol (112,5 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C hasta el día siguiente. Se adición una solución de fosfato de potasio (75 ml, 0,125M pH 8,0) durante un minuto, causando la formación de una suspensión de color blanco. La reacción se diluyó mediante la adición de 112,5 ml de butanodiol y 75 ml de fosfato de potasio (0,125 M pH 8,0), pero la emulsión blanco
persistía. La temperatura de la reacción se redujo a 37 °C y después se adicionó Savinase 16L (250 pL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Cuando la reacción progresaba, la emulsión blanca se aclaró para formar una solución transparente debido a la formación del PMBH-Boc3 más soluble. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50ml) y después se extrajo con DCM (100 ml). La capa de DCM se recolectó y se evaporó al vacío para obtener un aceite incoloro. El aceite resultante se diluyó en 50 % de metanol (ac.) y se cargó en cuatro cartuchos pre acondicionados de 10 g Varian Bond Elut SCX y se recolectó el caudal que fluía a través de estos. Los cartuchos se lavaron con dos volúmenes de columna de 50 % de metanol (ac.) y después se eluyó PMBH-Boc3 de la columna usando dos volúmenes de columna de 20 % de amoníaco en metanol. El eluyente resultante se evaporó a sequedad al vacío para obtener PMBH-Boc3 purificado (610 mg). m/z 1062,6 [M+H]+.
Intermedio 7 - Thr(O-tBu) Tetra-(N-Boc) polimixina B nonapéptido
Paso 1 - Metiléster del ácido (S)-2-((S)-2-denciloxicarbonilamino-3-tert-butoxi-butirilamino)-4-tert-butoxicarbonilaminobutírico
A una suspensión agitada de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-tert-butoxi-butírico sal de DHCA (3,65 g, 7,4 mmol) y metiléster del ácido (S)-2-amino-4-tert-butoxicarbonilamino-butírico sal de HCl (2,0 g, 7,4 mmol) en una mezcla de DCM (60 ml) y DMF (120 ml) se adicionó N,N-diisopropiletilamina (3,85 ml, 22,1 mmol). A esta mezcla agitada se adicionó 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,0 g, 7,3 mmol) seguido por N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida sal de HCl (1,42 g, 7,4 mmol). La mezcla se agitó durante 17 h a temperatura ambiente, después se filtró bajo succión para remover al producto secundario insoluble que se descartó. El filtrado se concentró a un aceite de color amarillo que se repartió entre una mezcla de disolvente de EtOAc/Et2O (1:1) (250 ml) y ácido clorhídrico 0,5 M (200 ml). La fase acuosa se re-extrajo con una mezcla fresca de disolvente (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (150 ml) y solución sat. de NaHCO3 (150 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a un aceite incoloro (3,72g). Este aceite se purificó mediante cromatografía de gel de sílice en un cartucho de 100 g SepPak, eluyendo con un solvente gradiente de EtOAc/i-hexano (0-70 %). Las fracciones que contenían el producto (Rf 0,26 en EtOAc/i-hexano 3:7, visualizado con spray KMnO4) se combinaron y se concentraron para dar los compuestos del título como una espuma incolora (3,58 g, 6,8 mmol, 92 % rendimiento). m/z 524 (MH+ , 100 %).
Paso 2 - Ácido (S)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-tert-butoxi-butirilamino)-4-tert-butoxicarbonilamino-butírico
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,861 g, 20,5 mmol) en agua (16 ml) se adicionó a una solución agitada de metiléster del ácido (S)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-tert-butoxi-butirilamino)-4-tert-butoxicarbonilaminobutírico (3,58 g, 6,8 mmol) en metanol (64 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 19 h. A esta solución se adicionó HCl 1M (24 ml) resultando en una mezcla lechosa (pH 1) que se extrajo rápidamente con DCM (3 x 135 ml). El extracto orgánico combinado se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compuesto del título como una espuma incolora (3,27 g, 6,4 mmol, 94 % rendimiento). M/z 532 [MNa]+, 1041 [2M+Na]+.
Paso 3 - CbzHNPMBN(OBu)(Boc)4
Ácido (S)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-tert-butoxi-butirilamino)-4-tert-butoxicarbonilamino-butírico (1,73 g, 3,39 mmol) e intermedio 5 (3,0 g, 2,8 mmol) se cargaron en un matraz al que se adicionó DCM seco (85 ml) y DMF seco (17 ml) con agitación. A la solución agitada se adicionó N,N-diisopropiletilamina (1,46 ml, 8,4 mmol) y después de agitar durante 5 min., se adicionó O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (1,29 g, 3,39 mmol) en una sola porción. La mezcla se sonicó durante 2 minutos después se permitió agitar a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción después se evaporó y el residuo se re-evaporó de tolueno (3 x 100 ml). El residuo se secó al vacío durante 3 h para asegurar la remoción del tolueno. Se adicionó agua (50ml) a este material y la mezcla se agitó rápidamente durante 3 h con sonicación ocasional. El compuesto del título se recolectó mediante filtración por succión como un sólido fino, blanco y se lavó con agua (2 x 25 ml) después se secó al vacío durante 15 h (4,6 g, 3,0 mmol, 100 % rendimiento). m/z 1554[MH+].
Paso 4 - Compuesto del título
El producto del paso 3 (5,41 g, 3,48 mmol), formato de amonio (6,6 g, 104,4 mmol) y 10 % Pd-C (2,0 g) se cargaron en un matraz bajo N2. Se adicionó MeOH (270 ml) y la mezcla se agitó bajo N2 durante 4,5 h. La CLEM mostró MH+ para el producto y merma del material de partida. La mezcla se filtró bajo succión a través de una almohadilla de celite y se lavó con MeOH (50 ml). El filtrado y el producto del lavado se evaporaron a un aceite incoloro que se repartió entre una mezcla de disolvente de EtOAc/MeOH (4:1 )(250 ml) y agua (250 ml). La fase acuosa se extrajo además con la misma mezcla fresca de disolvente (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a un aceite incoloro (~ 6g). Este material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (100 g SepPak columna) eluyendo con un gradiente de MeOH/EtOAc (0-4 %). Las fracciones que contenían el producto (Rf 0,30 en EtOAc/MeOH/NH4OH 88095:5:1, visualizado con spray KMnO4) se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del título como una espuma crocante (4,0 g, 2,8 mmol, 81 % de rendimiento). m/z 1420 [MH+].
Intermedio 9 - Tri-(BOC)-Polimixina E heptapéptido
Se disolvió colistina sulfato (5,0 g, 3,95 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y agua (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se adicionó trietilamina (3,2 ml, 23,0 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 10 minutos. Se adicionó dicarbonato de di-terc-butilo (5,0 g, 23,0 mmol) sucesivamente en una porción y la mezcla se agitó durante 16 horas. Después se adicionó savinasa (15 ml), seguido de solución 4 M de hidróxido de sodio (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. Después de la separación de las capas, se lavó la fase orgánica con solución 0,1M de hidróxido de sodio (x2), después con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 0 - 100 % (80:20:2 EtOAc: MeOH: 880NH3) en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (2,28 g, 56 %). m/z 1028, [MH]+
Intermedio 10 - Thr(O-tBu) Tetra-(N-Boc) polimixina E nonapéptido
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-tert-butoxi-butirilamino)-4-tert-butoxicarbonilamino-butírico y del Intermedio 9 de acuerdo con el procedimiento para el Intermedio 7 pasos 3 y 4. m/z 1385, [MH]+
Intermedio 11 - Tetra- (N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-L-Dap-Polimixina B heptapéptido
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-tert-butoxi-butirilamino)-3-tert-butoxicarbonilamino-propiónico y del Intermedio 5 de acuerdo con el procedimiento para el Intermedio 7 pasos 3 y 4. m/z 1405, [MH]+
Intermedio 12 - Tetra- (N-Boc)-L-Ser (O-tBu)-L-Dap-Polimixina B heptapéptido
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-2-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(tertbutoxi)propanamido)-3-((tert-butoxicarbonil)-amino)propanoico y del Intermedio 5 de acuerdo con el procedimiento para el Intermedio 7 pasos 3 y 4. m/z 1391 [MH]+
Intermedio 13 -Tetra- (N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-D-Ser-Polimixina B heptapéptido
El compuesto del título se preparó a partir de N-(N-((benciloxi)carbonil)-O-(tert-butil)-L-threonil)-O-(tert-butil)-D-serina y del Intermedio 5 de acuerdo con el procedimiento para el Intermedio 7 pasos 3 y 4. m/z 1362 [MH]+ Intermedio 14 - Tetra- (N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-L-Dap-Polimixina E heptapéptido
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-tert-butoxi-butirilamino)-3-tert-butoxicarbonilamino-propiónico y del Intermedio 9 de acuerdo con el procedimiento para el Intermedio 7 pasos 3 y 4. m/z 1372, [MH]+
Intermedio 15 - Tetra- (N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-D-Dap-Polimixina B heptapéptido
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (R)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3-tert-butoxi-butirilamino)-3-tert-butoxicarbonilamino-propiónico y del Intermedio 5 de acuerdo con el procedimiento para el Intermedio 7 pasos 3 y 4. m/z 1406, [MH]+
Intermedio 16 - (S)-4-(Boc)amino-2-hidroxibutanoílo Thr(O-tBu) Tetra-(N-Boc) polimixina B nonapéptido [Thr-10(O-trietilsililo)]
Paso 1
Se disolvió el Intermedio 7 (Thr(O-tBu) Tetra-(N-Boc) polimixina B nonapéptido) (250 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (2 ml), se trató con 2,6-lutidina (1 ml) y se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se trató gota a gota con (trietilsilil)trifluorometano sulfonato (0,26 ml, 3,3 equiv), luego se permitió calentar a temperatura ambiente
durante la noche. La solución se desactivó con solución saturada acuosa de cloruro de amonio (10 ml) y el producto se extrajo en dietiléter (2 x 20 ml). Lo extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con 0-20 % (10 % amoníaco en metanol) en diclorometano. Las fracciones que contienen producto se combinaron y evaporaron para obtener un sólido color blanco (117 mg, 43 %). 400MHz RMN de 1H (CDCb ) (inter alia) 0,46 (6H, q, SiCH2),0,80-0,88 (12H, m, incl t, SiCH2CH3), 1,12 (9H, s, OtBu), 1,34-1,40 (36H, m, BOC).
Paso 2
El trietilo sililo nonapéptido protegido del Paso 1 (117 mg) se hizo reaccionar con ácido (S)-4-((tertbutoxicarbonil)amino)-2-hidroxibutanoico (33 mg) en las condiciones descritas para el procedimiento de acoplamiento 2A paso 1 para dar el compuesto del título (95 mg, 71 %). 400 MHz RMN de 1H (CDCb ) (inter alia) 0,48 (6H, q, SiCH2),0,80-0,88 (12H, m, incl t, S iC ^C H a), 1,22 (9H, s, OtBu), 1,36-1,42 (36H, m, BOC).
Procedimiento 1 - Procedimiento general de preparación de derivados de amida nonapéptidos
Paso 1. El correspondiente ácido carboxílico (5 equiv. con respecto al sustrato de polimixina) se disolvió en diclorometano (2 ml/mmol). W,W-diisopropiletilamina (5,0 equiv.) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilo uronio hexafluorofosfato (HATU) (5,0 equiv.) después se adicionaron a la mezcla de reacción. Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente se adicionó el compuesto del intermedio 2 o intermedio 4 (1,0 equiv.). Después de 16 h se confirmó mediante CL-EM que la reacción había concluido y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente 0-10 % metanol en diclorometano). Las fracciones apropiadas se concentraron para dar el producto como un aceite incoloro (rendimiento típico 58 %).
Paso 2. El producto del paso 1 se disolvió en diclorometano (20 ml/mmol). Se adicionó ácido trifluoroacético (60 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de cuyo plazo se confirmó mediante CL-EM que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar la sal trifluoroacetato como un aceite incoloro. A ello se adicionó agua (10 ml/mmol) y la mezcla se sonicó durante 5 min. A la suspensión resultante se adicionó NaHCO3 1 M hasta que la mezcla alcanzó un valor de pH 9. La mezcla después se pasó a través de una columna de 10 g de C18 SPE, eluyendo secuencialmente con 0, 40, 50, 60, 70, 80 y 100 % de metanol acuoso. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se evaporaron. El residuo se suspendió en agua y se adicionó H2SO4 0,1 M hasta alcanzar un valor de pH 7. La solución se liofilizó hasta el día siguiente para obtener la sal de sulfato como un sólido de color blanco. Se determinó la pureza del compuesto mediante HPLC usando las condiciones indicadas en Tabla 2.
Tabla 2 - Condiciones analíticas de HPLC
Columna: Zorbax 5p C18 (2) 150 x 4,6 mm
Fase móvil A: 10 % de acetonitrilo en 90 % de agua, 0,15 % de TFA
Fase móvil B: 90 % de acetonitrilo en 10 % de agua, 0,15 % de TFA
Caudal: 1 ml/min
Gradiente: Tiempo 0 min 100 % A 0 % B tiempo 10 min 0 % A 100 % B
tiempo 11 min 0 % A 100 % B
tiempo 11,2 min Tiempo de ciclo15 min 100 % A 0 % B
Volumen de inyección: 20 pL
Detección: 210 nm
Procedimiento 2 - Procedimiento general de preparación amidas nonapéptidas
Paso 1 - El nonapéptido protegido con BOC se preparó usando las condiciones del Procedimiento 1. Después de completada la reacción, la mezcla de reacción en bruto se absorbió en sílice y se cromatografió en un cartucho de sílice, se eluyó con 0-20 % de metanol en diclorometano. Se combinaron las fracciones que contenían productos y se evaporaron a una espuma blanca. El producto así obtenido se re-purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el producto como una espuma blanca.
Paso 2 - El producto purificado del paso 2 se disolvió en diclorometano (2 ml), se trató con TFA (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a azeotropación con tolueno, para dar un sólido de color blanco. Este se disolvió en agua (10 ml) y se lavó con diclorometano (5 ml). La fase acuosa se evaporó a un volumen reducido y se liofilizó hasta el día siguiente para obtener la sal de TFA del producto como un sólido de color blanco.
Procedimiento 2A - Otro procedimiento general de preparación de amidas nonapéptidas
Paso 1 - El sustrato polimixina protegido (0,07 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se trató con el correspondiente ácido carboxílico (1,5 equiv. con respecto al sustrato de polimixina), W,W-diisopropiletialmina (3,0 equiv.), seguido de HATU (2,0 equivalente). Después de 16 h, se confirmó la finalización de la reacción mediante CL-e M y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Se adicionó agua (~10 ml) y la mezcla triturada después se agitó
vigorosamente durante 1 h. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se secó al vacío hasta el día siguiente.
Paso 2 - El derivado del paso 1 protegido con Boc se disolvió en diclorometano (3 ml) y se trató con TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que mediante CLEM se confirmó la desprotección completa. Se evaporó el disolvente y el residuo se cromatografió mediante HPLC prep. usando las condiciones del Procedimiento 3, paso 6. Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se evaporaron a un volumen reducido y se liofilizaron para obtener el producto como la sal de TFA.
Procedimiento 3 - Procedimiento general para la preparación de amidas dipéptidas derivadas de polimixina B heptapéptido
Paso 1 - Acoplamiento de ácidos carboxílicos a metilésteres del aminoácido 1
El apropiado ácido carboxílico (1,1 equiv.), el apropiado (N-Boc o OBut) aminoácido metiléster clorhidrato (1 equiv.), EDC clorhidrato (1,1 equiv.) y HOAt (1,1 equiv.) se cargaron en un matraz. Se adicionó DCM (8 ml/mmol con respecto del metiléster del aminoácido) y a la mezcla agitada bajo nitrógeno se adicionó DIPEA (3 equiv.) para dar una solución amarilla. La solución se agitó durante 18 h, se diluyó con el mismo volumen de d Cm y la solución se lavó sucesivamente con agua (16 ml/mmol respecto del aminoácido) y una solución de hidrocarbonato de sodio (16 ml/mmol). La solución se secó (Na2SO4) y se evaporó a un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución gradiente con EtOAc/iso-hexano). Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para obtener el producto metiléster deseado (m/z [M+H]+ detectable en el espectro CLEM). Donde se usa un ácido racémico, se obtiene el producto como una mezcla de diastereoisómeros.
Paso 2 - Hidrólisis del producto metiléster del paso 1
A la solución agitada del producto del paso 1 (1 equiv.) en metanol (5 ml/mmol con respecto al metiléster) se adicionó una solución de hidróxido de litio monohidrato (3 equiv.) en agua (0,5 ml/mmol del reactivo). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después se vertió en agua (25 ml/mmol respecto del metiléster). Esta solución se ajustó a un valor de pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M (3 equiv.) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para obtener el ácido carboxílico deseado (m/z [M+H]+ detectable en el espectro CLEM). Donde se usa un ácido racémico en el paso 1, se obtiene el producto como una mezcla de diastereoisómeros.
Paso 3 - Acoplamiento del producto ácido carboxílico del paso 2 con el metiléster del aminoácido 2
Este paso se realizó de la misma manera que la descrita en el paso 1, usando el ácido carboxílico del paso 2 y el apropiado (N-Boc o OBut) metiléster del aminoácido clorhidrato. El producto metiléster (m/z [M+H]+ detectable en el espectro CLEM) se aisló como se ha descrito en paso 1. Donde se usó un ácido racémico en el paso 1, se obtiene el producto como una mezcla de diastereoisómeros.
Paso 4 - Hidrólisis del producto metiléster del paso 3
Este paso se realizó de la misma manera que la descrita en el paso 2, usando el metiléster del paso 3. El producto ácido carboxílico (m/z [M+H]+ detectable en el espectro CLEM) se aisló como una mezcla de diastereoisómeros.
Paso 5 - Acoplamiento del producto ácido carboxílico del paso 4 con tri-(Boc) polimixina B heptapéptido (intermedio 5)
Se adicionó PyBoP (2 equiv.) a la solución agitada del ácido carboxílico del paso 4 (2 equiv.) en DCM seco (15 ml/mmol respecto del ácido). Después se adicionó DIPEA (2 equiv.) y la solución se agitó durante 30 min. A esta solución después se adicionó una solución del intermedio 5 (1 equiv.) en DCM seco (12 ml/mmol respecto del ácido) y DMF seco (1,5 ml/mmol respecto del ácido) y la mezcla completa se agitó durante 16 h. La mezcla después se evaporó a un aceite espeso que se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con solución saturada de hidrocarbonato de sodio, después con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó a una espuma. El material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución gradiente con MeOH/EtOAc) para obtener el producto polipéptido (m/z [M+H]+ detectable en el espectro CLEM). Donde se usó un ácido racémico en el paso 1, se obtiene el producto como una mezcla de diastereoisómeros.
Paso 6 - Desprotección de la polimixina B heptapéptido producto del paso 5
Se adicionó TFA (30 ml/mmol respecto de polipéptido) a una solución agitada del polipéptido del paso 5 en DCM (60 ml/mmol). La solución se agitó durante 3,5 h después se evaporó y se secó al vacío durante 1 h. El residuo se purificó mediante HPLC (condiciones a continuación) y se liofilizó para obtener la sal de TFA del producto como un sólido de color blanco. Donde se usó un ácido racémico en el paso 1, se obtiene el producto como una mezcla de diastereoisómeros. (véase Tabla 4 para los ejemplos).
Tabla 3 - Condiciones de HPLC preparativa
columna: Sunfire C18 OBD 5pm x 30mm x 150mm
Fase móvil A: acetonitrilo 0,15 % de TFA
Fase móvil B: agua 0,15 % de TFA
Caudal: 25 ml/min
Gradiente: Tiempo 0 min 3 % A 97 % B
tiempo 2 min 3 % A 97 % B
tiempo 25 min 40 % A 60 % B
tiempo 30 min 97 % A 3 % B
tiempo 32 min 97 % A 3 % B
Detección: 210 nm
Procedimiento 3A
El acoplamiento se realizó como se ha descrito en el procedimiento 3, usando un aminoácido protegido con CBZ el paso 3. Se incluyó un paso adicional de desprotección de CBZ (Paso 5A) antes del paso 6.
Paso 5A - Desprotección de CBZ:
Una mezcla del intermedio protegido del paso 5 (0,0573 mmol) y 10 % de Pd/C pasta (10 mg) en etanol (4 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. Se adicionaron otros 10 % de Pd/C pasta (10 mg) y se continuó agitando durante otras 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la torta de filtro se lavó con etanol (2 x). Los combinados orgánicos se evaporaron para obtener un aceite crudo. Este se purificó mediante HPLC preparatoria de fase inversa usando las condiciones del procedimiento 3 paso 6 para obtener el producto deseado como un vidrio incoloro (20 %). (m/z [M+H]+ detectable en el espectro CLEM).
Procedimiento 3B
El procedimiento 3B consiste de los pasos 1-2 del procedimiento 3A seguido del acoplamiento de PMBN protegido con BOC (intermedio 2) para dar el decapéptido protegido. La desprotección después del procedimiento 3A, paso 5A para la desprotección de CBZ y el paso 6 para la desprotección de Boc brinda el compuesto deseado.
Preparación general de sales de acetato
Una sal de TFA (50 mg) puede disolverse en agua y ajustarse a un valor de pH 9 con NaHCO31 M. La mezcla después puede pasarse a través de una columna de 1 g C18 SPE, eluyendo con agua (20 ml) seguido de 80 % de metanol/agua. Las fracciones que contenían el producto pueden combinarse y tratarse con ácido acético 0,1 M (10 equiv). La solución puede concentrarse bajo presión reducida, después se liofiliza hasta el día siguiente para obtener la sal de acetato, típicamente como un sólido de color blanco. La pureza del compuesto puede determinarse mediante HPLC usando las condiciones indicadas en Tabla 2.
Preparación alternativa de sales de acetato
Una sal de TFA (20 mg) se disolvió en agua (0,5 mg) y se aplicó a una columna de resina AG1-X2 (BioRad) (1 g, forma de acetato, pre-lavado con ácido acético al 10 % en agua, seguido de ácido acético al 1 % en agua). La columna se eluyó con agua (8 ml) y se concentró el eluyente bajo presión reducida, luego se liofilizó durante la noche para dar la sal de acetato como un sólido de color blanco (14 mg). Se determinó la pureza del compuesto mediante r Mn de 1H y HPLC en las condiciones determinadas en la Tabla 2.
Síntesis de ácidos carboxílicos
Los ácidos carboxílicos usados para el ensamblaje de derivados de polimixina se aseguran de fuentes comerciales o se preparan usando procedimientos conocidos por aquellos especialistas en el arte. Los detalles de los ensayos con los siguientes ácidos carboxílicos constituyen ejemplos representativos de la síntesis de intermedios ácidos similares usados en la síntesis de los compuestos de la presente invención.
Ácido trans-1-tert-butoxicarbonil-5-octil-piperidin-3-carboxílico (estereoquímica relativa)
(i) - 5-oct-1-inilpiridin-3-carboxilato de etilo
A una solución de 5-bromonicotinato de etilo (1,15 g, 5,0 mmol) en acetato de etilo (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó trietilamina (1,1 ml, 7,5 mmol), 1-octina (1,1 ml, 7,5 mmol), bis(trifenilfosfin)paladio (II) diclorhidrato (176 mg, 0,25 mmol) y yoduro de cobre (10 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 16 horas, luego se filtró bajo succión a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 0 - 50 % de acetato de etilo en iso-hexano para dar el compuesto del titulo (1,20 g, 93 %), m/z 260 (MH+), C16H21NO2 masa exacta 259,157.
(ii) - 5-octilpiperidin-3-carboxilato de etilo
A una solución de 5-oct-1 -inilpiridin-3-carboxilato de etilo (1,20 g, 4,60 mmol) en ácido acético (100 ml) se adicionó óxido de platino (100 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó durante 16 h., luego se filtró bajo succión a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a un valor de pH 10 mediante la adición de ,880 amoníaco. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo y luego las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de una frita hidrofóbica. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 0 - 100 % (80:20:2 acetato de etilo:metanol:,880 amoníaco) en acetato de etilo dio 5-octilpiperidin-3-carboxilato de etilo (876 mg, 71 %). m/z 270 (MH+), C16H31NO2 masa exacta 269,235.
(iii) - 5-octilpiperidin-1,3-dicarboxilato de Cis-O1-tert-butilo O3-etilo y 5-octilpiperidin-1,3-dicarboxilato de trans-O1-tertbutilo O3-etilo (estereoquímica relativa)
A una solución de 5-octilpiperidin-3-carboxilato de etilo (870mg, 3,20mmol) en diclorometano (50 ml) se adicionó trietilamina (680 pl, 4,8 mmol), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (1,06 g, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dietiléter y se lavó con solución de cloruro de amonio. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se re extrajo con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los productos se purificaron mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 0-30 % dietiléter en isohexano. El primer producto de la elución se asignó a estereoquímica cis (470 mg, 40 %) {cuando se comparó con el análogo de ciclohexilo en Syn Comm, 2008, 38, 2799}. m/z 314 (M-tBu) . La posterior elución de la columna dio el derivado trans (333mg, 28 %). m/z 314 (M-tBu) .
(iv) - Ácido trans-1-tert-butoxicarbonil-5-octil-piperidin-3-carboxílico (estereoquímica relativa)
A una solución de 5-octilpiperidin-1,3-dicarboxilato de trans-O1-tert-butilo O3-etilo (330 mg, 0,89 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (2 ml) se adicionó hidróxido de litio monohidrato (76 mg, 1,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se trató con otra cantidad de hidróxido de litio monohidrato (100 mg) durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1M y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrofóbica y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del titulo (275 mg, 91 %). m/z 342 (MH+), C19H35NO4 masa exacta 341,257.
Ácido 2-(2-tert-butoxicarbonilamino-etil)-undecanoico
(i) - Ácido 2-Cianometilo - undecanoico
Se adicionó THF (30 ml) a una solución agitada de n-butillitio (2,5 M en hexano, 9,4 ml, 23,5 mmol) a -78oC. A esta solución se adicionó dietilamina (0,5 ml, 4,8 mmol) durante 2 minutos. La solución se calentó a 0oC durante 15 minutos luego se enfrió nuevamente a -78oC. Una solución de ácido undecanoico (2,0 g, 10,7 mmol) en THF 20 ml) se adicionó durante 20 minutos. La mezcla resultante se calentó a 0oC durante 30 minutos para dar una solución. La solución se enfrió nuevamente a -78oC y luego a esta mezcla agitada se adicionó una solución de bromoacetonitrilo (0,75 ml, 10,7 mmol) en THF (10 ml) durante 25 minutos. La mezcla se agitó a -78oC durante 30 minutos luego se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo bajo agitación durante 21 h. Después de ese tiempo, la mezcla se desactivó con la adición lenta de agua (250 ml) para dar una mezcla con pH 14. La mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 150 ml), adicionando una cantidad de salmuera para minimizar las emulsiones. Estos extractos se descartaron. La fase acuosa de la extracción se acidificó a un valor de pH 1 con ácido clorhídrico conc. (aprox. 1,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La emulsión formada durante la extracción se clarificó mediante filtración a través de Celite. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4 ) y evaporaron al vacío para obtener un aceite marrón. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/tolueno para dar el producto del título como un sólido blanquecino (0,36 g, 1,6 mmol, 15 %), m/z 226 (MH+ ). C13H23NO2 masa exacta 225,17.
(ii) - Ácido 2-(2-tert-butoxicarbonilamino-etil)-undecanoico
Se adicionó cloruro de níquel hexahidrato (609 mg, 2,6 mmol) a una solución agitada de ácido 2-cianometiloundecanoico (577 mg, 2,6 mmol) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente para dar una solución. A esta solución bajo N2 , enfriado en un baño de hielo, se adicionó borohidruro de sodio (688 mg, 18,2 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla negra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h luego se filtró bajo succión a través de Celite y se lavó con metanol (2 x 15ml). El filtrado y los productos del lavado se evaporaron para obtener un sólido color blanco (2,6 g) que se agitó durante 10 minutos con una mezcla de diclorometano/metanol (3:1) (25 ml) y se filtró nuevamente. El filtrado se evaporó para dar un sólido de color blanco que se secó al vacío durante 1 h (1,89 g). Este sólido se disolvió nuevamente en metanol (30 ml) y a la solución agitada se adicionó trietilamina (0,67 ml, 4,8 mmol) y luego una solución de dicarbonato de di-terf-butilo (590 mg, 2,7 mmol) en metanol (5 ml) y la mezcla completa se agitó durante 16 h. Después de ese tiempo la mezcla se evaporó y el residuo se disolvió nuevamente en agua (40ml) para dar una solución con pH 11. La solución se extrajo con dietiléter (30 ml) y se descartó el extracto. La fase acuosa se acidificó a un valor de pH 4 mediante la adición de ácido clorhídrico 1M (aprox. 9,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y diclorometano (30 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar un aceite. Este material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de dietiléter/ iso-hexano para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (309 mg, 0,94 mmol, 36 %), m/z 330 (MH+ ). C18H35NO4 masa exacta 329,26.
1-tert-butiléster de ácido (S)-4-Octil-piperazina-1,3-dicarboxílico
Una solución de octanol (0,68 ml, 4,3 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se adicionó a una solución agitada de 1-tertbutiléster de ácido (S)-piperazin-1,3-dicarboxílico (1,0 g, 4,3 mmol) en tetrahidrofurano (115 ml). Se adicionó ácido acético (0,9 ml, 15,8 mmol) a la solución. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos, se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (1,37 g, 6,5 mmol) en porciones durante 5 minutos y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla luego se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó para dar un aceite (1,47 g). El aceite se agitó con dietiléter (20 ml) y el sólido insoluble se separó por filtración y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco (287 mg, 0,84 mmol, 19 %), m/z 343 (MH+). C18H34N2O4 masa exacta 342,25.
1-tert-butiléster de ácido trans 4-octil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico racémico
(i) - etiléster de ácido trans 1-bencil-4-octil-pirrolidin-3-carboxílico racémico
Se adicionó bencil-metoximetil-trimetilsilanilmetil-amina (0,53 ml, 2,1 mmol) a una solución agitada de etiléster de ácido (E)-Undec-2-enoico (véase J. Org. Chem., 2007, 72(17), 6628-30 para la síntesis) (400 mg, 1,9 mmol) en tolueno seco (4 ml) bajo N2. A esta solución agitada se adicionó ácido trifluoroacético (70 pl, 0,95 mmol) y la solución agitada se calentó a 50oC durante 17 h bajo N2. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se vertió en solución saturada de hidrocarbonato de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para obtener un aceite de color naranja. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de dietiléter/iso-hexano para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (300 mg, 0,87 mmol, 46 %), m/z 346 (MH+). C22H35NO2 masa exacta 345,27.
(ii) - etiléster de ácido trans 4-octil-pirrolidin-3-carboxílico racémico
Una suspensión de 30 % de Pd/C (330 mg) en una solución de etiléster de ácido trans 1-bencil-4-octil-pirrolidin-3-carboxílico (330 mg, 1,0 mmol) en etanol (4,9 ml) y ácido fórmico (2,1 ml) se agitó bajo N2 durante 22h a temperatura ambiente. Después de ese tiempo la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó hasta un residuo. Esto se disolvió nuevamente en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con una solución saturada de hidrocarbonato de sodio (20 ml). Este último se re-extrajo con acetato de etilo (2 x 20ml) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y evaporaron para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (174 mg, 0,68 mmol, 68 %), m/z 256 (MH+). C15H29NO2 masa exacta 255,22.
(iii) - 1 -tert-butiléster 3-etiléster del ácido trans 4-octil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico racémico
Se adicionaron sucesivamente trietilamina (114 pl, 0,82 mmol) y una solución de dicarbonato de di-terc butilo (178 mg, 0,82 mmol) en diclorometano (2 ml), a una solución agitada de etiléster de ácido trans 4-octil-pirrolidin-3-carboxílico racémico (174 mg, 0,68 mmol) en diclorometano (8 ml). Después de agitar la solución durante 20 h, se la diluyó con dietiléter (20 ml) y la solución se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (30 ml). Este último se re-extrajo con dietiléter (20ml) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y evaporaron para obtener un aceite incoloro. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/isohexano para dar el compuesto del titulo como un aceite (196 mg, 0,55 mmol, 81 %), m/z 356 (MH+ ). C20H37NO4 masa exacta 355,27.
(iv) - 1 -tert-butiléster de ácido trans 4-octil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico racémico
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (81 mg, 1,9 mmol) en agua (1,5 ml) se adicionó a una solución agitada de 1 -tert-butiléster 3-etiléster del ácido trans 4-octil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico racémico (228 mg, 0,64 mmol) en metanol (6 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 17 h, luego se diluyó con agua (20 ml) y se ajustó a un valor de pH 2 con ácido clorhídrico 1 M (1,85 ml). La mezcla lechosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y evaporaron para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (193 mg, 0,59 mmol, 92 %), m/z 328 (m H+). C18H33NO4 requiere 327,24.
Ácido tert-butoxicarbonil-3-aminometilo undecanoico
(i) - etiléster del ácido 3-nitrometil undecanoico
A una solución de etiléster del ácido (E)-undec-2-enoico (1,46 g, 6,8 mmol) en acetonitrilo (5,84 ml) se adicionaron nitrometano (1,86 ml, 34,3 mmol) y DBU (1,05 ml, 7,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó
a 65 °C durante 4 h, se enfrió y se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron otra vez con HCl 0,1 M (30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía flash automatizada en columna eluyendo con 0-80 % acetato de etilo en hexano. Las fracciones se aislaron y se concentraron para dar un aceite incoloro. Rendimiento 0,48 g, 26 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó (ppm): 0,82 (t, 3H, CH3), 1,25 (m, 16H, CH2), 1,42 (m, 3H, CH3), 2,42 (m, 2H, CH2), 2,62 (m, 1H, CH), 4,19 (m, 2H, CH2), 4,46 (m, 2H, CH2).
(ii) - etiléster de ácido 3-aminometil undecanoico
A una solución de etiléster de ácido 3-nitrometil undecanoico (200 mg, 0,73 mmol) en ácido acético (5 ml) se adicionaron a temperatura ambiente THF (10,52 ml), agua (2,1 ml), HCl concentrado (820 ul), y en porciones polvo de Zn (600 mg, 9,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2,5 h. La suspensión luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM (20 ml) se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se aisló y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar la sal de acetato. Rendimiento 150 mg, 88 %. m/z 244,2 (MH+). C14H29NO2 requiere 243,22.
(iii) - etiléster de ácido tert-butoxicarbonil-3-aminometilo
A una solución de etiléster de ácido 3-aminometilo undecanoico (150 mg, 0,6 mmol) en THF (20 ml), se adicionó trietil amina (170 pl, 1,2 mmol). Después de 10 min se adicionó dicarbonato de di-terc-butilo (147 mg, 0,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad; el material en bruto se re-disolvió en agua (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml). La capa orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía flash automatizada en columna eluyendo con 0-80 % acetato de etilo en hexano. Se aislaron las fracciones y se evaporaron para dar un aceite incoloro. Rendimiento 70 mg, 33 %. m/z (MH+ ). C19H37NO42 requiere 343,27.
(iv) - Ácido tert-butoxicarbonil-3-aminometil undecanoico
Se disolvió el etiléster del ácido terf-butoxicarbonil-3-aminometil undecanoico (70 mg, 0,2 mmol) en THF (600 pl). A la solución se adicionó NaOH 1M (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción luego se concentró, se re-disolvió en agua (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml). La capa acuosa se aisló, acidificó a pH 1 usando HCl 1 M y se extrajo con DCM (20 ml). La capa orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad para dar un aceite amarillo. Rendimiento 40 mg, 63 %. m/z 316,63 (MH+). C17H33NO4 requiere 315,24.
1-tert-butiléster de ácido (S)-4-Isobutil-piperazina-1,3-dicarboxílico
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 43 % a partir de iso-butiraldehído y 1-tert-butiléster del ácido (S)-piperazina-1,3-dicarboxílico usando el procedimiento descrito para 1-tert-butiléster del ácido (S)-4-octil-piperazin-1,3-dicarboxílico. m/z 287 (MH+), C14H26N2O4 requiere 286,19.
1-tert-butiléster del ácido trans-4-isobutil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico racémico
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido (E)-5-metil-hex-2-enoico (véase Synthesis 2009, 15, 2634-45 para una preparación) mediante una secuencia análoga de reacciones a aquella descrita para el 1-tertbutiléster del ácido trans 4-octil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico. Para el compuesto del titulo m/z 272 (MH+ ), C14H25NO4 requiere 271,18.
Ácido 1-tert-butoxicarbonil-4-octil-piperidin-3-carboxílico
(i) - 4-oct-1-inil-3,6-dihidro-2H-piridin-1,5-dicarboxilato de 1 -tert-butilo 5-etilo
A una solución de 4-(trifluorometilsulfoniloxi)-3,6-dihidro-2H-piridin-1,5-dicarboxilato de 1 -tert-butilo 5-etilo (documento US 2011/0190278) (620 mg, 1,53 mmol) en acetato de etilo (15 ml) se adicionó 1-octina (340 pl, 2,31 mmol), trietilamina (320 pl, 2,30 mmol), bis(trifenilfosfin)paladio (II) diclorhidrato (54 mg, 0,077 mmol) y yoduro de cobre (3 mg, 0,015 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 4 horas, luego se filtró bajo succión a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 0 - 30 % acetato de etilo en iso-hexano para dar el compuesto del titulo (364 mg, 66 %). m/z 364 (MH+), C21H33NO4 masa exacta 363,241.
(ii) - 4-octilpiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -tert-butilo 3 etilo
A una solución de 4-oct-1 -inil-3,6-dihidro-2H-piridin-1,5-dicarboxilato de 1 -tert-butilo 5-etilo (360 mg, 0,99 mmol) en ácido acético (25 ml) se adicionó óxido de platino (40 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó durante 16 horas y luego se adicionó otra cantidad de óxido de platino (50 mg) y se hidrogenó durante otras 4 horas. La mezcla de reacción luego se filtró bajo succión a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a un valor de pH 10 mediante la adición de 880 amoníaco. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se re-extrajo con
acetato de etilo y luego las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de una frita hidrofóbica. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 0 - 30 % acetato de etilo en iso-hexano para dar el compuesto del titulo {estereoquímica relativa, cis presumido} (133mg, 36 %). m/z 370 (MH+), C21H39NO4 masa exacta 369,288.
(iii) - Ácido 1-tert-butoxicarbonil-4-octil-piperidin-3-carboxílico
A una solución de 4-octilpiperidin-1,3-dicarboxilato de O1-tert-butilo O3-etilo (110 mg, 0,30 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml) se adicionó una solución 2 M de hidróxido de sodio (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y el valor de pH se ajustó a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1M. Después de la separación de las capas, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del titulo (102 mg, 100 %). m/z 342 (MH+), C19H35NO4 masa exacta 341,257.
Ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-5-isobutilpiperidin-3-carboxílico racémico
(i) - etiléster del ácido 5-isobutil-nicotínico
Se adicionó cloruro de isobutilmagnesio (solución 2 M en THF) (9,25 ml, 18,52 mmol) gota a gota a una solución de bromuro de zinc (4,17 g, 18,52 mmol) en THF (30 ml) a 0°C bajo N2 y la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a -78°C y se adicionó [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejo con diclorometano (252 mg, 0,309 mmol) seguido de una solución del etiléster del ácido 5-bromo-nicotínico (1,42 g, 6,17 mmol) en THF (5 ml). Después de 5 minutos la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4 ) y se evaporó el disolvente para dar un aceite en bruto. Este se purificó mediante un cartucho Biotage SP4, 50 g SNAP eluyendo con 0 a 50 % de EtOAc / i-hexano para dar el isobutiléster del ácido 5-isobutil-nicotínico (365 mg) seguido del etiléster del ácido 5-isobutil-nicotínico (576 mg).
isobutiléster del ácido 5-isobutil-nicotínico: RMN de 1H (CDCla) 9,10 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,10 (1H, s), 4,15 (2H, d), 2,55 (2H, d), 2,10 (1H, sept), 1,95 (1H, sept), 1,05 (6H, d), 0,95 (6H, d).
etiléster del ácido 5-isobutil-nicotínico: RMN de 1H (CDCla) 9,05 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,10 (1H, s), 4,45 (2H, q), 2,55 (2H, d), 1,90 (1H, sept), 1,45 (3H, t), 0,95 (6H, d).
(ii) - Ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-5-isobutilpiperidin-3-carboxílico racémico
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 5-isobutil-nicotínico en las mismas condiciones que las descritas para ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-5-octilo 3-carboxílico. m/z (ES ' ) 284 (M-H). C15H27NO4 requiere: 285,19.
La geometría trans del compuesto se confirmó mediante el análisis de RMN de la forma desprotegida del compuesto del titulo.
Ácido 1-tert-butoxicarbonil-5-isobutoxi-piperidin-3-carboxílico
(i) - 5-isobutoxipiridin-3-carboxilato de metilo
A una solución de 5-hidroxinicotinato de metilo (1,5 g, 9,80mmol) en dimetilformamida (20 ml) se adicionó carbonato de potasio (2,7 g, 19,6 mmol) y 1-bromo-2-metilpropano (1,2 ml, 11,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 oC durante 5 horas y luego se permitió enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 0 - 100 % de acetato de etilo en iso-hexano para dar el compuesto del titulo (1,29g, 63 %). m/z 210 (MH+), C11H15NO3 masa exacta 209,105.
(ii) - 5-isobutoxipiperidin-3-carboxilato de metilo
A una solución de 5-isobutoxipiridin-3-carboxilato de metilo (1,5 g, 7,18 mmol) en ácido acético (50 ml) se adicionó óxido de platino (100 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó durante 3 días y luego se adicionó otra cantidad de óxido de platino (50 mg) y la mezcla se hidrogenó durante otras 5 horas. La mezcla de reacción luego se filtró bajo succión a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a un valor de pH 10 mediante la adición de ,880 de amoníaco. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo y luego las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y después se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (961mg). m/z 216 (MH+), C11H21NO3 masa exacta 215,152.
(iii) 5-isobutoxipiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(tert-butil) 3-metilo
A una solución de 5-isobutoxipiperidin-3-carboxilato de metilo (960 mg, 4,49 mmol) en diclorometano (50 ml) se adicionó dicarbonato de di-tert-butilo (1,1 g, 5,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 0 - 100 % de dietiléter en iso-hexano para dar el compuesto del titulo (665mg, 47 %). m/z 260 (MH+-tBu), C12H21NO5 masa exacta 259,142.
(iv) - Ácido 1-tert-butoxicarbonil-5-isobutoxi-piperidin-3-carboxílico
A una solución de 5-isobutoxipiperidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(tert-butil) 3-metilo (660 mg, 2,1 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (2,5 ml) se adicionó hidróxido de litio monohidrato (266 mg, 6,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró parcialmente a presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y se ajustó el valor de pH de la capa acuosa a un valor de pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del titulo (348mg, 55 %). m/z 302 (MH+ ), C15H27NO5 masa exacta 301,189.
Ácido (3RS,5SR)-1-(tert-butoxicarbonil)-5-(isobutilcarbamoil) piperidin-3-carboxílico
A una solución de terc-butiléster del ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza-biciclo [3,3,1] nonano-7-carboxílico (para la síntesis, véase el documento US2008/0319018 A1), (70 mg, 0,27 mmol) en THF (5 ml) se adicionó isobutilamina (27 pl, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción luego se evaporó a sequedad para dar un sólido de color amarillo pálido (Rendimiento 90 mg, cuantitativo) m/z 329,0 (MH+), C16H28N2O5 requiere 328,20.
Ácido (S)-4-((tert-butoxicarbonil)amino-2-(((S)-6-metiloctil)amino)butanoico
(i) (S)-6 metiloctanol
Bajo atmósfera de gas nitrógeno, se adicionó (S)-(+)-6-metil-1-octanol (197 mg, 1,36 mmol) [TCI Ltd] en DCM (3 ml) a una solución 0,3 M periodinano Dess Martin (5 ml, 1,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y se re-suspendió en éter (50 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó para dar un aceite incoloro. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (80 mg, 41 %).
(ii) (S)-4-(terf-butoxicarbonil)amino)-2-((S)-6-metiloctil)amino) butanoato de metilo
Se hizo reaccionar (S)-6 metiloctanal con (S)-4-(tert-butoxicarbonil)amino)-2-aminobutanoato de metilo usando el procedimiento de alquilación reductiva tal como se ha descrito para 1-tert butiléster del ácido (S)-4-octil-piperazina-1,3-dicarboxílico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color blanco (80 mg, 42 %), m/z 359,2 (MH+). C19H38N2O4 masa exacta 358,28.
Ácido (S)-4-((tert-butoxicarbonil)amino-2-((S)-6-metiloctil)amino)butanoico
A una solución de (S)-4-(tert-butoxicarbonil)amino)-2-((S)-6-metiloctil)amino) butanoato de metilo (80 mg, 0,22 mmol) en metanol (5 ml) se adicionó hidróxido de litio (11 mg, 0,44mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1M y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (50 mg, 66 %), m/z 345,2 (MH+), C18H36N2O4 masa exacta 344,27.
Ácido 4-((terf-butoxicarbonil)amino)-2-ciclohexilbutanoico
Una suspensión de óxido de platino (80 mg, 0,28 mmol) en ácido acético (2 ml) se adicionó a una solución agitada de ácido 4-Boc-amino-2-fenil-butírico (300 mg, 1,07 mmol) en ácido acético (20 ml). La reacción se hidrogenó durante 24 h a temperatura ambiente y a presión atmosférica. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con ácido acético (20 ml). El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite de color amarillo (300 mg, 98 %). m/z 285,9(M+), C15H27NO4 masa exacta 285,19.
Ácido 2-[(tert-butoxicarbonilamino)metil]octanoico
(i) 2-cianooctanoato de etilo
Una mezcla de cianoacetato de etilo (2 ml, 19,0 mmol), 1-yodohexano (3,0 ml, 20,0 mmol) y carbonato de potasio (2,76 g, 20,0 mmol) en acetona (100 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con acetona. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y luego se dividió entre diclorometano y solución saturada de cloruro de amonio. Después de la separación de las capas, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 0 - 30 % de acetato de etilo en iso-hexano para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (2,29 g, 61 %). m/z 198 (MH+ ), C11H19NO2 masa exacta 197,14.
(ii) 2-(aminometil)octanoato de etilo
A una solución de 2-cianooctanoato de etilo (880 mg, 4,47 mmol) en metanol (40 ml) se adicionó cloruro de cobalto (1,14 g, 8,76 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y luego se trató en porciones con borohidruro de sodio (1,67 g, 44 mmol). Después de haberse completado la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla se desactivó con ácido clorhídrico 1 M y se agitó durante 2 minutos. La mezcla luego se basificó a ~ pH 11 mediante la adición de ,880 amoníaco y el producto se extrajo en diclorometano (x 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en bruto como un aceite de color marrón pálido (775 mg, 86 %). m/z 202 (MH+), C11H23NO2 masa exacta 201,17.
(iii) 2- [(tert-butoxicarbonilamino)metil]octanoato de etilo
A una solución de 2-(aminometil)octanoato de etilo (775 mg, 3,86 mmol) en diclorometano (50 ml) se adicionó dicarbonato de di-tert-butilo (1,0 g, 4,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 0 - 20 % acetato de etilo en iso-hexano para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (818 mg, 71 %). m/z 246 (M-BOC) , C16H31NO4 masa exacta 301,22.
(iv) Ácido 2-[(terf-butoxicarbonilamino)metiljoctanoico
A una solución de 2-[(ferf-butoxicarbonilamino)metil]octanoato de etilo (816 mg, 2,71 mmol) en dioxano (12 ml) y agua (6 ml) se adicionó hidróxido de litio (350 mg, 8,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró parcialmente a presión reducida. El residuo se dividió entre dietiléter y agua y el valor de pH se ajustó a 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se re-extrajo con dietiléter (x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite incoloro (715 mg, 97 %). m/z 272 (M-H) -, C14H27NO4 masa exacta 273,19.
Ejemplos de síntesis
La Tabla 4A incluye ejemplos de la invención.
Todos los compuestos se aislaron como sales de TFA salvo que se haya especificado de otro modo. Los compuestos D9, D11, D15 y D25 también se prepararon como sales de acetato de acuerdo con el procedimiento general que se ha descrito en el presente documento. Las estructuras en la tabla representan el grupo N-terminal (-R) y la cadena lateral de la estructura de polimixina B heptapéptido (PMBH, abajo). La estereoquímica relativa está representada por líneas gruesas o discontinuas. La estereoquímica absoluta está representada por uniones gruesas o indicadas con líneas discontinuas. La estructura de PMBH:
Los compuestos de comparación fueron polimixina B (PMB), C1 (NAB-739), y C2 (CB-182,804).
CB-182,804 (C2) es un derivado de polimixina decapéptido con un sustituyente de arilo urea en el externo N-terminal que ha sido reivindicado por tener una menor toxicidad que la polimixina B (indicado como compuesto 5 en el documento WO 2010/075416), y fue preparado por los presentes inventores. C1 también se preparó en el lugar y corresponde a NAB-739 (tal como descrito por Vaara en, por ejemplo, el documento WO 2008/01773. Se prepararon otros compuestos comparativos en el lugar, tal como se ha indicado en la Tabla 4B.
Otros ejemplos de síntesis
La Tabla 4C incluye compuestos adicionales de la invención. Todos los compuestos se prepararon usando el procedimiento general 2A, tal como se ha descrito antes, salvo el ejemplo D93 que usó diciclohexilo carbodiimida en el paso final de acoplamiento. Todos los compuestos se aislaron como sales de TFA. Los compuestos D65, D67, D69, D76, D77, D78, D81 y D86 también se prepararon como sales de acetato.
Las estructuras representan el grupo N-terminal y la cadena lateral en el armazón del heptapéptido polimixina B o polimixina E (PMBH o PMEH, abajo). La estereoquímica relativa está representada por líneas gruesas o discontinuas. La estereoquímica absoluta está representada por uniones gruesas o indicadas con líneas discontinuas.
En la Tabla 4C, la estructura se refiere a estructuras de polimixina B (“B”) y polimixina E (“E”), tal como se muestra abajo. R- es el extremo N-terminal y cadena lateral del heptapéptido.
De modo similar, en la Tabla 4D, la estructura se refiere a estructuras de polimixina B (“B”) y polimixina E (“E”), tal como se muestra abajo. es el extremo N-terminal y cadena lateral del heptapéptido.
Estructura de polimixina B Estructura de polimixina E
heptapéptido (PMBH) heptapéptido (PMEH)
Tabla 4D: Todos los compuestos se aislaron como sales de TFA. Los compuestos D95, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, y D114 también se prepararon como sales de acetato.
Actividad biológica
Para evaluar la potencia y el espectro de los compuestos ambos solos y en combinación con otro agente, se analizó la susceptibilidad de hasta cuatro cepas para cada uno de los cuatro patógenos Gram negativos, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella neumoniae y Acinetobacter baumannii.
Determinación de la CMI ('concentración mínima inhibitoria)
Se preparó el inoculado preparando una suspensión directa de colonias aisladas (seleccionadas de una placa de agar Mueller-Hinton de 18-24 horas) ajustadas al estándar 0,5 McFarland.
Se analizó la CMI realizando diluciones de antibióticos seriales de dos veces en caldo de Mueller-Hinton con ajuste de cationes en placas de microtitulación estériles de 96-cavidades con un volumen total de 170 pl (150 pl de caldo que contenía el agente antimicrobiano, 20 pl de inoculado). Los ensayos se realizaron por duplicado. Las placas se incubaron aeróbicamente sin agitar durante 18-20 horas a 35°C con la CMI (concentración mínima inhibitoria) definida con la concentración mínima de agente activo que previno un crecimiento visible.
Se comprobó la MIC mediante dos diluciones de antibióticos seriales en caldo Mueller-Hinton con cationes ajustados en placas de microtitulación estériles de 95 pocillos en un volumen total de 170 pl (150 pl de caldo que contiene el agente antimicrobiano, 20 pl de inoculado). Los ensayos se realizaron por duplicado. Las placas se incubaron aeróbicamente sin agitación durante 18-20 horas a 35 °C con la MIC definida como la concentración más baja del agente activo que previene un crecimiento visible.
En los casos en los que los valores duplicados variaban menos de 2 veces, se informó del valor más bajo de los dos valores. En caso de observarse una variación mayor que dos veces, el ensayo se consideró no válido. Varios de los compuestos se sometieron a múltiples pruebas y en ese caso, la MIC refleja el valor modal obtenido.
Actividad de la combinación
La Tabla 5C a continuación muestra la actividad, mostrada por medio de los valores CMI, de los Compuestos de Ejemplo en presencia de Rifampicina. Los valores CMI se determinaron contra E. coli y K. pneumoniae en presencia de una concentración fija (2 pg/ml) de rifampicina, y contra A. baumannii en presencia de 0,25 pg/ml de rifampicina para los compuestos de ejemplo y los compuestos comparativos C1 y C2 y CC3.
CB-182.804 (C2) es un derivado de polimixina decapéptido con un sustituyente de arilo urea en el extremo terminal N, que se reivindicó por presentar una toxicidad menor que la polimixina B (indicado como compuesto 5 en el documento WO 2010/075416) y fue preparado por estos inventores. C1 también fue preparado por ellos y corresponde a NAB-739 (como fue descrito por Vaara en, por ejemplo, el documento WO 2008/017734. CC3 corresponde al compuesto 5x en Magee et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 5079.
Tabla 5C - valores de CMI (microgramos/ml) por ejemplo, compuestos en combinación con rifampicina (2 pg/ml o 0,25 pg/ml).
La Tabla 5D muestra los valores CMI para otros compuestos de ejemplo en presencia de rifampicina. Los valores CMI se determinaron contra E. coli y K. pneumoniae en presencia de una concentración fija (2 pg/ml) de rifampicina, y contra A. baumannii en presencia de 0,25 pg/ml de rifampicina.
Tabla 5D - valores de CMI (microgramos/ml) para otros compuestos de ejemplo en combinación con rifampicina (2 pg/ml o 0,25 pg/ml).
La Tabla 5E muestra los valores CMI (microgramos/ml) registrados para otros ejemplos (D50 y D65) y polimixina cada uno analizado en una combinación 1:1 (peso:peso) con rifampicina.
Tabla 5E - valores CMI (microgramo/ml) para compuestos de ensayo en combinación 1:1 con rifampicina
Los valores CMI (microgramo/ml) se refieren a la concentración total de agente activo (por ejemplo, agente de prueba plus rifampicina).
Ensayo de toxicidad in vitro para células renales
La toxicidad de los compuestos para las células renales se estudió en un ensayo in vitro usando la línea celular HK-2, una línea de células tubulares proximales inmortalizadas derivadas de un riñón humano normal. El punto final para describir la toxicidad de los compuestos fue la reducción de la resazurina correlacionando con la actividad metabólica
de las células. Las células se cultivaron en matraces de 150 cm2 en 25 ml de KSF suplementado (con 5 ng/ml de EGF y 50 pg/ml de BPE). Las células se mantuvieron con una confluencia de 70 % con un máximo de 25 pasajes.
Día 1: Se eliminó el medio y se lavaron las células con 10 ml de DPBS. Después se adicionaron 6 ml de una solución de tripsina al 0,25 % con EDTA al matraz y las células se colocaron nuevamente en la incubadora. Después de 1 a 2 minutos de incubación, se adicionó al matraz 14 ml de medio para inactivar la tripsina. La suspensión de células se transfirió a un tubo de centrífuga y las células se peletizaron a 1000 rpm durante 6 minutos. El pellet de células después se resuspendió en medio fresco suplementado con EGF y BPE. Se contó la cantidad de células y se diluyeron las células a 46875 células/ml en medio fresco suplementado con EGF y BPE. Se colocaron 7500 células en cada pocillo en un volumen de 160 pl y se incubaron a 37 °C durante 24 h.
Día 2: Los compuestos de ensayo se prepararon directamente en el medio o de soluciones almacenadas para que resulte no más que 0,5 % de DMSo o 5 % de agua en el ensayo final. Se prepararon concentraciones de nueve puntos a partir de 1000 pg/ml a 1,95 pg/ml diluyendo dos veces en medio fresco. Se retiraron las placas de microtitulación de la incubadora y se sustituyó el medio con 100 pl de las diluciones de la solución del compuesto. Se realizó cada concentración por triplicado y se adicionaron controles positivos y negativos a cada placa. Después se incubaron las placas durante 24 h a 37 °C con 5 % de CO2 en una atmósfera humidificada.
Día 3: El reactivo que contenía la resazurina (CellTiter-Blue, Promega) se diluyó en PBS (1:4) y se adicionó al 20 % (v/v) a cada pocillo. Las placas después se incubaron a 37 °C durante 2 h antes de detectar el producto de reducción fluorescente.
Se restaron solo los valores originarios del medio antes de analizar los datos usando GraphPad Prism. Se graficaron los valores de concentración del compuesto como valores log para permitir realizar una curva de respuesta de dosis y determinar los valores CI50
Los datos se indican en la Tabla 6, expresados respecto de la polimixina B.
Actividad individual
La Tabla 6B a continuación indica la actividad, mostrada por medio de los valores MIC, de compuestos de ejemplo en ausencia de un segundo agente junto con la toxicidad contra la línea celular HK-2 (medida en relación a valores CI50 y expresada respecto del valor para la polimixina B)
Se determinaron las MIC como se ha descrito en el presente documento. Los valores CI50 de las células HK-2 se determinaron como se ha descrito en el presente documento. Se informaron valores respecto de la polimixina B.
Los valores CMI se compararon con compuestos conocidos en la literatura. Los datos pueden verse en la tabla 6B. C2 (CB-182,804) es un derivado de polimixina decapéptido descrito por Cubist (mostrado como compuesto 5 en el documento WO 2010/075416), C1 es NAB-739 (tal como descrito por Vaara en, por ejemplo, el documento WO 2008/01773). CC3 corresponde al compuesto 5x Magee et al, J. Med. Chem., 2013, 56, 5079.
Tabla 6B - valores de CMI (microgramos/ml) y toxicidad de células HK-2 para compuestos de ejemplo (medidos en relación con valores CI50 y expresados respecto del valor para polimixina B)
Actividad individual adicional
Los otros ejemplos de síntesis se estudiaron respecto de un grupo de bacterias Gram-negativas, y se analizaron con respecto a la toxicidad de células HK-2. Los datos se indicaron en la Tabla 6C. Todos los ejemplos trabajos incluyendo los ejemplos de síntesis y los ejemplos de síntesis adicionales, también se analizaron respecto de un grupo de bacterias Gram-negativas que son resistentes a la polimixina B (por ejemplo, aquellas en las que la polimixina B presenta un valor de la CMI elevado). Los datos están incluidos en la Tabla 6d .
En las tablas ND significa no determinado.
Tabla 6C - valores de CMI (microgramos/ml) y toxicidad de células HK-2 (medidos en relación con valores CI50 y expresados respecto del valor para polimixina B) para compuestos de ejemplo adicionales.
* las figuras representan el valor medio obtenido de más de tres estudios independientes.
Tabla 6E - valores de CMI (microgramos/ml) y toxicidad de células HK-2 respecto de PMB para compuestos de ejemplo adicionales. Se incluye PMB a modo de comparación.
Eficacia in vivo contra la infección en el fémur de ratones con P. aeruginosa ATCC 27853
En este estudio se usaron 4 ratones macho en cada grupo de tratamiento de compuesto y 6 para el control del vehículo. Los ratones temporariamente se volvieron neutropénicos mediante la inmunosupresión con ciclofosfamida a 150 mg/kg 4 días antes de la infección y 100 mg/kg un día antes de la infección mediante inyección intraperitoneal. A las 24 horas después de la segunda ronda de inmunosupresión, se infectaron los ratones con P. aeruginosa ATCC27853 por vía intramuscular en ambos músculos femorales laterales bajo anestesia por inhalación usando ~ 2,5 to 5 x 105 CFU/fémur de ratón.
Los compuestos se administraron en solución mediante inyección por bolus intravenoso (IV) en la vena lateral del rabo. Ello se realizó tres veces a las 1, 3,5 y 6 horas post infección con un volumen de dosis de 10 ml/kg (0,25 ml/25 g de ratón). El grupo control del vehículo se trató con el vehículo (solución salina al 0,9 % inyectable) también con 10 ml/kg IV tres veces a 1 hora y a las 3,5 y 6 horas después de la infección.
A la hora después de la infección, 4 animales fueron sacrificados humanamente usando una sobredosis de pentabarbitona para proveer un grupo de control pre-tratamiento. A las 9 horas después de la infección, se controló la condición clínica de todos los animales antes de sacrificarlos humanamente mediante una sobredosis de pentabarbitona. Se determinó el peso del animal antes de extirpar ambos fémures y pesarlos en forma individual. Se homogeneizaron muestras individuales de tejido de fémur en solución salina estéril enfriada con hielo, con tampón de fosfato. Después se cultivaron cuantitativamente los homogeneizados de fémur en agar CLED y se incubaron a 37 °C durante 24 horas antes de realizar el conteo de las colonias.
Un estudio de eficacia in vivo en fémur de ratón comparó D9, D11, D15 y D25 a 1,7 mg/kg y 3,4 mg/kg de equivalente de base libre con sulfato de polimixina a 0,85, 1,7 y 3,4 mg/kg de equivalente de base libre. El nivel de infección fue ~ 1 x 104 CFU/fémur de ratón. Los resultados se indican en la Tabla 17.
Tabla 17 - Reducciones log10 medias con carga de P. aeruginosa ATCC 27853 recuperada de fémures de ratón después de la administración IV de compuestos a 1, 3,5 y 6 h post-infección en un modelo de infección de 9 h.
Las dosis en la tabla se indicaron en mg de agente activo base/kg.
De todos los compuestos resultó una reducción > 3-log en conteos bacterianos con una dosis de 3,4 mg/kg de equivalente de base libre. Los ejemplos D11 y D25 dieron una reducción de > 3-log en conteos bacterianos a una dosis de 1,7 mg/kg de equivalente de base libre.
Eficacia in vivo adicional contra Escherichia coli ATCC 25922 - infección de fémur en ratones
Se evaluó la eficacia in vivo de 5 compuestos de la invención (D25, D31, D36, D50 y D52) un modelo de infección de fémur de 9 h con E. coli. El modelo se preparó como para la infección con Pseudomonas tal como se ha descrito en el presente documento usando un inoculado de 3,3 x 105 CFU de Escherichia coli aislado ATCC 25922 suministrado a cada fémur. Los resultados se resumieron en la Tabla 18.
Los compuestos de ensayo se administraron en dos concentraciones (equivalentes a 0,43 y 1,7 mg/kg de base libre). Se usaron tres niveles de dosis de polimixina B sulfato como comparación (equivalente a 0,43, 1,7 y 3,4 mg/kg de base libre). Los resultados se indican en la Tabla 18.
Tabla 18 - Reducciones log10 medias con carga de E. coli ATCC 25922 recuperado de fémures de ratón después de la administración IV de compuestos a 1, 3,5 y 6 h post-infección en un modelo de infección de 9 h
Los recuentos bacterianos de todos los compuestos indicaron una reducción similar a o mayor que la alcanzada por polimixina B a la misma dosis.
Eficacia in vivo adicional contra Acinetobacter baumannii NCTC 13301 - infección de fémur en ratones
Se evaluó la eficacia in vivo de 3 compuestos de la invención (D36, D50 y D65) un modelo de infección de fémur de ratón con A. baumannii. El modelo se preparó tal como se describió antes, con la excepción que los compuestos se suministraron por vía SC a las 2, 6 y 10 h post-infección con fémures obtenidos a las 16 h post-infección. Se suministró un inoculado de aprox. 1,4 x 105 CFU de A. baumannii aislado NCTC 13301 en cada fémur de ratón. Los compuestos de ensayo y la polimixina B comparativa se administraron en cinco concentraciones (equivalentes a 0,215, 0,86, 2,6, 8,6 y 17,2 mg/kg de base libre). Los resultados se resumieron en la Tabla 19.
Tabla 19 - Reducciones logio medias con carga de A. baumannii NCTC 13301 recuperada de fémures de ratón después de la administración SC de compuestos a las 2, 6 y 10 h post-infección en un modelo de infección de 16 h.
Todos los compuestos de ensayo mostraron una buena respuesta de dosis y una eficacia similar o mayor que la observada con la dosis equivalente de polimixina B.
Eficacia in vivo adicional contra Acinetobacter baumannii NCTC 13301 - infección pulmonar en ratones
Se evaluó la eficacia in vivo de 2 compuestos de la invención (D36, D65) en un modelo de infección pulmonar en ratón causada por A. baumanii. NCTC 13301. Los resultados se resumieron en la Tabla 20.
Se usaron grupos de 7 ratones CD-1 macho neutropénicos específicamente libres de patógenos, con un peso de 21,5 27,5 g. En el día 0, los animales se infectaron con 0,04 ml de inoculado mediante instilación intranasal en las fosas nasales del ratón y se mantuvieron en una posición erguida en un dispositivo durante ~10 min post-infección. La concentración del inoculado fue de aprox. 8 x 108 CFU/ml de A. baumannii aislado NCTC 13301 (3,5 x 107 CFU/pulmón). A las 2 h, se determinó el conteo CFU de 3 ratones y los ratones restantes (7 por grupo del compuesto de ensayo) se trataron con una inyección subcutánea del fármaco a las 2, 6 y 10 h post-infección. Se administraron los compuestos de ensayo y la polimixina B de comparación en cuatro concentraciones (2,6, 8,6, 17,2 y 25,8 mg/kg de base libre). El grupo de control vehículo (7 ratones) se trataron con solución salina al 0,9 % inyectable a las 2, 6 y 10 h post-infección.
Dieciséis horas después de la infección, los ratones se sacrificaron en forma humana. Se obtuvieron los pulmones de cada animal, se homogenizaron y se cultivaron cuantitativamente en agar CLED para la determinación de CFU. Se determinó para cada grupo de dosis la reducción del CFU total en comparación con los recuentos de control a las 16 h post-infección.
Tabla 20 - Reducciones logio medias con carga de A. baumannii NCTC 13301 recuperada de pulmones de ratón después de la administración SC de compuestos a las 2, 6 y 10 h post-infección en un modelo de infección de 16 h.
Los ejemplos D36 y D65 con todas las dosis mostraron una mayor eficacia que la observada con la dosis equivalente de polimixina B.
Eficacia in vivo adicional contra Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 - infección pulmonar en ratones
Se evaluó la eficacia in vivo de 4 compuestos de la invención (D25, D36, D42 y D50) en un modelo de infección pulmonar en ratón causada por P. aeruginosa ATCC 27853. El modelo se preparó tal como se ha descrito antes con la excepción que los grupos de hasta 8 ratones se inocularon mediante instilación intranasal de ~2,5 x 106 CFU de P. aeruginosa aislado ATCC 27853 (1,0 x 105 CFU/pulmón). Los compuestos de ensayo se administraron en dos concentraciones (equivalentes a 4,3 y 17,2 mg/kg de base libre). Se usaron niveles de dosis de polimixina B sulfato a efectos de la comparación (equivalentes a 4,3, 8,6 y 17,2 mg/kg de base libre). Los resultados se resumieron en la Tabla 21.
Tabla 21 - Reducciones log10 medias con carga de P. aeruginosa ATCC 27853 recuperada de pulmones de ratón después de la administración SC de compuestos a las 2, 6 y 10 h post-infección en un modelo de infección de 16 h.
Todos los compuestos de ensayo mostraron una mayor eficacia que la observada con la dosis equivalente de polimixina B con muchas muestras al límite o debajo del límite de detección del modelo cuando se administraron más de 17,2 mg/kg/dosis.
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Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (III):
y sales farmacéuticamente aceptables, formas protegidas, solvatos e hidratos de los mismos, tales como sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos.
en el que:
-X- representa -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -CH2- o -SO2-;
-R1 junto con el grupo carbonilo y el nitrógeno alfa del carbono al que está unido, es un residuo de fenilalanina, leucina o valina;
-R2 junto con el grupo carbonilo y el nitrógeno alfa del carbono al que está unido, es un residuo de leucina, isoleucina, fenilalanina, treonina, valina o nor-valina;
-R3 junto con el grupo carbonilo y el nitrógeno alfa al carbono al que está unido, es un residuo de treonina o leucina,
-R4 es alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo amino;
-R15 es un grupo que contiene amino:
donde:
-RA es -LA-RAA o hidrógeno;
-Q- es un enlace covalente o -CH(RB)-;
-RB es hidrógeno o -LB-RBB;
o, donde -Q- es -CH(RB)-, -RA y -RB juntos forman un carbociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, o -RA y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros
y, donde -Q- es un enlace covalente, -RA es -LA-RAA, y donde -Q- es -CH(RB)-uno o ambos de -RA y -RB no es hidrógeno;
-R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
-R17 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
o -NR16R17 es un grupo guanidina;
o -R17 y -RA juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros;
o, donde -Q- es -CH(RB)-, -R17 y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros;
y donde -R17 y -RA juntos forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono del anillo en -R17 y -RA está opcionalmente mono o disustituido con -RC , y el heterociclo monocíclico está sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC , -RN, -ARN y -LB-RBB, cuando estén presentes,
y donde -R17 y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono del anillo en -R17 y -RB está opcionalmente mono o disustituido con -RC , y el heterociclo monocíclico está sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC , y -RN, cuando esté presente, o el heterociclo monocíclico está opcionalmente sustituido cuando -RA es -LA-RAA,
y un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, oxígeno o azufre en el anillo, y cuando está presente otro átomo de nitrógeno en el anillo, está opcionalmente sustituido con -RN, con la excepción de un átomo de nitrógeno adicional en el anillo que está conectado al carbono que es a del grupo -X-, cuyo átomo de nitrógeno del anillo está opcionalmente sustituido con - RNA;
donde -R17 and -RA o -R17 y -RB juntos forman un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono del anillo en -R17 and -RA o -R17 y -RB está opcionalmente mono o disustituido con -RD;
y el heterociclo de átomo anular bicíclico que contiene nitrógeno contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y cuando están presentes átomos anulares adicionales de nitrógeno, cada átomo anular adicional de nitrógeno está opcionalmente sustituido con -RN, con la excepción de un átomo de nitrógeno en el anillo que está conectado al carbono que es a del grupo -X-, cuyo átomo de nitrógeno en el anillo está opcionalmente sustituido con -RNA;
donde -RA y -RB juntos forman un carbociclo o heterociclo monocíclico de 5 a 10 miembros, cada átomo de carbono del anillo en -RA y -RB está opcionalmente mono o disustituido con -RC , y un átomo de nitrógeno del anillo, cuando está presente en el heterociclo monocíclico, está opcionalmente sustituido con -RN, con la excepción de un átomo de nitrógeno en el anillo que está conectado al carbono que es a al grupo -X-, cuyo átomo de nitrógeno en el anillo está opcionalmente sustituido con - RNA;
donde -RA y -RB juntos forman un carbociclo o heterociclo bicíclico de 5 a 10 miembros, cada átomo de carbono del anillo en -RA y -RB está opcionalmente mono o disustituido con -RD, y un átomo de nitrógeno en el anillo, cuando está presente en el heterociclo bicíclico, está opcionalmente sustituido con -RN, con la excepción de un átomo de nitrógeno en el anillo que está conectado al carbono que es a al grupo -X-, cuyo átomo de nitrógeno en el anillo está opcionalmente sustituido con - RNA;
y donde R17 y -RA o -R17 y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros, o donde -RA y -RB juntos forman un carbociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, o juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, un átomo de carbono del anillo en -R17 y -RA , -R17 y -RB, o -RA y -RB está opcionalmente sustituido con oxo (=O);
cada -RC es independientemente -LC-RCC;
cada -RD se selecciona independientemente de -RC , halo, -NO2 , -OH, y -NH2 ;
cada -RN es independientemente -LN-RNN;
cada -RNA es independientemente -RL-RNN or -RNN;
-RAA, -RBB, y cada -RCC y -RNN donde está presente, se selecciona independientemente de alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C4-10, y arilo C5-12;
cada -LA- es independientemente un enlace covalente o un grupo de enlace seleccionado de -RL-*, -O-LAA-*, -OC(O)-LAA-*, -N(R11)-LAA-*, y -C(O)-LAA-*, donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LA- to -RAA;
cada -LB- and -LC- es independientemente un enlace covalente o un grupo de enlace seleccionado de -RL-*, -O-LAA-*, -OC(O)-LAA-*,-N(R11)-LAA-*, -N(R11)C(O)-LAA-*, -C(O)-LAA-*, -C(O)O-LAA-*, y -C(O)N(R11)- LAA-*, y opcionalmente además seleccionado de -N(R11)S(O)-LAA-*, -N(R11)S(O)2-LAA-*, -S(O)N(R11)-LAA-*, y -S(O)2N(R11)-LAA-* donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LB- a -RBB o al grupo -LC- to -RCC;
cada -LN- es independientemente un enlace covalente o un grupo seleccionado de -S(O)-LAA-*, -S(O)2-LAA-*, -C(O)-LAA-* y -C(O)N(R11)-LAA-*, donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LN- to -RNN;
y cada -LAA- es independientemente un enlace covalente o -RL-;
y cada -RL- se selecciona independientemente de alquileno C1-12, heteroalquileno C2-12, cicloalquileno C3-10 y heterociclileno C5-10, y donde -LAA- está conectado a un grupo alquilo G1-12, -RL- no es alquileno C1-12;
y cada grupo alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C4-10, arilo C5-12, alquileno C1-12, heteroalquileno C2-12, cicloalquileno C3-10 y heterociclileno C5-10 está opcionalmente sustituido, donde -RS es un sustituyente opcional del carbono y -R12 es un sustituyente opcional del nitrógeno;
cada -RS se selecciona independientemente de -OH, -OR12, -OC(O)R12, halo, -R12, -NHR12, -NR12R13, -NHC(O)R12, -N(R12)C(O)R12, -SH, -SR12, -C(O)R12, -C(O)OH, -C(O)OR12, -C(O)NH2 , -C(O)NHR12 y C(O)NR12R13, tal como en el que cada -RS se selecciona independientemente de -OR12, halo, y -R12; excepto que -R12 no es un sustituyente de un grupo alquilo C1-12; o cuando un átomo de carbono está disustituido con -RS, estos grupos pueden, junto con el carbono al que están unidos, forman un carbociclo C3-6 o un heterociclo C5-6, donde el carbociclo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos -R12;
cada -R12 es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o bencilo;
cada -R13 es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o bencilo
o -R12 y -R13, cuando están unidos a N, pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o bencilo;
cada -R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; y -R8 es hidrógeno o metilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
(i) -X- es -C(O)-; y/o
(ii) -R8 es metilo; y/o
(iii) -R1 junto con el grupo carbonilo y el nitrógeno alfa al carbono al que está unido es un residuo de fenilalanina o un residuo de leucina; y/o
(iv) -R2 junto con el grupo carbonilo y el nitrógeno alfa al carbono al que está unido es un residuo de leucina; y/o (v) -R3 junto con el grupo carbonilo y el nitrógeno alfa al carbono al que está unido es un residuo de treonina; y/o (vi) -R4 junto con el grupo carbonilo y el nitrógeno alfa al carbono al que está unido, es ácido a,Y-diaminobutírico (Dab), un residuo de serina, un residuo de treonina, un residuo de lisina, un residuo de ornitina o ácido a,p-diaminopropiónico (Dap), tal como en el que -R4 junto con el grupo carbonilo y el nitrógeno alfa al carbono al que está unido es ácido a,Y -diaminobutírico (Dab) o a,p-diaminopropiónico (Dap), tal como L- Dab o L-Dap; y/o
(vii) -R16 es hidrógeno; y/o diaminopropiónico
(viii) -R17 es hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que -LB- es un enlace covalente.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que -LB- es alquileno C1-12.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que -RBB es independientemente un grupo seleccionado de alquilo C1-12, heterociclilo C4-10 y arilo C5-12, y cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos - RS o uno o más grupos -RN.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que -RBB es alquilo C1-12, opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RS, tal como en el que -RBB es alquilo C1-12.
8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que -RBB es arilo C5-12, opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RS o uno o más grupos -RN, tal como en el que -RBB es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RS.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que -LA- es -RL-* o -O-LAA-*
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que -LAA- es alquileno C1-12, tal como -CH2-.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que -RAA es arilo C5-12, opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RS o uno o más grupos -RN, tal como donde -RAA es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RS.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un excipiente biológicamente aceptable, opcionalmente junto con un segundo agente activo.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición farmacéutica de la reivindicación 14 para su uso en un procedimiento de tratamiento.
15. Un compuesto de una cualquiera de los párrafos 1 a 12 o una composición farmacéutica de la reivindicación 14 para su uso en un procedimiento para tratar una infección microbiana, tal como un procedimiento para tratar una infección bacteriana Gram-negativa, tal como en en el que la bacteria Gram-negativa se selecciona del grupo que consiste en Escherichia spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Morganella morganii, Yersiniapseudotuberculosis y otras Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacterspp., Moraxella, Helicobacter, Stenotrophomonas, Bdellovibrio, bacterias del ácido acético, Legionella y alfaproteobacterias.
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