CN1183778A - 喹啉羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)所代表的5－氨基－7－((3S,4S)－3－氨基－4－甲基(或乙基)－1－吡咯烷基)－1－环丙基－6－氟－1,4－二氢－8－甲基－4－氧代喹啉－3－羧酸,其药物上可接受的盐,和含有所述物质作为有效成分的抗菌剂,其中每个带*号的不对称碳原子都有S构型;R1代表甲基或乙基。

Description

喹啉羧酸衍生物
技术领域
本发明涉及可用作抗菌剂有效成分的5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷基喹啉-3-羧酸衍生物及其药理学上可接受的盐，以及以其为有效成分的抗菌剂。
背景技术
作为在喹啉骨架的1位上有环丙基的喹诺酮类合成抗菌剂，环丙氟喹沙辛(The MerckIndex，11版，2315)是已知的。为改进环丙氟喹沙辛的抗菌作用、水溶性等物理化学性质以及安全性之目的，此化合物的5、7、8位改性化合物已有诸多合成。例如，特开昭62-215572号公报中公开了在有5位氨基和8位甲基的喹啉骨架的7位上引进了哌嗪基的如下化合物。然而，在有5位氨基和8位甲基的喹啉骨架的7位上引进了3-氨基-4-甲基(或乙基)吡咯烷基的化合物则是技术上未知的。
Figure A9519778700041
以往报告的喹诺酮类合成抗菌剂，虽然有高效抗菌活性，但也有光毒性、诱发染色体异常和诱发痉挛等安全性方面的问题。关于喹诺酮类合成抗菌剂的这些问题，在以下各文献中有详细说明：Quino1oneAntimicrobia1  Agents(喹诺酮抗菌剂)第2版第26章，D.C.Hooper和J.S.Wolfson编，美国微生物学会出版，华盛顿，1993年，第489页(光毒性，诱发染色体异常，诱发痉挛等)；变异原性试验，2(3)，p.154，1993(染色体异常等)；和Environ.Mol.Mutagen.，13，p.238，1989(染色体异常等)。
本发明的目的是提供具有高抗菌作用，同时减轻了光毒性、诱发染色体异常和诱发痉挛等副作用的喹诺酮类合成抗菌剂。
关于喹诺酮合成抗菌剂的结构与副作用的关系，从先有技术来看，有如下的一般可预测性。(A)作为喹啉骨架的8位取代基，氯原子或甲基这样一些在一定程度上体积大的取代基就抗菌活性而言是较好的，但以氯原子作为8位取代基的化合物，其光毒性或诱发染色体异常等副作用较强，而有甲基的化合物，其诱发染色体异常等副作用较强；(B)可以用氨基、卤原子、甲基等作为喹啉骨架的5位取代基，但这些取代基使抗菌活性减弱，或者使光毒性或诱发染色体异常等副作用增强；和(C)若引进3-氨基吡咯烷类作为喹啉骨架的7位取代基，则可以改善抗菌活性，但也会增强诱发染色体异常等副作用。
本发明者等人为达到上述目的而进行深入研究的结果，发现与上述的一般可预测性相反，5位氨基、8位甲基和7位3-氨基-4-甲基(或乙基)吡咯烷基同时并存的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物是具有高抗菌作用而且减轻了光毒性、诱发染色体异常和诱发痉挛等副作用的高安全性化合物，从而提出了本发明的专利申请(平成6年专利申请第215213号)。
本发明者等人进一步进行研究的结果，发现，上述化合物通式所包含的化合物中，有特定立体结构取代基的光学活性化合物兼备特别优异的抗菌性和极高的安全性，从而完成了本发明。
发明公开
按照本发明第一方面，提供了下述式(I)所示的5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸和5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-I，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(式中带*的不对称碳是S配置，R1表示甲基或乙基)，及其药理学上可接受的盐。而且也提供了含有上述化合物作为有效成分的医药和抗菌剂。
Figure A9519778700061
作为本发明的较好方面，提供了5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸及其药理学上可接受的盐，以及含有上述化合物作为有效成分的医药和抗菌剂。
此外，按照本发明的另一个方面，提供了下述式(II)所示的5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物和5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物(式中带*的不对称碳是S配置，R1表示甲基或乙基，R2表示氢原子、低级烷基或BF2基，R3和R4各自独立地表示氢原子或氨基保护基，但R2、R3和R4不能同时是氢原子)。此化合物可用作制造上述化合物(I)的中间体。
发明最佳实施形态
本发明的化合物(I)，如果愿意，可转化成盐、较好是药理学上可接受的盐，而且也可以从生成的所述盐游离出碱或酸而转化成游离形态的化合物。作为药理学上可接受的盐，可以用酸加成盐或碱加成盐。此外，以任意结晶形态存在的本发明化合物(I)及其盐，以及本发明化合物(I)及其盐的任意水合物，也包含在本发明的范围内。
作为酸加成盐，可以用诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐等无机酸盐，或乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扁桃酸盐、10-莰磺酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、5-氧代四氢呋喃-2-羧酸盐或2-羟基戊二酸盐等有机酸盐等。作为碱加成盐，可以用诸如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或铵盐等无机碱盐，或乙醇胺盐或N，N-二烷基乙醇胺盐等有机碱盐等。
在本发明的化合物(II)中，R2表示氢原子、低级烷基或BF2。作为低级烷基，可以使用1～6个碳、较好1～4个碳的直链或枝链烷基，较好可以使用诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等。
作为R3和R4所示的各自氨基保护基，只要是能使该氨基在不应参与反应的体系中实质上是惰性的而且在特定的脱保护反应条件下容易断裂而使氨基再生的，任何基团都可以使用。例如，可以使用诸如低级烷酰基、卤代低级烷酰基、芳羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基或低级烷氧羰基、烷基甲硅烷基或芳烷基等。
在使用这些保护基的情况下，因作为R3使用的保护基种类而异，R4可以是保护基也可以是氢原子，可由从事该职业的人适当选择。例如，当使用低级烷酰基作为R3时，一般使用氢原子作为R4，而当使用苄基作为R3时，可以引进烷基甲硅烷基或其它苄基作为R4。此外，当R3和R4同时成为保护基时，可以列举邻苯二甲酰亚胺基或马来酰亚胺基。
作为低级烷酰基，可以使用1～6个碳、较好1～4个碳的直链或枝链烷酰基，较好可以使用诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、三甲基乙酰基等。作为卤代低级烷酰基，可以使用在上述烷酰基上有1个或2个以上相同或不同卤原子取代的基团。作为卤原子，可以使用氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中任何一种。例如，较好的是氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基等。
作为芳羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基或芳烷基结构中的芳基，可以使用6～10个碳的有取代或无取代芳基，例如苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基或萘基等。作为芳羰基，较好的是苯甲酰基等，而作为芳氧羰基，较好的是苯氧羰基等。作为芳烷氧羰基，较好的是诸如苄氧羰基或对甲氧基苄氧羰基等，而作为芳烷基，较好的是苄基或对甲氧基苄基。作为低级烷氧羰基，较好的是诸如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基等。作为烷基甲硅烷基，可以使用三甲基甲硅烷基等。
这些化合物中，较好的是R3为低级烷氧羰基而R4为氢原子的化合物，尤其好的是R3为叔丁氧羰基而R4为氢原子的化合物。当R2、R3和R4所示的基团有1个或2个以上不对称碳时，这个(些)不对称碳可以有任意立体配置。此外，式(II)所示的本发明化合物中，在R2为氢原子的情况下，或在由于R3和R4的种类而使该氨基显示碱性的情况下，有时可使化合物(II)形成酸加成盐或碱加成盐。作为这样的酸加成盐或碱加成盐，较好可以使用以上说明的、药理学上可接受的酸加成盐或碱加成盐。
本发明的化合物(I)和(II)可以按照诸如平成6年专利申请第215213号说明书中公开的方法制备。
更具体地说，按照第一方面的制备方法，化合物(I)所示化合物可通过使以下通式(III)所示的7-卤代喹啉-3-羧酸衍生物(式中R2表示氢原子或低级烷基，X表示卤原子，较好是氟原子或氯原子，尤其好的是氟原子)与以下通式(IV)所示的吡咯烷衍生物(式中R1、R3、R4和*表示与上述相同的含义)在溶剂中在碱的存在或不存在下反应制备化合物(II)，然后如有必要，进行R3与R4的脱保护和R2酯的水解来制备。
通式(III)所示化合物与通式(IV)所示化合物的反应中使用的溶剂，只要其本身在反应中是惰性的而且不妨碍反应，无论哪一种都可以。例如，可以使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷三酰胺等非质子传递极性溶剂；苯、甲苯等芳香族烃类溶剂；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、可力丁等有机碱类溶剂，或这些的混合溶剂等。
作为必要时可使用的碱，可以列举诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1，2，2，6，6-五甲基哌啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。当使用吡啶等有机碱作为溶剂时，由于溶剂本身起到碱的作用，因而有时不必添加碱。反应可在从冰冷却下到溶剂回流温度的范围内进行。
当R2为低级烷基时，酯的水解可以用其本身已知的方法利用酸或碱进行。在酸性水解中可使用盐酸、硫酸等酸，在碱性水解中可使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱。这些酸或碱可以作为水溶液使用，也可以作为甲醇、乙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等有机溶剂或含水有机溶剂的溶液使用。反应可在从室温到溶剂加热回流温度的范围内进行。
R3和R4的氨基脱保护反应可根据保护基种类用适当方法进行。例如，当R3为低级烷酰基、卤代低级烷酰基时，可参照上述水解反应条件处理化合物(II)来制备化合物(I)。而当用叔丁氧羰基等酯型基作为R3时，无需溶剂或在乙酸、乙酸乙酯、二噁烷、水、甲醇、乙醇或其混合物等溶剂中，必要时在茴香醚或茴香硫醚等阳离子清除剂的存在下，通过用盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等酸处理，就可以容易地进行脱保护。反应可在从冰冷却下到溶剂加热回流温度的范围内进行。
按照第二方面的制备方法，化合物(I)可通过使如下通式(V)所示的硼衍生物
Figure A9519778700091
(式中X表示与上述相同的含义)与上述通式(IV)所示的吡咯烷衍生物在溶剂中在碱的存在或不存在下反应制备化合物(II)，然后如有必要，进行R2的脱螯合作用和R3与R4的脱保护来制备。上述脱螯合反应一般可通过在碱的存在或不存在下用质子传递极性溶剂处理来进行。
在上述第二方面的制备方法中，作为通式(V)所示化合物与通式(IV)所示化合物的反应中使用的溶剂，只要其本身在反应中是惰性的而且不妨碍反应，无论哪一种都可以。例如，可以使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、六甲基磷三酰胺等非质子传递极性溶剂；苯、甲苯等芳香族烃类溶剂；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、可力丁等有机碱类溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类溶剂或这些的混合溶剂等。
作为必要时可使用的碱，可以列举诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1，2，2，6，6-五甲基哌啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。当使用吡啶等有机碱作为溶剂时，由于溶剂本身起碱的作用，因而有时不必添加碱。反应可在从冰冷却下到溶剂回流温度的范围内进行。
此外，作为可在脱螯合反应中使用的质子传递极性溶剂，可以使用诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类溶剂，水，或这些的混合溶剂。也可以使用在这些溶剂中添加了乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、六甲基磷三酰胺、苯、甲苯、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、可力丁、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等非质子传递溶剂的混合溶剂。
用为脱螯合反应中必要时可使用的碱，可以列举诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1，2，2，6，6-五甲基哌啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。反应可以在从冰冷却下到溶剂回流温度的范围内进行。
在作为起始原料用于这些制备方法的化合物中，通式(III)和(V)所示的化合物可通过诸如以下流程中所示方法制备。此流程中的化合物(VII)是特开昭62-215572号公报中公开的已知化合物，X的含义同上，Y是卤原子。
Figure A9519778700111
以下说明流程中的反应。在使3-甲基-2，4，5-三卤代苯甲酸(VII)硝化得到化合物(VIII)的步骤1中，可以用硝酸、硝石、硝酸铵等作为硝化剂，而且可以用硫酸、乙酸、乙酸酐、三氟乙酸酐、发烟硫酸等作为溶剂。所得到的化合物(VIII)按照步骤2用亚硫酰二氯、草酰氯等氯化剂处理，转化成酰氯形态(IX)。在使用溶剂的情况下，可以使用氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶剂，必要时可在N，N-二甲基甲酰胺的存在下进行反应。
从乙醇、丙二酸二乙酯和镁制备的乙氧基镁丙二酸二乙酯与上述化合物(IX)在苯、甲苯等溶剂中缩合得到化合物(X)后(步骤3)，化合物(X)在盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等酸的存在下与水加热，同时进行水解和脱羧，得到化合物(XI)(步骤4)。然后，使化合物(XI)在乙酸酐中与原甲酸乙酯反应，得到化合物(XII)(步骤5)。此反应如有必要可在氯化锌等路易斯酸的存在下进行。
所得到的化合物(XII)在溶剂中与环丙胺反应，转化成化合物(XIII)(步骤6)。作为溶剂，只要其本身在反应中是惰性的，而且不妨碍反应，无论哪一种都可以使用。例如，可以用甲醇、乙醇等醇类溶剂，氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类溶剂，苯、甲苯等芳香族烃类溶剂，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子传递极性溶剂等。
然后，化合物(XIII)在溶剂中用碱闭环，得到化合物(XIV)(步骤7)。作为碱，可以使用碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾等；作为溶剂，可以使用二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子传递极性溶剂等。在这个反应中，必要时可以使用催化剂。例如，可以使用冠醚、溴化四丁铵、溴化苄基三乙铵等催化剂。
所得到的化合物(XIV)可用阮内镍、钯/炭、氧化铂等催化剂接触还原，或者在酸条件下用铁、锡、锌等金属还原，制备化合物(IIIa)(步骤9)。作为溶剂，可以用乙酸、水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等，在用金属还原时可以用盐酸、乙酸、氢溴酸等酸。化合物(IIIa)在盐酸、乙酸、氢溴酸等酸性条件下在水、乙酸、醇、含水醇等溶剂中水解，得到化合物(IIIb)。然后，化合物(IIIb)在醚、丙酮、甲基·异丁基酮等溶剂中与三氟化硼二乙醚配合物反应，可以得到化合物(V)。尽管按流程说明了各反应，但在实施例中还要更具体地说明制备方法。
此外，通式(IV)所示吡咯烷衍生物中R4为氢原子的化合物，可以用诸如以下流程中所示方法来制备。流程中，化合物(XV)是特表平6-508136号公报中公开的已知化合物，R1和R3的含义同上，X表示卤原子、三氟甲磺酸根(Triflate)等离去基团。
以下说明流程中的反应。步骤1是在碱的存在下，化合物(XI)在溶剂中作用于烷基化剂得到化合物(XVI)的步骤。作为碱，较好可以使用诸如二异丙基氨基化锂(LDA)或二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂等；作为溶剂，较好可以使用诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂。反应可在-75℃到室温的范围内进行。
步骤2是化合物(XVI)在溶剂中用还原剂处理得到氨基受保护的化合物(XVII)的步骤。作为还原剂，较好可以使用诸如氢化铝锂、氢化二异丁基铝、氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝等，而作为溶剂，较好可以使用诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃等醚类溶剂。反应可以在-40℃到溶剂回流温度的范围内进行。
步骤3是化合物(XVII)在催化剂存在下在溶剂中氢解得到氨基脱保护的化合物(XVIII)的步骤。作为催化剂，较好可以采用诸如阮内镍、钯/炭或氧化铂等加氢用催化剂。溶剂种类，除非妨碍反应否则没有特别限定，可以使用诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类溶剂；含水醇类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子传递极性溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类溶剂等。作为氢源，除氢气外，还可以使用环己二烯、甲酸、甲酸铵等。
步骤4是在碱的存在或不存在下，在溶剂中使(R3)2O或R3Z作用于化合物(XVIII)，得到氨基受保护的化合物(XIX)的步骤。作为碱，可以使用诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶等有机碱；或碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱。作为溶剂，可以使用诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类溶剂；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子传递极性溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类溶剂。反应可在冰冷却下到溶剂加热回流温度的范围内进行。
步骤5是在碱的存在或不存在下，在溶剂中使甲磺酰氯与化合物(XIX)缩合，得到2个羟基分别被磺酰化的化合物(XX)。作为碱，可以使用诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶等有机碱；或碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱。溶剂种类，除非妨碍反应否则没有特别限定，可以使用诸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子传递极性溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类溶剂。反应可以在从冰冷却下到溶剂加热回流温度的范围内进行。
步骤6是在溶剂中或无溶剂条件下，在碱的存在或不存在下，使苄胺与化合物(XX)反应，制备1位有保护的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基(或乙基)吡咯烷衍生物(XXI)的步骤。作为碱，可以使用诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶等有机碱；或碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱。溶剂种类，除非妨碍反应否则没有特别限定，例如，可以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子传递极性溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类溶剂；乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二异丙醚等醚类溶剂。反应可以在冰冷却下到200℃的范围内进行。
步骤7是在催化剂的存在下，使1位有保护的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基(或乙基)吡咯烷衍生物(XXI)在溶剂中氢解，制备1位脱保护的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基(或乙基)吡咯烷衍生物(IV)的步骤。作为催化剂，较好可以使用诸如阮内镍、钯/炭或氧化铂等加氢用催化剂。溶剂种类，除非妨碍反应否则没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类溶剂；含水醇类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子传递极性溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类溶剂等。作为氢源，除氢气外，还可以使用环己二烯、甲酸、甲酸铵等。
此外，虽然按照流程说明了各反应，但在实施例中还要更具体地说明制备方法。
含有从上述化合物(I)：5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸和5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸及其药理学上可接受的盐组成的一组中选择的至少一种化合物作为有效成分的医药制剂，可作为抗菌剂使用。这样的抗菌剂通常以胶囊剂、锭剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等经口给药剂型，或注射剂、栓剂、点眼剂、眼膏剂、点耳剂或外皮用剂型给药，用于治疗和/或预防人体或哺乳动物的感染症之目的。
这些制剂可以用药理学上、制剂学上能允许的添加剂按常法制备。在经口剂型和栓剂的制备中，可以使用赋形剂(乳糖、D-甘露糖醇、玉米淀粉、结晶纤维素等)、崩解剂(羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等)、粘结剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉等)、包衣剂(羟丙基甲基纤维素、白糖、氧化钛等)、增塑剂(聚乙二醇)等、基剂(聚乙二醇、硬脂等)等制剂用添加剂。
此外，在注射剂或者点眼剂或点耳剂的制备中，可以使用能构成水基剂型或用时溶解型剂型的溶剂或溶解助剂(注射用蒸馏水、生理食盐水、丙二醇等)、pH调节剂(无机或有机的酸或碱)、等渗剂(食盐、葡萄糖、甘油等)、稳定剂等制剂用添加剂。进而，在眼软膏剂或外皮用剂的制备中，可以使用适合于作为软膏剂、霜剂、贴剂的基剂的制剂用添加剂(白凡士林、聚乙二醇、甘油、液体石蜡、棉布等)。
当上述抗菌剂以治疗、预防人体的感染病症为目的给药时，成人一日经口给药10～1000mg左右、非经口给药1～500mg左右，可一日一次或分数次给药。当然，较好是因治疗或预防的目的、感染部位或病原菌种类、患者的年龄或症状等而异，适当增减。
实施例
以下用实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不限于这些实施例。
例1：本发明化合物(I)的制备
2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酸
2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸36.6g，分多次每次少许添加到内温55～70℃、搅拌下的浓硫酸370ml与70％硝酸61.2ml的混合酸中，在室温搅拌2小时。把反应液倾入冰中，用异丙醚萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩，得到黄色结晶30.6g。NMR谱       δ(CD3OD)ppm：2.29(3H，t，J＝2Hz)
(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙二酸二乙酯
2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酸27.0g、草酰氯19.5ml、二氯甲烷270ml、N，N-二甲基甲酰胺数滴的悬浮液在室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰氯。另一方面，向镁3.08g的无水乙醇6.4ml悬浮液中加四氯化碳数滴，在50℃加热下滴加丙二酸二乙酯19.2ml的无水乙醇12ml溶液，在同一温度下加热搅拌1.5小时。反应液减压浓缩后，向残留物中加入甲苯使之溶解，再次浓缩。向残留物的甲苯30ml溶液中，在冰冷却搅拌下滴加2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰氯的甲苯30ml溶液，在室温搅拌2小时。反应液中添加5％硫酸100ml，用乙醚萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩，得到褐色油状物质47.3g。NMR谱       δ(CDCl3)ppm：1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，2.33(3H，t，J＝2Hz)，3.36，14.18(total 1H，each s)，4.07(2H，q，J＝7.5Hz)，4.38(2H，q，J＝7.5Hz)
(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)乙酸乙酯
(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙二酸二乙酯45.3g、对甲苯磺酸30mg和水120ml的混合液加热回流50分钟。冷却后，反应液用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩，得到褐色油状物质34.2g。NMR谱        δ(CDCl3)ppm1.26，1.34(total 3H，each t，J＝7Hz)，2.33，2.35(toral 3H，each t，J＝2.5Hz)，3.91，5.48，12.34(total 2H，each s)，4.20，4.28(total 2H，each q，J＝7Hz)
3-环丙基氨基-2-(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基装甲酰)丙烯酸乙酯
(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)乙酸乙酯31.9g、原甲酸乙酯26.2ml、乙酸酐23.8ml的混合液加热回流1小时。反应液减压浓缩，得到褐色油状物质3-乙氧基-2-(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙烯酸乙酯46.2g。上述化合物45.4g的乙醇328ml溶液在冰冷却下搅拌，同时滴加环丙胺9.6ml，在室温搅拌30分钟。反应液减压浓缩，残留物用柱色谱法[硅胶，正己烷-二氯甲烷(1∶1)]精制，得到黄色结晶28.8g。用异丙醚重结晶，得到熔点115～115.5℃的黄色针状结晶。元素分析值C16H15F3N2O5
理论值C， 51.62；H，4.06；N，7.52
实测值C，51.57；H，3.92；N，7.53
1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
向3-环丙基氨基-2-(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙烯酸乙酯27.1g的二噁烷270ml溶液中添加60％氢化钠3.2g，在室温搅拌1小时。向反应液中加水300ml，滤取析出的结晶，得到无色结晶19.5g。此结晶用N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到熔点为260～263℃的无色针状晶体。元素分析值  C16H14F2N2O5
理论值C，54.55；H，4.01；N，7.95
实测值C，54.51；H，4.00；N，7.90
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯18.5g、阮内镍10ml、乙酸300ml的悬浮液在常温常压下进行1.5小时接触加氢。滤去催化剂之后，将滤液浓缩。向得到的残留物中加10％碳酸钾水溶液150ml，用二氯甲烷萃取。有机相干燥、浓缩，得到微黄色结晶14.8g。用乙腈重结晶，得到熔点为182.5～185.5℃的微黄色针状晶体。
元素分析值  C16H16F2N2O3
理论值C，59.62；H，5.00；N，8.69
实测值C，59.74；H，5.08；N，8.60
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯14.8g、90％乙酸150ml、浓盐酸37.2ml的混合液加热回流2小时。滤取析出的结晶，水洗，得到黄色结晶11.8g。用N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到熔点为290.5℃(分解)的黄色结晶。元素分析值  C14H12F2N2O3
理论值C，57.15；H，4.11；N，9.52
实测值C，57.10；H，4.03；N，9.53
[5-氨基-1-环丙基-6，7-三氢-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4]二氟硼(5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物)
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸5.00g、三氟化硼二乙醚3.13ml和甲基·异丁基酮75ml的混合物加热回流1小时。冷却后，滤取结晶，用二乙醚洗涤，得到黄色结晶5.38g。NMR谱    δ(DMSO-d6)ppm：1.08-1.15(2H，m)，1.21-1.30(2H，m)，2.67(3H，d，J＝2.5Hz)，4.52-4.59(1H，m)，7.28(2H，br-s)，9.10(1H，s)
(2S，3R)-N-苄基-3-甲基-N-(9-苯基芴-9-基)天冬氨酸二甲酯
向六甲基二硅氮烷608ml的四氢呋喃溶液3.2升中，在氮气流下，在-10℃搅拌的同时，滴加正丁基锂(1.66M)的正己烷溶液1966ml，在-8～4℃搅拌30分钟。将(2S)-N-苄基-N-(9-苯基芴-9-基)天冬氨酸二甲酯942g的四氢呋喃溶液3.2升滴加到保持于-28～-23℃的反应液中，在-26～-24℃搅拌30分钟。此混合物冷却到-65～-64℃后，滴加甲基碘143ml，在-73～-65℃搅拌1.5小时，随后在-30～-21℃搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水3.8升之后，在冰冷却下搅拌15分钟，分液。水相用乙酸乙酯萃取，萃取液与前面的有机相合并后，用饱和食盐水洗涤。萃取液用芒硝干燥后，减压蒸出溶剂，残留物用甲醇洗涤，得到无色结晶880g。再用甲醇重结晶，得到熔点为153～155℃的无色板状晶体。元素分析值 C33H31NO4
理论值C，78.39；H，6.18；N，2.77
实测值C，78.41；H，6.15；N，2.75旋光度〔α〕D 20-344.5°(c＝1，CHCl3)
用同样方法，得到以下化合物。
(2S，3R)-N-苄基-3-乙基-N-(9-苯基芴-9-基)天冬氨酸二甲酯性状无色板状晶(MeOH)熔点162.5～163.5℃元素分析值 C34H33NO4
理论值C，78.59；H，6.40；N，2.70
实测值C，78.50；H，6.48；N，2.57旋光度α〕D 20-331.8°(c＝1.CHCl3)
(2S，3R)-2-「N-苄基-N-(9-苯基芴-9-基)]氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇
氢化锂铝63g的无水四氢呋喃悬浮液3.0升用冰冷却，在氮气流中滴加(2S，3R)-N-苄基-3-甲基-N-(9-苯基芴-9-基)天冬氨酸二甲酯560g的无水四氢呋喃1.8升溶液。在室温搅拌30分钟后，在冰冷却下依次添加水300ml和15％氢氧化钠水溶液110ml，在室温搅拌2小时后，滤去不溶物。不溶物用四氢呋喃1升洗涤，滤液与洗液合并，减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用芒硝干燥后，减压蒸出溶剂，得到无色粘稠液体544g。本品不精制就可以用于以下的反应，但-部分用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)精制，得到无色粘稠液体。IR谱     ν(liq)cm1：3324NMR谱    δ(CDCl3)ppm：0.54(3H，d，J＝7Hz)，1.50-1.60(1H，m)，2.58-2.64(1H，m)，2.84-2.93(1H，m)，3.02-3.10(1H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.22-3.29(1H，m)，4.18(1H，d，J＝15.5Hz)，4.29(1H，d，J＝15.5Hz)，7.17-7.75(18H，m)旋光度 〔α〕D 20+106.7°(c＝1，CHCl3)
用同样方法，得到以下化合物。
(2S，3R)-2-[N-苄基-N-(9-苯基芴-9-基)]氨基-3-乙基丁烷-1，4-二醇性状无色油状物质IR谱    ν(liq)cm-1：3292NMR谱    δ(CDCl3)ppm：0.64(3H，t，J＝7.5Hz)，0.81-1.02(2H，m)，1.29-1.38(1H，m)，1.81(2H，br-s)，2.76-2.87(2H，m)，3.08-3.17(1H，m)，3.24-3.35(2H，m)，4.09(1H，d，J＝15Hz)，4.26(1H，d，J＝15Hz)，7.16-7.77(18H，m)旋光度  〔α〕D 20+158.9°(c＝1，CHCl3)
(2S，3R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇
(2S，3R)-2-[N-苄基-N-(9-苯基芴-9-基)]氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇60g、20％氢氧化钯/炭6.0g和甲醇500ml的混合物，在40℃的高压釜中，在5 Kgf/cm2的氢气压力下接触还原2小时。滤去催化剂后，滤液减压浓缩。向残留物中添加异丙醇后，滤去不溶物，滤液减压浓缩，得到无色粘稠液体16.7g。IR谱     ν(liq)cm-1：3360NMR谱    δ(CDCl3)ppm：0.90(3H，d，J＝7.5Hz)，1.65-1.76(1H.m).2.60-3.00(5H.m).3.50-3.61(2H，m)，3.64-3.70(2H，m)
用同样方法，得到以下化合物。
(2S，3R)-2-氨基-3-乙基丁烷-1，4-二醇性状黄色油状物质IR谱    ν(liq)cm-1：3360NMR谱   δ(CDCl3)ppm：0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29-1.49(3H，m)，2.41(4H，br-s)，2.95-3.05(1H，m)，3.57-3.83(4H，m)
(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇
(2S，3R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇146g的异丙醇500ml溶液中，在室温搅拌下滴加二碳酸二叔丁酯234g的异丙醇140ml溶液。在室温下搅拌30分钟后，减压蒸出溶剂，得到淡黄色粘稠液体260g。本品不精制就可以用于以下反应，但-部分用柱色谱法(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到无色粘稠液体。IR谱    ν(liq)cm-1：3352，1690NMR谱    δ(CDCl3)ppm：1.03(3H，d，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，1.75-1.90(1H，m)，2.72(1H，br-s)，3.17(1H，br-s)，3.42-3.80(5H，m)，5.23(1H，br-s)旋光度〔α〕D 20-10.4°(c＝1，CHCl3)
用同样方法，得到以下化合物。
(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-乙基丁烷-1，4-二醇性状无色油状物质IR谱    ν(liq)cm-1：3384，1692NMR谱    δ(CDCl3)ppm：0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38-1.60(3H，m)，1.45(9H，s)，2.77(1H，br-s)，2.84(1H，br-s)，3.60-3.80(5H，m)，5.28-5.35(1H，m)旋光度〔α〕D 20-0.4°(c＝1，CHCl3)
(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1，4-二(甲磺酰氧基)-3-甲基丁烷
(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇249g和三乙胺34ml的二氯甲烷1600ml溶液用冰冷却，在搅拌下滴加甲磺酰氯174ml。在室温下搅拌30分钟后，反应混合物用水洗涤2次。有机相用芒硝干燥后，减压蒸出溶剂。残留物用异丙醚洗涤，得到淡褐色结晶341g。IR谱     ν(KBr)cm-1：3336，1676NMR谱    δ(CDCl2)ppm：1.13(3H，d，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，2.10-2.22(1H，m)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.81-3.93(1H，m)，4.15-4.26(2H，m)，4.26-4.40(2H，m)，4.85(1H，br-s)旋光度  〔α〕D 20-26.0°(c＝1，CHCl3)
用同样方法，得到以下化合物。
(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1，4-二(甲磺酰氧基)-3-乙基丁烷性状  微褐色结晶熔点75.5～76.5℃(分解)IR谱    ν(KBr)cm-1  ：  3380，1692NMR谱    δ(CHCl3)ppm：1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38-1.68(2H，m)，1.45(9H，s)，1.90-2.00(1H，m)，3.047(3H，s)，3.053(3H，s)，4.00-4.09(1H，m)，4.28-4.38(4H，m)，4.80-4.91(1H，m)旋光度〔α〕D 20-11.1°(c＝1，CHCl3)
(3S，4S)-1-苄基-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基吡咯烷
苄胺290ml在室温搅拌，分多次每次少许添加(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1，4-二(甲磺酰氧基)-3-甲基丁烷100g。在室温搅拌24小时后，将反应混合物倾入冰水600ml中，搅拌30分钟。抽吸滤取析出的结晶，得到淡褐色结晶45.1g。用异丙醚重结晶，得到熔点为100～102℃的无色针状结晶。旋光度〔α〕D 20+31.1°(c＝1，CHCl3)
用同样方法，得到以下化合物。
(3S，4S)-1-苄基-3-(叔丁氧羰基)氢基-4-乙基吡咯烷性状  无色针状晶(正己烷)熔点97～98.5℃元素分析值C18H28N2O2理论值C，71.02；H，9.27；N，9.20实测值C，71.02；H，9.55；N，8.93旋光度〔α〕D 20+31.9°(c＝1，CHCl3)
(3S，4S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基吡咯烷
(3S，4S)-1-苄基-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基吡咯烷60.0g、5％钯/炭6.00g和甲醇500ml的混合物，在40℃的高压釜中，在5Kggf/cm2的氢气压力下接触还原3小时。滤去催化剂后，滤液减压浓缩，用正己烷重结晶，得到熔点为83～85℃的无色针状晶体38.0g。NMR谱    δ(CDCl3)ppm：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，2.20-2.30(1H，m)，2.44-2.53(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝11.5，4.5Hz)，3.15(1H，dd，J＝11，7.5Hz)，3.20-3.30(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.62(1H，br-s)高分辨率质谱：C10H21N2O2
理论值m/z：201.1603
实测值m/z：201.1601旋光度  〔α〕D 20+19.6°(c＝1，CHCl3)
用同样方法，得到以下化合物。
(3S，4S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-乙基吡咯烷性状  淡黄色结晶熔点63.5～65.5℃IR谱    ν(KBr)cm-1：1712NMR谱    δ(CDCl3)ppm：0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20-1.33(1H.m).1.39-1.51(1H.m).1.44(9H，s)，1.98-2.08(1H，m)，2.49-2.57(1H，m)，2.75-2.81((1H，m)，3.10-3.24(2H，m)，4.09-4.20(1H，m)，4.68-4.79(1H，m)旋光度  〔α〕D 20+2.3°(c＝1，CHCl3)
5-氨基-7-((3S，4S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
[5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4]二氟硼1.01g、(3S，4S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基吡咯烷0.71g、N，N-二异丙基乙胺0.51ml和二甲基亚砜4.0ml的混合物，在外温30℃搅拌64小时。在冰冷却下，向反应液中加水，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层依次用水、饱和食盐水洗涤后，干燥、减压浓缩。所得到的残留物用柱色谱法(硅胶，二氯甲烷-甲醇(100∶1))精制，所得到的结晶用二乙醚洗涤，得到黄橙色结晶0.58g。所得到的结晶0.58g、三乙胺0.58ml、甲醇11.6ml和1，2-二氯乙烷5.8ml的混合物加热回流3小时。反应液减压浓缩后，向残留物中加水，滤取结晶、水洗，得到黄色结晶0.52g。用丙酮-二异丙醚重结晶，得到熔点为178.5～180℃的黄色结晶。元素分析值 C24H31FN4O5
理论值C，60.75；H，6.58；N，11.81
实测值C，60.59；H，6.55；N，11.73旋光度  〔α〕D 20-141.9°(c＝0.1，CHCl3)
5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
在冰冷却下，向浓盐酸0.77ml中添加5-氨基-7-((3S，4S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸0.45g，在室温搅拌3分钟后，加水0.77ml，在室温搅拌10分钟。向反应液中加10％氢氧化钠，调至pH11之后，再用10％盐酸调至pH8，用二氯甲烷-甲醇(9∶1)萃取。有机层水洗后干燥、减压浓缩，得到黄色结晶。用二氯甲烷-二乙醚重结晶，得到黄色结晶0.24g。再用乙醇-二乙醚重结晶，得到熔点为212.5～213.5℃的黄色结晶。元素分析值 C19H23FN4O3·1/4H2O
理论值C，60.23；H，6.25；N，14.79
实测值C，60.32；H，6.32；N，14.47旋光度  〔α〕D 20-159.8°(c＝0.1，DMF)
5-氨基-7-((3S，4S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-乙基-1-吡咯基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸2.00g、(3S，4S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-吡咯烷2.19g、三乙胺0.95ml和二甲基亚砜8ml的混合物，在内温94～102℃加热搅拌87小时。把反应液添加到冰水40ml中，滤取析出的结晶，水洗，得到黄褐色结晶3.41g。用柱色谱法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)精制，得到黄色泡沫状物质2.01g。NMR谱    δ(DlSO-d6)ppm:0.66-0.75(1H，m)，0.80-0.85(1H，m)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.03-1.1 9(2H，m)，1.30-1.55(2H，m)，1.41(9H，s)，2.1 6-2.25(1H，m)，2.32(3H，s)，3.13-3.29(1H，m)，3.41-3.52(2H，m)，3.83-3.93(1H，m)，4.10-4.29(2H，m)，6.93-7.10(3H，m)，8.60(1H，s)旋光度〔α〕D 20-213.1°(c＝0.1，CHCl3)
5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
在冰冷却和搅拌下，向浓盐酸2.9ml中分多次每次少许添加5-氨基-7-((3S，4S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-乙基-1-吡咯基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸1.70g。在室温搅拌5分钟后，加水2.9ml，在室温搅拌10分钟。向反应液中添加二氯甲烷5ml、搅拌后，分液，水层用二氯甲烷洗涤2次。向水层中添加10％氢氧化钠水溶液调到pH11以上、搅拌20分钟后，再用10％盐酸调至pH8，滤取析出的结晶、水洗，得到黄色结晶1.09g。此结晶用甲醇∶水＝ 4∶1重结晶，得到黄色结晶0.84g。熔点222.5～224.5℃元素分析值 C20H25FN4O3·5/4H2O
理论值C，58.45；H，6.74；N，13.63
实测值C，58.22；H，6.52；N，13.68旋光度  〔α〕D 20-244.8°(c＝0.1，0.1N HCl)
例2：试验例
在以下试验例中，用5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸作为本发明化合物1，用5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸作为本发明化合物2，用环丙氟喹沙辛(The  Merck Index，第11版，2315)作为对照化合物A，用5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-7-哌嗪基喹啉-3-羧酸(特开昭62-215572号公报)作为对照化合物B。
1.对标准菌株和临床分离菌株的抗菌谱
抗菌力(最小发育抑制浓度：MIC)的测定是按照日本化学疗法学会标准法(日本化学疗法会志，29(1)，76(1981))，利用标准菌株和从感染症患者分离的菌株(临床分离菌株)，以活菌数为106个/ml进行的。结果列于表1-A、表1-B中。本发明的化合物(I)，与对照化合物A和B相比，尤其对临床分离菌株显示出优异的抗菌作用。此外，表中的菌名如下：
金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)
粪便肠球菌(E.faecalis)
大肠埃希氏杆菌或大肠杆菌(E.coli)
肺炎杆菌或弗里德兰德氏杆菌(K.pneumoniae)
粘质沙雷氏菌或灵杆菌(S.marcescens)
泄殖腔肠菌(E.cloacae)
乙酸钙运动失能菌(A.calcoaceticus)
表1-A  抗菌力(标准菌株，最小发育抑制浓度μg/ml)
    试验菌 革兰氏 本发明化合物1 本发明化合物2 对照化合物A 对照化合物B
 S.aureus FDA 209P JC-1   +     0.006     0.006     0.20     0.10
 E.coli NIHJ JC-2   -     0.006     0.012     0.025     0.05
 K.pneumoniae PCI-602   -     0.0008  ≤0.0015     0.012     0.006
 S.marcescens IAM 1184   -     0.05    0.10     0.10     0.20
 E.cloacae 963   -     0.012    0.025     0.05     0.10
表1B 抗菌力(临床分离菌株，最小发育抑制浓度μg/ml)
    试验菌 革兰氏 本发明化合物1 本发明化合物2 对照化合物A 对照化合物B
S.aureus HPC527S.aureus HPC308S.aureus HPC292 +++     0.0060.200.78     0.0060.100.78     0.392550     0.106.2525
 E.faecalis HPC984E.faecalis HPC948E.faecalis HPC975   +++     0.050.100.78     0.050.200.78     0.393.1350     0.396.2512.5
 E.cloacae HNR1939E.cloacae HNR1946E.cloacae HNR1941   ---     0.100.103.13     0.200.206.25     0.780.7825     0.780.7825
 A.calcoaceticus HN916A.calcoaceticus HNR939A.calcoaceticus HNR904   ---     0.0060.201.56     0 0120.203.13     0.396.25100     0.103.1350
 K.pneumoniae HNRR858K.pneumoniae HNR869K.pneumoniae HNR828   ---     0.100.783.13     0.201.563.13     0.783.1312.5     0.786.2512.5
 S.marcescens HNR1544S.marcescens HNR1792S.marcescens HNR1767   ---     0.0251.566.25     0.051.5612.5     0.106.2550     0.106.2550
2.染色体异常试验
用取自中国大田鼠的肺细胞(CHL细胞)试验。向培养的细胞中添加配制的被试验化合物，以5％CO2在37℃培养6小时。用2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺作为阳性对照。培养6小时后将细胞冼净，添加新鲜培养液，再培养18小时。培养结束前2小时添加コルセシド溶液，培养结束后制成染色体标本。测定用被试验化合物100μg/ml处理时异常细胞的出现频率，结果表明，本发明化合物1、对照化合物A和对照化合物B中任何一种，其异常细胞的出现频率均不足10％。
3.光毒性
对Hartley品系雄性豚鼠经静脉内给药被试验化合物10mg/kg，立即对背部皮肤进行90分钟UVA(A波段紫外线)照射，照射后24小时观察紫外照射部位的红斑。出现红斑的豚鼠头数列于表2中。结果表明，本发明化合物1没有显示光毒性，但对照化合物A可确认半数以上(5例中3例)有光毒性。
4.诱发痉挛
1)经腹腔内(i.p.)给药
对绝食的5周龄ICR品系雄性小鼠经口给药芬布芬(一种消炎药，联苯丁酮酸)100mg/kg，30分钟后经腹腔内给药被试验化合物100mg/kg，观察是否诱发痉挛。诱发了痉挛的小鼠只数列于表2中。结果表明，本发明化合物1不诱发痉挛，而对照化合物A有半数诱发痉挛。此外，对照化合物B虽不能确认明显的痉挛诱发作用，但可以确认全部出现可视之为痉挛先兆症状的镇静症状。
2)经脑室内(i.c.v.)给药
Wistar品系雄性大鼠(体重180～220g)用戊巴比妥钠45mg/kg(经腹腔内给药)麻醉，用脑定位固定装置固定大鼠头部。按照De Groot(1959)的脑图谱，在左侧脑室(A：6.2，R：1.0，H：+1.0)的1.5mm上方埋入一根经脑室内给药用的0.6mm不锈钢管作为导入插管。导入插管用牙科粘固剂固定，用直径0.3mm的不锈钢管做盖，经皮下给药1万单位青霉素G钾以防感染。在术后数日的恢复期之后，大鼠用于试验。
痉挛诱发作用的测定，是在经腹腔内给药芬布芬50mg/kg之后，利用与聚乙烯管连接、制成比导入插管长1.5mm以便注入到脑室中正确位置(H：+1.0)的直径0.3mm不锈钢管，在芬布芬给药30分钟后对脑室内给药被试验化合物20μg。观察4小时以上，看是否出现痉挛。实验结束后，向各大鼠脑室内分别注入10μl的1％伊文思蓝，切断脑部，进行位置确认。诱发了痉挛的大鼠只数列于表2中。结果表明，本发明化合物1不诱发痉挛，但对照化合物A和B(每种各3例)全都诱发痉挛。(参考文献)De Groot.J.(1959).The rat forebrain in stereotaxic coordinates.Ver.Kon.Ned.Acad.Wet.，Natuurkunde 52：1-40表2  光毒性和痉挛诱发作用
被试验化合物 光毒性     痉挛诱发作用i.p.给药    i.c.V.给药
本发明化合物1对照化合物A对照化合物B     0/53/50/5     0/6           0/63/6           3/30/6           3/3
1)可确认全部出现可视之为痉挛先兆症状的镇静症状。
产业上利用的可能性
本发明的化合物(I)由于有优异的抗菌作用，而且不引起光毒性、诱发染色体异常、诱发痉挛等副作用，因而作为抗菌剂是极其有用的。此外，本发明的化合物(II)可用于上述化合物(I)的高效率制备。

Claims (6)

1.以下式(I)所示化合物及其盐：式中带*号的不对称碳是S配置，R1表示甲基或乙基。
2.5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐。
3.由以下式(I)所示化合物及其药理学上可接受的盐组成的医药制剂：
Figure A9519778700022
式中带*号的不对称碳是S配置，R1表示甲基或乙基。
4.含有以下式(I)所示化合物及其药理学上可接受的盐为有效成分的抗菌剂：
Figure A9519778700023
式中带*号的不对称碳是S配置，R1表示甲基或乙基。
5.以下式(II)所示化合物：
Figure A9519778700031
式中带*号的不对称碳是S配置，R1表示甲基或乙基，R2表示氢原子、低级烷基或BF2基，R3和R4各自独立地表示氢原子或氨基保护基，但R2、R3和R4不能同时是氢原子。
6.权利要求5所示化合物，它是以下式(1)所示化合物及其盐的制备用中间体：式中带*号的不对称碳是S配置，R1表示甲基或乙基。
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