FI83312C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror och deras salter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror och deras salter. Download PDF

Info

Publication number
FI83312C
FI83312C FI850631A FI850631A FI83312C FI 83312 C FI83312 C FI 83312C FI 850631 A FI850631 A FI 850631A FI 850631 A FI850631 A FI 850631A FI 83312 C FI83312 C FI 83312C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
cyclopropyl
pyrrolidinyl
dihydro
difluoro
Prior art date
Application number
FI850631A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI850631A0 (fi
FI850631L (fi
FI83312B (fi
Inventor
John M Domagala
Townley P Culbertson
Jeffrey B Nichols
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI850631A0 publication Critical patent/FI850631A0/fi
Publication of FI850631L publication Critical patent/FI850631L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83312B publication Critical patent/FI83312B/fi
Publication of FI83312C publication Critical patent/FI83312C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

83512
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-(1-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi US-patentti 4,341,784 käsittelee tiettyjä substituoituja 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoja, joilla on yleinen kaava Ϊ O *2"5 /
NMR
Yhdisteiden on esitetty omaavan antibakteerista aktiivisuutta .
Julkaisu The Journal of Medicinal Chemistry, 2_3, 1358 , (1980) käsittelee tiettyjä substituoituja kinoliini-3-karboksyylihappoj a, joilla on rakennekaava rlOCr” O · C2 15 jossa ( N- voi olla pyrrolidinyyli. Katso myös US-patentti 4,146,719. Yhdisteiden on esitetty omaavan antibakteerista aktiivisuutta.
US-patentit 3,753,993 ja 3,907,808 käsittelevät tiettyjä 7-pyridyylikinoliineja.
Viitteissä on esitetty, että näillä yhdisteillä on antibak-teerinen aktiivisuus.
2 8 3 3 Ί 2 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jonka rakennekaava (I) on
COOH
Il m
7 \ ^2 1 jT IN
F A
8 jossa kaavassa Z on 1-pyrrolidinyyli, joka on substituoitu ryhmällä -(CH2)nNHR4, jossa n on 0 tai 1, ja R4 on vety tai C1-C3-alkyyli, ja tämän farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai emässuolat.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seu-raavat: 7-[3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-d ihyd ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 1-syklopropyyli-7-[3-[(etyyliamino)-metyyli]-1-pyrrolidinyyl i]-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboks-yylihappo; 7-[3-amino-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 1-syklopropyyli-7-[3-[(metyyliamino)-metyyli]-1-pyrrolidin-yyli]-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo ; 1-syklopropyy]i-7-[3-(etyyliamino)-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-1,4-d ihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7 -[3-[[1-metyyli-etyyli)-amino]metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-4-okso-3-kinolii-nikarboksyyl ihappo ; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- tai emässuolat.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää kaavan (IV) mukaisen yhdisteen
II
3 63512
O
F „cooh I I (IV)
p A
jossa L on poistoryhmä, mieluimmin fluori tai kloori, reaktion kaavaa ZH (VI) vastaavan amiinin kanssa, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio- tai emässuolaksi.
Keksintö mahdollistaa myös farmaseuttisen koostumuksen valmistamisen, joka sisältää antibakteerisesti tehokkaan määrän rakennekaavan (I) mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on rakennekaava (I), voidaan valmistaa helposti käsittelemällä vastaava, rakennekaavan (IV) mukainen yhdiste halutulla syklisellä amiinilla. Tätä reaktiota varten ko amiinin ai kyy]iamiinisubs-Li tuonti, i voidaan, haluttaessa, suojata ryhmällä, joka tekee sen suhteellisen inertiksi reaktio-oloissa. Tällöin voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia suojaryhmiä: alkoksikarbonyyliryhmät, kuten etoksikarbonyyli, tert.-bu-toksikarbonyyli, β,β,β-trikloorietoksikarbonyyli, β-jodi-etoksikarbonyyli; aryylioksikarbonyyliryhmät, kuten bent-syylioksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, fe-noksikarbonyyli; silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli; ja kaikkia sellaisia ryhmiä, kuten trityyli, tetrahydropy-ranyyli, vinyylioksikarbonyyli, o-nitrofenyylisulfenyyli, difenyylifosfinyyli, p-tolueenisulfonyyli ja bentsyyli, voidaan käyttää.
4 83312
Suojaryhmä voidaan, haluttaessa, poistaa kaavan (IV) ja amiinin (VI) välisen reaktion jälkeen, tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi etoksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa happo- tai emäshydrolyysillä ja trityyliryhmä voidaan poistaa hydraamalla.
Reaktio rakennekaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja sopivasti suojatun amiinin (VI) välillä, voidaan suorittaa käyttäen liuotinta tai ilman liuotinta, mieluimmin korotetussa lämpötilassa niin kauan, että reaktio on tapahtunut käytännöllisesti katsoen kokonaan. Reaktio suoritetaan mieluimmin happoakseptorin, kuten alkalimetalli- tai maa-alkali-metallikarbonaatin tai -bikarbonaatin, tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai pikoliinin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti kaavan (VI) mukaisen yhdisteen ylimäärää voidaan käyttää happoakseptorina.
Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat reagoimattomat liuottimet, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyy1isulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyridiini, pikoliini, vesi ja vastaavat. Voidaan käyttää myös liuotinseoksia.
Edulliset reaktiolämpötilat ovat noin 20 °C:sta noin 150 °C:seen; korkeammat lämpötilat vaativat tavallisesti lyhyemmät reaktioajat.
Suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa joko ennen kaavan (I) mukaisen tuotteen eristämistä tai sen jälkeen. Vaihtoehtoisesti suojaryhmää ei tarvitse poistaa.
Lähtöaineena käytetyt yhdisteet (IV) ja (VI) ovat tunnettuja, tai, jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista tavanomaisilla menetelmillä tai niiden muunnoksilla. Täten mm. seuraava yhdiste on esitetty mainitussa viitteessä:
II
5 83312
rVrH
A
EP-patenttihakemus 0078362 1- syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo voidaan valmistaa reaktiosarjalla, lähtemällä 2,3,4,5-tetrafluoribentsoehaposta. 2,3,4,5-tetrafluoribentsoehapon natriumsuola saatetaan reagoimaan oksalyylikloridin kanssa ja tuote kondensoidaan dietyyli-malonaatin kanssa magnesiumlastujen läsnäollessa, jolloin hydrolyysin jälkeen saadaan 2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli-etikkahappo-etyyliesteri. Tämä yhdiste puolestaan käsitellään trietyy1i-orto-formiaatilla ja etikkahappokanhydri-dillä, jonka jälkeen syklopropyyliamiinilla, ja saadaan 2- (2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli)-2-syklopropyyliaminoak-ryylihapon etyyliesteri, joka sen jälkeen syklisoidaan ja hydrolysoidaan natriumhydridillä, toivotun välituotteen saamiseksi.
Edellä esitetyn N-syklopropyylivälituotteen synteesi on esitetty valmistusesimerkeissä.
Toisena reaktiokomponenttina käytettävät amiiniyhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista tavanomaisilla menetelmillä tai niiden muunnoksilla. Esimerkiksi 3-pyrrolidiinimetaaniamii-nit, joilla on rakennekaava (D) 6 83312
I-N-H
- CHjNHRj voidaan helposti valmistaa tunnetusta lähtöaineesta, ts. metyyli-5-okso-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksy-laatista, jonka kaava on (A), [J.Org.Chem., 2£, 1519 (1961)] seuraavan reaktiokaavion mukaisesti |-rC02CH3 NH2R3 r-rCONHR3 CH2C6H5 CH2C6H5 A 3
V
£H„NHR, _____ cf -— a H CH-C-H,.
λ 6
D C
Yhdiste, jossa R3 on vety, eli 3-pyrrolidiinimetaaniamiini, on esitetty julkaisussa J.Org.Chem., 26, 4955 (1961).
Siten yhdiste A voidaan muuttaa vastaavaksi amidiksi B käsittelemällä R3NH2:lla, esimerkiksi voidaan käyttää etyy-liamiinin kyllästettyä liuosta alkanolissa, kuten metyyli-alkoholissa. Diamidi B voidaan seuraavaksi pelkistää, vastaavan diamiinin C valmistamiseksi. Tämä pelkistys voidaan suorittaa käyttäen litiumalurniniumhydridiä, esimerkiksi sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Seuraavaksi yhdiste C voidaan debentsyloida, esimerkiksi käyt- 7 83312 tSen vetyä ja katalysaattorina 20 %:sta palladiumhiiltä, diaminin D valmistamiseksi. Vaihtoehtoisesti, kun R = H yhdisteessä C, primäärinen amiinifunktio voidaan suojata kuten edellä on esitetty. Esimerkiksi primäärinen amiinifunktio voidaan asyloida asyylihalogenidilla, kuten ase-tyylikloridillä hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Yhdisteen C primäärinen amiinifunktio voidaan myös muuttaa karbamaattiesteriksi, kuten etyyliesteriksi käsittelemällä etyyliklooriformiaatilla vahvan emäksen, kuten 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eenin läsnäollessa tavanomaisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Bentsyyliryhmä voidaan seuraavaksi poistaa, esimerkiksi edellä yhdisteelle C esitetyllä tavalla, jolloin saadaan yhdiste D, jossa R on -C02Et, joka sen jälkeen kun se on muutettu kaavan (VI) mukaiseksi yhdisteeksi, voidaan saattaa reagoimaan rakennekaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, vastaavan rakennekaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Ryhmä -CO?Et. voidaan poistaa tavanomaisilla menetelmillä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat antibakteerisen aktiivisuuden, kun niitä testataan mikrotitraus-laimennos-menetelmällä, jonka ovat esittäneet Heifetz et ai, Anti-micr. Agents & Chemoth., 6, 124 (1974), joka julkaisu liitetään tähän selitykseen viitteenä.
Käytettäessä edellä, viitteenä esitettyä menetelmää, saatiin seuraavat pienimmät estävät konsentraatioarvot (MIC μΐ/ml) keksinnön mukaisilla edullisilla yhdisteillä ja tunnetulla yhdisteellä, joka oli 7-(3-amino-l-pyrrolidin-yyli)-l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridii-ni-3-karboksyyli-happo ja joka on taulukossa merkitty kahdella tähdellä ** (vrt. US-patentti 4,341,784).
8 83312
in<u~*^-<--<fN*^-t--iMiNM<N
K ^ ^ k • to oooooooooo '{jUvvv v v v v W Vi
* « MMMCOfNMMMMM
OOOOOOOOOO
V V V vvvvv o
Vi ri m
11 4-1 M M M M H M ·—V M *—V M
, I ^ ^ ^
> .¾¾ OOOOOOOOOO
CO ul >, v v v v vvvvv Η H ._____
+J
w ft 22 ^^{mmmm^tmmmmm
” g £j H OOOOOOOOOO
>0) tfj -|ί V V V V vvvvv •H c ------------------ -U o — M M r-{ ,_ a, ^ _ ε ^μμγμμ^μμμμμ mJ \ · to £ > tn .5 m oooooooooo <1> :HJ Γ) m £ C -P — u] S, v v vvvvv -h w μ ω u -----------------------
0) H
0) C E
4-> ·Η ro to .¾ C * in m m in m in nJ(U * ooooocoovon-t XI M .....*.**».
H Hi OOOOOOOMOO
4J
C
< ------------------------
M
o oo rs I m N· rsl M 00 vo I > o o I t <n r- s; in in
IN — M CN I U I
^ u o u s: e> u < s: m = d ίο Σ m r-~ ro m m w avajr'intntn-riciu 4j flJDvnjMoaDMOc •h <u 0 ·* coojujeo g U>C£MUlJU3t7> in w ο σ>33β><υο -H O-HE.^3Hjie«0C>, c MMciiu in α a μ υ ο a> <u <υ m in tn uccrnJaatninin u ^ cl -u c> υ a ci a n oinj jJtnooouo
w JJ-HiCfliiOOOUUO
U-C-IUCUUOOO
ro υ m c o o y o u
XI M 1' m E m m O O O
O lj -~i 3 o >* >, JJ 4J nJ
ci in <do-c.c CijCUQi a x: x u o o. a a> a; c· ^uuoororouup z m >-< i_i n jj jj aj xj xj tJ u ^ Cu o- >.o to in m in ll 9 83312
Keksinnön mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja/tai emässuoloja. Emässuolat muodostetaan metallien tai amiinien kanssa, kuten alkalimetalli- ja maa-alkalimetallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkiksi kationeina käytettyjä metalleja ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Näitä ovat myös raskasmetallisuolat, kuten esimerkiksi hopea, sinkki, koboltti ja cerium. Tällaiset raskasmetallisuolat ovat tehokkaita hoidettaessa palovammoja, erityisesti kun niitä käytetään palon vahingoittamalle pinnalle joko suoraan tai yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän kantajan, kuten veteen sekoittuvan, hydrofii]isen kantajan kanssa. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini, klooriproka-iini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, N-metyy-liglukamiini ja prokaiini.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa.
Esimerkkejä sopivista, suolan muodostukseen käytetyistä hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, glukoni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisul-fonihappo ja vastaavat. Suolat valmistetaan saattamalla vapaa emäsmuoto reagoimaan riittävän määrän kanssa toivottua happoa, joko mono-, di-, jne. suolan valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan saada takaisin käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää vesipitoisen emäksen laimeita liuoksia. Laimeat, vesipitoiset natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuokset ovat sopivia tähän tarkoitukseen. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoista jonkin verran tietyissä fysiologisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muuten suolat ovat ekvivalenttisia vas 10 8331 2 taaviin emäsmuotoihin verrattuna tämän keksinnön käyttötarkoituksissa. Käyttämällä ylimäärin emästä, jossa R' on vety, saadaan vastaava emässuola.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoitumatto-missa sekä solvatoituneissa muodoissa, mukaan luettuna hydratoituneet muodot. Yleensä solvatoituneet muodot, mukaan luettuna hydratoituneet muodot ja vastaavat, ovat ek-vivalenttisia solvatoitumattomiin muotoihin verrattuna tämän keksinnön käyttötarkoituksissa.
Tässä keksinnössä esiintyvät alkyyliryhmät ovat sekä suoria että haarautuneita hiiliketjuja, joka sisältävät 1-3 hiiliatomia, paitsi milloin erityisesti mainitaan hiili-atomien lukumääräksi enemmän kuin 3. Tällaisia ryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja vastaavat.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä tietyt yhdisteet voivat esiintyä optisesti aktiivisissa muodoissa. Keksintö koskee puhdasta D-isomeeria, puhdasta L-isomeeria sekä näiden seoksia; mukaan luettuna raseemiset seokset. Lisäksi asymmetrisiä hiiliatomeja voi esiintyä substituentissa, kuten alkyy-liryhmässä. Kaikki tällaiset isomeerit sekä niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja annostaa erilaisina oraalisina, parenteraalisina ja topikaalisina annosmuotoina. Alan ammattimiehelle on selvää, että seu-raavat annosmuodot voivat sisältää aktiivisena komponenttina joko kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen vastaavan, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
Valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia tässä keksinnössä kuvatuista yhdisteistä, inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat voivat olla joko kiinteitä tai nes 11 8331 2 teitä. Kiinteämuotoisia valmisteita ovat jauheet, tabletit, hajoavat rakeet, kapselit, tärkkelyskapselit, suppo-sitoriot ja voiteet. Kiinteä kantaja voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös laimennusaineina, makuaineina, liuottavina aineina, voiteluaineina, suspen-doivina aineina, sideaineina tai tabletteja hajottavina aineina; se voi olla myös kapseloiva aine. Jauheissa kantaja on hienojakoinen kiinteä aine, joka on sekoitettu hienojakoisen aktiiviyhdisteen kanssa. Tabletissa aktiivi-aine on sekoitettu tarvittavat sitovat ominaisuudet omaavan kantajan kanssa sopivissa suhteissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5-10-prosentista aina n. 70-prosenttiin asti aktiiviainetta. Sopivia, kiinteitä kantajia ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragant-ti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsite "valmiste" sisältää aktiivisen aineosan ja kantajana käytetyn kapselointiaineen yhdistelmän kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantajien kanssa tai ilman) on ympäröity kantajalla, joka on siten yhteydessä ak-tiiviaineeseen. Sama koskee myös tärkkelyskapseleita. Tabletteja, jauheita, tärkkelyskapseleita ja kapseleita voidaan käyttää oraaliseen annostukseen sopivina, kiinteinä annosmuotoina.
Nestemäisiä valmistemuotoja ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propyleeniglykoli-liuokset parenteraaliseen injektioon. Tällaiset liuokset valmistetaan kuten on hyväksyttyä biologisille systeemeille (isotonisuus, pH, jne.). Nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa myös liuoksina vesipitoiseen polyetyleeniglykoliliuokseen. Vesipitoiset liuokset, jotka ovat sopivia oraaliseen käyttöön, voidaan valmistaa liuottamalla aktiiviyhdiste veteen ja lisäämällä haluttaes 12 8331 2 sa sopivia väriaineita, makuaineita, stabilointiaineita ja paksuntavia aineita. Vesipitoiset suspensiot oraaliseen käyttöön voidaan tehdä dispergoimalla hienojakoinen aktii-viyhdiste veteen yhdessä viskoosisen aineen, ts. luonnon kumin tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloo-san, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.
Voidevalmisteet sisältävät kaavan (I) mukaisen yhdisteen raskasmetallisuoloja yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Kantaja on mieluimmin tavanomainen veteen dispergoituva hydrofiilinen tai öljy-vedessä kantaja, erityisesti tavanomainen puoli-pehmeä tai voidemainen veteen dispergoituva tai veteen liukenevat öljy-vedessä-emulsio, joka voidaan levittää vahingoittuneelle palovammapinnalle tai infektoituneelle pinnalle mahdollisimman helposti. Sopivat koostumukset voidaan valmistaa yksinkertaisesti yhdistämällä tai sekoittamalla homogeenisesti hienojakoiset yhdisteet hydrofiilisen kantajan tai perusaineen tai voiteen kanssa.
Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikköannosmuodossa. Tällaisessa muodossa valmiste on alajaettu yksikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiiviainetta. Yksikköan-nosmuoto voi olla valmistepakkaus, joka sisältää erilaiset määrät valmistetta, esimerkiksi pakattuna tableteiksi, kapseleiksi, jauheiksi, pienpulloihin tai ampulleihin, ja voiteet voivat olla putkiloissa tai tölkeissä. Yksikköannosmuo-to voi olla myös kapseli, tärkkelyskapseli, tabletti, itse geeli tai voide tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näitä pakattuja muotoja.
Aktiiviaineen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai sitä voidaan säätää 1 mg:sta 100 mg:aan riippuen aina annostuksesta ja aktiiviaineen tehosta.
13 83312
Terapeuttisessa käytössä, bakteeri-infektioiden hoitoaineina käyteyt yhdisteet tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä annetaan siten, että alkuannos on noin 3 mg - noin 40 mg/kg/päivä. Päivittäinen annos, joka on noin 6 mg - noin 14 mg/kg, on edullinen. Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä.
Sopivan annoksen määrittäminen kussakin tilanteessa kuuluu alan asiantuntemukseen. Tavallisesti hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat vähemmän kuin yhdisteen op-timiannos. Sen jälkeen annostusta lisätään vähitellen, kunnes saavutetaan optimivaikutus niissä oloissa. Mukavuuden vuoksi voidaan päivittäinen annos jakaa ja antaa, haluttaessa, annoksina päivän kuluessa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksijöiden suosittelemia menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ne eivät kuitenkaan rajoita keksintöä.
Esimerkki 1: 7-[3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Seosta, jossa oli 1,00 g (3,53 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa, 10 ml asetonitriiliä, 0,54 g (3,5 mmoolia) 1,8-di-atsobisyklo[5.4.0]undek-7-eenia ja 0,37 g (3,7 mmoolia) 3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, keitettiin palautusjäähdyttäen tunti, jonka jälkeen hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos suodatettiin ja sakka pestiin etyyli-eetterillä kuivaksi, saatiin 1,21 g (94,5 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 232-235 eC.
8331 2 14
Esimerkki 2; l-syklopropyyli-7-[3-[(etyyliamino)-metyyli]-1-pyrrolidin-yyli]-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboks-yylihappo
Seosta, jossa oli 1,00 g (3,53 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa, 10 ml asetonitriiliä, 0,54 g (3,5 mmoolia) 1,8-di-atsobisyklo[5.4.0]undek-7-eenia ja 0,48 g (3,7 mmoolia) N-etyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, keitettiin palautus-jäähdyttäen tunti, sen jälkeen hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos suodatettiin ja sakka pestiin etyylieetterillä kuivaksi, saatiin 1,22 g (88,4 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 256-258 eC.
Esimerkki 3: 7-[3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo ja 7 -[3-tert.-butoksikarbonyyliamino-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6 ,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo
Suspensiota, jossa oli 49,5 g (0,175 mmoolia) 1-syklopropyy-li-1,4-dihydro-4-okso-6,7,8-trifluorikinoliini-3-karboksyy-lihappoa, 37,3 g (0,2 mmoolia) 1,1-dimetyyli-etyyli-(3-pyr-rolidinyyli)-karbamaattia, 40,4 g (0,4 mmoolia) trietyyli-amiinia 1,5 litrassa asetonitriiliä, keitettiin palautus-jäähdyttäen kolme tuntia. Sakka poistettiin suodattamalla, pestiin asetonitriilillä, jonka jälkeen etyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 75,0 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 239-240 °C.
15 83312 7-[3-amino-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1.4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 1,4 g (3,1 mmoolia) 7-[3-tert.-butoksi-karbonyyliamino-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa 25 mlrssa trifluorietikkahappoa, hämmennettiin huoneen lämpötilassa kunnes kaasun kehittyminen loppui. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin 1 N natriumhydrok-sidiin. Liuos laimennettiin 100 mlrksi vedellä ja hapotet-tiin pH-arvoon 5,5 käyttäen kloorivetyhappoa. Sakka poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä, etanolilla ja etyy-lieetterillä. Jäännös kuivattiin tyhjössä, saatiin 1,05 g (97 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 290-292 eC.
7-[3-amino-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1.4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydroklori-di
Suspensiota, jossa oli 72,4 g (0,16 mmoolia) 7-[3-tert.-bu-toksikarbonyyliamino-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 375 ml 6 M kloorivetyhappoa ja 750 ml jääetikkaa, kuumennettiin 60 eC:ssa 4 tuntia ja muodostunutta liuosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos suodatettiin lasivillasuodattimen läpi liuoksen kirkastamiseksi ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin 600 ml:n kanssa etanoli:eetteriä (1:1), kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin etanoli:eetterillä (1:1), eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 63,8 g (98 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 313-315 eC.
8331 2 16
Esimerkki 4: l-syklopropyyli-7-[3-[(metyyliamino)-metyyli]-1-pyrrolidin-yyli]-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboks-yylihappo
Seokseen, jossa oli 0,80 g (2,8 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6.7.8- trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa 10 ml:ssa asetonitriiliä ja 0,43 g (2,8 mmoolia) 1.8- diatsobisyklo[5.4.0]undek-7-eenia, lisättiin 0,35 g (3,1 mmoolia) N-metyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunti ja hämmennettiin yön yli. Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin asetonit-riili:eetterillä (1:6), saatiin 0,81 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 265-267 °C.
Esimerkki 5: l-syklopropyyli-7-[3-(etyyliamino)-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Seokseen, jossa oli 0,80 g (2,8 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6.7.8- trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa 10 ml:ssa asetonitriiliä ja 0,43 g (2,8 mmoolia) 1.8- diatsobisyklo[5.4.0]undek-7-eenia, lisättiin 0,35 g (3,1 mmoolia) N-etyyli-3-aminopyrrolidiinia. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunti ja hämmennettiin yön yli. Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin eetteri:ase-tonitriilillä (6:1), saatiin 0,81 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 236-238 °C.
Esimerkki 6: l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-[3-[[(1-metyyli-etyyli )-amino]-metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappo
Suspensiota, jossa oli 1,1 g (3,9 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6.7.8- trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- 17 8 331 2 happoa, 1,4 g (10 mmoolia) N-(2-propyyli)-3-pyrrolidiini-metaaniamiinia ja 50 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus jSähdyttSen 2 tuntia. Sakka poistettiin suodattamalla, pestiin asetonitriilillä, eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 1,4 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 218-221 °C.
Lähtöaineen valmistus l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo 2,3,4,5-tetrafluori-0-okso-bentseenipropaanihappo-etyylies-teri 30,0 g:aan (155 mmoolia) 2,3,4,5-tetrafluoribentsoehappoa 75 ml:ssa dikloorimetaania lisättiin 14,8 ml (1,1 ekv.) oksalyylikloridia. Sen jälkeen reaktioseos käsiteltiin 3 tipalla kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja reaktioseosta hämmennettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa yön yli. Sitten seos konsentroitiin öljyksi, otettiin talteen tolu-eeniin ja konsentroitiin uudestaan, saatiin 2,3,4,5-tetra-fluoribentsoyylikloridia, jota käytettiin seuraavassa reak-tiovaiheessa.
40,92 g:aan (310 mmoolia) malonihapon puolietyyliesteriä 700 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania -35 °C:ssa lisättiin n-butyylilitiumia virtana, kunnes yksi ekvivalentti oli kulunut. Seosta pidettiin -15 - -30 °C:ssa lisäyksen aikana, sen jälkeen se lämmitettiin -5 “Crseen, käsiteltiin 10 mg:lla bipyridyyliä. Jäljellä olevaa n-butyylilitiumia lisättiin tässä lämpötilassa, kunnes indikaattori muuttui vaaleanpunaiseksi. Kaikkiaan 2,2 N n-butyylilitiumia lisättiin 282 ml. Seos jäähdytettiin uudestaan -78 “Crseen ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 2,3,4,5-tetrafluori-bentsoyylikloridia 100 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, samalla kun lämpötila pidettiin vakiona. Reaktioseosta 16 8331 2 hämmennettiin 45 minuuttia happokloridilisäyksen jälkeen.
Se lämmitettiin -35 eC:seen ja kaadettiin 155 ml:aan 2 N kloorivetyhappoa. Tähän seokseen lisättiin litra vettä ja 1,5 litraa dikloorimetaania. Vesipitoinen faasi erotettiin ja uutettiin vielä 1,5 litralla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin natriumbikarbonaatilla, jonka jälkeen 1 N kloorivetyhapolla. Dikloorimetaani kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka hierrettiin kylmän pentaanin kanssa, saatiin 37,8 g 2,3,4,5-tetrafluori-p-okso-bentseenipropaani-happo-etyyliesteriä, sul.p. 63.-65 eC.
l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo 17,6 g:aan (66,6 mmoolia) 2,3,4,5-tetrafluori-B-okso-bent-seenipropaanihappoa lisättiin 14,6 g ( 1,5 ekv.) trietyyli-orto-formiaattia ja 16,19 g (2,38 ekv.) etikkahappoanhydri-diä. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia 120 °C: ssa ja sen jälkeen jäähdytettiin 80 °C:seen ja konsentroitiin tyhjössä. Seos laimennettiin tert.-butanolilla, jäähdytettiin 10 °C:seen ja siihen lisättiin 3,8 g (1,05 ekv.) syklopropyyliamiinia 120 ml:ssa tert.-butanolia. Seosta hämmennettiin 20 °C:ssa 30 minuutin ajan, jonka jälkeen se lämmitettiin 50 °C:seen yön kuluessa. Tässä lämpötilassa siihen lisättiin 7,5 g kalium-tert.-butoksidia 50 ml:ssa tert.-butanolia ja seosta hämmennettiin 4 tuntia. Se suodatettiin ja kiinteät aineet liuotettiin 250 ml:aan kuumaa etikkahappoa ja 200 ml 3 N kloorivetyhappoa lisättiin annoksittain 4 tunnin kuluessa 100 °C:ssa. Seos jäähdytettiin ja kiinteät aineet kerättiin, saatiin 15,44 g (82 %) l-syklopropyyli-6,7,8-tri-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihappoa, sul.p. 226-228 eC.
li

Claims (7)

19 83312
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-(1-pyrrolidinyyli)- l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joiden kaava on 5 <1 - cooh i| f <" l A jossa kaavassa Z on 1-pyrrolidinyyli, joka on substituoitu ryhmällä -(CH2)nNHR4, jossa n on 0 tai 1, ja R4 on vety tai Cj^-Cg-alkyyli, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on seuraava rakennekaava o F \ COOH I Γ <,v» f A jossa L on poistoryhmä, mieluimmin fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavaa ZH vastaavan amiinin kanssa, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-tai emässuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7-[3-(aminometyyli)-i-pyrro-lidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- tai emässuola. 20 8331 2
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-7-[3-[(etyyli amino)-metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l, 4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- tai emässuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet t u siitä, että valmistetaan 7-[3-amino-l-pyrrolidinyyli]- l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- tai emässuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-7-[3-[(me-tyyliamino)metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- tai emässuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-7-[3-(etyy-liamino)-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- tai emässuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-7-[3-[[(1-metyylietyyli)-amino]-metyyli]-1-pyr-rodinyyli]-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- tai emässuola.
FI850631A 1984-02-17 1985-02-15 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror och deras salter. FI83312C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58115784A 1984-02-17 1984-02-17
US58115784 1984-02-17
US69282085 1985-01-23
US06/692,820 US4665079A (en) 1984-02-17 1985-01-23 Antibacterial agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850631A0 FI850631A0 (fi) 1985-02-15
FI850631L FI850631L (fi) 1985-08-18
FI83312B FI83312B (fi) 1991-03-15
FI83312C true FI83312C (fi) 1991-06-25

Family

ID=27078238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850631A FI83312C (fi) 1984-02-17 1985-02-15 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror och deras salter.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4665079A (fi)
EP (1) EP0153163B1 (fi)
JP (2) JPH0755945B2 (fi)
KR (1) KR900004995B1 (fi)
AU (1) AU568004B2 (fi)
CA (1) CA1289956C (fi)
DE (1) DE3574972D1 (fi)
DK (1) DK161889C (fi)
ES (1) ES8705422A1 (fi)
FI (1) FI83312C (fi)
GR (1) GR850396B (fi)
HU (1) HUT37149A (fi)
IE (1) IE58098B1 (fi)
NO (1) NO161370C (fi)
NZ (1) NZ211137A (fi)
OA (1) OA08300A (fi)
PH (1) PH20942A (fi)
PT (1) PT79971B (fi)
ZA (1) ZA85854B (fi)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0160578B1 (en) * 1984-02-17 1989-11-23 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. 1,8-naphthyridine derivatives
DE3426483A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
US5097032A (en) * 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
IN162769B (fi) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
AU576272B2 (en) * 1984-11-13 1988-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolone carboxylic acid derivates
JPH0670032B2 (ja) * 1984-11-22 1994-09-07 大日本製薬株式会社 アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
AU576657B2 (en) * 1985-01-23 1988-09-01 Toyama Chemical Co. Ltd. Naphthyridine and pyridine derivatives
AU577473B2 (en) * 1985-01-30 1988-09-22 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivative
AU578793B2 (en) * 1985-02-15 1988-11-03 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof
AU5427286A (en) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3685157D1 (de) * 1985-06-26 1992-06-11 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPS6236377A (ja) * 1985-07-03 1987-02-17 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
IN166416B (fi) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
JPH0637489B2 (ja) * 1985-09-21 1994-05-18 杏林製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPH0615526B2 (ja) * 1985-09-27 1994-03-02 大日本製薬株式会社 ３―アミノメチルピロリジン誘導体およびその塩
JPS62108878A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
DE3543513A1 (de) * 1985-12-10 1987-06-11 Bayer Ag Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JPH0633256B2 (ja) * 1985-12-20 1994-05-02 大塚製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
JPS62228063A (ja) * 1985-12-27 1987-10-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体
JP2598737B2 (ja) * 1986-01-21 1997-04-09 杏林製薬 株式会社 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
US4954507A (en) * 1986-10-08 1990-09-04 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
NZ222047A (en) * 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4803205A (en) * 1987-08-07 1989-02-07 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US4929613A (en) * 1987-08-26 1990-05-29 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use
JPH02138278A (ja) * 1987-10-12 1990-05-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd キノロンカルボン酸化合物
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
US5039683A (en) * 1987-10-26 1991-08-13 Pfizer Inc. Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5039682A (en) * 1988-06-21 1991-08-13 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5103040A (en) * 1988-06-21 1992-04-07 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5104868A (en) * 1988-06-21 1992-04-14 Pfizer Inc. Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US4945160A (en) * 1988-11-22 1990-07-31 Warner-Lambert Company Preparation of certain 7-substituted quinolones
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
CA2012681A1 (en) * 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5157128A (en) * 1990-11-30 1992-10-20 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted α,α-dialkyl-pyrrolidine-3-methamines useful as intermediates
US5258528A (en) * 1990-11-30 1993-11-02 Warner-Lambert Company Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group
US5364861A (en) * 1990-11-30 1994-11-15 Warner-Lambert Company Optical isomers of 7-[3-(1,1-dialkylmethyl-1-amino-1-pyrrolidinyl]-quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
US5072001A (en) * 1990-11-30 1991-12-10 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted 3-pyrraidine acetic acid derivatives useful as intermediates
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
FR2673426B1 (fr) * 1991-03-01 1993-07-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant.
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
FR2690161B1 (fr) * 1992-04-16 1995-06-30 Esteve Labor Dr Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienne.
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
TW252107B (fi) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
JPH072783A (ja) * 1993-11-26 1995-01-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
WO1996022988A1 (fr) * 1995-01-24 1996-08-01 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de l'acide quiloleine carboxylique
JP2716952B2 (ja) * 1995-09-08 1998-02-18 三共株式会社 ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JPH08208617A (ja) * 1995-11-02 1996-08-13 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
US5929086A (en) 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
JP4669607B2 (ja) 1997-09-15 2011-04-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
WO2001030757A1 (fr) * 1999-10-28 2001-05-03 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Inhibiteurs de la pompe par liberation de medicaments
AR030537A1 (es) * 1999-11-05 2003-08-27 Abbott Lab Acidos quinolincarboxilicos y naftiridincarboxilico antibacterianos
AU1996301A (en) 1999-12-14 2001-06-25 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) * 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
EP1389463A4 (en) * 2001-04-26 2008-09-17 Daiichi Seiyaku Co MEDICAMENT FOR INHIBITING A DRUG REMOVAL PUMP
US6777420B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-17 Microbiotix, Inc. Heterocyclic antibacterial compounds
US6664267B1 (en) 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
MXPA05000370A (es) * 2002-07-05 2005-04-19 Targacept Inc Compuestos n-aril diazaespiraciclicos y metodos de preparacion y usos de los mismos.
US7164023B2 (en) * 2003-09-04 2007-01-16 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
WO2005026147A1 (ja) * 2003-09-10 2005-03-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
DK1910384T3 (da) 2005-08-04 2012-12-17 Sirtris Pharmaceuticals Inc Imidazo [2,1-b] thiazol-derivater som sirtuinmodulerende forbindelser
WO2007110835A2 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
CA2647457C (en) * 2006-03-28 2011-05-24 The Procter & Gamble Company A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
DK2001862T3 (da) * 2006-03-28 2011-08-08 Warner Chilcott Co Llc Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
FR2916446B1 (fr) 2007-05-24 2009-08-21 Biocodex Sa Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones
US8222407B2 (en) * 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
IN2014DN09251A (fi) * 2012-05-08 2015-07-10 Ishihara Sangyo Kaisha
CN103626687B (zh) * 2013-12-06 2015-12-02 江苏弘和药物研发有限公司 一种(3r)-1-[(r)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963736A (en) * 1970-01-28 1976-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
JPS57145862A (en) * 1981-03-06 1982-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative
JPS58164271A (ja) * 1982-03-25 1983-09-29 Nec Corp Ｍｉｓ型圧力センサ
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60260577A (ja) * 1984-06-06 1985-12-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS6028978A (ja) * 1983-07-27 1985-02-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
JPS6089480A (ja) * 1983-10-21 1985-05-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPS60197686A (ja) * 1984-03-19 1985-10-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
JPS6172753A (ja) * 1984-09-18 1986-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルケトン誘導体
IN162769B (fi) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
JP2874664B2 (ja) * 1996-09-18 1999-03-24 日本電気株式会社 ページプリンタ

Also Published As

Publication number Publication date
ES540441A0 (es) 1987-05-01
IE58098B1 (en) 1993-06-30
DK68785A (da) 1985-08-18
ZA85854B (en) 1986-09-24
EP0153163A2 (en) 1985-08-28
NO161370C (no) 1989-08-09
ES8705422A1 (es) 1987-05-01
AU568004B2 (en) 1987-12-10
DE3574972D1 (de) 1990-02-01
DK161889B (da) 1991-08-26
NZ211137A (en) 1988-08-30
FI850631A0 (fi) 1985-02-15
EP0153163B1 (en) 1989-12-27
HUT37149A (en) 1985-11-28
OA08300A (en) 1987-10-30
CA1289956C (en) 1991-10-01
NO850614L (no) 1985-08-19
JPS60214773A (ja) 1985-10-28
JP2604124B2 (ja) 1997-04-30
DK68785D0 (da) 1985-02-14
DK161889C (da) 1992-02-03
PT79971A (en) 1985-03-01
EP0153163A3 (en) 1986-01-29
KR900004995B1 (ko) 1990-07-16
FI850631L (fi) 1985-08-18
PT79971B (en) 1987-02-02
PH20942A (en) 1987-06-05
JPH07173160A (ja) 1995-07-11
US4665079A (en) 1987-05-12
NO161370B (no) 1989-05-02
GR850396B (fi) 1985-06-14
IE850255L (en) 1985-08-17
AU3861885A (en) 1985-08-22
JPH0755945B2 (ja) 1995-06-14
KR850006416A (ko) 1985-10-05
FI83312B (fi) 1991-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83312C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror och deras salter.
RU2075475C1 (ru) Производное n1-(1,2-цис-2-галогеноциклопропил)-замещенной пиридонкарбоновой кислоты
EP0324298B1 (fr) Dérivés des acides 7-(1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques, leur préparation et leur application en tant que médicaments
KR890005199B1 (ko) 트리플루오로 퀴놀린-3-카복실산
IE883900L (en) Antibacterial agents
CA1324141C (en) 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]- quinoline-carboxylic acids
US5977136A (en) Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists
FI109201B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pyridonikarboksyylihappojohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi
US5688965A (en) Azabicyclic compounds useful as an intermediate for the preparation of pyidone carboxylic acid compounds and process for preparing the same
ES2221040T3 (es) Derivados de amina triciclicos.
FI94640B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi
JP2817907B2 (ja) 抗菌剤製造用の中間体
EP0677522A1 (en) 8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivative
EP0812838B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
FI91636C (fi) Menetelmä antibakteeristen kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi
WO1996001260A1 (fr) Derive d&#39;acide pyridone-carboxylique, l&#39;un de ses esters, l&#39;un de ses sels, et produit intermediaire pour la synthese de ces composes
EA003334B1 (ru) Производные пиридонкарбоновой кислоты и антибактериальная композиция на их основе

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY

MA Patent expired