DK161889B - 7-substituerede 1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyreforbindelser og farmaceutiske kompositioner indeholdende disse - Google Patents

7-substituerede 1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyreforbindelser og farmaceutiske kompositioner indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK161889B
DK161889B DK068785A DK68785A DK161889B DK 161889 B DK161889 B DK 161889B DK 068785 A DK068785 A DK 068785A DK 68785 A DK68785 A DK 68785A DK 161889 B DK161889 B DK 161889B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxo
cyclopropyl
dihydro
acid
compound
Prior art date
Application number
DK068785A
Other languages
English (en)
Other versions
DK68785D0 (da
DK161889C (da
DK68785A (da
Inventor
Townley P Culbertson
John M Domagala
Thomas F Mich
Jeffrey B Nichols
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK68785D0 publication Critical patent/DK68785D0/da
Publication of DK68785A publication Critical patent/DK68785A/da
Publication of DK161889B publication Critical patent/DK161889B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161889C publication Critical patent/DK161889C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 16188 9 B
US Patentskrift 4.341.784 omtaler visse substituerede 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-di-hydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer med den almene formel: 5 1
Fv C° 2H
V *a
NHR
10
Forbindelserne er angivet af have antibakteriel aktivitet. Lignende forbindelser, dog med en cyclopropyl- substituent i 1-stillingen i stedet for ethyl er kendt fra DK ans. nr. 3651/84.
15 The Journal of Medicinal Chemistry, 23^, 1358 (1980), omtaler visse substituerede quinolin-3-carboxyl-syrer med formlen:
O
20 T ! T
C2H5 hvor O- kan være pyrrolidinyl. Se også US patentskrift 25 4.146.719. Forbindelserne er angivet at have antibakteriel aktivitet.
Visse 7-heterocycliske substituerede 1,8-naphthy-ridiner er omtalt i Eur. J. Med. Chem.- Chimica Therapeu-tica 29, 27 (1977). US patentskrifterne 3.753.993 og 30 3.907.808 omtaler visse 7-pyridyl-quinoliner.
Det anføres i nævnte publikationer, at disse forbindelser har antibakteriel aktivitet.
Opfindelsen angår 7-substituerede 1-cyclopropyl-6, 8-difluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrefor-35 bindeiser, og de er ejendommelige ved, at de er valgt blandt følgende:
DK 161889 B
2 7- [3-( aminomethyl) -1 -pyrrol idinyl j -1 -cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 1-cyclopropyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-5 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 7-[3-amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 10 1-cyclopropyl-7-[3-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 1-cyclopropyl-7-[3-(ethylamino)-1-pyrrolidinyl]-6,8-di-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 15 1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[3-[[(1-methyl-ethyl ) ami no ] methyl ] -1 -pyrrol idinyl ]-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre, og lavere alkylestre og farmaceutisk acceptable syread-20 ditions- eller basesalte deraf.
Forbindelser, der er beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen kendes fra EP patentpublikation EP 49355A og EP 78362A.
I EP 49355A beskrives quinolincarboxylsyreforbin-25 delser, der er analoge til de foreliggende forbindelser, idet de dog er uden fluorsubstituent i 8-stillingen af quinolinringen og uden amino- eller aminomethylsubsti-tuent i 3-stillingen af 7-pyrrolidinylsubstituenten.
EP 78362A angår også quinolincarboxylsyreforbin-30 delser svarende til forbindelserne ifølge opfindelsen, idet de dog adskiller sig fra de foreliggende forbindelser ved at have en 7-piperazinylsubstituent i stedet for en 7-pyrrolidinylsubstituent.
Det haroverraskende vist sig, at forbindelserne 35 ifølge opfindelsen har væsentlig stærkere antibakteriel virkning end disse kendte forbindelser, især overfor gram positive bakterier.
Den følgende fremgangsmåde til fremstilling af de
DK 161889 B
3 ovennævnte forbindelser kan beskrives generelt som en fremgangsmåde fremstillende en forbindelse med formlen: 0 5 X JL J 21 (III)
A
hvor: er H eller (C^-C^)alkyl, 10 x er c-F, Z er en amingruppe, der er lig med 7-substituenten i ovennævnte forbindelser, hvilken fremgangsmåde indebærer, at en forbindelse med den almene formel:
15 O
t T i a (iv).
Å 20 hvor og X er som ovenfor defineret, og L er en elimi-nerbar gruppe, der fortrinsvis er fluor eller chor, omsættes med en til gruppen Z svarende amin.
Opfindelsen angår også en farmaceutisk komposi-25 tion, og den er ejendommelig ved, at den indeholder en antibakterielt effektiv mængde af ovennævnte forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
De omhandlede forbindelser med formlen III kan let 30 fremstilles ved at behandle en tilsvarende forbindelse med formlen IV med den ønskede cycliske amin. Til denne omsætning kan alkylamin-substituenten, om ønsket, være beskyttet med en gruppe, der gør den i det væsentlige indifferent over for reaktionsbetingelserne. Der kan såle-35 des for eksempel anvendes følgende beskyttelsesgrupper:
Carboxyliske acylgrupper, såsom formyl, acetyl eller trifluoracetyl,
DK 161889 B
4 alkoxycarbonylgrupper, såsom ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, β,β,β-trichlorethoxycarbonyl eller β-iodethoxycarbonyl, aryloxycarbonylgrupper, såsom benzyloxycarbonyl, 5 p-methoxybenzyloxycarbonyl eller phenoxycarbonyl, silylgrupper, såsom trimethylsilyl, og sådanne grupper som trityl, tetrahydropyranyl, vinyl-oxycarbonyl, o-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinyl, p-toluensulfonyl og benzyl kan også anvendes. Beskyttel-10 sesgruppen kan efter omsætningen mellem forbindelse IV og aminen, om ønsket, fjernes ved velkendte metoder. For eksempel kan ethoxycarbonylgruppen fjernes ved syre- eller basehydrolyse, og tritylgruppen kan fjernes ved hy-drogenolyse.
15 Omsætningen mellem forbindelsen med formlen IV
og en passende beskyttet amin kan gennemføres med eller uden opløsningsmiddel, fortrinsvis ved forhøjet temperatur over et til reaktionens fuldendelse tilstrækkeligt tidsrum. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse 20 af en syreacceptor, såsom et alkalimetal- eller jordal-kalimetalcarbonat eller -bicarbonat, eller en tertiær amin, såsom triethylamin, pyridin eller picolin. Alternativt kan der som syreacceptor anvendes et overskud af aminen.
25 Opløsningsmidler, der er egnede til denne reak tion, er ikke-reaktive opløsningsmidler, såsom acetoni-tril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsul-foxid, dimethylformamid, pyridin, picolin, vand og lignende. Opløsningsmiddelblandinger kan også anvendes.
30 Egnede reaktionstemperaturer ligger i området fra ca. 20 til ca. 150°C. Højere temperaturer kræver sædvanligvis kortere reaktionstider.
Fjernelsen af beskyttelsesgruppen kan foregå enten før eller efter isolering af produktet III. Alterna-35 tivt behøver beskyttelsesgruppen ikke fjernes.
Udgangsforbindelserne med formlen IV er enten kendte, eller de kan, hvis de er hidtil ukendte, fremstilles ud fra kendte udgangsmaterialer ved standardme-
DK 161889 B
5 toder eller variationer deraf. Således er for eksempel følgende forbindelse: 0
CO ,H
I ί 1 5 Cl^X^N/ L\ omtalt i europæisk patentansøgning 0078362.
l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-10 3-quinolincarboxylsyre kan fremstilles ved en række reaktioner startende fra 2,3,4,5-tetrafluorbenzoesyre. Natriumsaltet af 2,3,4,5-tetrafluorbenzoesyre omsættes med oxalylchlorid, og produktet kondenseres med diethylmalo-nat i nærværelse af magnesiumspåner, hvorved der efter 15 hydrolyse vindes 2,3,4,5-tetrafluorbenzoyleddikesyre- ethylester. Denne forbindelse behandles derefter med tri-ethylorthoformiat og eddikesyreanhydrid efterfulgt af cyclopropylamin, hvorved vindes 2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoyl)-2-cyclopropylaminoacrylsyre-ethylester, der der-20 efter ringlukkes og hydrolyseres med natriumhydrid til dannelse af det ønskede mellemprodukt.
Syntesen af det ovennævnte N-cyclopropyl-mellem-produkt er beskrevet i Præparationseksemplerne.
De anvendte aminer er enten kendte forbindelser, 25 eller de kan fremstilles ud fra kendte udgangsmaterialer ved standardmetoder eller variationer deraf. For eksempel kan 3-pyrrolidinmethanaminer med formlen D:
i-N-H
„ V
CH2NHR3
DK 161889 B
6 let fremstilles ud fra det kendte udgangsmateriale me-thyl-5-oxo-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylat, A, [J. Org. Chem., 2^5, 1519 (1961)] ved nedenstående reaktionsfølge: 5 I-r"C02CH3 nh2r3 -|^conhr3 i i GH-C-EL CH0C,Hc λ o 5 2 6 5
10 A B
i -_χΌΗ-ΝΗΗ- 15 I J -<- H 1 CH0C^H„
2 o D
D C
20 Den forbindelse, hvor er hydrogen, nemlig 3- pyrrolidinmethanamin, er omtalt i J. Org. Chem., 26, 4955 (1961).
Forbindelsen A kan således omdannes til det tilsvarende amid B ved behandling med R^NI^, idet der for 25 eksempel kan anvendes en mættet opløsning af ethylamin i en alkanol, såsom methanol. Diamidet B kan derefter reduceret til dannelse af den tilsvarende diamin C. Denne reduktion kan gennemføres med for eksempel lithiumalu-miniumhydrid i et egnet opløsningsmiddel, såsom tetrahy-30 drofuran. Forbindelse C kan derefter debenzyleres, for eksempel ved anvendelse af hydrogen og 20% palladium-på-kul-katalysator, til dannelse af diaminen D. Alternativt kan den primære aminfunktion, nårR3=H i C, beskyttes med en gruppe R^, som ovenfor defineret. For eksem-35 pel kan den primære^minfunktion acyleres med et acylha-logenid, såsom acetylchlorid, ved velkendte metoder. Den
DK 161889 B
7 primære aminfunktion i C kan også omdannes til en carba-matester, såsom ethylesteren, ved behandling med ethyl-chlorformiat i nærværelse af en stærk base, såsom 1,8-di-azabicyclo[5.4.0]undec-7-en i et egnet opløsningsmiddel, 5 såsom methylenchlorid. Benzylgruppen kan derefter fjernes, for eksempel som beskrevet ovenfor for forbindelse C, hvorved dannes forbindelse D, hvor er -CC^Et, der efter omdannelse til en passende amin kan omsættes med en forbindelse med formlen IV til dannelse af en tilsva-10 rende forbindelse blandt de omhandlede. Gruppen -CC^Et kan fjernes ved standardmetoder.
De omhandlede forbindelser udviser antibakteriel aktivitet ved testning ved mikrotitrerings-fortyndings-metoden beskrevet af Heifetz, et al., Antimicr. Agents 15 & Chemoth., 6^, 124 (1974).
Ved anvendelse af ovennævnte metode fandtes følgende værdier for minimal inhibitorisk koncentration (MIC-værdier i ]jg/ml) for repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen og den kendte forbindelse 7-(3-amino-20 1-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre betegnet ved ** i tabel 1.
I Tabel I er de fem sidste af de anførte organismer gram positive, og det fremgår, at den antibakterielle virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen er større 25 for fire af organismerne set i forhold til virkningen af den anførte kendte forbindelse.
I tabel 2 ses en sammenligning mellem MIC-værdier for forbindelsen 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-30 4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (forb. 1), der er kendt fra EP 49355A, 7-(1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinolincarbosylsyre (forbindelse 2, forbindelse beskrevet i EP 126 355 A i eksempel 11), 35 forbindelsen ifølge nærværende eksempel 1 (forb. 3) og ifølge nærværende eksempel 2 (forb. 4).
I Tabel 3 ses en sammenligning in vivo-antibakteriel virkning for forbindelserne 2, 3 og 4.
DK 161889 B
8 I Tabel 4 ses en sammenligning af forbindelse 4 (ifølge opfindelsen) med forbindelsen 7-(1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-4-oxo-3-qui-nolincarboxylsyre (forb. 5) og for 7-(1-piperazinyl)-5 1-cyclopropyl— 6 —fluor-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (forb. 6), der er kendt fra EP 78368A.
DK 161889 B
9
0 I
^ I
0— | “C, | —i r-j .-I SN —I t-l Ή rv: r-' «Ν' ~ Ξ ! ooooooococi ! ! ^ i O —i
r^ G i—i !—I:—tODiN —fi—!'—I >—'Γ—I
ri : oocjooooooo 'Z v V v \p V v v v K ! 2 !
>*a I
.—1 —i t—i(—li—I —I rH i—I !—i Ή q Q4 *H= 0000000000 C X! 0
00 J-ι tø V v V V V V V V V
S-l -Η O Λ
4J -P &-I W
-Η Γ3 > o 0
4J ’Ji CM
Z C T-4 •HD ø r—1 2 3 0 Ό 0 jjg Z Z LA ιΛ \0 1Λ ιΛ ΙΛ
m n -rri= ιΛ N CMOCMCMtN
4->4<^ X50 OOr-CMO-OOOOO
">λ!£ ooooocøooocd h d \ t, a
*— JJ -H CP
u z. 0 rH d o CÆ i—i
φ 4J rH
U ri H U 0 rH
m 0 a Η Ό 0 r9 -H -H S C Z ^ ^ λ ιΛ ΓΛ . — r—r— CvJCMiAi/Nr— lAlAlT\ S 73 n s oooooooooo g “ οοαοαοαοσο Π H U-ι U4 -3 d Ή ~
-p Ή ro lO
q q m (H m lo lo cn < h * ooooocooo·^·^ 2 SSSVV'klk'kK'k
* OOOOOOOf-iOO
i—( o so in I ro
HJ· rj I—i S3 Ό I > O
o i i in r-~ r: m cn
Al S M Al I O I
'X a u 3 0 cj < 3 —* a d o
• ΊΖ —1 r^- 0 Si *rri CO
i 0 5- 0 -< C 5 3 ^ o s 2 i -30— nøøosø 0 o > = S « u o 3 er- 0 o c :n 3 3 0 o c sO-'S-'OOOOCSh v. i—i -η 3 u s-ι ή di Di •h 00000 w w = 0 = ;3d33;/:Wt/> d M O,-1 0 0330 01 Od 4J K o o o o o
U JJ-HOOdCOOOO
o o -d rH 0 = o o o o o d O -h O C O o o o
-0 -r- 0 O, = -H -ri O G O
0 — —1 3 0 ør ør ri-* a a rij 0 " ø "0 _= _3 CØ Qj CL,
oaxaDOiOiGOO —ri OOOOddrrirl-H
3 Μ -η o uiaarijjjjj aaacuCriLoacoaso
DK 161889 B
10
Tabel 2
Minimal hæmningskoncentration (yg/ml) _Forbindelse_
Organisme 1 234 5 Gram negative
Enterobacter cloacae M 2646 0,2 0,1 0,013 0,1
Escherichia coli H 560 0,1 0,4 0,013 0,013 E. coli Vogel 0,2 0,1 0,013 0,1
Klebsiella pneumoniae MSH-2 0,2 0,2 0,025 0,1 10 Providencia rettgeri M 1771 0,8 0,2 0,025 0,2
Pseudomonas aeruginosa UI-18 0,4 1 ,6 0,05 0,4
Gram positive
Staphylococcus aureus H-228 0,05 0,006 0,05 0,025 15 S. aureus UC-7F 0,05 0,00^6 0,013 0,006
Streptococcus faecalis MSH-2 0,1 0,05 0,05 0,025 S. pneumoniae SV-1 0,2 0,2 0,05 0,025 S-pyogenes C-203 0,8 0,4 0,05 0,025 20
Tabel 3
Sammenligning af antibakteriel aktivitet in vivo
Esch. Strep. Staph.
25 coli vogel pyogenes C-203 aureus U-76 EDj-Q-mg/kg ED5Q-mg/kg ED5Q-mg/kg
Forb. PO_SC__PO_SC__PO_SC
2 >50 25 >100 >100 11 4 30 3 0,9 0,2 8 2 1 0,3 _4_4_1_2_0J3_0,6 0,1
DK 161889 B
11
Tabel 4
Minimal hæmningskoncentration (MIC) - yg/ml
Organisme_Forb. 4 Forb. 5 Forb.6 ^ Enterobacter cloacae HA2646 0f05 0,025
Escherichia coli Vogel 0,025 0,025 °τ°5
Klebsiella pneumoniae MGB-2 0,1 0,05 ®>05
Providencia rettgeri M1771 0,2 0,1 ^,1
Pseudomonas aeruginosa V1-18 0,4 0,2 °r2 10 Staphylococcus aureus H228 0,025 0,4 If6
Staphylococcus aureus VC76 0,006 0,1
Streptococcus faecalis MGH-2 0,025 0,4
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,025 0,8
Streptococcus pyogenes C-203 0,025 0,8 15
Det ses af tabellerne 1-4, at forbindelserne ifølge opfindelsen har stærkere antibakteriel virkning end sammenligningsforbindelserne, især overfor gram positive bakterier.
20 Det fremgår også, at amino- eller aminomethyl- substituenten på pyrrolidinylsubstituenten er nødvendig til opnåelse af den stærke antibakterielle virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen.
DK 161889 B
12
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan danne både farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller basesalte. Basesalte dannes med metaller eller aminer, såsom alkali- eller jordalkalimetaller eller organiske ami-5 ner. Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, calcium og lignende. Ligeledes omfattet er tunge metalsalte, såsom sølv, zink, cobalt og cerium. Sådanne tunge metalsalte er effektive ved behandling af forbrændinger, navnlig ved påføring på den angreb-10 ne overflade hos et forbrændingsoffer enten direkte eller i kombination med en fysiologisk acceptabel bærer, såsom en vanddispergerbar, hydrofil bærer. Eksempler på egnede aminer er Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprocain, cho-lin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglucamin og 15 procain.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte dannes med organiske og uorganiske syrer.
Eksempler på egnede syrer til saltdannelse er salt-, svovl-, phosphor-, eddike-, citron-, oxal-, ma-20 Ion-, salicyl-, æble-, glucon-, fumar-, rav-, ascorbin-, malein-, methansulfonsyre og lignende. Saltene dannes ved at bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrækkelig mængde af den ønskede syre til dannelse af et mono-, di-, osv. salt på konventionel måde. De frie 25 baseformer kan regenereres ved behandling af saltformen med en base. For eksempel kan der anvendes fortyndede opløsninger af vandig base. Fortyndede vandige natriumhydroxid-, kaliumcarbonat-, ammoniak- og natriumbicarbo-natopløsninger er egnede til dette formål. De frie base-30 former afviger noget fra deres respektive saltformer med hensyn til visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er iøvrigt ækvivalente med deres respektive frie baseformer, hvad angår formål i forbindelse med den foreliggende opfindel-35 se. Anvendelse af overskud af base, hvor R' er hydrogen, giver det tilsvarende basiske salt.
DK 161889 B
13
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge i ikke-solvatiserede såvel som solvatiserede former, omfattende hydratiserede former. I almindelighed er de solvatiserede former, inklusive hydratiserede former og lig-5 nende, ækvivalente med de ikke-solvatiserede former, hvad angår formålene i forbindelse med den foreliggende opfindelse.
Alkylgrupperne i forbindelse med den foreliggende opfindelse omfatter både lige og forgrenede carbonkæder 10 med fra ét til ca. tre carbonatomer, undtagen hvor der specielt er anført mere end tre carbonatomer. Repræsentative for sådanne grupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl og lignende.
Angivelsen halogen skal omfatte fluor, chlor, 15 brom og iod, med mindre andet er angivet.
Visse forbindelser ifølge opfindelsen kan foreligge i optisk aktive former. Den rene D-isomer, den rene L-isomer samt blandinger deraf, inklusive de racemi-ske blandinger, er omfattet af opfindelsen. Yderligere 20 asymmetriske carbonatomer kan foreligge i en substituent, såsom en alkylgruppe. Alle sådanne isomere samt blandinger deraf er omfattet af opfindelsen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles og anvendes i mange forskellige orale, parenterale og to-25 piske dosisformer. Det vil være klart for fagmanden, at de følgende dosisformer som aktiv komponent kan indeholde enten en forbindelse ifølge opfindelsen eller et tilsvarende farmaceutisk acceptabelt salt.
Til fremstilling af farmaceutiske kompositioner 30 ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen kan indifferente, farmaceutisk acceptable bærere være enten faste eller flydende. Præparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, oblatkapsler, suppositorier og salver. En fast bærer kan udgøres af ét 35 eller flere stoffer, der også kan fungere som fortyndingsmidler, smagsstoffer, opløselighedsfremmende midler,
DK 161889 B
14 smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tabletdisintegrationsmidler, og der kan også være tale om et indkapslende materiale. I pulvere er bæreren et findelt fast stof, der foreligger i blanding med den findel-5 te aktive forbindelse. I en tablet er den aktive forbindelse blandet med bærer med de nødvendige bindende egenskaber i passende forhold og komprimeret i ønsket form og størrelse. Pulvere og tabletter indeholder fortrinsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% af den aktive bestanddel.
10 Egnede faste bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstea-rat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tragacanth, methylcellulose, natriumcarboxyme-thylcellulose, en lavtsmeltende voksart, kakaosmør og lignende. Angivelsen "præparat" skal omfatte en komposi-15 tion af den aktive forbindelse med indkapslende materiale som bærer under tilvejebringelse af en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, der på denne måde foreligger i kombination med den aktive forbindelse. Tilsvarende er oblat-20 kapsler omfattet. Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste dosisformer egnede til oral indgift.
Flydende præparatformer omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som eksempel kan nævnes vand-25 eller vand/propylenglycol-opløsninger til parenteral injektion. Sådanne opløsninger fremstilles således, at de er acceptable for biologiske systemer (isotonicitet, pH, osv.). Flydende præparater kan også foreligge som vandig polyethylenglycolopløsning. Vandige opløsninger egnede 30 til oral anvendelse kan fremstilles ved at opløse den aktive komponent i vand og tilsætte egnede farvningsmidler, smagsstoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler, som ønsket. Vandige suspensioner egnet til oral anvendelse kan fremstilles ved at dispergere den findelte aktive 35 komponent i vand med viskost materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummiarter, harpikser, methylcellulose,
DK 161889 B
15 natriumcarboxymethylcellulose og andre velkendte suspenderingsmidler .
Salvepræparater indeholder tunge metalsalte af forbindelserne ifølge opfindelsen sammen med en fysiolo-5 gisk acceptabel bærer. Bæreren er passende en konventionel vand-dispergerbar hydrofil eller olie-i-vand-bærer, navnlig en konventionel halvblød eller creme-lignende vand-dispergerbar eller vandopløselig, olie-i-vand-emul-sion, der kan påføres på en angrebet brandsårsoverflade 10 eller inficeret overflade med et minimum af gene. Egnede kompositioner kan fremstilles ved blot at inkorporere eller homogent blande findelte forbindelser med den hydrofile bærer eller base eller salve.
Det farmaceutiske præparat foreligger fortrins-15 vis i enhedsdosisform. I en sådan form er præparatet opdelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, hvor emballagen indeholder separate præparatmængder, f.eks. emballerede tabletter, kapsler, pul-20 vere i medicinflasker eller ampuller og salver i tuber eller krukker. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, oblatkapsel, tablet, gel eller creme i sig selv, eller den kan være et passende antal af enhver af disse emballerede former.
25 Mængden af aktiv forbindelse i en præparat-enheds dosis kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 100 mg alt efter den særlige anvendelse og styrken af den aktive bestanddel.
Ved terapeutisk anvendelse som midler til behand-30 ling af bakterieinfektioner bliver de forbindelser, der anvendes til den omhandlede farmaceutiske fremgangsmåde, anvendt i en indledende dosis på fra ca. 3 mg til ca. 40 mg pr. kg dagligt. Et dagligt dosisområde på fra ca. 6 mg til ca. 14 mg pr. kg foretrækkes. Doserne kan imidler-35 tid varieres alt efter patientens krav, alvoren af den tilstand, der behandles, og den anvendte forbindelse.
DK 161889 B
16
Fastlæggelse af den rette dosis i en bestemt situation ligger inden for fagmandens kunnen. I almindelighed indledes behandling med mindre doser, der er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter hæves dosen med 5 små stigninger, indtil den optimale effekt under de foreliggende betingelser er nået. Det kan være hensigtsmæssigt at opdele den totale daglige dosis og indgive den i portioner i dagens løb.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende 10 eksempler:
Eksempel 1 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-15 difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
En blanding af 1,00 g (3,53 mmol) 1-cyclopropyl- 6.7.8- trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 10 ml acetonitril, 0,54 g (3,5 mmol) l,8-diazobicyclo[5.
4.0] undec-7-en og 0,37 g (3,7 mmol) 3-pyrrolidinmethan-20 amin blev tilbagesvalet 1 time og derefter omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev derefter filtreret, og bundfaldet blev vasket med ethyl-ether, indtil det var tørt, hvorved vandtes 1,21 g (94,5%) af titelforbindelsen, smp. 232-235°C.
25
Eksempel 2 l-Cyclopropyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-30 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
En blanding af 1,00 g (3,53 mmol) 1-cyclopropyl- 6.7.8- trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 10 ml acetonitril, 0,54 g (3,5 mmol) 1,8-diazobicyclo[5.
4.0] undec-7-en og 0,48 g (3,7 mmol) N-ethyl-3-pyrrolidin-. 35 methanamin blev tilbagesvalet én time og derefter omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev
DK 161889 B
17 derefter filtreret, og bundfaldet blev vasket med ethyl-ether indtil tørhed, hvorved vandtes 1,22 g (88,4%) af titelforbindelsen, smp. 256-258°C.
5
Eksempel 3 7-[3-Amino-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor- 1.4- dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 10 7-[3-t-Butoxycarbonylamino-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6 ,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarb-oxylsyre
En suspension af 49,5 g (0,175 mol) 1-cyclopropyl- 1.4- dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluorquinolin-3-carboxylsyre, 15 37,3 g (0,2 mol) 1,1-dimethylethyl-(3-pyrrolidinyl)carb- amat og 40,4 g (0,4 mol) triethylamin i 1,5 liter aceto-nitril blev tilbagesvalet i tre timer. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med acetonitril og derefter ethyl-ether og tørret i vakuum, hvorved vandtes 75,0 g af ti-20 telforbindelsen, smp. 239-240°C.
7-[3-Amino-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor- 1.4- dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
En opløsning af 1,4 g (3,1 mmol) 7-[3-t-butoxy-carbonylamino-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-25 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i 25 ml triflu-oreddikesyre blev omrørt ved stuetemperatur indtil endt luftartudvikling. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i IN natriumhydroxid. Opløsningen blev fortyndet til 100 ml med vand og syrnet 30 til pH 5,5 med 6N saltsyre. Bundfaldet blev frafiltreret og vasket med vand, ethanol og ethylether. Resten blev tørret i vakuum, hvorved vandtes 1,05 g (97%) af titelforbindelsen, smp. 290-292°C.
7-[3-Amino-l-pyrrolidinyl3-l-cyclopropyl-6,8-difluor-35 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-hydrochlorid
En suspension af 72,4 g (0,16 mol) 7-[3-t-butoxy- t 18
DK 161889 B
carbonylamino-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 375 ml 6M saltsyre og 750 ml iseddikesyre blev opvarmet ved 60°C i fire timer, og den resulterende opløsning blev omrørt ved 5 stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen blev med henblik på klaring filtreret gennem en fiberglaspude, og filtratet blev inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev tritureret med 600 ml ethanol:ether (1:1), det faste stof blev frafiltreret og vasket med ethanol: ether 10 (1:1) og ether og tørret i vakuum, hvorved vandtes 63,8 g (98%) af titelforbindelsen, smp. 313-315°C.
Eksempel 4 15 l-Cyclopropyl-7-[3-[(methylamino)methyl3-1-pyrrolidi-nyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre Til 0,80 g (2,8 mmol) l-cyclopropyl-6,7,8-triflu-or-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i 10 ml ace-20 tonitril og 0,43 g (2,8 mmol) 1,8-diazobicyclo[5»4.0]un-dec-7-en blev der sat 0,35 g (3,1 mmol) N-methyl-3-pyr-rolidinmethanamin. Blandingen blev tilbagesvalet i én time og omrørt natten over. De faste stoffer blev frafiltreret og vasket med acetonitril:ether (1:6), hvorved 25 vandtes 0,81 g af titelforbindelsen, smp. 265-267°C.
Eksempel 5 30 l-Cyclopropyl-7-[3-(ethylamino)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
Til 0,80 g (2,8 mmol) l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i 10 ml acetonitril og 0,43 g (2,8 mmol) 1,8-diazobicyclo[5.4 5.0]un-35 dec-7-en blev der sat 0,35 g (3,1 mmol) N-ethyl-3-amino-pyrrolidin. Blandingen blev tilbagesvalet i én time og
DK 161889 B
19 omrørt natten over. De faste stoffer blev frafiltreret og vasket med ether:acetonitril (6:1), hvorved vandtes 0,81 g af titelforbindelsen, smp. 236-238°C.
5
Eksempel 6 l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[3-[[(1-methyl-ethyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-quinolin-10 carboxylsyre
En suspension af 1,1 g (3,9 mmol) l-cyclopropyl- 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 1,4 g (10 mmol) N-(2-propyl)-3-pyrrolidinmethanamin og 50 ml acetonitril blev tilbagesvalet i 2 timer. Bund-15 faldet blev frafiltreret, vasket med acetonitril og derefter ether og tørret i vakuum, hvorved vandtes 1,4 g af titelforbindelsen, smp. 218-221°C.
20 Fremstilling af udgangsmaterialer
Eksempel A
N-Methyl-3-pyrrolidinmethanamin 25 N-Methyl-5-oxo-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxamid En blanding af 100 g (0,43 mol) methyl-5-oxo-l-(phenylmethyl)-pyrrolidincarboxylat [J. Org. Chem., 26, 1519 (1961)], 500 ml methanol og 100 g (3,2 mol) methyl-amin blev opvarmet ved 100°C i en trykreaktor i 16 ti-30 mer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og ammoniak og methanol blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsre-sten blev optaget i dichlormethan og vasket med 3 x 100 ml IN natriumhydroxid. Det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet 35 ved reduceret tryk, hvorved vandtes 88,3 g N-methyl-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxamid som et hvidt fast stof, smp. 82,5-83,0°C.
DK 161889 B
20
Analyse:
Beregnet: C: 67,22 H: 6,94 N: 12,06
Fundet: 66,98 6,69 12,02
Dette materiale anvendtes i det næste trin.
5 N-Methyl-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinmethanamin
Til en suspension af 37,40 g (1,00 mol) lithium-aluminiumhydrid i 1000 ml tetrahydrofuran blev der dråbe-vis under nitrogen sat en opløsning af 88,3 g (0,380 mol) 10 N-methyl-5-oxo-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxamid i tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev derefter til-bagesvalet natten over. Reaktionsbeholderen blev afkølet i et isbad, og der blev tilsat 37,4 ml vand, 37,4 ml 15% natriumhydroxid og 112,2 ml vand. De udfældede faste 15 stoffer blev frafiltreret og vasket med varm ethanol. De samlede filtrater blev koncentreret, derefter opløst i dichlormethan, filtreret og tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fordampet ved reduceret tryk, hvorved vandtes 68,68 g N-methyl-1-(phenylmethyl)-3-pyr-20 rolidinmethanamin som en olie. Dette materiale anvendtes uden yderligere rensning i næste trin.
N-Methy1-3-pyrrolidinmethanamin
En blanding af 67,28 g (0,32 mol) N-methyl-1-(phe-25 nylmethyl)-3-pyrrolidinmethanamin, 3 g 20% palladium-på-kul og 600 ml methanol blev rystet i en hydrogenatmosfæ-re i ved ca. 4,5 x 10 Pa og ved stuetemperatur i 18 timer. Yderligere 3 g 20% palladium-på-kul blev tilsat, og hydrogeneringen blev fortsat i 6,5 timer. Yderligere 3,0 30 g 20% palladium-på-kul blev tilsat, og hydrogeneringen blev fortsat i yderligere 4,5 timer. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev destilleret i vakuum (72-76°C, 10,5 mm Hg), hvorved vandtes 8,32 g N-methyl-3-35 pyrrolidinmethanamin.
DK 161889 B
21
Eksempel B
N-Ethy1-3-pyrrolidinmethanamin N-Ethyl-5-oxo-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxamld 5 En blanding af 200 g (0,86 mol) methyl-5-oxo-l- (phenylmethyl)-pyrrolidincarboxylat [J. Org. Chem., 26, 1519 (1961)], 1000 ml methanol og 200 g (4,4 mol) ethyl-amin blev opvarmet ved 100°C i en trykreaktor i 17,2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og overskud af 10 ethylamin og methanol blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev optaget i dichlormethan og vasket med 3 x 150 ml IN natriumhydroxid. Det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved vandtes 15 104,6 g N-ethyl-5-oxo-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarb-oxamid som et hvidt fast stof, smp. 97-99°C.
Dette materiale anvendtes i det næste trin.
N-Ethyl-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinmethanamin 20 Til en suspension af 108,68 g (2,860 mol) lithium- aluminiumhydrid i 800 ml tetrahydrofuran blev der dråbevis under nitrogen sat en opløsning af 194,5 g (0,790 mol) N-ethyl-5-oxo-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbox-amid i 600 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev 25 derefter tilbagesvalet i 4 timer. Reaktionsbeholderen blev afkølet i et isbad, og der blev tilsat 108 ml vand, 108 ml 15% natriumhydroxid og 324 ml vand. De udfældede faste stoffer blev frafiltreret og vasket med varm ethanol. De samlede filtrater blev koncentreret, derefter 30 opløst i dichlormethan, filtreret og tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fordampet ved reduceret tryk, hvorved vandtes 151,9 g N-ethyl-1-(phenylmethyl) -3-pyrrolidinmethanamin som en olie.
Dette materiale anvendtes uden yderligere rens-35 ning i det næste trin.
f 22
DK 161889 B
N-Ethyl-3-pyrrolidinmethanamin
En blanding af 151,65 g (0,695 mol) N-ethyl-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinmethanamin, 5 g 20% palladium-på-kul og 1100 ml ethanol blev rystet i en hydrogenatmos- 5 5 fære ved ca. 4,5 x 10 Pa og ved stuetemperatur i 21,6 timer. Yderligere 5 g 20% palladium-på-kul blev tilsat, og hydrogeneringen blev fortsat i 24 timer. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev destilleret i va-10 kuum (88-91°C , 11,5 mm Hg), hvorved vandtes 66,0 g N-ethy1-3-pyrrolidinmethanamin.
Eksempel C 15 N-(2-Propyl)-3-pyrrolidinmethanamin 5-Oxo-l-(phenylmethyl)-N-(2-propyl)-3-pyrrolidin- carboxamid
Til en opløsning af 16,4 g (75,0 mmol) 5-oxo-l-20 (phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylsyre i 150 ml acetoni-tril blev der sat 13,8 g (85,0 mmol) 1,1'-carbonyldiimi-dazol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 60°C i én time, afkølet til stuetemperatur og behandlet med 5,0 g (85 mmol) isopropylamin. Reaktionsblandingen blev omrørt 25 ved stuetemperatur i 18 timer, opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem chloroform og vand. Det organiske lag blev vasket med vand og IN saltsyre, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 18,6 g 5-oxo-l-(phenyl-30 methyl)-N-(2-propyl)-3-pyrrolidincarboxamid, smp. 122-124°C.
1-(Phenylmethyl)-N-(2-propyl)-3-pyrrolidinmethanamin
Til en suspension af 8,2 g (0,2 mol) lithiumalumi-35 niumhydrid i 150 ml tør tetrahydrofuran blev der portionsvis sat 18,3 g (70,0 mmol) fast 5-oxo-l-(phenylmethyl)-N -(2-propyl)-3-pyrrolidincarboxamid. Efter endt tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur i 18
DK 161889 B
23 timer og derefter tilbagesvalet i to timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev blandingen behandlet dråbevis successivt med 8 ml vand, 8 ml 15% vandigt natriumhydroxid og 24 ml vand, idet den sidste tilsætning blev ti-5 treret for at frembringe et granulært bundfald. Det faste stof blev frafiltreret og vasket med tetrahydrofuran, og filtratet blev inddampet i vakuum, hvorved vandtes 15,6 g 1-(phenylmethyl)-N-(2-propyl)-3-pyrrolidinmethan-amin som en tung sirup.
10 Dette materiale anvendtes uden yderligere rens ning i det næste trin.
N-(2-Propyl)-3-pyrrolldinmethanamln
En blanding af 13,4 g (58,0 mmol) 1-phenylmethyl-15 N-(2-propyl)-3-pyrrolidinmethanamin, 1,0 g 20% palladium-på-kul og 130 ml methanol blev rystet i en hydrogenatmos- 5 fære ved ca. 4,5 x 10 Pa og stuetemperatur i 24 timer. Katalysatoren blev frafiltreret gennem Celite, og filtratet blev koncentreret og destilleret i vakuum, hvorved 20 vandtes 6,3 g N-(2-propyl)-3-pyrrolidinmethanamin, smp. 58-60°C/3,5 mm.
Eksempel D 25 l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-lincarboxylsyre 2.3.4.5- Tetrafluor-ft-oxo-benzenpropionsyre-ethylester Til 30,0 g (155 mmol) 2,3,4,5-tetrafluorbenzoe- 30 syre i 75 ml dichlormethan blev der sat 14,8 ml (1,1 ækvivalenter) oxalylchlorid. Blandingen blev derefter behandlet med tre dråber tørt Ν,Ν-dimethylformamid, og den kraftigt reagerende reaktionsblanding blev omrørt natten over. Blandingen blev derefter koncentreret til en olie, 35 optaget i toluen og igen koncentreret, hvorved vandtes 2.3.4.5- tetrafluorbenzoylchlorid, der anvendtes i det næste trin.
I <
DK 161889B
24 «
Til 40,92 g (310 mmol) malonsyre-halvethylester i 700 ml tør tetrahydrofuran ved -35°C blev der sat en strøm af n-butyllithium, indtil der var leveret ét ækvivalent. Blandingen holdtes ved fra -15 til -30°C under 5 tilsætningen og blev derefter opvarmet til -5°C og behandlet med 10 mg bipyridyl. Resten af n-butyllithium blev tilsat ved denne temperatur, indtil indikatoren blev lyserød. Der blev tilsat ialt 282 ml 2,2N n-butyllithium. Blandingen blev derefter igen afkølet til -78°C, og der 10 blev tilsat en opløsning af 2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl-chlorid i 100 ml tør tetrahydrofuran, idet temperaturen holdtes konstant. Reaktionsblandingen blev omrørt i 45 minutter efter syrechloridtilsætningen. Den blev opvarmet til -35°C og hældt i 155 ml 2N saltsyre. Til denne 15 blanding blev der sat én liter vand og 1,5 liter dichlor-methan. Den vandige fase blev fraskilt og ekstraheret med yderligere 1,5 liter dichlormethan. De samlede organiske faser blev vasket med natriumbicarbonat og derefter IN saltsyre. Dichlormethanen blev tørret (magnesi-20 umsulfat) og koncentreret til et fast stof, der blev tri-tureret med kold pentan, hvorved vandtes 37,8 g 2,3,4,5-tetrafluor-ft-oxo-benzenpropionsyre-ethylester, smp. 63-65°C.
25 l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolincarboxylsyre
Til 17,6 g (66,6 mmol) 2,3,4,5-tetrafluor-3-oxo-benzenpropionsyre blev der sat 14,6 g ('vi l,5 ækvivalenter) triethylorthoformiat og 16,19 g (2,38 ækvivalenter) 30 eddikesyreanhydrid. Blandingen blev tilbagesvalet i to timer ved 120°C og blev derefter afkølet til 80°C og koncentreret i vakuum. Blandingen blev fortyndet med t-bu-tanol, afkølet til 10°C, og der blev tilsat 3,8 g (1,05 ækvivalenter) cyclopropylamin i 120 ml t-butanol. Blan-35 dingen blev omrørt ved 20°C i 30 minutter og derefter opvarmet til 50°C natten over. Ved denne temperatur blev der tilsat 7,5 g kalium-t-butoxid i 50 ml t-butanol, og blandingen blev omrørt i fire timer. Den blev filtreret,
DK 161889 B
25 og de faste stoffer blev opløst i 250 ml varm eddikesyre, og der blev portionsvis i løbet af fire timer ved 100°C tilsat 200 ml 3N saltsyre. Blandingen blev afkølet, og de faste stoffer blev indsamlet, hvorved vandtes 15,44 g 5 (82%) l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 226-228°C.
Eksempel E
10 (S)-N-Ethyl-3-pyrrolidinmethanamin-dihydrochlorid [3R-(R*,R*)]- og [3S-(R*,S*)]-5-Oxo-l-(1-phenylethyl)- 3-pyrrolidincarboxylsyre
En blanding af 13,10 g (0,1 mol) itaconsyre og 15 12,12 g (0,1 mol) R(+)-α-methylbenzylamin i 100 ml xylen blev tilbagesvalet natten over, afkølet til stuetemperatur og filtreret, hvorved vandtes 14,76 g (63%) farveløse krystaller af titelforbindelsen som en blanding af diastereomere, [α]β +113,6° (c = 1,16, ethanol).
20 Analyse:
Beregnet: C: 66,93 H: 6,48 N: 6,00
Fundet: 67,30 6,24 5,92 [3R- (R**,R*) ] - og [3S-(R^,S*) ]-Methyl-5-oxo-l-(1-phenyl-25 ethyl)-3-pyrrolidincarboxylat
En opløsning af 126,6 g (0,543 mol) [3R-(R*,R*)]-og [3S- (R5*, S**) ] -5-oxo-l- (1-phenylethyl) -3-pyrrolidincarb-oxylsyre og 0,50 g p-toluensulfonsyre i 1300 ml methanol blev tilbagesvalet natten over. Opløsningsmidlet blev 30 fordampet i vakuum, og inddampningsresten blev optaget i dichlormethan, vasket med 3 x 300 ml IN NaOH-opløsning, tørret (MgSO^) og inddampet, hvorved vandtes 131,7 g af en blanding af diastereomere estre. Chromatografi på en søjle af silicagel med ethylacetat/pentan (3:2) gav 74,9 35 g (56%) af [3R-(R*,R*)]-methyl-5-oxo-l-(1-phenylethyl)-3-pyrrolidincarboxylat som en væske, [a]D +84,1° (c = 1,06, methanol).
DK 161889 B
26
• I
I Λ
Analyse: C14H17N03
Beregnet: C: 68,00 Η: 6,93 Ν: 5,66
Fundet: 67,74 7,27 5,48
Inddampningsresten af senere fraktioner gav 38,3 g 5 (29%) [3S-(Rs,S*)]-methyl-5-oxo-l-(1-phenylethyl)-3-pyr- rolidincarboxylsyre som farveløse krystaller, smp. 69-71°C, [α]β +116,2° (c = 1,03, methanol).
Analyse: C14H17N03
Beregnet: C: 68,00 H: 6,93 N: 5,66 10 Fundet: 66,69 6,94 5,34 [3R- (Ι^,Κ3*) 3 -1- (1-Phenylethyl) -3-pyrrolidinmethanol
En opløsning af 10,0 g (40,5 mmol) [3R-(RM‘,R*)]-methyl-5-oxo-l-(1-phenylethyl)-3-pyrrolidincarboxylat i 15 75 ml tør tetrahydrofuran blev dråbevis sat til en blanding af 6,50 g (171 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev tilbagesvalet natten over, fortyndet med 50 ml tetrahydrofuran og behandlet dråbevis med 6,5 ml vand, 6,5 ml 15% natriumhydroxid og 20 19,5 ml vand. De faste stoffer blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet til en sirup, der blev opløst i dichlormethan, tørret (MgSO^) og igen inddampet, hvorved vandtes 8,06 g krystallinsk råprodukt. Omkrystallisation af hexan gav 7,25 g (87%) af titelforbindelsen, smp. 86-25 88°C, [a]D +51,3° (c = 1,06, methanol).
Analyse: C13H19NO
Beregnet: C: 76,06 H: 9,33 N: 6,82
Fundet: 76,38 9,63 7,05 30 [3R- (R^R**) 3 -3-Chlormethyl-l- (1-phenylethyl) -pyrrolidin En opløsning af 0,50 g (2,44 mmol) [3R- (R^R55) ] -1-(1-phenylethyl)-3-pyrrolidinmethanol i 5 ml 1,2-di-chlorethan blev behandlet med 2 ml thionylchlorid, tilbagesvalet i to timer, inddampet og krystalliseret ved tri-35 turering med ether, hvorved vandtes 0,64 g (100%) af titelforbindelsen som hydrochloridet, smp. 140-146°C, [α]β +27,8° (c = 1,07, methanol).
DK 161889 B
27
Analyse: C13H19C12N
Beregnet: C: 60,00 H: 7,36 N: 5,38 Cl: 27,25
Fundet: 59,75 7,09 5,25 26,94 5 [3S- (R^S'**) ] -N-Ethyl-1- (1-phenylethyl) -3-pyrrol id in-methanamin
En opløsning af 4,0 g (15,4 mmol) [3R-(R*,R*)]-3-(chlormethyl)-1-(1-phenylethyl)pyrrolidin i 60 ml 70% ethylamin blev opvarmet i trykflaske på dampbad natten 10 over. Blandingen blev afkølet, filtreret og inddampet til en tyk sirup, der blev behandlet med 50 ml 2N natriumhydroxid og ekstraheret med 3 x 30 ml dichlormethan. De samlede organiske lag blev tørret (MgSO^) og inddampet, hvorved vandtes 3,49 g (98%) af titelforbindelsen som 15 en sirup, [a]D +45,6° (c = 1,04, methanol).
Analyse:
Beregnet: C: 77,53 H: 10,41 N: 12,06
Fundet: 77,14 10,23 11,91 20 (S) -N-E'thyl-3-pyrrolidinmethanamin-dihydrochlorid
En opløsning af 5,97 g (25,7 mmol) [3S~ (R^S*) ] -N-ethyl-1-(1-phenylethyl)-3-pyrrolidinmethanamin i 100 ml methanol med 0,6 g 20% Pd/C-katalysator blev hydrogeneret ved 50 psi i 23 timer. Mere katalysator (0,6 g) 25 blev tilsat, og reaktionen blev fortsat i yderligere 23 timer. Efter filtrering og fordampning af opløsningsmidlet blev produktet destilleret, hvorved vandtes 2,05 g (62%) af titelforbindelsen som den frie base, kp. 74°C (8 mm Hg). En prøve (0,25 g) opløst i 10 ml ether blev 30 behandlet med 1 ml 6N hydrogenchlorid i 2-propanol, hvorved vandtes 0,29 g af amin-dihydrochloridet efter to krystallisationer af ethanol, smp. 184,5-185,5°C, [a]D +5,4° (c = 0,85, 0,1N NaOH).

Claims (1)

  1. 2. Farmaceutisk komposition, kendetegnet ved, at den indeholder en antibaktielt effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en far- 30 maceutisk acceptabel bærer.
DK068785A 1984-02-17 1985-02-14 7-substituerede 1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyreforbindelser og farmaceutiske kompositioner indeholdende disse DK161889C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58115784A 1984-02-17 1984-02-17
US58115784 1984-02-17
US69282085 1985-01-23
US06/692,820 US4665079A (en) 1984-02-17 1985-01-23 Antibacterial agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK68785D0 DK68785D0 (da) 1985-02-14
DK68785A DK68785A (da) 1985-08-18
DK161889B true DK161889B (da) 1991-08-26
DK161889C DK161889C (da) 1992-02-03

Family

ID=27078238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK068785A DK161889C (da) 1984-02-17 1985-02-14 7-substituerede 1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyreforbindelser og farmaceutiske kompositioner indeholdende disse

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4665079A (da)
EP (1) EP0153163B1 (da)
JP (2) JPH0755945B2 (da)
KR (1) KR900004995B1 (da)
AU (1) AU568004B2 (da)
CA (1) CA1289956C (da)
DE (1) DE3574972D1 (da)
DK (1) DK161889C (da)
ES (1) ES8705422A1 (da)
FI (1) FI83312C (da)
GR (1) GR850396B (da)
HU (1) HUT37149A (da)
IE (1) IE58098B1 (da)
NO (1) NO161370C (da)
NZ (1) NZ211137A (da)
OA (1) OA08300A (da)
PH (1) PH20942A (da)
PT (1) PT79971B (da)
ZA (1) ZA85854B (da)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0160578B1 (en) * 1984-02-17 1989-11-23 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. 1,8-naphthyridine derivatives
DE3426483A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US5097032A (en) * 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
IN162769B (da) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
AU576272B2 (en) * 1984-11-13 1988-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolone carboxylic acid derivates
JPH0670032B2 (ja) * 1984-11-22 1994-09-07 大日本製薬株式会社 アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
AU576657B2 (en) * 1985-01-23 1988-09-01 Toyama Chemical Co. Ltd. Naphthyridine and pyridine derivatives
AU577473B2 (en) * 1985-01-30 1988-09-22 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivative
AU578793B2 (en) * 1985-02-15 1988-11-03 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof
AU5427286A (en) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IL79189A (en) * 1985-06-26 1990-07-12 Daiichi Seiyaku Co Quinoline and/or naphthyridine-4-oxo-3-carboxylic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPS6236377A (ja) * 1985-07-03 1987-02-17 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
IN166416B (da) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
JPH0637489B2 (ja) * 1985-09-21 1994-05-18 杏林製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPH0615526B2 (ja) * 1985-09-27 1994-03-02 大日本製薬株式会社 ３―アミノメチルピロリジン誘導体およびその塩
JPS62108878A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
DE3543513A1 (de) * 1985-12-10 1987-06-11 Bayer Ag Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JPH0633256B2 (ja) * 1985-12-20 1994-05-02 大塚製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
JPS62228063A (ja) * 1985-12-27 1987-10-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JP2598737B2 (ja) * 1986-01-21 1997-04-09 杏林製薬 株式会社 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
US4954507A (en) * 1986-10-08 1990-09-04 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
NZ222047A (en) * 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4803205A (en) * 1987-08-07 1989-02-07 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US4929613A (en) * 1987-08-26 1990-05-29 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use
JPH02138278A (ja) * 1987-10-12 1990-05-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd キノロンカルボン酸化合物
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
US5039683A (en) * 1987-10-26 1991-08-13 Pfizer Inc. Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
US5104868A (en) * 1988-06-21 1992-04-14 Pfizer Inc. Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5039682A (en) * 1988-06-21 1991-08-13 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5103040A (en) * 1988-06-21 1992-04-07 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US4945160A (en) * 1988-11-22 1990-07-31 Warner-Lambert Company Preparation of certain 7-substituted quinolones
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
CA2012681A1 (en) * 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5072001A (en) * 1990-11-30 1991-12-10 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted 3-pyrraidine acetic acid derivatives useful as intermediates
US5258528A (en) * 1990-11-30 1993-11-02 Warner-Lambert Company Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group
US5364861A (en) * 1990-11-30 1994-11-15 Warner-Lambert Company Optical isomers of 7-[3-(1,1-dialkylmethyl-1-amino-1-pyrrolidinyl]-quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
US5157128A (en) * 1990-11-30 1992-10-20 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted α,α-dialkyl-pyrrolidine-3-methamines useful as intermediates
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
FR2673426B1 (fr) * 1991-03-01 1993-07-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant.
WO1993013101A1 (fr) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridonecarboxylate, son utilisation pharmaceutique et compose spiro
FR2690161B1 (fr) * 1992-04-16 1995-06-30 Esteve Labor Dr Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienne.
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
TW252107B (da) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
JPH072783A (ja) * 1993-11-26 1995-01-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
CN1183778A (zh) * 1995-01-24 1998-06-03 北陆制药株式会社 喹啉羧酸衍生物
JP2716952B2 (ja) * 1995-09-08 1998-02-18 三共株式会社 ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JPH08208617A (ja) * 1995-11-02 1996-08-13 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
US5929086A (en) * 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
US6387928B1 (en) * 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
ATE423776T1 (de) 1997-09-15 2009-03-15 Procter & Gamble Antimikrobielle chinolone, ihre zusammensetzungen und ihre verwendungen
EP1652839A3 (en) * 1999-10-28 2006-07-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
AR030537A1 (es) * 1999-11-05 2003-08-27 Abbott Lab Acidos quinolincarboxilicos y naftiridincarboxilico antibacterianos
JP2003516988A (ja) 1999-12-14 2003-05-20 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ヘテロアリール−ジアザビシクロアルカン類
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6878713B2 (en) * 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
WO2002087589A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine for inhibiting drug elimination pump
US6777420B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-17 Microbiotix, Inc. Heterocyclic antibacterial compounds
US6664267B1 (en) * 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
BR0312414A (pt) * 2002-07-05 2005-05-10 Targacept Inc Compostos de n-aril diazaespirociclico e métodos para a preparação e uso dos mesmos
EP1660495B1 (en) 2003-09-04 2007-07-11 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
SI1666477T1 (sl) * 2003-09-10 2013-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derivati 7-(4-substituiran 3-ciklopropilaminometil-1-pirolidinil) kinolonkarboksilne kisline
CA2618370A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
BRPI0709220A2 (pt) * 2006-03-28 2011-07-12 Procter & Gamble processo de acoplamento para preparo de intermediários de quinolona
WO2007110836A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
PT2001862E (pt) * 2006-03-28 2011-07-20 Warner Chilcott Co Llc Sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3- amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro- 8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
US8222407B2 (en) * 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
FR2916446B1 (fr) 2007-05-24 2009-08-21 Biocodex Sa Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
WO2013168642A1 (ja) * 2012-05-08 2013-11-14 石原産業株式会社 置換安息香酸化合物の製造方法
CN103626687B (zh) * 2013-12-06 2015-12-02 江苏弘和药物研发有限公司 一种(3r)-1-[(r)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963736A (en) * 1970-01-28 1976-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
JPS57145862A (en) * 1981-03-06 1982-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative
JPS58164271A (ja) * 1982-03-25 1983-09-29 Nec Corp Ｍｉｓ型圧力センサ
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS6028978A (ja) * 1983-07-27 1985-02-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
JPS60260577A (ja) * 1984-06-06 1985-12-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS6089480A (ja) * 1983-10-21 1985-05-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPS60197686A (ja) * 1984-03-19 1985-10-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
JPS6172753A (ja) * 1984-09-18 1986-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルケトン誘導体
IN162769B (da) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
JP2874664B2 (ja) * 1996-09-18 1999-03-24 日本電気株式会社 ページプリンタ

Also Published As

Publication number Publication date
US4665079A (en) 1987-05-12
KR850006416A (ko) 1985-10-05
FI850631A0 (fi) 1985-02-15
CA1289956C (en) 1991-10-01
EP0153163A3 (en) 1986-01-29
GR850396B (da) 1985-06-14
IE58098B1 (en) 1993-06-30
JPH0755945B2 (ja) 1995-06-14
EP0153163B1 (en) 1989-12-27
AU3861885A (en) 1985-08-22
JPS60214773A (ja) 1985-10-28
PT79971B (en) 1987-02-02
FI83312C (fi) 1991-06-25
DE3574972D1 (de) 1990-02-01
KR900004995B1 (ko) 1990-07-16
DK68785D0 (da) 1985-02-14
EP0153163A2 (en) 1985-08-28
HUT37149A (en) 1985-11-28
OA08300A (en) 1987-10-30
IE850255L (en) 1985-08-17
JP2604124B2 (ja) 1997-04-30
NZ211137A (en) 1988-08-30
FI850631L (fi) 1985-08-18
DK161889C (da) 1992-02-03
JPH07173160A (ja) 1995-07-11
AU568004B2 (en) 1987-12-10
NO850614L (no) 1985-08-19
NO161370C (no) 1989-08-09
PH20942A (en) 1987-06-05
ZA85854B (en) 1986-09-24
ES540441A0 (es) 1987-05-01
FI83312B (fi) 1991-03-15
ES8705422A1 (es) 1987-05-01
NO161370B (no) 1989-05-02
PT79971A (en) 1985-03-01
DK68785A (da) 1985-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161889B (da) 7-substituerede 1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyreforbindelser og farmaceutiske kompositioner indeholdende disse
US4920120A (en) Antibacterial agents
DK171098B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle 1-cyclopropryl-8-chlor- eller 1-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner
DK170404B1 (da) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler
EP0265230B1 (en) Substituted-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids, derivatives thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and processes for producing the compounds
US4638067A (en) Antibacterial agents
KR900003495B1 (ko) 항균성 카복실 산류
US5281612A (en) Naphthyridine antibacterial agents
US4771055A (en) 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
US4777175A (en) Antibacterial agents
KR890005199B1 (ko) 트리플루오로 퀴놀린-3-카복실산
US4771054A (en) Antibacterial agents
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
US5585491A (en) Antibacterial agents
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
PH26729A (en) Benzoxazines useful as antibacterial preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
NZ221955A (en) Naphthyridine-, quinoline- and benzoxaline-carboxylic acids and antibacterial compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired