CN103626687B - 一种(3r)-1-[(r)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法 - Google Patents

一种(3r)-1-[(r)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法，包括将氢化铝锂与(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷混合反应得到(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷，所述反应是在四氢呋喃溶剂中进行，且氢化铝锂与(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷的摩尔比为（1～1.5）：1，反应温度为25～65℃，反应时间为15～24小时。在本发明的条件下，反应产物(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的收率可高达87～98%，节省了原料成本。

Description

一种(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法
技术领域
本发明医药中间体合成领域，具体涉及一种(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法。
背景技术
(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷是重要的医药中间体，专利文献WO2011/019090A1公开了一种合成(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的方法，其合成路线如下：
。
在步骤（2）中，其用氢化铝锂在环戊基甲基醚溶剂中将(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷还原成(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷，氢化铝锂与(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷的摩尔比达2.1：1，然而，反应产物的粗得率也只能达到57%，且成本高。
发明内容
本发明的目的是对上述方法进行改进，以提高(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的收率，降低成本。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法，包括将氢化铝锂与(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷混合反应得到(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷，其特点在于，所述反应是在四氢呋喃溶剂中进行，且氢化铝锂与(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷的摩尔比为（1～1.5）：1，反应温度为25～65℃，反应时间为15～24小时。
进一步，所述氢化铝锂与(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷的摩尔比为1.25：1，反应温度为65℃，反应时间为20小时。
反应液中，(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷的浓度一般可控制在0.05～0.1mol/L。优选地为0.07～0.08mol/L。
有益效果：本发明对现有氢化铝锂与(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷反应条件进行改进，在本发明的条件下，即使经过纯化后，反应产物(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的收率也能高达87～98%，远高于现有的57%的收率，而氢化铝锂的当量也只需控制在1～1.5eq，也远低于现有的2.1eq，节约了原料成本。
附图说明
图1为实施例1所得（3R）-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的HNMR图谱。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明做进一步详细说明。
实施例1
合成过程如下：
。
R-(+)-苯乙胺(30.0g，0.25mol,1.0eq)和衣康酸二甲酯(40g，0.25mol,1eq)混合，145℃下回流4h，反应结束后，柱层析分离(依次用体积比为30:1:1、20:1:1和5:1:1的石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷混合液洗脱)，得(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷(化合物2)20g，收率32%。
将800mL四氢呋喃（THF）降温至0℃时，慢慢加入氢化铝锂(3.8g，0.1mol,1.25eq),待全部溶解后，慢慢滴入(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷(20g，0.08mol,1eq)的THF(200mL)溶液，0℃下搅拌10min后升温至65℃回流20h，停止反应，在0℃下滴加2mol/LNaOH水溶液，滤掉白色沉淀物，用1200mLTHF洗涤白色沉淀物，合并有机相，蒸除THF，加入1500mL水，用4L二氯甲烷（DCM）萃取。蒸除有机溶剂，得浅黄色油状产物16g，即为（3R）-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷（化学结构如化合物3），收率97.56%。
化合物3的HNMR图谱如图1所示：产物结构中含有十组氢原子，且其化学位移与产品结构吻合，化学位移在7.261-7.317ppm处的多重峰为1位苯乙基的苯环上的H峰，3.61ppm处的多重峰为3位羟甲基的CH2的H峰，3.15ppm处的多重峰为1位苯乙基的CH的H峰，2.96ppm处的多重峰为3位CH的H峰和OH的H峰，2.43ppm处的多重峰位5位CH2的H峰，2.29ppm处的多重峰位2位CH2的H峰，1.90ppm处的多重峰位4位CH2的H峰，1.40处的双峰位1位苯乙基的CH3的H峰。
实施例2
R-(+)-苯乙胺(30.0g，0.25mol,1.0eq)和衣康酸二甲酯(40g，0.25mol,1eq)混合，145℃下回流2h，反应结束后，柱层析分离(依次用体积比为30:1:1、20:1:1和5:1:1的石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷混合液洗脱)，得(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷18g，收率29.15%。
将800mLTHF降温至0℃时，慢慢加入氢化铝锂(2.774g，0.073mol,1eq),待全部溶解后，慢慢滴入(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷(18g，0.073mol,1eq)的THF(200mL)溶液，0℃下搅拌10min后升温至25℃反应15h，停止反应，在0℃下滴加2mol/LNaOH水溶液，滤掉白色沉淀物，用1200mLTHF洗涤白色沉淀物，合并有机相，蒸除THF，加入1500mL水，用4LDCM萃取。蒸除有机溶剂，得浅黄色油状产物13.2g，即为（3R）-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷,收率88.21%。
实施例3
R-(+)-苯乙胺(30.0g，0.25mol,1.0eq)和衣康酸二甲酯(40g，0.25mol,1eq)混合，145℃下回流8h，反应结束后，柱层析分离(依次用体积比为30:1:1、20:1:1和5:1:1的石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷混合液洗脱)，得(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷18.7g，收率30.28%。
将800mLTHF降温至0℃时，慢慢加入氢化铝锂(4.332g，0.114mol,1.5eq),待全部溶解后，慢慢滴入(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷(18.7g，0.076mol,1eq)的THF(200mL)溶液，0℃下搅拌10min后升温40℃反应24h，停止反应，在0℃下滴加2MNaOH水溶液，滤掉白色沉淀物，用1200mLTHF洗涤白色沉淀物，合并有机相，蒸除THF,加入1500mL水，用4LDCM萃取。蒸除有机溶剂，得浅黄色油状产物13.7g，即为（3R）-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷,收率87.93%。

Claims (1)

1.一种(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法，包括将氢化铝锂与(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷混合反应得到(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷，其特征在于：所述反应是在四氢呋喃溶剂中进行，且氢化铝锂与(3R)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯-5-氧代吡咯烷的摩尔比为1.25：1，反应温度为65℃，反应时间为20小时。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0153163A2 (en) * 1984-02-17 1985-08-28 Warner-Lambert Company 7-Substituted-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids; 7-substituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; their derivatives; and a process for preparing the compounds
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
WO2011019090A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidone derivatives used as tau protein kinase 1 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
EP0153163A2 (en) * 1984-02-17 1985-08-28 Warner-Lambert Company 7-Substituted-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids; 7-substituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; their derivatives; and a process for preparing the compounds
WO2011019090A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidone derivatives used as tau protein kinase 1 inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Enantiomers of 1-ethyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid: preparation and biological activity;Culbertson, Townley P.，等;《J.Med.Chem》;19871231;第30卷(第10期);第1711-1715页 *
GABA Agonists and Uptake Inhibitors. Synthesis, Absolute Stereochemistry, and enantioselectivity of (R)-(-)- and (S)-(+)-homo-b-proline;Lone Nielsen，等;《J.Med.Chem》;19901231;第33卷(第1期);第71-77页 *

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