DK170404B1 - 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler - Google Patents

7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler Download PDF

Info

Publication number
DK170404B1
DK170404B1 DK350089A DK350089A DK170404B1 DK 170404 B1 DK170404 B1 DK 170404B1 DK 350089 A DK350089 A DK 350089A DK 350089 A DK350089 A DK 350089A DK 170404 B1 DK170404 B1 DK 170404B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
diazabicyclo
acid
Prior art date
Application number
DK350089A
Other languages
English (en)
Other versions
DK350089D0 (da
DK350089A (da
Inventor
Uwe Petersen
Thomas Schenke
Andreas Krebs
Klaus Grohe
Michael Schriewer
Ingo Haller
Karl Georg Metzger
Rainer Endermann
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25870143&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK170404(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK350089D0 publication Critical patent/DK350089D0/da
Publication of DK350089A publication Critical patent/DK350089A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170404B1 publication Critical patent/DK170404B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 170404 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 7- (l-pyrrolidinyl) -3-quinoloncarboxyl syrederivat er, disse derivater til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af mennesker og dyr, fremgangsmåder og mellempro-5 dukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler.
Der kendes allerede en række 3-quinolon- og naphthyri-10 doncarboxylsyrer, der er substitueret i 7-stillingen med en pyrrolidinyl-ring, jf. tysk patentansøgning 3 318 145 og europæiske patentansøgninger 106 489 og 153 826.
Den foreliggende opfindelse angår 7-(l-pyrrolidinyl) -3 -quinoloncarboxylsyrederivater med formlen 15 0 i π Π (I> 20 L8 Ri hvor X1 betyder halogen, 25 R1 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, 30 R·* betyder en gruppe med strukturen Q-R4 ^ f /-*" \
-V s . -M > -Η Y
V-kj^/R5 J-N eller >---ν' i
35 H
2 .
DK 170404 B1 hvor R4 og R5 tilsammen betyder en eventuelt med methyl en eller to gange substitueret Ci~C3-alkylenbro, 5 Y betyder 0¾ eller CH2CH2, og R8 betyder H, halogen eller methoxy, samt pharmaceutisk anvendelige hydrater og syreadditions-10 salte deraf samt alkalimetal,- jordalkalimetal-, sølv- og guanidiniumsalte af de til grund liggende carboxylsyrer, som overraskende har vist sig at udvise en høj antibakteriel virkning især i det grampositive område.
Der foretrækkes forbindelser med formlen 15 0 X1VT<^TXUSv^C00R2 sXiCT a> 20 R8 R1 hvori X1 betyder fluor eller chlor R1 betyder alkyl med 1-3 carbonatomer eller cycloalkyl med 25 3-5 carbonatomer, R2 betyder hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, R3 betyder en ginippe med strukturen 30 0-R4 r-i /—r—o r~—\ N-I vJ-N eller >---ν'
35 H
DK 170404 B1 3 hvor R4 og R5 tilsammen betyder en eventuelt med methyl en eller to gange substitueret -alkylenbro, 5 Y betyder CH2 eller CH2CH2, og R8 betyder H, fluor, chlor, brom eller methoxy.
Der foretrækkes især forbindelser med formlen 10 8
Xlvv^Sv^Ns/C00R2 sXXT <n L8 i» 15 hvori X1 betyder fluor, R1 betyder alkyl med 1-2 carbonatomer eller cyclopropyl, R^ betyder hydrogen eller alkyl med 1-2 carbonatomer, 20 R3 betyder en gruppe med strukturen 0-R4 n o / \
25 -N , -N > -K Y
25 '-^——N eller N—1—^
H
hvor R4 og R5 tilsammen betyder en eventuelt med methyl substitue-30 ret <^-02-alkylenbro, Y betyder CH2 eller CH2CH2, og 3 R8 betyder H, fluor eller chlor.
35 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstil ling af forbindelserne med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelser med formlen 4 > DK 170404 B1
O
sXXj <in’ 5 χ3-^γ^Η^ l8 R‘ hvor 10 R1, R2, R8 og X1 har de ovenfor anførte betydninger, og X3 betyder halogen, især fluor eller chlor, omsættes med forbindelser med formlen 15 R3-H (III) hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, eventuelt i nærværelse 20 af syreoptagere, og eventuelt i R3 forekommende beskyttelsegrupper fraspaltes.
Såfremt man eksempelvis som udgangs forbindelser anvender l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quino-lincarboxylsyre og octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin, kan reak-25 tionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema:
O
XjQT ·ζΧ/" — " JA *
O
"-Η 35 jj DK 170404 B1 5
De som udgangsforbinde!ser anvendte forbindelser med formlen (II) er kendte eller kan fremstilles ifølge kendte fremgangsmåder. Som eksempler skal nævnes: 5 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre (tysk patentansøgning 3 142 854), l-cyclopropyl-6,7-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincar-boxylsyre (europæisk patentansøgning 113 091), 10 6- chlor-l-cyclopropyl-7,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-lincarboxylsyre (tysk patentansøgning 3 420 743) , 8-chlor-l-cyclopropyl-6,7-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-15 lincarboxylsyre (tysk patentansøgning 3 420 743), l-cyclopropyl-6,7,8-trif luor-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolincar-boxylsyre (tysk patentansøgning 3 318 145), 20 6,8-dichlor-l-cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino- lincarboxylsyre (tysk patentansøgning 3 420 743), 6,7-dif luor-l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 25 7-chlor-6-fluor-l-ethyl-l; 4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-syre, 7- chlor-6-f luor-1,4-dihydro-l-methoxy-4-oxo-3 -quinolincarbo-xylsyre, 30 l-cyclopropyl-6,1,8-trif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-guinolincar-boxylsyreethylester (tysk patentansøgning 3 318 145), l-cyclopropyl-6,7-difluor-l, 4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-35 quinolincarboxylsyre, 6 ! DK 170404 B1
De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med formlen (III) er delvis hidtil ukendte. De kan fremstilles på følgende måde: 1. Idet der gås ud fra den N-beskyttede 3,4-epoxypyr-5 rolidin (1) (tysk offentliggørelsesskrift 1 929 237, US-pa- tentskrift 4 254 135) fås via en cyclisering med thionyl-chlorid udgangsforbindelsen med formlen (III h): » 6
p9 HO%--*NH2 HO^--rfNH-CO-H
(1) -► SOClo I I -- R9 R9 15
Η H
Cp ϋ (III h)
20 I I
R9 H
2. Ved omsætning af 3,4-epoxypyrrolidinerne (1) med ethanolaminer fås ved intramolekylær forethering udgangsforbindelserne med formlen (III i): 25
/VOH
H° ,NH Θ
HO ]-f H
I· — -> -► 30 R9 /-\ ^
O NH -► 0v NH
» Φ i- i (III i) DK 170404 B1 7 3. Idet der gås ud fra pyridin-2,3-dicarboxylsyre-N-benzylimid fremstilles udgangsforbindelsen (III 1) via de anførte reaktionstrin:
rA
[I|n-ch2-c6h5 O H2/Ru-C eller
• Pd-C
o
rA
N-CH^-C^He
SV
o ...... eller
LiA1H4
NaBH4/ iBF3‘Tc2H5)20 CXJ^n-ch2-c6h5
H
H2/Pd-C
oc-
H
(ΙΠ k) 4. N-benzyl-maleinsyreimid adderer 2-chlorethylaminer til dannelse af 3-(2-chlorethylamino)succinimid, der omsæt tes til udgangsforbindelsen med formlen (III 1): DK 170404 B1 s ' 0 [T^-CH2-CeH5 + C1-CH2CH2“NH2 “ " 0
Cl o
J ,-( NaH
CH2 j_n-ch2-c6h5 CH2-N 0 l ^^A|^h2-c6h5 liaih4 £^'CH2'°6H5
Η B
H2/?d-C 1 ] 1 — -- N- l
H
(III i) DK 170404 B1 9
Ifølge disse almene reaktionsskemaer kan f.eks. følgende udgangsforbindelser fremstilles. De kan fremstilles og anvendes som diastereomerblandinger, i diastereomerren og også i en antiomerren form og endvidere også som hydrochlor-5 ider.
2.7- diazabicyclo[3.3.0]octan, 2-oxa-4,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3,3-dimethyl-2-oxa-4,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 2- oxa-4,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-3-en, 10 2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 3- methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 4- methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
Blandt forbindelserne med formlen III er visse hidtil 15 ukendte, og opfindelsen angår således også 2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-dihydrochlorid, trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2.8- diazabicyclo[4.3.0]nonan.
Omsætningen af forbindelsen (II) med forbindelsen 20 (III) gennemføres fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, hexamethylphosphorsyretrisamid, sulfolan, acetonitril, vand, en alkohol, såsom methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol eller glykolmonomethylether, eller pyridin. Der kan ligeledes 25 anvendes blandinger af disse fortyndingsmidler.
Som syrebinder kan der anvendes alle gængse uorganiske og organiske syrebindemidler. Hertil hører fortrinsvis alka-limetalhydroxiderne, alkalimetalcarbonaterne, organiske aminer og amidiner. Som særligt egnet skal i detaljer nævnes 30 triethylamin, l,4-diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) eller overskud af amin (III).
Reaktionstemperaturerne kan varieres indenfor et større område. Der arbejdes almindeligvis ved temperaturer 35 mellem ca. 20°C og 200°C, fortrinsvis mellem 80"C og 180°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men DK 170404 B1 10 også ved forhøjet tryk. Almindeligvis arbejdes der ved tryk mellem ca. 1 og 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde anvendes der til 1 mol carboxylsyre (II) 1-15 mol, fortrins-5 vis 1-6 mol af forbindelsen (III).
Frie hydroxygrupper kan beskyttes under omsætningen med en egnet hydroxybeskyttelsesgruppe, f.eks. med en tetra-hydropyranylgruppe, og efter endt reaktion igen befries for beskyttelsesgruppen (jf. J.F.W. McOmie, Protective Groups 10 in Organic Chemistry (1973), side 104).
Frie aminofunktioner kan beskyttes under omsætningen med en egnet aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. med en ethoxy-carbonyl- eller tert.butoxycarbonylgruppe, og efter endt reaktion igen befries for beskyttelsesgruppen ved behandling 15 med en egnet syre, såsom hydrogenchloridsyre eller trifluor-eddikesyre (jf. Houben-Weyl, Methoden der organischen Che-mie, bind E4, side 144 (1983) og J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), side 43).
Til fremstilling af de her omhandlede estere omsættes 20 den til grund liggende carboxylsyre fortrinsvis i overskud af alkohol i nærværelse af stærke syrer, såsom svovlsyre, vandfrit hydrogenchlorid, methansulfonsyre, p-toluensulfon-syre og sure ionbyttere, ved temperaturer fra ca. 20"C til 2000C, fortrinsvis ca. 60°C til 120eC. Det fremkomne reak-25 tionsvand kan også fjernes ved azeotrop destillation med chloroform, tetrachlormethan, benzen eller toluen.
Fremstillingen af estere kan også med fordel gennemføres ved opvarmning af en til grund liggende syre med dimethyl formamiddialkylacetal i et opløsningsmiddel, såsom dime-30 thylformamid.
Fremstillingen af syreadditionssaltene af de her omhandlede forbindelser sker på gængs måde, f.eks. ved opløsning af betain i overskud af vandig syre og udfældning af saltet med et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, , 35 såsom methanol, ethanol, acetone eller acetonitril. Det er også muligt at opvarme ækvivalente mængder betain og syre i DK 170404 B1 11 vand og en alkohol, såsom glykolmonomethylether, og derefter inddampe til tørhed eller fraskille det udfældede salt ved sugning. Som pharmaceutisk anvendelige salte skal f.eks. forstås saltene af saltsyre, svolvsyre, eddikesyre, glycol-5 syre, mælkesyre, ravsyre, citronsyre, vinsyre, methansulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, galacturonsyre, gluconsyre, pomoa-syre, glutaminsyre eller asparaginsyre.
Alkalimetal- eller jordalkalimetalsaltene af de her omhandlede carboxylsyrer fremstilles f.eks. ved opløsning 10 af betain i underskud af alkalimetal- eller jordalkalimetal-hydroxidopløsning, frafiltrering af uopløst betain og ind-dampning af filtratet til tørhed. Pharmaceutisk egnet er natrium kalium- eller calciumsalte. Ved omsætning af et alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt med et egnet sølv-15 salt, såsom sølvnitrat, fås de tilsvarende sølvsalte.
Foruden de i eksemplerne nævnte aktive stoffer kan der også fremstilles de i tabel I eksempelvis anførte forbindelser, hvorved disse forbindelser kan foreligge både som diastereomerblandinger og som diastereomerrene eller 20 enantiomerrene forbindelser.
12 DK 170404 B1 w oo æ & o x PS - o »-4 fc. b. b. b.
X
1S fl. δ- δ-
PO
05
O
O
U
/ \ t-π in
Oss< Z—05 N K _ _
/ 05 Z N ffi K
N—( α < V—'ps
yT
«4 ro X 05 ' : . <1 <1 <] , i K X X x *«
ιϋ U
Eh 13 DK 170404 B1 00 «-· * k, O 3? ^ b. ° »-* [x, ta fc> U. tt* tr.
X
I I I I I
Z Z Z Z Z
o jz ζ c/ jz s c/ jzzc/ VtEdjaz /
Γ0 *TO
_ as a__ ΙΟ
CO K
OS CO Z 3S X 33 X
0 +j
(C
M
+>-------------- S <1 <i <i <i <i <i (0 Η 14 DK 170404 B1 ro S1
oo H ffi K
tø fc S fe Ub.UU
r-t ti. fe. fe fe fe fe. fe
X
i 2 2. i /\ /\ fi < {2 { i OæOa
\ I ^=2 '-Z '-Z )-Z
O—2 I / u Π _a _ ^ z a a aasa +j 03 to -P — -----—- — L <11 <i <i <1 <i <i <| <0
Bi DK 170404 B1 15
Eksempel på en tablet ifølge opfindelsen.
Hver tablet indeholder:
Forbindelse ifølge eksempel 1 583,0 mg 5 Mikrokrystallinsk cellulose 55,0 mg
Majsstivelse 72,0 mg
Uopløseligt poly(1-viny1-2-pyrrolidin) 30,0 mg Højdisperst siliciumdioxid 5,0 mg
Magnesiumstearat 5.0 mg 10 750,0 mg
Lakkapslen indeholder:
Poly(0-hydroxypropyl-0-methyl)cellulose 15cp 6,0 mg
"Macrogol" 4000 rec. INN
15 Polyethylenglykoler (DAB) 2,0 mg
Titan (IV)-oxid 2,0 mg 10,0 mg
De her omhandlede forbindelser viser ved ringe toxici-20 tet et bredt antibakterielt spektrum overfor gram-positive og gram-negative kim, især overfor enterobakterier, først og fremmest over for sådanne, der er resistente mod forskellige antibiotika, såsom penicilliner, cephalosporiner, amino-glykosider, sulfonamider og tetracycliner.
25 Disse værdifulde egenskaber muliggør deres anvendelse som kemoterapeutiske virksomme stoffer i medicin samt som midler til konservering af uorganiske og organiske materialer, især af organiske materialer af alle slags, f.eks. polymerer, smøremidler, farver, fibre, læder, papir og træ, 30 og af levnedsmidler og vand.
De her omhandlede forbindelser er virksomme overfor et meget bredt spektrum af mikroorganismer. Ved hjælp af disse er det muligt at bekæmpe gram-negative og gram-positive bakterier og bakterielignende mikroorganismer, samt at for-35 hindre, forbedre og/eller helbrede sygdomme fremkaldt af disse sygdomsvækkere.
DK 170404 B1 16
De her omhandlede forbindelser er særligt virksomme overfor bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor særdeles godt egnede til prophylaxe og kemoterapi af lokale og systemiske infektioner i human- og veterinær-5 medicin, der fremkaldes af disse sygdomsvækkere.
Eksempelvis er det muligt at behandle og/eller forhindre lokale og/eller systemiske ikke sygdomme, der er forårsaget af følgende sygdomsvækkere eller af blandinger af de følgende sygdomsvækkere: 10 gram-positive kokker, f.eks. staphylokokker (Staph, aureus og Staph, epidermidis) og streptokokker (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pnenumonia og Strept. pyogenes), gram-negative kokker (Neisseria gonorrhoeae) samt gram-negative stave, såsom enderobakteriaceae, f.eks. Escherichia 15 coli, Haemophilus influenzae, citrobacter (Citrob. freundii og Citrob. divernis) , salmonella og shigella, desuden klebsi-ella (Klebs. pneumoniae og Klebs. oxytoca), enterobacter (Ent. aerogenes og Ent. agglomerans), hafnia, serratia (Serr. marcescens), proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri og Pr.
20 vulgaris), providencia, yersinia, samt slægten acinetobacter. Derudover omfatter det antibakterielle spektrum slægten pseudomonas (Ps. aeruginosa og Ps. maltophilia) samt strengt anaerobe bakterier, såsom Baccteroides fragi lis, repræsentanter for slægten peptococcus, peptostreptococcus, samt slægten 25 clostridium, desuden mykoplasmaer (M. pneumoniae, M. hominis og M. urealyticum) samt mykobakterier, f.eks. Mycobacterium tuberculosis.
Som sygdomme, der forårsages af de nævnte sygdomsvækkere, eller blandingsinfektioner, og som kan forhindres, 30 forbedres eller helbredes med de her omhandlede forbindelser, skal eksempelvis nævnes:
Infektionssygdomme hos mennesker, såsom otitis, pharyngitis, pneumonia, peritonitis, pyelonephritis, cystitis og endocarditis, systeminfektioner, bronchitis (akut og 35 kronisk), septiske infektioner, sygdomme i de øvre luftveje, diffus panbronquiolitis, pulmonær emphysem, dysenteri, ente- 17 DK 170404 B1 ritis, leverabsces, urethritis, prostatitis, epididymitis, gastrointestinale infektioner, knogle- og ledinfektioner, cystisk fibrose, hudinfektioner, postoperative sårinfektioner, absces, phlegmone, sårinfektioner, inficerede for-5 brændinger, brandsår, infektioner i munden, infektioner efter tandoperationer, osteomyelitis, septisk arthritis, cholecystitis, peritonitis med appendicitis, cholangitis, intraabdominal absces, pankreatitis, sinusitis, mastoiditis, mastitis, tonsillitis, typhus, meningitis og infektioner i 10 nervesystemet, salpingitis, endometritis, genital-infektioner, pelveoperitonitis og øjeninfektioner.
Foruden hos mennesker kan bakterielle infektioner også behandles hos andre arter. Eksempelvis skal nævnes: svin: coli-diarre, enterotoxæmi, sepsis, dysenteri, salmonel-15 lose, mastitis-metritis-agalakti-syndrom og mastitis, drøvtyggere (kvæg, får og geder): diarre, sepsis, bronchopneumonia, salmonellose, pasteurellose, mykoplasmose og geni-tialinfektioner, heste: bronchopneumonia, folelammelse, puerperale og postpu-20 erperale infektioner og salmonellose, hunde og katte: bronchopneumonia, diarre, dermatitis, otitis, urinvejsinfektioner og prostatis, fjerkræ (høns, kalkuner, vagtler, duer, prydfugle og andre): mycoplasmose, E.coli-infektioner, kroniske luftvejssygdomme, 25 salmonellose, pasteurellose og psittakose.
Det er ligeledes muligt at behandle bakterielle sygdomme ved opdræt og hold af nytte- og prydfisk, hvorved det antibakterielle spektrum udover de tidligere nævnte sygdomsvækkere udvides til yderligere sygdomsvækkere, såsom 30 pasteurella, brucella, Campylobacter, listeria, erysipelo-thrix, corynebakterier, borrelia, treponema, nocardia, ri-kettsier og yersinia.
Til den foreliggende opfindelse hører pharmaceutiske præparater, der foruden ikke-toxiske, indifferente phar-35 maceutisk egnede bærestoffer indeholder en eller flere af de her omhandlede forbindelser, eller som består af en eller $ » DK 170404 Bl 18 flere af de her omdhandlede aktive stoffer, samt en fremgangsmåde til fremstilling af disse præparater.
Til den foreliggende opfindelse hører desuden phar-maceutiske præparater i doseringsenheder. Dette betyder, at 5 præparaterne foreligger i form af enkelte dele, f.eks. tabletter, dragees, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af virksomt stof svarer til en brøkdel eller et mangefold af en enkelt dosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 4 eller 4 enkeltdoser eller 1/3 10 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis mængden af virksomt stof, der indgives ved en applikation, og som sædvanligvis svarer til en hel, % eller 1/3 eller 1/4 af en dagsdosis.
Ved ikke-toxiske, indifferente pharmaceutisk egnede 15 bærestoffer skal forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og formuleringshjælpemidler af enhver art.
Som foretrukne pharmaceutiske præparater skal nævnes tabletter, dragees, kapsler, piller, granulater, supposito-20 rier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, salver, geler, cremer, lotioner, puddere og spray.
Tabletter, dragees, kapsler, piller og granulater kan indeholde de virksomme stoffer foruden de gængse bærestoffer, såsom (a) fyld- og strækkemidler, såsom stivelser, 25 mælkesukker, rørsukker, glukose, mannitol og kieselsyre, (b) bindemidler, såsom carboxymethylcellulose, alginater, gelatine og polyvinylpyrrolidon, (c) fugtbevarende midler, såsom glycerol, (d) sprængmidler, såsom agar-agar, calcium-carbonat og natriumcarbonat, (e) opløsningsforhalere, såsom 30 paraffin og, (f) resorptionsfremskyndende midler, f.eks. quaternære ammoniumforbindelser, (g) fugtemidler, f.eks. cetylalkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin og bentonit og (i) glidemidler, såsom talkum, calcium- og magnesiumstearat samt faste polyethylenglykoler 35 eller blandinger af de under (a) til (i) anførte stoffer.
DK 170404 B1 19
Tabletterne, drageerne, kapslerne, pillerne og granulaterne kan være forsynet med de gængse, eventuelt opakise-ringsmiddelholdige overtræk og omhylninger og også være sammensat således, at de eventuelt forhalet afgiver det 5 eller de virksomme stoffer udelukkende eller fortrinsvis i en bestemt del af tarmkanalen, hvorved der som indlejrings-masser f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voks.
De virksomme stoffer kan eventuelt sammen med et eller flere af de ovenfor anførte bærestoffer desuden fore-10 ligge i mikroindkapslet form.
Suppositorier kan foruden de virksomme stoffer indeholde de gængse vandopløselige eller vanduopløselige bærestoffer, såsom polyethylenglykoler, fedtstoffer, f.eks. cacaofedt og højere estere (f.eks. C14-alkohol med C^g-fedt-15 syre) eller blandinger af disse stoffer.
Salver, pastaer, cremer og geler kan foruden de virksomme stoffer indeholde de gængse bærestoffer, f.eks. animalske og vegetabilske fedtstoffer, voks, paraffiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyethylenglykoler, silikoner, 20 bentoniter, kieselsyre, talkum og zinkoxid eller blandinger af disse stoffer.
Puddere og sprays kan foruden de virksomme stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom mælkesukker, talkum, kieselsyre, aluminiumhydroxid, calciumsilikat, og polyamid-25 pulver eller blandinger af disse stoffer. Sprays kan yderligere indeholde de gængse drivmidler, såsom chlor- og fluor-carbonhydrider.
Opløsninger og emulsioner kan foruden de virksomme stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom opløsningsmid-30 ler, opløsningsformidlere og emulgatorer, såsom vand, ethyl-alkohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, ethylacetat, ben-zylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylengly- kol, dimethylformamid, olier, især bomuldsfrøolie, jordnød-deolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie og sesamolie, 35 glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoler og fedtsyreestere af sorbitan eller blandinger DK 170404 B1 20 af disse stoffer.
Til parenteral applikation kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensioner kan foruden de virksomme stoffer indehol-5 de de gængse bærestoffer, såsom flydende fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethylalkohol, propylenglykol, suspensionsmidler, f.eks. ethoxylerede isostearylalkoholer, polyoxyethylensor-bitol- og sorbitan-estere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, agar-agar og tragant eller 10 blandinger af disse stoffer.
De nævnte formuleringsformer kan også indeholde farvestoffer, konserveringsmidler samt duft- og smagsforbedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eucalyptusolie, samt sødemidler, f.eks. saccharin.
15 De terapeutisk virksomme forbindelser skal i de oven for anførte pharmaceutiske præparater foreligge i en koncentration på ca. 0,1-99,5 vægtprocent, fortrinsvis på ca. 0,5-95 vægtprocent, baseret på den samlede blanding.
De ovenfor anførte pharmaceutiske præparater kan 20 foruden de her omhandlede forbindelser også indeholde yderligere pharmaceutiske virksomme stoffer.
Fremstillingen af de ovenfor anførte pharmaceutiske præparater sker på gængs måde, ifølge kendte metoder, f.eks. ved blanding af de virksomme stoffer med bærestofferne.
25 De nævnte præparater kan hos mennesker og dyr anvendes enten oralt, rektalt, parenteralt (intravenøst, intramus-kulært eller subkutant), intracisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, lokalt (puddere, salver, dråber) og til behandling af infektioner i hulrum eller legemshuler. På 30 tale som egnede præparater kommer injektionsopløsninger, opløsninger og suspensioner til oral behandling, geler, infusionsformuleringer, emulsioner, salver eller dråber. Til lokal behandling kan der anvendes ophthalmologiske og dermatologiske formuleringer, sølv- og andre salte, øredrå-35 ber, øjensalver, puddere eller opløsninger. Ved dyr kan DK 170404 B1 21 drikkevandet. Desuden kan der ved mennesker og dyr anvendes geler, pulvere, puddere, tabletter, depottabletter, præblandinger, koncentrater, granulater, pellets, boli, kapsler, aerosoler, sprays og inhalater. Desuden kan de her omhandlede 5 forbindelser indarbejdes i andre bærematerialer, såsom formstoffer (formstofkæder til lokal behandling) kollagen eller knoglecement.
Generelt har det både indenfor human- og veterinærmedicinen vist sig fordelagtigt at indgive de her omhandlede 10 virksomme stoffer i samlede mængder på ca. 0,5 til ca. 500, fortrinsvis 5 til 100 mg/kg legemsvægt pr. døgn, eventuelt i form af flere enkelt indgivelser, til opnåelse af de ønskede resultater. En enkelt indgift indeholder de virksomme stoffer ifølge opfindelsen i mængder på fortrinsvis ca. 1 til ca.
15 80, især 3-30 mg/kg legemsvægt. Det kan dog være nødvendigt at afvige fra de nævnte doseringer afhængig af arten og legemsvægten af det individ, der skal behandles, arten og omfanget af sygdommen, arten af præparatet og applikationen af lægemidlet samt det tidsrum eller interval indenfor hvil-20 ket indgiften sker.
Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre mængder af virksomt stof end den ovenfor anførte mængde, medens det i andre tilfælde er nødvendigt at overskride den ovenfor anførte mængde af virksomt stof.
25 Fastlæggelsen af den til enhver tid nødvendige optimale dosering og applikationsart af de virksomme stoffer kan let ske af enhver fagmand på grundlag af hans faglige viden.
De her omhandlede forbindelser kan indgives i de gængse koncentrationer og præparater sammen med foderet 30 eller foderpræparaterne eller sammen med drikkevandet. Derved kan man hindre, bedre og/eller hele en infektion forårsaget af gram-negative eller gram-positive bakterier, og derved kan man opnå at fremme væksten og opnå en forbedring af udnyttelsen af foderet.
35 De minimale hæmningskoncentrationer (MHK) bestemmes DK 170404 B1 22 ved rækkefortyndingsmetoder på Iso-sensitest-agar (Oxoid).
Til hver prøvesubstans fremstilles der en række agarplader som ved hver gang dobbelt fortynding indeholder aftagende koncentrationer af det virksomme stof. Agarpladerne podes 5 med en Multipoint-inokulator (Denley). Til podningen anvendes der kulturer af sygdomsvækkeren, opbevaret natten over som forinden er fortyndet således, at hvert podepunkt indeholder ca. 104 kolonidannende partikler. De podede agarplader inkuberes ved 37“C, og kimvæksten aflæses efter ca. 20 timer.
10 MHK-værdien (/xg/ml) angiver den laveste koncentration af virksomt stof, ved hvilken der med det blotte øje ikke kunne konstateres kimvækst.
I den følgende tabel er anført MHK-værdierne for nogle af de her omhandlede forbindelser i sammenligning med 15 ciprofloxacin.
DK 170404 B1 23 ΰ •Η ϋ tO X Ο ϊ—! ΙΗ · ΙΛ Λ 10 ο «·· Η Η μ Ο Ο Ο ΙΟ 10 10 ΙΟ ΙΟ *· - 04 04 04 ΟΝ -π-j Ο ΟΟ ·»·»·* ·» *» ζ_) ν| τπ ν] ν| ΟΟΟ Ο Ο ΙΟ 2 ΙΟ 10 ΙΟ ΙΟ ΙΟ ίο <* Ο C0 ο Ο ¢0 οοο Ή Ν V' tn Ο «η »· ο «- 5G !5 !5 Ή tn Λ iflvO 040004 01 (0 jg r?Q Η η ΙΟ ΙΟ tn ι Ο **Γ4 ·.·.·.**·* •Sti η ο' tf ο ο ω οοοοο Ό ο c +»
>ι ·Η 4-1 «1 Μ C
Ο <U U1 ^ “ ο coco cococo 2 Β° ° trtSo οοο Ο id æ *1001-4 * * * * φ Η 04 O O O r* ΟΟΟ Ol tf S-l O) o
>4-> H
ni a) 4-1 H ft 10
S ti G h lO lO
ωυω O ^ o COCOCOC404 ^ g 2 *> O O O O O tH r4 S .¾ Μ o * *****
Λ h v-l 04 O O rf O O O O O
4-1
-- d 04 r-l O
H H I 10 04 «O CO O O'
n. C ta ι 04 lO I 04 IO CO B Η N
g.H1 g tOCU. h C0 C0 04 U^*Nth»NO' ~ 4J · g *HtO*HCODNiB^*Hr-lOUlr-( 004
H rd jCE6C4>HH 0 U 3 U
•Hd 4J OS 04 OH-HCS-HOe« O W
Ή3 2 ·Η 0) (SCO «Η © ·Η φ Φ Η L II, ο·<-ι «>1 S' uza 3 C C Ό >n a ο Η > οι -& Φ φ(βφηΦΦ·Ημχ;η) u. rt 1 Η U1 XJ ·Η jJ «rl <*J ·Η 01 0) flJ Ο* Φ Ο wa u- ornOHOuuuoOrtw *ι φ 3 S Ρ tnou*HU(dOOU*)aJ3 C« aS Uo OjJQ Si Dl Σ É (LiU to o ω DK 170404 B1 24
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
Fremstilling af mellemprodukter: 5 Referenceeksempel 1 trans-4-hvdroxv-3-(2-hvdroxvethvlamino) pyrrolidin a) trans-l-benzvl-4-hvdroxv-3-(2-hvdroxvethvlamino)-pyrrolidin 40 g (0,22 mol) 3-benzyl-6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]he-10 xan opvarmes med 42 g (0,68 mol) 2-aminoethanol i 450 ml vand natten over under tilbagesvaling. Opløsningen extraheres en gang med tert. butylmethylether og den vandige fase koncentreres. Remanensen destilleres.
Udbytte: 34,1 g (65,6% af det teoretiske) 15 Kogepunkt: 190°C/0,1 mbar b) trans-4-hvdroxv-3-(2-hvdroxvethvlamino)pvrrolidin
Trans - l-benzyl-4 -hy dr oxy-3 - (2 -hydroxy ethylamino) pyrrol idin hydrogeneres, og reaktionsproduktet fås som en olie.
20 Eksempel A
2-oxa-5.8-diazabicvclo Γ 4.3.01nonan-dihvdrochlorid a) 8-benzvl-2-oxa-5.8-diazabicvcloΓ4.3.01nonan 15,6 g (66 mmol) l-benzyl-4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl-amino) pyrrol idin opvarmes i en blanding af 60 ml koncentreret 25 svovlsyre og 20 ml vand i 6 timer under tilbagesvaling. Der gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning, hvorpå det udskilte natriumsulfat skilles fra ved sugning, og filtratet ekstraheres med chloroform. Der tørres over kaliumcarbonat, hvorpå der koncentreres, og remanensen de-30 stilleres.
Udbytte: 4,1 g (28,5% af det teoretiske)
Kogepunkt: 122-128*C (0,08 mbar) b) 2-oxa-5.8-diazabicvcloΓ4.3.01nonan-dihvdrochlorid
En opløsning af 4 g (18,2 mmol) 8-benzyl-2-oxa-5,8- 35 diazabicyclo[4.3.0]nonan i 100 ml methanol og 3,5 ml koncentreret saltsyre hydrogeneres på 2 g palladium-aktivt kul DK 170404 B1 25 (10% Pd) ved 80°C og 100 bar. Katalysatoren skilles fra ved filtrering og vaskes med vand. Filtraterne koncentreres og krystalliserer ved udrivning med lidt methanol. Der skilles fra ved sugning, hvorpå krystallerne vaskes med acetone og 5 tørres i luften.
Udbytte: 1,85 g (51% af det teoretiske)
Smeltepunkt: 280°C (sønderdeling) c) 2-oxa-5,8-diazabicvclo Γ4.3.01nonan 7,2 g (33 mmol) 8-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo-10 [4.3.0]nonan i 400 ml methanol hydrogeneres med 2,5 g pal ladium-aktivt kul (10% Pd) ved 50 bar og 100°C. Katalysatoren skilles fra ved sugning og filtratet koncentreres, hvorpå remanensen destilleres.
Udbytte: 3,1 g (73,4% af det teoretiske), cis-trans 15 isomerblanding 1:7
Kogepunkt: 58°C/0,1 mbar d) trans-2-oxa-5.8-diazabicvcloΓ4♦3.01nonan Analogt med referenceeksempel 1 a) omsættes 3-benzyl-
6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexan med 2-(benzylamino)ethanol 20 til trans-l-benzyl-3-[N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]-4-hydroxypyrrolidin og omsættes derpå analogt med eksempel A
a) til 5,8-dibenzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan og renses chromatografisk (silikagel, cyclohexan/tert.butyl-methylether/eddikesyrethylester 1:1:1).
25 Den hydrogenolytiske debenzylering sker analogt med eksempel A c) til trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan. Kogepunkt: 6 0 ° C/0,1 mbar
Referenceeksempel 2 30 l-methvloctahvdropvrrolo[3.4-b1pyrrol (2-methvl-2.7-diazabi-cvclo(3.3.01 octant a) 1-benzyl-3- (2-chlorethylmethylamino) pvrrolidin2,5- dion
Der gås ud fra 74,8 g (0,4 mol) N-benzylmaleinimid 35 [Arch. Pharm. 308, 489 (1975)] og 52,0 g (0,4 mol) 2-chlor-ethylmethylamin-hydrochlorid i 400 ml dioxan, og der tilsæt- DK 170404 B1 26 tes dråbevis 40,4 g (0,4 mol) triethylamin ved 20eC. Derpå koges der i 5 timer under tilbagesvaling. Derefter hældes udgangsblandingen på 2 1 isvand, hvorpå der ekstraheres 3 gange med 400 ml chloroform og ekstrakten vaskes med vand, 5 hvorefter der tørres over natriumsulfat og koncentreres på en rotat ions fordamper. Ved chromatografi af remanensen (101,1 g) på silikagel med ethylacetat/petroleumsether (1:2) fås der 56,8 g (51% af det teoretiske) olie.
Rf-værdi: 0,33 (silikagel, ethylacetat/petroleums- 10 ether=l:2) b) 5-benzvl-4.6-dioxo-l-methvloctahvdropvrroloΓ3,4b 1 - pyrrol 7,2 g (0,24 mol) af en 80%·s natriumhydrid-suspension i mineralolie suspenderes i 150 ml absolut dimethylformamid 15 (tørret over calciumhydrid), og der tilsættes dråbevis 62 g (0,22 mol) l-benzyl-3-(2-chlorethylmethylamino)pyrrolidin- 2,5-dion som opløsning i 50 ml absolut dimethylformamid ved stuetemperatur. Herved sker der en exotherm reaktion under opskumning. Der fortyndes med yderligere 50 ml absolut dime-20 thylformamid, og der efterrøres i en time ved stuetemperatur, hvorpå der hældes på isvand og ekstraheres med dichlormetan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og koncentreres på en rotationsfordamper. Remanensen chromato-graferes på silikagel med ethylacetat/petroleumsether (1:2) 25 og derefter (1:1). Herved udvindes der først 16,4 g udgangsmateriale, og derefter isoleres der 17,2 g (44% af det teoretiske, baseret på omsat udgangsmateriale) olieagtigt produkt.
Rf-værdi = 0,26 30 (Silikagel, ethylacetat/petroleumsether = 1:1) c) 5-benzvl-l-methvl-octahvdropvrrolor3.4-blPvrrol Der gås ud fra 1,52 g (40 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 30 ml vandfri tetrahydrofuran, og der tilsættes dråbevis 4,9 g (20 mmol) 5-benzyl-4,6-dioxo-l-methyl-octahydropyrrolo-35 [3,4-b]pyrrol som opløsning i 15 ml vandfri tetrahydrofuran.
Derpå efterrøres der i tre timer ved kogetemperatur. Efter DK 170404 B1 27 hinanden tilsættes udgangsblandingen dråbevis 1,5 ml vand, 1,5 ml 15%'s kaliumhydroxidopløsning og 4,5 ml vand, hvorpå bundfaldet skilles fra ved sugning og vaskes med tetrahydro-furan. Filtratet koncentreres på en rotationsfordamper, og 5 remanensen destilleres. Der fås 3,1 g (72% af det teoretiske) farveløst destillat med et kogepunkt på 80°C/0,07 mbar.
d) l-methyloctahvdropvrrolo Γ 3,4-blpvrrol 6,49 g (30 mmol) 5-benzyl-l-methyloctahydropyrrolo-[3,4-b]pyrrol opløses i 100 ml absolut ether, og der tilledes 10 5,2 g over phosphorpentoxid tørret hydrogenchlorid. Den derved fremkomne hydrochlorid-suspension koncentreres under formindsket tryk, og remanensen optages i 100 ml methanol. Derpå hydrogeneres der med 2 g Pd-C (5%) i 4 timer ved 80“c og 50 bar. Katalysatoren skilles derpå fra ved filtrering, 15 hvorpå filtratet koncentreres og remanensen tilsættes 30 ml 40%'s natriumhydroxidopløsning og 50 ml ether. Den etheriske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med 2 x 50 ml ether. De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat, hvorpå de koncentreres og destilleres. Der fås 20 1,3 g (34% af det teoretiske) farveløs olie med et kogepunkt på 65-66“C/12 mbar.
Renhed: >99%
Eksempel B
25 Octahvdropvrrolo Γ3,4-blpyrrol (2,7-diazabicvcloΓ3.3.01octan a) l-benzvl-3-(2-chlorethvlamino)pyrrolidin-2.5-dion Idet der gås frem som beskrevet i referenceeksempel 2 a) omsættes 74,8 g (0,4 mol) N-benzylmaleinimid med 58 g (0,5 mol) 2-chlorethylamin-hydrochlorid og 50,5 g (0,5 mol) 30 triethylamin. Efter chromatografisk oparbejdning fås der 81,6 g (77% af det teoretiske) olie med en Rf-værdi på 0,24 (på silikagel med ethylacetat/petroleumsether = 1:1).
b) 5-benzvl-4.6-dioxooctahvdropvrroloΓ3.4-blpyrrol Idet der gås frem som beskrevet i referenceeksempel 35 2 b) omsættes 17,4 g (0,58 mol) natriumhydridsuspension med 119 g (0,45 mol) l-benzyl-3-(2-chlorethylamino)pyrrolidin- DK 170404 B1 28 2,5-dion i 550 ml absolut dimethylformamid. Efter henstand natten over foretages en vandig oparbejdning. Ved den chroma-tografiske rensning elueres forureninger først med ethyl-acetat, hvorpå produktet elueres med ethylacetat/methanol 5 (3:1) (Rf-vaerdi 0,55). Der isoleres 57,7 g produkt (56% af det teoretiske).
c) S-benzyloctahydropyrrolo Γ3.4-blovrrol Idet der gås frem som beskrevet i referenceeksempel 2 c) reduceres 57,7 g (0,25 mol) rå 5-benzyl-4,6-dioxoocta-10 hydropyrrolo[3,4-b]pyrrol med 21,4 g (0,56 mol) lithiumalu-miniumhydrid ved 10 timers kogning i 700 ml absolut tetra-hydrofuran. Ved den destillative oparbejdning fås der 21,0 g (41,1% af det teoretiske) olie med et kogepunkt på 95°C/0,1 mbar.
15 d) OctahvdropvrroloΓ3,4-blovrrol
Der gås ud fra 21,6 g (0,104 mol) 5-benzyloctahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol i 180 ml isafkølet methanol, og der tilsættes 17,3 ml (0,208 mol) koncentreret saltsyre. Derefter hydrogeneres der med 2 g Pd-C (5%) i 4 timer ved 90°C og 20 100 bar. Katalysatoren skilles fra ved filtrering, og filtra tet tilsættes 37,4 g (0,208 mol) 30%’s natriummethylatopløs-ning, hvorpå der igen filtreres, og filtratet koncentreres. Remanensen destilleres på en lille Vigreux-kolonne. Der fås 5,6 g farveløs olie (48% af det teoretiske) med et kogepunkt 25 på 93-95eC/30 mbar, som damper i luften og langsomt størkner i forlaget (smeltepunkt 40°C).
Eksempel C
OctahvdropvrroloΓ3,4-blPvridin (2.8-diazabicvclor4.3.Olnonan 30 a) 6-benzvl-5.7-dioxooctahvdropvrroloΓ3.4-blpvridin 47,6 g (0,2 mol) pyridin-2,3-dicarboxylsyre-N-ben-zylimid (GB patentskrift 1 086 637, Chem. Abstr. 68, 95695w) hydrogeneres i 400 ml glykolmonomethylether over 15 g ruthenium på aktivt kul (5%) ved 90'C og 100 bar, indtil den 35 beregnede hydrogenmængde er optaget. Derpå skilles katalysatoren fra ved filtrering, og filtratet koncentreres på en DK 170404 B1 29 rotationsfordamper. Der fås 44 g olieagtigt råprodukt.
Den tilsvarende hydrogenering med palladium/aktivt kul (5%) giver i kvantitativt udbytte et rent produkt med et smeltepunkt på 67-69°C.
5 b) 6-benzvloctahydropyrroloΓ3,4-blpyridin
Idet der gås frem som beskrevet i referenceeksempel 2 c) reduceres 44 g (ca. 0,18 mol) rå eller ren 6-benzyl- 5.7- dioxooctahydropyrrolo[3,4-b]pyridin med 15,2 g (0,40 mol) lithiumaluminiumhydrid i 390 ml absolut tetrahydrofuran 10 i løbet af 10 timer. Ved destillationen fås der 24,4 g farveløs olie med et kogepunkt på 93-95°c/0,06 mbar.
c) OctahydropvrroloΓ3.4-blpyridin 69 g (0,32 mol) 6-benzyl-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin hydrogeneres i 450 ml methanol ved 90°C/90 bar over 7 g 15 palladium på aktivt kul (5%) i løbet af 3 timer. Katalysatoren skilles derpå fra ved filtrering, hvorpå filtratet koncentreres, og remanensen destilleres. Der fås 33,8 g (84% af det teoretiske) farveløst fast stof med et smeltepunkt på 65-67°C og et kogepunkt på 78°C/ 9 mbar.
20
Referenceksempel 3 2.8- dimethvl-3-oxa-2.7-diazabicvclor3.3.0]octan a) N-(1.l-dimethoxvprop-2-vl)urethan
Til 86,2 g (0,72 mol) 2-aminopropionaldehyddimethyl-25 acetal i 350 ml toluen og 32 g (0,8 mol) NaOH i 300 ml vand sættes der dråbevis under isafkøling 80 g (0,73 mol) chlor-myresyreethylester. Der omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, hvorpå den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med toluen. Toluenopløsningerne 30 tørres over K2C03. Der koncentreres og destilleres.
Udbytte: 132 g (95% af det teoretiske)
Kogepunkt: 55 °C/0,06 mbar b) N-allvl-N-(1,l-dimethoxyprop-2-y1)urethan
Til 25 g natriumhydrid (80%) i 700 ml absolut toluen 35 sættes der dråbevis ved 90°C 131 g (0,686 mol) N-(l,l-dime-thoxyprop-2-yl)-urethan. Efter endt hydrogenudvikling tilsæt- DK 170404 B1 30 tes der dråbevis ved 90°C 61,2 g (0,8 mol) allylchlorid, og der omrøres natten over ved 90eC. Udskilt kogsalt opløses med vand, hvorpå den organiske fase skilles fra, tørres over K2CO3, koncentreres og destilleres.
5 Udbytte: 78 g (31,7% af det teoretiske)
Kogepunkt: 62-69°C/0,06 mbar
Renhed: 64,5 % (bestemt gaschromatografisk) c) N-allvl-N-(l-oxonrop-2-yllurethan 76,5 g (0,213 mol) 64,5%'s N-allyl-N-(l,1-dimethoxy-10 prop-2-yl) urethan i 180 ml myresyre opvarmes i 1 time til 100°C. Der hældes på isvand, hvorefter der ekstraheres med CH2CI2, og ekstrakterne vaskes neutrale med NaHC03-opløsning, hvorefter de tørres over MgSC>4, koncentreres og destilleres.
Udbytte: 36 g (80,9% af det teoretiske) 15 Kogepunkt: 97-102“C/8 mbar
Renhed: 88,8% (bestemt gaschromatografisk) d) 2.8-dimethvl-3-oxa-2.7-diazabicycloΓ3.3.01-octan- 7-carboxvlsvreethvlester
Ud fra 16,4 g (0,2 mol) N-methylhydroxylamin-hydro-20 chlorid i 33 ml absolut methanol og 36 g (0,2 mol) 30%'s natriummethylatopløsning fremstilles der en methanolisk methylhydroxylaminopløsning, og denne fortyndes med 130 ml toluen og sættes dråbevis til 354 g (0,17 mol) N-allyl-N-(l-oxoprop-2-yl)urethan i 250 ml toluen, som opvarmes på en 25 vandudskiller under tilbagesvaling. Der opvarmes natten over under tilbagesvaling, hvorpå produktet ekstraheres med fortyndet saltsyre, og den saltsure opløsning gøres alkalisk med K2CO3 og ekstraheres med CHCl3. Der tørres over K2CO3, koncentreres og destilleres.
30 Udbytte: 18,5 g (50,8% af det teoretiske)
Kogepunkt: 95-105°C/0,1 mbar e) 2.8-dimethvl-3-oxa-2,7-diazabicvclo Γ 3.3.01octan 9,2 g (42,9 mmol) 2,8-dimethyl-3-oxa-2,7-diazabicyclo- [3.3.0]octan-7-carboxylsyreethylester opvarmes med 23,1 g 35 Ba(HO) 2 *8H20 i 235 ml vand natten over under tilbagesvaling. BaC03 skilles fra ved sugning, og filtratet tilsættes K2CO3, DK 170404 B1 31 og der foretages en fornyet frasugning. Filtratet ekstraheres 10 gange med hver gang 50 ml CHCI3, og ekstrakterne tørres over K2CO3/ hvorpå de koncentreres og destilleres.
Udbytte: 1,7 g 5 Kogepunkt: 87-92"C/10 mbar
Det drejer sig om en blanding af de mulige stereoiso-merer i forholdet 3:1 (ljj-NMR) .
I efterløbet kunne der genvindes 4 g udgangsmateriale.
10 Eksempel D
2.7- diazabicvclo Γ 3.3.01Γoctan-2-carboxvlsvreethvlester
Analogt med referenceeksempel 3 a) omsættes 7-benzyl- 2.7- diazabicyclo[3.3.0]octan (eksempel B c) med chlormyre-syreethylester til 7-benzyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan-2- 15 carboxylsyreethylester, og denne forbindelse debenzyleres derpå hydrogenolytisk analogt med eksempel B d). Der fås en farveløs olie med et kogepunkt på 90*0/0,1 mbar.
Eksempel 1 20 0
H
805 mg (3 rnmol) l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-guinolincarboxylsyre opvarmes i 9 ml pyridin 30 med 630 mg (3,1 mmol) 2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-dihydrochlorid og 500 mg (4,5 mmol) l,4-diazabicyclo[2.2.2]-octan i 1 time under tilbagesvaling. Blandingen koncentreres, remanensen udrøres med vand, bundfaldet skilles fra ved sugning, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra 35 glykolmonomethylether.
Udbytte: 840 mg (72% af det teoretiske) 1-cyclopropyl- DK 170404 B1 32 6.8- difluor-1,4-dihydro-7- (2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
Smeltepunkt: 289-291°C (under sønderdeling). Massespektrum: m/e 391 (M+) , 347 (M+-C02), 331, 306, 5 294, 262, 234, 98, 41 (C3H5).
0
Referenceeksempel 4 li
FV-^Y^y'COOH
10 Q-l f "^ch3 0,84 g (3 xamol) l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihy-15 dro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre opvarmes i en blanding af 6 ml acetonitril og 3 ml dimethyl formamid med 0,66 g (6 mmol) l,4-diazabicyclo[2.2.2]octan og 0,49 g (3,5 mmol) 2-methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan i 2 timer under tilbagesvaling. Suspensionen koncentreres, udrøres med 20 ml vand, 20 indstilles til en pH-værdi på 7 med 2 Nsaltsyre, hvorpå bundfaldet skilles fra ved sugning, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra glykolmonomethyether.
Udbytte: 0,7 g (58% af det teoretiske) 1-cyclopropyl- 6.8- dif luor-1,4-dihydro-7- (2-methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]-25 non-8-yl)-4-oxo-3-qunolincarboxylsyre.
Smeltepunkt: 204-207 C.
Eksempel 2
O
35 A. Analogt med referenceeksempel 4 omsættes 1-cyclo- DK 170404 Bl 33 propyl-6,7,8-trif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-syre med 2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, og der fås 1-cyclo-propyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl) -6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
5 Smeltepunkt: 265-267°C (under sønderdeling) (omkry stalliseret fra dimethylformamid).
B. Såfremt omsætningen af eksempel 2 A) gennemføres i en blanding af acetonitril/l-methyl-2-pyrrolidinon, og råproduktet omkrystalliseres fra dimethylformamid, fås der 10 l-cyclopropyl-7- (2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl) -6,8-di-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med et smeltepunkt på 269-271eC (under sønderdeling). Produktet er efter chromatografisk og spektroskopisk sammenligning identisk med det ifølge fremgangsmåde A) fremstillede produkt.
15 C. 65 g (167 mmol) betain (trin A) opløses i 330 ml halvkoncentreret saltsyre ved opvarmning, opløsningen koncentreres, og remanensen udrøres med 300 ml ethanol. Det uoplø-ste bundfald skilles fra ved sugning, vaskes med ethanol og tørres ved 100“C under formindsket tryk.
20 Udbytte: 66,3 g (93% af det teoretiske) 1-cyclopropyl- 7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0)non-8-yl) -6,8-dif luor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-qunolincarboxylsyre-hydrochlorid.
Smeltepunkt: 303-305°C (under sønderdeling).
25
Eksempel 3
lP A
Analogt med referenceeksempel 4 fås der med 1-cyclo-propyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 35 og 2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan l-cyclopropyl-7-(2,7-diaza-bicyclo [3.3.0] oct-7-yl) -6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin- DK 170404 B1 34 carboxylsyre.
Smeltepunkt: 260-282"C (under sønderdeling). Massespektrum: M/e 357 (M+), 313 (100%, M+-CC>2)/ 269, 257, 244, 82, 28.
5
Eksempel 4 ^ JXXj “ lP a
Analogt med referenceeksempel 4 fås der med 1-cyclo-propyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-guinolincarboxylsyre og 2-methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan l-cyclopropyl-6-15 fluor-1,4-dihydro-7-(2-methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-4-oxo-3-guinolincarboxylsyre.
Smeltepunkt: 206-208"C (under sønderdeling).
Eksempel 5 20
O
A. 3 g (10 mmol) 8-chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre opvarmes i en blanding af 30 ml acetonitril og 15 ml l-methyl-2-pyrrolidinon 30 med 1,4 g (11 mmol) 2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan og 1,65 g (15 mmol) l,4-diazabicyclo[2.2.2]octan i 1 time under tilbagesvaling. Suspensionen udrøres efter afkøling med ca. 150 ml vand, det uopløste bundfald skilles fra ved sugning, vaskes med vand og ethanol og tørres ved 80eC/12 mbar. Råpro-35 duktet omkrystalliseres fra 40 ml glykolmonomethylether.
Udbytte: 2,3 g (57% af det teoretiske) 8-chlor-l- DK 170404 B1 35 cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl) -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
Smeltepunkt: 224-226°C (under sønderdeling).
B. Den rå betain fremstilles analogt med eksempel 5 5 A), og denne suspenderes i 50 ml vand og bringes i opløsning ved tilsætning af 17 ml IN saltsyre og opvarmning. Efter afkøling i et isbad skilles det udfældede bundfald fra ved sugning, vaskes med ethanol og tørres ved 100'C under formindsket tryk.
10 Udbytte: 2,7 g (61% af det teoretiske) 8-chlor-l- cyclo-propyl-7- (2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-hydrochlorid. Smeltepunkt: ab 225°C (sønderdeling).
15 Eksempel 6
O
A. Analogt med referenceeksempel 4 fås der med 2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan l-cycloporpyl-7-(2,7-diazabicyclo- [3.3.0] oct-7-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-guinolin-25 carbosylsyre.
Smeltepunkt: 277-280°C (under sønderdeling).
B. 370 mg betain opløses i 13 ml halvkoncentreret saltsyre, opløsningen koncentreres, og remanensen behandles med 10 ml ethanol. Det uopløste produkt skilles fra ved sug- 30 ning, vaskes med ethanol og tørres.
Udbytte: 290 mg l-cyclopropyl-7-(2,7-diazabicyclo- [3.3.0] oct-7-yl) -6,8-difluor-l, 4-dihydro-4-oxo-3-guinolincar-boxylsyre-hydrochlorid.
Smeltepunkt: 269-271eC (under sønderdeling).
35 DK 170404 B1 36
Eksempel 7
O
5 j-xHCl O-1 u A. 2,53 g (10 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-10 4-oxo-3-quinolincarboxylsyre tilsættes i 30 ml acetonitril og 15 ml dimethylformamid 1,1 g (10 mmol) 1,4-diazabicyclo- [2.2.2]octan og 1,4 g (10 mmol) 2,4-diazabicyclo[4.3.0]nonan, og der opvarmes i 1 time under tilbagesvaling. Blandingen koncentreres, udrøres med vand, hvorpå bundfaldet skilles 15 fra ved sugning, vaskes med vand og tørres.
Udbytte: 3,1 g (86% af det teoretiske) 7-(2,8-diazabi-cyclo [4.3.0] non-8-yl) -l-ethyl-6-fluor-4-oxo-3-quinolincar-boxylsyre.
Smeltepunkt: 259-261*C (under sønderdeling).
20 B. 2,9 g (8 mmol) betain fra trin A opløses i 20 ml halvkoncentreret saltsyre i varme, opløsningen filtreres varm, og fra filtratet fældes hydrochloridet ved tilsætning af ethanol. Dette skilles fra ved sugning, vaskes med ethanol og tørres ved 1209C/12 mbar.
25 Udbytte: 1,8 g (57% af det teoretiske) 7-(2,8-diazabi- cyclo [4.3.0] non-8-yl) -l-ethyl-6-f luor-4-oxo-3-guinolincar-boxylsyre-hydrochlorid.
Smeltepunkt under sønderdeling: 299°C (allerede fra ca. 215°C begyndende mørkfarvning).
30
Eksempel 8 0 DK 170404 B1 37
Analogt med eksempel 7 fås der med 1-cyclopropyl- 6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre: A. l-cyclopropyl-7- (2,8-diazabicyclo [4.3.0]non-8-y1) -6-fluor-4-oxo-3-quinolincarboxy1syre.
5 Smeltepunkt: 249-257eC (under sønderdeling).
B. l-cyclopropyl-7 - (2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl- 6-fluor-4-oxo-3-quinolincarboxy1syre-hydrochlorid.
Smeltepunkt under sønderdeling: 320°C (allerede fra ca. 288°C begyndende mørkfarvning).
10
Eksempel 9 0 fs^^A^cooh 15 --xHCl
Q-1 ciA
H 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 2,6 g (8,7 mmol) 8-chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor- 2 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre tilsættes i en 3 blanding af 25 ml acetonitril og 12,5 ml dimethylformamid 4 1,45 g (13 mmol) 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan og 1,23 g 5 (9,6 mmol) 2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, og der opvar- 6 mes i 1 time under tilbagesvaling. Blandingen koncentreres, 7 og remanensen udrøres med vand, hvorpå det uopløste bundfald 8 skilles fra ved sugning og vaskes med vand. Denne rå l-cyclo- 9 propyl-8-chlor-6-fluor-l, 4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo- 10 [4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre ledes til 85 11 ml IN saltsyre og tilsættes 6 ml koncentreret saltsyre. Det 12 udfældede hydrochlorid skilles fra ved sugning, vaskes med 13 ethanol og tørres.
14
Udbytte: 3,0 g (77,7% af det teoretiske) 8-chlor-l- 15 cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7- (2-oxa-5,8-diazabicyclo- 16 [4.3.0]non-8-y1)-4-oxo-3-quinolincarboxy1syre-hydrochlorid.
Smeltepunkt: ab 290eC (sønderdeling).
DK 170404 B1 38
Eksempel 10 A. 7,8 g (20 mmol) l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo- [4.3.0] non-8-yl) -6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincar-boxylsyre ledes til 175 ml ethanol, og ved ca. 70®C tilsættes 5 der 2,4 g (24 mmol) methansulfonsyre. Betainen opløses, og ved afkøling udfælder saltet, som skilles fra ved sugning, vaskes med ethanol og tørres ved 120eC/12 mbar. Det er letopløseligt i vand.
Udbytte: 8,6 g (88,6% af det teoretiske) 1-cyclopro-10 pyl-7- (2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl) -6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-mesylat.
Smeltepunkt: 262-265"C (under sønderdeling).
Analogt fås: B. l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)- 15 6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyretosylat.
Smeltepunkt: 248-250°C (under sønderdeling).
C. l-cyclopropyl-7 - (2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl) - 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-lactat.
20 Smeltepunkt: 205-215°C efter forudgående sintring.
Eksempel 11 3,9 g (10 mmol) l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo- [4.3.0] non-8-yl) -6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincar-25 boxy 1 syre suspenderes i 50 ml vand, og ved stuetemperatur tilsættes der 10 ml IN natriumhydroxidopløsning, hvorved produktet opløses i vid udstrækning. En svag uklarhed skilles fra ved filtrering over et membranfilter, filtratet koncentreres i højvakuum, og remanensen udrøres med ethanol, 30 skilles fra ved sugning og tørres.
Udbytte: 3,4 g (82,7% af det teoretiske) 1-cyclopro-pyl-7- (2,8-diazabicyclo[4.3. 0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-natriumsalt. Saltet sønderdeles langsomt over 210°C uden at smelte.

Claims (15)

  1. 5 I? X1ny^as^Sv^C00R2 :*8 Ri 10 hvor X1 betyder halogen, R1 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl med 15 3-6 carbonatomer, R2 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R3 betyder en gruppe med strukturen 20
  2. 0-R4 /—( / 1 O /~· -v -N , -N > -N Y \ vt"L—N eller v---Ν' H
  3. 25. H hvor R4 og r5 tilsammen betyder en eventuelt med methyl en eller to gange substitueret -alkylenbro, 30. betyder CH2 eller CH2CH2, og r8 betyder H, halogen eller methoxy, samt pharmaceutisk anvendelige hydrater og syreadditions-35 salte deraf samt alkalimetal,- jordalkalimetal-, sølv- og guanidiniumsalte af de til grund liggende carboxylsyrer. DK 170404 B1 40 *
  4. 2. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav ^kendetegnet ved, at X1 betyder fluor eller chlor, 5 R1 betyder alkyl med 1-3 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-5 carbonatomer, R2 betyder hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, 10 R3 betyder en gruppe med strukturen O-R4 /-* ( /" o /— \ 15 c * -N > „ -Η Y ^— n eller \ tf H hvor
  5. 20 R4 og R5 tilsammen betyder en eventuelt med methyl en eller to gange substitueret ¢^-02-alkylenbro, Y betyder CH2 eller CH2CH2, og
  6. 25 R8 betyder H, fluor, chlor, brom eller methoxy.
  7. 3. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav ^kendetegnet ved, at X1 betyder fluor, 30 R1 betyder alkyl med 1-2 carbonatomer eller cyclopropyl, R2 betyder hydrogen eller alkyl med 1-2 carbonatomer,
  8. 35 R3 betyder en gruppe med strukturen DK 170404 B1 41 /O"*4 n ’ —. __ / f-'——O Γ \ -N e * ”NV eller*—-vf 5 '-v I H hvor R4 og R5 tilsammen betyder en eventuelt med methyl substitue-10 ret C^-C^-alky lenbro, Y betyder CH2 eller CH2CH2, og Rs betyder H, fluor eller chlor.
  9. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelser med formlen 0
  10. 20 X1NsT<iT\^sv'C00R2 3L X JJ (II)' R8 R1 2. hvor R1, R2, R8 og X1 har den i krav 1 anførte betydning, og X3 betyder halogen, især fluor eller chlor, omsættes med forbindelser med formlen 30 R3-H (III) hvor R3 har den i krav 1 anførte betydning, eventuelt i nærværelse 35 af syreoptagere, og eventuelt i R3 forekommende beskyttelsesgrupper fraspaltes. DK 170404 B1 42 5. 7- (1-pyrrolidinyl) -3-quinoloncarboxylsyrederivater med formlen (I) ifølge krav 1 til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af mennesker og dyr.
  11. 6. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det 5 indeholder forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1.
  12. 7. Anvendelse af forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1 til fremstilling af lægemidler.
  13. 8. Anvendelse af forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1 som dyrefodertilsætningsmiddel.
  14. 9. Dyrefoder eller dyrefodertilsætningsmiddel og forblandinger, kendetegnet ved, at de indeholder forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1.
  15. 10. Forbindelser, kendetegnet ved, at de er 15 2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-dihydrochlorid, trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan.
DK350089A 1988-07-15 1989-07-14 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler DK170404B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3824072 1988-07-15
DE3824072 1988-07-15
DE3906365A DE3906365A1 (de) 1988-07-15 1989-03-01 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DE3906365 1989-03-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK350089D0 DK350089D0 (da) 1989-07-14
DK350089A DK350089A (da) 1990-01-16
DK170404B1 true DK170404B1 (da) 1995-08-21

Family

ID=25870143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK350089A DK170404B1 (da) 1988-07-15 1989-07-14 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler

Country Status (24)

Country Link
US (4) US4990517A (da)
EP (2) EP0350733B1 (da)
JP (2) JP2771853B2 (da)
KR (1) KR0156238B1 (da)
CN (3) CN1027165C (da)
AT (2) ATE135354T1 (da)
AU (5) AU616277B2 (da)
CA (1) CA1340114C (da)
CY (1) CY2111B1 (da)
DE (4) DE3906365A1 (da)
DK (1) DK170404B1 (da)
ES (2) ES2109219T3 (da)
FI (1) FI94251C (da)
GR (1) GR3024841T3 (da)
HK (1) HK1000938A1 (da)
HU (3) HU208130B (da)
IE (1) IE81144B1 (da)
IL (1) IL90940A (da)
LU (1) LU90645I2 (da)
NL (1) NL300111I2 (da)
NO (1) NO168889C (da)
NZ (1) NZ229914A (da)
PT (1) PT91165B (da)
TW (1) TW270119B (da)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5190955A (en) * 1987-01-28 1993-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
DD285601A5 (de) * 1988-07-15 1990-12-19 Bayer Ag,De Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
DE59009705D1 (de) * 1989-04-17 1995-11-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,7-Diazabicyclo(3.3.0)octanen.
US5177210A (en) * 1989-04-17 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of 2,7-diazabicyclo(3.3.0)octanes
US5241076A (en) * 1989-04-17 1993-08-31 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-diazatricyclo [6.3.0.0]undecanes
SE8902076D0 (sv) * 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5266569A (en) * 1989-08-16 1993-11-30 Pfizer Inc. Azatricyclo carboxylic acids useful as anti-bacterial agents
KR950005301B1 (ko) * 1990-09-04 1995-05-23 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
HU9301648D0 (en) * 1990-12-05 1993-09-28 Synphar Lab Inc Substituted oxaquinoline-3-carboxylic acids of bactericidal effect and method for producing them
EP0593766B1 (en) * 1991-05-28 2000-09-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5468742A (en) * 1991-07-19 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
KR950014567B1 (ko) * 1991-08-01 1995-12-08 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
EP0549857A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
US6004956A (en) * 1992-01-10 1999-12-21 Bayer Aktiengesellschaft Enantiomerically pure 2-oxa-5,8-dizaabicyclo[4.3.0] nonanes and process for their preparation
TW209865B (da) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
DE4200415A1 (de) * 1992-01-10 1993-07-15 Bayer Ag Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung
KR960003616B1 (ko) * 1992-07-23 1996-03-20 재단법인 한국화학연구소 우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
KR960003611B1 (ko) * 1992-07-23 1996-03-20 재단법인 한국화학연구소 신규한 디아자비시클로 알켄 유도체 및 그의 제조방법
DE4232172A1 (de) * 1992-09-25 1994-03-31 Bayer Ag 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE4234078A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
DE4234330A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
KR940014395A (ko) * 1992-12-09 1994-07-18 강박광 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법
JP3268098B2 (ja) * 1992-12-25 2002-03-25 第一製薬株式会社 二環性環状アミン誘導体
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
TW252107B (da) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4342186A1 (de) 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten
DE4416622A1 (de) * 1994-05-11 1995-11-16 Bayer Ag 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate
SI0787726T1 (en) * 1994-06-14 2002-04-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound, process for producing the same, and antitumor agent
DE19500792A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
CN1183778A (zh) * 1995-01-24 1998-06-03 北陆制药株式会社 喹啉羧酸衍生物
US6024979A (en) * 1995-06-06 2000-02-15 Solvay Animal Health, Inc. Oral veterinary composition containing a fluoroquinolone antibacterial agent possessing superior absorption properties and an extended duration of therapeutic antimicrobial blood levels, and a method of treating a microbial infection in a ruminant
ATE228130T1 (de) * 1996-02-23 2002-12-15 Bayer Ag Gegebenenfalls substituierte 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo- 4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- hinolincarbonsäuren und ihre derivate
US5703244A (en) * 1996-11-21 1997-12-30 Abbott Laboratories Process for preparation of chiral 3-amino-pyrrolidine and analogous bicyclic compounds
US5874554A (en) * 1996-12-13 1999-02-23 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Methods and solvent vehicles for reagent delivery in oligonucleotide synthesis using automated pulse jetting devices
DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
KR100219327B1 (ko) * 1997-08-09 1999-09-01 이서봉 퀴놀론 카르복실산 유도체
ATE423776T1 (de) 1997-09-15 2009-03-15 Procter & Gamble Antimikrobielle chinolone, ihre zusammensetzungen und ihre verwendungen
US6387928B1 (en) * 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
DK1017392T3 (da) * 1997-09-25 2002-10-21 Bayer Ag Lægemiddel
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
WO1999065918A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Enantiomerically pure substituted oxaaza compounds, salts of the same, and processes for the preparation of both
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
US6197974B1 (en) 1998-10-26 2001-03-06 Abbott Laboratories Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines
BR9915208A (pt) 1998-11-10 2001-07-31 Bayer Ag Preparado farmacêutico de moxifloxacina
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854355A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854356A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19927412A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan
DE19931115A1 (de) 1999-07-06 2001-01-11 Bayer Ag Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin
US6552020B1 (en) * 1999-07-30 2003-04-22 Allergan, Inc. Compositions including antibiotics and methods for using same
DE19937115A1 (de) 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon
DE19937116A1 (de) * 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung
SE9903290D0 (sv) * 1999-09-15 1999-09-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE19962470A1 (de) * 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
PT1262477E (pt) * 2000-02-09 2008-11-14 Daiichi Sankyo Co Ltd Agentes anti-bacterianos resistentes a ácidos contendo, como princípio activo, ácidos piridinocarboxílicos
CN1426399A (zh) * 2000-02-25 2003-06-25 第一制药株式会社 喹诺酮甲酸及其中间体的制备方法
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
DE10022369A1 (de) 2000-05-08 2001-11-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Piperidinen
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6579904B1 (en) 2000-09-22 2003-06-17 K.E.R. Associates, Inc. Process for making betaine transition metal complexes for use in animal feed supplements and compositions thereof
CA2440803A1 (en) * 2001-03-07 2002-09-12 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
JPWO2002083636A1 (ja) * 2001-04-06 2004-08-05 エーザイ株式会社 ピロリジン誘導体およびその製造方法
US6878713B2 (en) * 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6664267B1 (en) * 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
DE10226923A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
AU2003278418A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-25 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous moxifloxacin hydrochloride
JP4828405B2 (ja) * 2003-02-10 2011-11-30 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 呼吸器官の細菌性疾患の処置
JP4608922B2 (ja) * 2003-06-27 2011-01-12 東レ・ファインケミカル株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法
EP1663226A1 (en) * 2003-09-03 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of moxifloxacin and processes for their preparation
EP1660495B1 (en) 2003-09-04 2007-07-11 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
ITMI20032259A1 (it) * 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
JP4573223B2 (ja) * 2004-01-23 2010-11-04 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
JP2005220081A (ja) * 2004-02-06 2005-08-18 Toray Fine Chemicals Co Ltd ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
JP4770516B2 (ja) * 2006-02-28 2011-09-14 パナソニック株式会社 プラズマディスプレイパネル
BRPI0709220A2 (pt) * 2006-03-28 2011-07-12 Procter & Gamble processo de acoplamento para preparo de intermediários de quinolona
PT2001862E (pt) * 2006-03-28 2011-07-20 Warner Chilcott Co Llc Sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3- amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro- 8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
GB0612422D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Generics Uk Ltd Novel hydrate form
AU2007320997B2 (en) 2006-11-13 2012-11-08 Cipla Limited Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
US7692015B2 (en) * 2007-01-05 2010-04-06 Zheqing Wang Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
WO2009036132A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides
JP2011504881A (ja) * 2007-11-27 2011-02-17 アルコン リサーチ， リミテッド モキシフロキサシンおよびデキサメタゾンリン酸エステルを含む局所眼用または局所耳用溶液製剤
EP2083010A1 (en) 2008-01-08 2009-07-29 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof
WO2009103053A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Alcon Research, Ltd. Fluoroquinolone derivatives for ophthalmic applications
FR2928150A1 (fr) * 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
DE602008001795D1 (de) 2008-04-30 2010-08-26 Univ Duisburg Essen IndolÄ2,3-bÜ-, IndenÄ1,2-bÜ- und IndenÄ2,1-bÜpyridoÄ2,3-fÜ Quinoxalin-3-Carboxylsäuren und Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antivirus- und Antitumormittel
EP2145891A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
EP2154137A1 (en) 2008-08-04 2010-02-17 Chemo Ibérica, S.A. Crystalline form of moxifloxacin base
CN101429199B (zh) * 2008-09-08 2010-12-15 华东师范大学 外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法
MX2011003731A (es) 2008-10-09 2011-08-03 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Uso de solventes organicos en la granulacion humeda de moxifloxacino.
EP2364141B2 (de) 2008-12-08 2017-08-02 ratiopharm GmbH Kompaktiertes moxifloxacin
WO2010093341A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. C-7 isoxazolinyl quinolone/naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
WO2010122774A1 (ja) * 2009-04-20 2010-10-28 株式会社カネカ (１ｓ,６ｓ)または(１ｒ,６ｒ)-シス-２,８-ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよびその中間体の製造法
NZ610978A (en) 2009-05-15 2014-11-28 Redx Pharma Ltd Redox drug derivatives
CN102675308A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法
MY173181A (en) 2011-05-13 2020-01-02 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
CN102964346B (zh) * 2011-09-01 2015-04-22 中国中化股份有限公司 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
EP2766055A4 (en) 2011-10-12 2015-04-29 Yoseph Yaacobi CONTACT LENS CLEANING SYSTEMS
CN102399219A (zh) * 2011-11-18 2012-04-04 太仓市运通化工厂 一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法
BRPI1106900A2 (pt) 2011-12-26 2013-11-05 Ems Sa Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção
EP2928892B1 (en) 2012-12-04 2018-03-21 Mankind Pharma Ltd. An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
WO2014097272A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Mankind Research Centre Method for production of (s,s)-6-benzyloctahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine, an intermediate of azabicyclo pyridine derivatives
JP6056036B2 (ja) 2013-01-31 2017-01-11 高砂香料工業株式会社 光学活性２−アリールピペリジニウム塩の製造方法
RU2561037C2 (ru) * 2013-02-07 2015-08-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Антибактериальная фармацевтическая композиция и способ ее получения
GR1008168B (el) 2013-03-14 2014-04-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
EP2969004B1 (en) 2013-03-15 2026-02-25 Melinta Subsidiary Corp. Delafloxacin for use in treating infections in obese patients
US20150045739A1 (en) 2013-08-12 2015-02-12 Novartis Ag Method for treating otic infections after tympanostomy tube placement
GB201322334D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
RU2558932C1 (ru) * 2014-05-22 2015-08-10 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция моксифлоксацина и способ ее приготовления
EP2957561A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections
WO2016198342A1 (de) 2015-06-09 2016-12-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Positiv allosterische modulatoren des muskarinergen m2 rezeptors
US11452732B2 (en) 2015-09-05 2022-09-27 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition
US10130639B1 (en) 2015-09-05 2018-11-20 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition
CA3030204A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof
CN107602465A (zh) * 2016-07-12 2018-01-19 重庆大学 一种喹诺酮类衍生物及其应用
JOP20190045A1 (ar) * 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3296298A1 (de) * 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EA038451B1 (ru) * 2016-12-06 2021-08-30 Байер Акциенгезельшафт 7-замещенные 1-арил-нафтиридин-3-амиды карбоновых кислот и их применение
CN113527288A (zh) * 2020-04-16 2021-10-22 沈阳药科大学 喹诺酮羧酸衍生物或二氮杂萘酮羧酸衍生物的制备方法
WO2021257461A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Mylan Laboratories Limited Combination antibacterial composition and method for antibacterial therapy

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE438819B (sv) * 1978-06-19 1985-05-13 Sun Chemical Corp Anordning for applicering av flerfergsbilder pa cylindriska eller stympat koniska foremal
JPS5880989A (ja) * 1981-11-06 1983-05-16 Mitsubishi Electric Corp 静止画テレビジヨン伝送装置の監視制御装置
US4777175A (en) * 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
JPS60126284A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
IT1173374B (it) * 1984-02-24 1987-06-24 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4698350A (en) * 1984-09-17 1987-10-06 Sterling Drug Inc. 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and antibacterial use thereof
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
AU618235B2 (en) * 1986-03-31 1991-12-19 Sankyo Company Limited Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
JPH0618781B2 (ja) * 1986-10-18 1994-03-16 中外製薬株式会社 感染症治療剤
JPS63179856A (ja) * 1987-01-21 1988-07-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
JPS63297366A (ja) * 1987-05-29 1988-12-05 Sankyo Co Ltd ８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
JPH0784423B2 (ja) * 1987-06-18 1995-09-13 宇部興産株式会社 ３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体
JPS649992A (en) * 1987-06-30 1989-01-13 Dainippon Pharmaceutical Co 1,8-crosslinked quinolincarboxylic acid derivative, ester thereof and salt thereof
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US5075319A (en) * 1987-09-08 1991-12-24 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
US4859776A (en) * 1988-03-11 1989-08-22 Abbott Laboratories (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
DD285601A5 (de) * 1988-07-15 1990-12-19 Bayer Ag,De Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
AU618823B2 (en) * 1988-07-20 1992-01-09 Sankyo Company Limited 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
JPH0259388A (ja) * 1988-08-25 1990-02-28 Canon Inc 中間調画像記録方法
CN1054980A (zh) * 1990-02-19 1991-10-02 杏林制药株式会社 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体
DE4301246A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
US5416096A (en) 1995-05-16
ES2109219T3 (es) 1998-01-16
PT91165A (pt) 1990-02-08
AU668287B2 (en) 1996-04-26
HUT52087A (en) 1990-06-28
DE19975060I2 (de) 2004-10-14
CN1036005C (zh) 1997-10-01
FI893403A0 (fi) 1989-07-13
FI94251B (fi) 1995-04-28
FI94251C (fi) 1995-08-10
EP0350733B1 (de) 1997-08-20
IE892293L (en) 1990-01-15
AU2528692A (en) 1992-11-26
AU658667B2 (en) 1995-04-27
NO892715D0 (no) 1989-06-29
CN1143080A (zh) 1997-02-19
AU3659489A (en) 1990-03-15
DE3906365A1 (de) 1990-01-18
AU6055794A (en) 1994-06-09
ATE292127T1 (de) 2005-04-15
AU650316B2 (en) 1994-06-16
EP0757990B1 (de) 2005-03-30
NL300111I2 (nl) 2003-07-01
AU616277B2 (en) 1991-10-24
ES2240984T3 (es) 2005-10-16
AU7299194A (en) 1994-12-08
ES2240984T4 (es) 2012-10-08
JPH10182600A (ja) 1998-07-07
NO892715L (no) 1990-01-16
JP3001848B2 (ja) 2000-01-24
IL90940A (en) 1994-04-12
EP0757990A1 (de) 1997-02-12
IE970856A1 (en) 2000-02-23
IE81144B1 (en) 2000-05-03
DE58909894D1 (de) 2005-05-04
AU1028392A (en) 1992-02-27
DK350089D0 (da) 1989-07-14
EP0350733A2 (de) 1990-01-17
CY2111B1 (en) 2002-04-26
AU671386B2 (en) 1996-08-22
CA1340114C (en) 1998-11-03
CN1039589A (zh) 1990-02-14
CN1097759A (zh) 1995-01-25
IL90940A0 (en) 1990-02-09
EP0350733A3 (en) 1990-12-27
LU90645I2 (fr) 2000-12-27
HUT65936A (en) 1994-08-29
ATE135354T1 (de) 1996-03-15
KR0156238B1 (ko) 1998-11-16
US4990517A (en) 1991-02-05
US5059597A (en) 1991-10-22
US5607942A (en) 1997-03-04
HU211472A9 (en) 1995-11-28
DK350089A (da) 1990-01-16
TW270119B (da) 1996-02-11
PT91165B (pt) 1995-03-01
JPH0269474A (ja) 1990-03-08
HK1000938A1 (en) 1998-05-08
JP2771853B2 (ja) 1998-07-02
HU9301002D0 (en) 1993-06-28
DE58909622D1 (de) 1997-09-25
FI893403A7 (fi) 1990-01-16
NZ229914A (en) 1992-03-26
HU208130B (en) 1993-08-30
NO168889B (no) 1992-01-06
KR900001699A (ko) 1990-02-27
CN1027165C (zh) 1994-12-28
HU213099B (en) 1997-02-28
NL300111I1 (nl) 2003-04-01
NO168889C (no) 1992-04-15
GR3024841T3 (en) 1998-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170404B1 (da) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler
CA1336090C (en) Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
KR0156245B1 (ko) 5-알킬퀴놀론 카복실산
AU617735B2 (en) Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- guinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
CS270597B2 (en) Method of tertiary alkylsubstituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids production
US5173484A (en) Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
NO870126L (no) 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- og naftyridon-karboksylsyre-derivater.
JP2788043B2 (ja) キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類
DK169334B1 (da) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder til deres fremstilling og deres anvendelse i lægemidler og dyrefodertilsætninger
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
AU668286B2 (en) Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
IE84193B1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
NZ239485A (en) Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine
HU209300B (en) Method for producing quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Spc suppl protection certif: CA 2000 00004,

Filing date: 20000302

Extension date: 20140621

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: PRODUCT NAME: MOXIFLOXACINHYDROCHLORID; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 31011 19991021; FIRST REGISTRATION: 45263.00.00 19990621

Spc suppl protection certif: CA 2000 00004

Extension date: 20140621

PUP Patent expired