CN105143219A - 用于制备作为氮杂双环吡啶衍生物的中间体的(s,s)-6-苄基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 - Google Patents
用于制备作为氮杂双环吡啶衍生物的中间体的(s,s)-6-苄基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种成本有效的用于制备式(I)的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，该化合物是一种用于制备氮杂双环吡啶衍生物的重要中间体。
Description
发明领域：
总的来说，本发明涉及以高收率和纯度制备式-I的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法。
更特别地，本发明通过提供在溶剂体系(溶剂系统，solventsystem)中对6-苄基-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮进行脱芳构化(de-aromatization))并进行原位拆分(insituresolution)以得到(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐，其在水解和使用金属硼氢化物-醚或三氟化硼复合物在由至少一种非醚溶剂构成的溶剂体系(包含至少一种非醚溶剂的溶剂体系，solventsystemcomprisingofatleastonenon-etherealsolvent)中进行原位还原得到纯度≥98.0％的式-I的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶，而提供工业实用且经济的方法。
发明背景：
由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶是一种用于合成氮杂双环吡啶衍生物的重要中间体，该氮杂双环吡啶衍生物是制备很多有价值的具有抗菌功效的药物活性成分如喹诺酮和萘啶衍生物所需要的。
EP350733和CA1340553公开了一种用于制备外消旋6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，该方法经由将式-1的吡啶-2，3-二甲酸与苄胺偶联，以形成式-2的6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，接着经由催化氢化进行脱芳构化生成式-3的化合物，其接着在四氢呋喃中经由氢化铝锂(LAH)，得到式-4表示的外消旋化合物。
方案-I
上述方法的主要缺点是，对外消旋混合物没有进行拆分以形成特定异构体。此外，式-3的化合物的还原涉及使用试剂如氢化铝锂，其是昂贵的试剂并且对生命形式有害，因此使得反应条件不适于大规模生产。
印度专利申请号329/CHE/2008公开了一种用于制备式-I的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，该方法包括在作为溶剂的甲苯存在下使式-3的化合物与双(甲氧乙氧)二氢铝钠(维特莱德，Vitride)反应并且在27℃至30℃的温度加热1h，接着在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中进行酒石酸盐制备，得到式-6的化合物，其在水解后得到式-I的化合物。
方案-II
上述方法的主要缺点在于，还原是通过使用昂贵的还原剂如双(甲氧乙氧)二氢铝钠对外消旋混合物进行的。而且，因为化合物是外消旋混合物，所以酮基的还原对两种异构体都进行，其所需的是(4aR，7aS)并且不需要的是(4aS，7aR))，因此需要更大量的还原剂并且使得方法对于大规模生产而言是不经济的。
WO2012131629公开了外消旋以及手性6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备，其中通过用三氯化铝或硫酸二甲酯和氢化物如硼氢化钠在四氢呋喃或二甲氧基乙烷中在20-30℃还原外消旋或手性6-苄基-5，7-二氧代八氢吡咯并[3，4-b]吡啶达18h来进行。
上述方法是耗时的还原步骤，因为它需要多于18h来完成反应。而且，在非醚有机溶剂如甲苯中萃取化合物之前要求将溶剂如四氢呋喃蒸馏掉，导致耗时的处理步骤和对昂贵有机溶剂四氢呋喃的浪费。这不仅导致生产成本增加，而且使得方法冗长且令人厌倦。
US2002001642公开了一种用于制备外消旋6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，该方法包括以下步骤：(i)使熔融的式-3的四氢-6-(苯基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮在110℃的温度与作为还原剂的氢化铝锂在作为溶剂的四氢呋喃和甲苯的混合物存在下反应，(ii)将反应混合物在回流温度搅拌5h，然后该将反应混合物冷却至20℃的温度，(ii)随后向反应悬浮液中装入单独制备的柠檬酸和硫酸的溶液，接着在四氢呋喃和甲苯混合物中进行萃取。
这里，该方法首先需要使用有害试剂如氢化铝锂，并且其次，涉及使用柠檬酸和硫酸的冗长处理过程，由此使得该方法乏味、冗长并且不是工业实用的。
JP2001039979公开了在THF中在三氯化铝和硼氢化钠中对外消旋的式-3的6-苄基-5，7-二氧代八氢吡咯并[3，4-b]吡啶的还原，其中将在THF中的式-3的化合物加入到三氯化铝和THF溶液中，接着加入硼氢化钠，得到外消旋的式-4的6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
这里，观察到反应的成功存在不确定性。因为在加入化合物之后加入氢化物试剂，金属卤化物如三氯化铝有时不能与氢化物形成复合物，导致很少的反应或不反应。
此外，因为对外消旋化合物进行还原，所以需要如对在对所需手性化合物进行时所需量的双倍量的还原剂。
现有技术中公开的方法不仅涉及耗时的步骤，而且涉及多次分离，冗长的处理，耗时的纯化过程和昂贵的试剂，由此使得方法在商业规模生产中冗长、低收率并且是不经济的。
因此，本发明的目的是改善所受的限制并且提供简单、高效和成本有效的方法，其中通过利用商业可行的原材料和溶剂以高纯度和收率制备式-I的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
发明目的和内容：
本发明的主要目的是提供用于制备(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶(其是合成氮杂双环吡啶衍生物的重要中间体)的商业可行的、经济的、简单的且安全的方法。
本发明的另一个目的是提供采用用户友好且成本有效的试剂和溶剂在工业规模用于从手性6-苄基-5，7-二氧代八氢吡咯并[3，4-b]吡啶制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法。
本发明的进一步目的是提供高收率和环境友好的用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其中所述方法采用最少的纯化步骤和对材料的浪费。
相应地，本发明提供一种用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
所述方法包括以下步骤：
i)在金属催化剂存在下，对式-2的化合物进行脱芳构化；
ii)在溶剂体系中用D(-)-酒石酸对所得产物进行原位拆分，得到式-7的化合物
所述溶剂体系由比率为1∶0.2-1.0的非质子溶剂和质子溶剂构成；
iii)在碱存在下，在有机溶剂中进行酒石酸盐水解，得到式-7的化合物的游离碱；和
iv)在溶剂体系中用金属硼氢化物-醚或三氟化硼复合物对式-7的化合物的游离碱进行原位还原，得到式-I的化合物，所述溶剂体系由至少一种非醚溶剂(non-etherealsolvent)构成。
v)在溶剂体系中用氯化剂对非所需的式-8的异构体进行外消旋化，得到氯-胺中间体，
所述溶剂体系由有机溶剂或有机溶剂与水的混合物构成；
vi)将所述氯-胺中间体用碱进行原位脱氯化氢，得到式-9的化合物；
vii)在金属催化剂存在下进行高压氢化；
viii)用D(-)酒石酸进行拆分，得到式-7的化合物；
ix)从所述式-7的化合物获得式-I的化合物。
根据本发明的一个方面，用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
包括以下步骤：
i)在金属催化剂存在下，对式-2的化合物进行脱芳构化；
ii)在溶剂体系中用D(-)-酒石酸进行原位拆分，得到式-7的化合物，
所述溶剂体系由比率为1∶0.2-1.0比率的非质子溶剂和质子溶剂构成；
iii)在碱存在下，在有机溶剂中进行酒石酸盐水解，得到式-7的化合物的游离碱；
iv)在溶剂体系中，用还原剂如金属硼氢化物-醚或三氟化硼复合物对所述游离碱进行原位还原，得到式-I的化合物，所述溶剂体系由至少一种非醚溶剂构成。
根据本发明的其它方面，制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
包括以下步骤：
i)在碱存在下，在有机溶剂中对式-7的化合物进行酒石酸盐水解，得到式-7化合物的游离碱；
ii)在溶剂体系中，用金属硼氢化物-醚或三氟化硼复合物对游离碱进行原位还原，得到式-I的化合物，所述溶剂体系由至少一种非醚溶剂构成。
在所述阶段，式-7的化合物可以根据本发明的方法，或根据常规已知方法制备。
根据本发明的另一方面，所述方法中使用的金属硼氢化物-醚复合物由以复合物形式的金属硼氢化物和醚溶剂构成。
根据本发明的一个其它方面，所述方法中使用的金属硼氢化物-三氟化硼复合物由金属硼氢化物和三氟化硼复合物体系的混合物构成。
根据本发明的另一个方面，用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
包括以下步骤：
i)在金属催化剂存在下，对式-2的化合物进行脱芳构化；
ii)在溶剂体系中用D(-)-酒石酸进行原位拆分，得到式-7的化合物，即(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐，
其中，所述溶剂体系包含比率为1∶0.2-1.0的非质子溶剂和质子溶剂的混合物，和
iii)从所述式-7的化合物获得式-I的化合物。
在该阶段，式-I的化合物可以根据本发明的方法或根据常规已知的方法从式-7的化合物获得。
根据本发明的进一步方面，用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
包括以下步骤：
i)在溶剂体系中用氯化剂对式-8的异构体进行外消旋化，得到氯-胺中间体，
所述溶剂体系由有机溶剂或有机溶剂与水的混合物构成；
ii)用碱对所述氯-胺中间体进行原位脱氯化氢，得到式-9的化合物，
iii)和从所述式-9的化合物获得式-I的化合物。
在该阶段，式-I的化合物可以根据本发明的方法或根据常规已知方法从式-9的化合物获得。
根据本发明的另外方面，用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
包括以下步骤：
i)在溶剂体系中用氯化剂对非所需的式-8的异构体进行外消旋化，得到氯-胺中间体，
所述溶剂体系由有机溶剂或有机溶剂与水的混合物构成；
ii)用水对所述氯-胺中间体进行原位脱氯化氢，得到式-9的化合物，
iii)在金属催化剂存在下进行高压氢化；
iv)用D(-)酒石酸进行原位拆分，得到式-7的化合物，即(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐，
和
v)从所述式-7的化合物获得式-I的化合物。
在该阶段，式-I的化合物可以根据本发明的方法或根据常规已知方法从式-7的化合物获得。
根据本发明的另一个方面，还原(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮的方法，采用利用相对少量的醚溶剂制备的金属硼氢化物-醚复合物，从而使得该方法是成本有效的并且是工业实用的。而且，还原(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮的方法，采用在由至少一种非醚溶剂构成的溶剂体系存在下使用还原剂如三氟化硼/硼氢化物复合物体系。
本发明的另一个方面提供以高产率制备具有≥98％纯度的由式-I表示的手性(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
根据本发明的进一步方面，可以注意到的是，有可能通过以下各项获得式-I的化合物：
a)根据本发明的用于制备式-7的化合物的方法，接着进行按照常规程序的剩余步骤；
或
b)依据本发明的教导，根据常规方法的用于制备式-7的化合物的方法，随后是还原程序以形成式-I的化合物；
或
c)根据本发明的教导的对式-8的化合物进行外消旋化的方法，接着按照常规程序进行剩余步骤；
或
d)依据本发明的教导，根据常规方法对式-8的化合物进行外消旋化的方法，接着是氢化和拆分程序，以形成式-7的化合物。
本发明的上述和其它方面由本文中描述的以下实施方案进一步实现和支持。然而，所描述的实施方案是根据实践的最佳方式并且本发明的范围不限于下文所描述的实施方案。
发明详述：
尽管本发明可进行不同改进和备选形式，但在以下将详细描述其具体实施方案。然而，应该理解其不意在将本发明限制为所公开的特定形式，相反，本发明将覆盖落入到由所附权利要求限定的本发明范围内的所有改进、等同替换和备选方式。
方法的步骤可以提供与理解本发明的实施方案相关的更多细节并且以便不使具有对已经获益于本文中的描述的本领域普通技术人员而言已经明显的细节的公开内容模糊或不清楚。
根据本发明的方法的进一步特征和优势将由优选的示例性实施方案的以下本文中的描述产生，这些示例性实施方案以陈述性而非限制性实例给出。
本发明提供改善的和工业上有利的用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法。
根据本发明，提供了一种改善的用于以高纯度和收率制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，所述方法可适于大规模生产。
根据一个实施方案，本发明提供一种用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法；
所述方法包括以下步骤：
i)在碱存在下在有机溶剂中对由式-7表示的(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐进行酒石酸盐水解，得到游离碱；
ii)在溶剂体系中用金属硼氢化物-醚或三氟化硼复合物对所述游离碱进行原位还原，得到由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶，所述溶剂体系由至少一种非醚溶剂构成。
在本发明的其它实施方案中，所述方法中使用的金属硼氢化物-醚复合物由以复合物形式的金属硼氢化物和醚溶剂构成。根据本发明的另一个实施方案，金属硼氢化物-醚复合物一经制备可以在复合物制备后立即或储存更长时间后作为有效的还原剂使用。
在根据本发明的另一个方面中，对(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮进行还原的方法，采用在包含至少一种非醚溶剂如卤化溶剂和一种非质子溶剂的混合物的溶剂体系中使用还原剂如三氟化硼/硼氢化物复合物体系。
在本发明的另一个实施方案中，所述方法中使用的金属硼氢化物-醚复合物的金属硼氢化物是硼氢化铝。
在本发明的进一步实施方案中，用于形成金属硼氢化物-醚复合物的醚溶剂选自由乙二醇二甲醚、四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃、二甲氧基乙烷(DME)组成的组并且更优选四氢呋喃(THF)和乙二醇二甲醚。
在本发明的另一个实施方案中，与金属硼氢化物-醚复合物组合使用的溶剂体系选自烃和卤化溶剂如甲苯、苯、二甲苯(邻、间、对)、二氯乙烷(DCE)或其混合物。所述方法中使用的最优选的溶剂是甲苯和二氯乙烷(DCE)。
在本发明的另一个实施方案中，用于还原酮基的还原剂选自金属硼氢化物-三氟化硼复合物如BF3.THF/金属硼氢化物、BF3.Et2O/金属硼氢化物、BF3.ACN/金属硼氢化物。最优选地，BF3.THF/金属硼氢化物复合物体系用作还原剂。
在本发明的进一步实施方案中，BF3.THF/金属硼氢化物复合物体系的金属硼氢化物选自硼氢化钠或硼氢化钾。更优选地，使用的金属硼氢化物是硼氢化钠。
此外，与BF3.THF/金属硼氢化物复合物体系组合使用的溶剂体系由一种非醚溶剂如卤化溶剂和一种非质子溶剂的混合物构成。卤化溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、邻二氯苯、氯仿和四氯化碳。最优选的卤化溶剂是二氯甲烷。非质子溶剂选自醚和腈如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、环己烷、甲基-四氢呋喃、二甘醇二甲醚和乙腈。最优选的非质子溶剂是四氢呋喃。
在本发明的进一步实施方案中，卤化溶剂与非质子溶剂的比率在0.5-3.0∶3.0-6.0，并且更优选地，在1.5-2.0∶5.0-6.0的范围内。
在本发明的一个具体实施方案中，反应的持续时间为0.5至6h。
所述反应在-5至80℃，优选在10-40℃之间的温度范围进行。
在本发明的另外的实施方案中，用于水解式-7的化合物的碱选自无机碱如氢氧化物、碳酸盐、醇盐、碳酸氢盐或其混合物。优选的碱选自碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾或其混合物。最优选的碱是氢氧化钠和碳酸钠。
根据第二实施方案，本发明还提供一种用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
所述方法包括在金属催化剂存在下，对由式-2表示的6-苄基-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮进行原位还原，
接着在溶剂体系中用D(-)-酒石酸(进行拆分)，得到由式-7表示的(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐，无需分离该中间体；
其中，所述溶剂体系由比率为1∶0.2-1.0的非质子溶剂和质子溶剂的混合物构成。
在本发明的其它实施方案中，溶剂体系包含至少一种质子溶剂与非质子溶剂的混合物，其中所述质子溶剂选自C1-C4醇的组，优选甲醇和乙醇，并且非质子溶剂选自酮和酯比如丙酮，甲乙酮，乙酸正丁酯和乙酸乙酯，最优选丙酮。
在本发明的另一个实施方案中，非质子溶剂与质子溶剂的比率为1∶0.2-1.0。最优选的范围在1∶0.2-0.5之间。
在本发明的另一个实施方案中，反应在20-90℃，优选30-70℃进行。
在本发明的进一步实施方案中，用于拆分的酸是D(-)-酒石酸，并且用于脱芳构化的金属催化剂选自碳载钯(palladiumoncarbon)和氧化铂。
根据第三实施方案，本发明提供一种用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
所述方法包括以下步骤：
i)在溶剂体系中用氯化剂对非所需的异构体，即由式-8表示的(4aS，7aR)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮进行外消旋化，得到氯-胺中间体，
所述溶剂体系由有机溶剂或有机溶剂与水的混合物构成；
ii)用碱进行脱氯化氢，得到由式-9表示的6-苄基-3，4-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(2H，6H)-二酮，
无需分离氯-胺中间体；
iii)在金属催化剂存在下进行高压氢化；
iv)用D(-)酒石酸进行原位拆分，得到由式-7表示的(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐，
无需分离中间体。
v)将所述式-7的化合物转化为式-I的化合物。
在本发明的其它实施方案中，所述方法中使用的氯化剂是三氯异氰尿酸。
(4aS，7aR)-非所需异构体与三氯异氰尿酸的摩尔比在1∶0.25-1.0的范围内。
在本发明的另一个实施方案中，在外消旋化过程中使用的溶剂体系由有机溶剂或有机溶剂与水的混合物构成。在另一个实施方案中，在外消旋化过程中使用的有机溶剂选自非质子溶剂如甲苯、苯、环己烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等或其来自以上例举的两种以上溶剂的组合的组。
在本发明的另一个实施方案中，用于脱氯化氢的碱选自胺，特别是叔胺，如三乙胺，二异丙基乙胺，二甲基苯胺或其混合物。
在进一步的实施方案中，金属催化剂选自碳载钯和氧化铂。
非所需的异构体的外消旋化在0-60℃的温度范围进行。最优选地，该温度范围在15-45℃之间。
根据本发明的另一个方面，所述中间体：外消旋6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮，(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮和氯-胺中间体没有进行分离并且在原位进行接下来的步骤。
式-2的化合物根据现有技术的教导制备，如在IN329/CHE/2008；JingxiYuZhuanyongHuaxuepin(专用化学品)，19(1)，43-44，2011和ZhongguoYiyaoGongyeZazhi(中国医药工业杂志)，35(3)，129-131，2004中所述的那些。
而且，根据现有技术，BulletindelaSocieteChimiquedeFrance(1966)，(9)，3014-16的教导；观察到，金属硼氢化物如硼氢化铝通过使三氯化铝与硼氢化锂在适当溶剂中反应制备，并且所得的硼氢化铝与反应中使用的溶剂形成复合物。
JP2012067033公开了使用硼氢化铝作为还原剂，其中硼氢化铝通过在≤30℃使硼氢化钠和三氯化铝在溶剂如四氢呋喃中反应制备。
CN101857199也教导了通过使铝盐与金属(Na，Li，Ca)硼氢化物在加热条件下反应，接着用惰性气体鼓泡并在低温下与氨反应较长时间来制备硼氢化铝的氨加合物。
来自上述现有技术的知识形成用于制备在本发明中作为还原剂的硼氢化铝-醚复合物的基础。
此外，根据第四实施方案，本发明提供相继加入硼氢化物、三氟化硼复合物和二酮的优点。该顺序是优选的，因为它最初导致还原剂(BF3.THF/NaBH4)的活化，引起二酮的主动还原。这样的有序加入不仅缩减了还原酮基所需的总时间，而且确定反应完成并且导致反应收率的增加。
此外，本发明通过以下实施例的方式详细举例说明。在本文中给出实施例用于举例说明本发明而不意在对其进行限制。
实施例1：作为还原剂的硼氢化铝-四氢呋喃复合物*的制备
向400ml的四氢呋喃中加入91.5g(0.68mol)的氯化铝并将该溶液在室温搅拌30min。然后将反应物料冷却至20-30℃，接着加入54g(1.43mol)的硼氢化钠。在30℃搅拌反应物料达3h然后将所得的悬浮液在氮气下过滤，得到澄清的硼氢化铝-四氢呋喃复合物(Al(BH 4 ) 3 .THF复合物)的溶液。
实施例2：作为还原剂的硼氢化铝-乙二醇二甲醚复合物*的制备
用乙二醇二甲醚替代实施例1中的四氢呋喃，得到硼氢化铝-二甘醇二甲醚复合物(Al(BH 4 ) 3 .二甘醇二甲醚复合物)。
实施例3：作为还原剂的硼氢化铝-二甲氧基乙烷复合物*的制备
向250ml的二甲氧基乙烷中加入45.75g(0.34mol)的氯化铝并将该溶液在室温搅拌30min。按照实施例1进行进一步的反应，得到澄清的硼氢化铝-二甲氧基乙烷复合物(Al(BH 4 ) 3 .DME复合物)的溶液。
*硼氢化铝-醚复合物在氮气下储存并且观察到在室温稳定。
实施例4：由式-7表示的(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶
-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐的制备
向高压釜中加入100g(0.42mol)的6-苄基-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮和300ml的甲醇，接着加入催化剂Pd/C。然后在60℃将反应物料在20-25Kg/cm2的氢气压力下搅拌直到反应完成。过滤反应物料并且将1000ml的丙酮加入至这样获得的甲醇层，接着加入52.25g(0.35mol)的D(-)-酒石酸，得到澄清的溶液。然后允许反应物料在室温冷却并搅拌5h。进行过滤，得到固体化合物。将这样获得的固体溶解在85％异丙醇水溶液中并且加热至回流，得到澄清的溶液。将反应物料冷却至室温，接着过滤，得到45g的(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐。
可以观察到，根据本发明的教导，通过有效地使用催化脱芳构化方法的剩余溶剂(未用完的溶剂，leftoversolvent)如甲醇，进行式-7化合物的制备过程同时不分离中间体(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮，得到(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐，这与来自现有技术的理解相反，现有技术中首先通过蒸馏甲醇(其被抛弃)分离(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮，并且然后使用酸在溶剂体系中进行拆分。本发明的这一方面提供了优势如(a)不仅避免大量的额外过程步骤而且避免浪费溶剂如甲醇；(b)使反应能够以原位的方式进行；(c)使所述方法更易于商业上采纳。
实施例5：使用Al(BH
4
)
3
.FHF复合物作为还原剂制备由式-I表示的(S，S)-6-
苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶
在25℃，向49.5g(0.125mol)的(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐在90ml甲苯中的溶液中加入100ml水。通过加入氢氧化钠水溶液将反应物料的pH调节至9.0-9.5并分离两个层。然后将含有游离碱(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮的甲苯层加入150g如在实施例1中制备的在四氢呋喃中的硼氢化铝(Al(BH4)3.THF复合物)中，并且将反应物料在30-35℃搅拌4h。反应完成后，将150ml的氢氧化钠水溶液加入反应物料中，接着分离有机层。将盐酸加入该有机层中并且将所得的反应混合物在回流下加热一小时。分离这些层并且使用饱和氢氧化钠溶液将水层的pH调节至14.0，接着萃取在甲苯中的化合物。收集甲苯层并且在减压下浓缩，得到21.5g的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
实施例6：使用Al(BH
4
)
3
.DME复合物作为还原剂制备由式-I表示的(S，S)-6-
苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶
在25℃，向16.4g(0.041mol)的(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐在30ml甲苯中的溶液中加入35ml水。通过加入氢氧化钠水溶液将反应物料的pH调节至9.0-9.5并且分离两个层。然后将含有游离碱(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮的甲苯层，逐滴加入60g如在实施例3中所制备的二甲氧基乙烷中的硼氢化铝(Al(BH4)3.DME复合物)中，并且将反应物料在30-35℃搅拌4h。反应完成后，将50ml的氢氧化钠水溶液加入反应物料中，接着分离有机层。将盐酸加入有机层中并且将所得的反应混合物在回流下加热一小时。分离这些层并且使用饱和氢氧化钠溶液将水层的pH调节至14.0，接着萃取在甲苯中的化合物。收集甲苯层并且在减压下浓缩，得到7.16g的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
实施例7：使用Al(BH
4
)
3
.二甘醇二甲醚复合物作为还原剂制备由式-I表示
的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶
用硼氢化铝乙二醇二甲醚复合物(Al(BH4)3.二甘醇二甲醚复合物)替代实施例6中的在二甲氧基乙烷中的硼氢化铝(Al(BH4)3.DME复合物)，得到7.0g的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
实施例8：使用新鲜制备的Al(BH
4
)
3
.THF复合物作为还原剂制备由式-I表
示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶
向200ml的四氢呋喃中缓慢加入45.78g(0.344mol)的氯化铝并且将该溶液在室温搅拌30min。然后将反应物料冷却至30℃，接着加入27.0g(0.710mol)硼氢化钠并且将反应物料在30℃搅拌3h，得到硼氢化铝.THF复合物。同时，在25℃向另一个圆底烧瓶中加入在150ml甲苯和160ml水中的82g(0.208mol)的(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐。通过加入碳酸钠水溶液将上述反应物料的pH调节至9.0-9.5并分离两个层。然后将含有游离碱(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮的甲苯层加入以上制备的在四氢呋喃中的硼氢化铝的复合物中并且将反应物料在30-35℃搅拌3-4h。反应完成后，将250ml的氢氧化钠水溶液加入反应物料中，接着分离有机层。向有机层中加入盐酸并且在回流下将所得的反应混合物加热一小时。分离这些层并且使用饱和氢氧化钠溶液将水层的pH调节至14.0，接着萃取在甲苯中的化合物。收集甲苯层并且在55-60℃在减压下浓缩，得到37.5g的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
实施例9：使用BF3.醚合物和硼氢化钠作为还原剂制备由式-I表示的
(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶
将46.5g(1.22mol)的硼氢化钠加载至550ml四氢呋喃中并且将反应物料冷却至0-5℃，接着加入174.56g(1.23mol)的BF3.醚合物并且将反应物料在室温搅拌45min以活化上述还原剂。在5℃加入溶解在100ml二氯甲烷中的100g(0.41mol)的(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮的溶液并且在室温搅拌5-6h。在减压下蒸馏掉反应溶剂并且在室温加入500ml的2N氢氧化钠。加入300ml甲苯并且将反应物料在环境温度搅拌30min。分离这些层并且通过盐酸酸化有机层，然后收集。将反应物料加热至70-80℃达2h。分离水层，接着用浓氢氧化钠溶液在低于20℃进行碱化。萃取在甲苯中的化合物并且在真空下浓缩，得到84g(95％)的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
实施例10：使用BF3.醚合物和硼氢化钠作为还原剂制备由式-I表示的
(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶
向83g(0.21mol)的(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐在100ml二氯甲烷中的溶液中加入25％碳酸钠水溶液，以将反应物料的pH调节至9.0-9.5。将反应物料在室温搅拌30min并分离两个层。同时，向另一个圆底烧瓶中，将21.7g(0.57mol)的硼氢化钠加载到275ml的四氢呋喃中并且将反应物料冷却至0-5℃，接着加入93g(0.65mol)的BF3.醚合物并且在室温搅拌反应物达45min，以活化上述还原剂。在5℃将之前的含有游离碱(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮的二氯甲烷加入至经活化的还原剂中并且在室温搅拌5-6h。在减压下蒸馏反应溶剂并且加入100ml甲苯和500ml的2N氢氧化钠溶液，接着在环境温度搅拌30min。分离这些层并且通过盐酸酸化有机层随后收集。将反应物料加热至70-80℃达2h。分离水层，接着在低于20℃用浓氢氧化钠溶液进行碱化。萃取在甲苯中的化合物并且在真空下浓缩，得到41.1g(93.0％)的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
根据来自本发明的教导，以顺序的方式使用金属硼氢化物-醚或三氟化硼复合物作为还原剂在短时间内完成反应，这与现有技术(18-24h)相反，并且因为二酮的还原在由一种或多种有机溶剂(其中一种溶剂不是醚溶剂)构成的溶剂体系中进行，使耗时的处理和纯化过程容易，从而使所述方法更易于以商业规模进行。除以上之外，所述方法按照原位途径，其中没有分离游离碱(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮，从而减少分离、纯化和干燥过程的数量。这提供另外的优势：(a)显著减少对于制备(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶所需的总时间；(b)使所述方法在商业运行方面更廉价。
此外，根据本发明的教导，对手性化合物进行还原，从而与对外消旋化合物进行时所需要的量相比，需要更少量的还原剂。
实施例11：在单一有机溶剂中制备式-9表示的6-苄基-3，4-二氢-1H-吡咯并
[3，4-b]吡啶-5，7(2H，6H)-二酮
向25g(0.102mol)的(4aS，7aR)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮在125ml甲苯中的溶液中加入12.0g(0.0512mol)的三氯异氰尿酸并且将反应在25-30℃搅拌1h。反应完成后，将软化水加入反应物料中并且分离甲苯层，接着加入10.3g(0.102mol)的三乙胺，同时维持温度在30-35℃之间。在30-35℃搅拌反应物料直到反应完成，并且分离有机层，接着在减压下蒸馏，得到23.5g的6-苄基-3，4-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(2H，6H)-二酮。
实施例12：在有机溶剂的混合物中制备式-9表示的6-苄基-3，4-二氢-1H-
吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(2H，6H)-二酮
向4.77g(0.0204mol)的三氯异氰尿酸在50ml水中的混合物中加入溶解在50ml甲苯中的10g(0.0409mol)的(4aS，7aR)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮的溶液并且将反应物在室温搅拌1h。反应完成后，分离两个层并且将4.2g(0.0409mol)的三乙胺加入这样获得的甲苯层中，同时维持温度在30-35℃之间。在30-35℃搅拌反应物料直到反应完成并且分离有机层，接着在减压下蒸馏，得到9.4g的6-苄基-3，4-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(2H，6H)-二酮。
根据本发明的教导，三氯异氰尿酸接着碱的使用按照用于外消旋化的不同路径，其中三氯异氰尿酸首先氯化手性化合物，生成氯-胺中间体，其接着加入碱，导致脱氯化氢，得到外消旋化的化合物。在反应进程中未观察到重要的副产物，这与现有技术CN101429199相反，CN101429199要求使用二氧化锰(MnO2)用于对非所需的异构体进行外消旋化。观察到MnO2的使用导致形成同等量的氧化锰(作为副产物)，其使反应物料粘稠并且因此需要定期从反应物料中除去。这样种类的副产物在用三氯异氰尿酸的情况下未观察到。本发明的这方面提供优势如(a)避免副产物的形成；(b)使处理和纯化过程更容易；(c)使所述方法对环境友好；以及(d)使所述方法更易于在商业上采纳。
Claims (24)
1.一种用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
所述方法包括以下步骤：
i)在金属催化剂存在下，对式-2的化合物进行脱芳构化；
ii)在溶剂体系中用D(-)-酒石酸对所得产物进行原位拆分，得到式-7的化合物，
所述溶剂体系由比率为1∶0.2-1.0的非质子溶剂和质子溶剂构成；
iii)在碱存在下在有机溶剂中进行酒石酸盐水解，得到式-7的化合物的游离碱；和
iv)在溶剂体系中用金属硼氢化物-醚或三氟化硼复合物对式-7化合物的游离碱进行原位还原，获得式-I的化合物，所述溶剂体系由至少一种非醚溶剂构成，
v)在溶剂体系中用氯化剂对非所需的式-8的异构体进行外消旋化，得到氯-胺中间体，
所述溶剂体系由有机溶剂或有机溶剂与水的混合物构成；
vi)用碱对所述氯-胺中间体进行原位脱氯化氢，得到式-9的化合物；
vii)在金属催化剂存在下进行高压氢化；
viii)用D(-)酒石酸进行拆分，得到式-7的化合物；
ix)从所述式-7的化合物获得式-I的化合物。
2.一种用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
所述方法包括以下步骤：
i)在金属催化剂存在下，对式-2的化合物进行脱芳构化；
ii)在溶剂体系中用D(-)-酒石酸对所得产物进行原位拆分，得到式-7的化合物
所述溶剂体系由比率为1∶0.2-1.0的非质子溶剂和质子溶剂构成；
iii)在碱存在下在有机溶剂中进行酒石酸盐水解，得到式-7的化合物的游离碱；和
iv)在溶剂体系中用金属硼氢化物-醚或三氟化硼复合物对式-7的化合物的游离碱进行原位还原，得到式-I的化合物，所述溶剂体系由至少一种非醚溶剂构成。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述金属硼氢化物-醚复合物由以复合物形式的金属硼氢化物和醚溶剂构成。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述金属硼氢化物-三氟化硼复合物选自BF3.THF/金属硼氢化物、BF3.Et2O/金属硼氢化物或BF3.ACN/金属硼氢化物的组。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述金属硼氢化物是硼氢化铝。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述醚溶剂选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃和二甲氧基乙烷的组。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述金属硼氢化物选自硼氢化钠或硼氢化钾。
8.一种用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
所述方法包括以下步骤：
i)在有机溶剂中在碱存在下对式-7的化合物进行酒石酸盐水解，得到式-7的化合物的游离碱；
ii)在溶剂体系中用金属硼氢化物-醚或三氟化硼复合物对所述游离碱进行原位还原，得到式-I的化合物，所述溶剂体系由至少一种非醚溶剂构成。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤(ii)中与金属硼氢化物-醚复合物组合使用的所述溶剂体系是选自烃和卤化溶剂如甲苯、苯、二甲苯(邻、间、对)和二氯乙烷(DCE)的一种或多种非醚溶剂的混合物。
10.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤(ii)中与金属硼氢化物-三氟化硼复合物体系组合使用的所述溶剂体系是至少一种非醚溶剂如卤化溶剂和一种非质子溶剂的混合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述卤化溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、邻二氯苯、氯仿、四氯化碳及其混合物的组。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述非质子溶剂选自四氢呋喃、二甲氧基乙烷、环己烷、甲基-四氢呋喃、二甘醇二甲醚、乙腈及其混合物的组。
13.根据权利要求10所述的方法，其中在所述溶剂体系中卤化溶剂与非质子溶剂的比率为0.5-3.0∶3.0-6.0。
14.根据权利要求8所述的方法，其中对所述游离碱(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮没有进行分离。
15.一种用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
所述方法包括以下步骤：
i)在金属催化剂存在下，对式-2的化合物进行脱芳构化；
ii)在溶剂体系中用D(-)-酒石酸进行原位拆分，得到式-7的化合物，
其中，所述溶剂体系包含比率为1∶0.2-1.0的非质子溶剂和质子溶剂的混合物；和
iii)从所述式-7的化合物获得式-I的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述金属催化剂选自碳载钯和氧化铂。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述质子溶剂选自C1-C4醇的组。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述非质子溶剂选自酮和酯。
19.一种用于制备由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，
所述方法包括以下步骤：
i)在溶剂体系中用氯化剂对式-8的异构体进行外消旋化，得到氯-胺中间体，
所述溶剂体系由有机溶剂或有机溶剂与水的混合物构成；
ii)用碱对所述氯-胺中间体进行原位脱氯化氢，得到式-9的化合物；
iii)在金属催化剂存在下进行高压氢化；
iv)用D(-)酒石酸进行拆分，得到式-7的化合物；和
v)从所述式-7的化合物获得式-I的化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氯化剂是三氯异氰尿酸。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述有机溶剂选自非质子溶剂如甲苯、苯、环己烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、氯乙烷或其组合。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱选自叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基苯胺或其混合物。
23.根据权利要求19所述的方法，其中对所述氯-胺中间体没有进行分离。
24.用于制备(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)在卤化溶剂中水解(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮酒石酸盐，获得游离碱，
(ii)任选地分离所述游离碱，
(iii)通过向金属硼氢化物和非质子溶剂混合物中加入三氟化硼复合物来活化还原剂，
(iv)将溶解在卤化溶剂中的所述游离碱加入到步骤(iii)的经活化的还原剂中，
(v)蒸馏所述反应溶剂，和
(vi)分离并干燥所述(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
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