CN105153155B - 一种6‑苄基‑5,7‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑吡咯并[3,4－b]吡啶的制备方法 - Google Patents

一种6‑苄基‑5,7‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑吡咯并[3,4－b]吡啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6‑苄基‑5,7‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑吡咯并[3,4－b]吡啶的制备方法，该方法是将(1R,6S)‑顺式8‑苄基‑7,9‑二氧代‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷在有机溶剂中用二氯海因催化下进行氧化脱氢反应，得到6‑苄基‑5,7‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑吡咯并[3,4－b]吡啶；所得的6‑苄基‑5,7‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑吡咯并[3,4－b]吡啶用还原法能够还原成外消旋顺式8‑苄基‑7,9‑二氧代‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷。本发明使用溶剂少，反应不需要使用含水混合溶剂，釜效率较高；操作简单；脱氢反应时间比较短，条件温和，反应收率高；使用的二氯海因是廉价的商品。因此，本发明有较高的实际应用推广价值。

Description

一种6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡 啶的制备方法
技术领域
本发明涉及医药等精细化工产品的制备，尤其是一种将莫西沙星侧链的无效中间体的(1R,6S)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷用二氯海因进行氧化脱氢反应制备6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶的简易方法。
背景技术
莫西沙星(EP-550903)是德国拜耳公司研发的第四代氟喹诺酮类抗菌药，它既保留了抗革兰氏阴性需氧菌的高活性，又对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌等强的抗菌活性，尤其对金色链霉菌，肠球菌faecalis和大肠杆菌等对抗生素有耐药性的菌株特别有效。(1S,6R)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷是合成莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的关键手性中间体。
从式1可知，在制备(1S,6R)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷时(如US5468742)，通常会产生等量的无效体的(1R,6S)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。这是导致莫西沙星侧链生产成本高昂的重要原因之一。因此，无效体的(1R,6S)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的转化和再利用就成为莫西沙星侧链生产急需解决的问题。
以下将相关的技术介绍如下：
1)专利CN 101429199最早提出了用二氧化锰作为催化剂，60-110℃，回流3-10个小时进行氧化脱氢反应，将(1R,6S)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷转化为6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶的思路和方法；但二氧化锰的使用使其应用受到限制。
2)Pallavicini等在文献(Tetrahedron Asymmetry,2011,vol,22,379-380)中描述了用二氯异氰酸钠在甲苯和水的混合溶剂中进行氧化脱氢反应的方法。该方法有使用较多的混合溶剂，釜效率较低；生产废水较多和操作较繁杂等缺点。
3)CN 103788090公开了在醚类溶剂中，用碘单质和氧气为共氧化剂，10-40℃，反应10小时进行氧化脱氢反应的方法。
4)专利CN 103788091公开了在醚类溶剂中，以邻碘酰基苯甲酸，室温下反应6-12个小时进行氧化脱氢反应的方法。
方法3和4都使用了过量的价格昂贵的碘或碘代物，而且在后处理时都需要使用大量的硫代硫酸钠作为还原剂，产生较难处理的大量废水。这两种方法都难以实际应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、成本低廉的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶的制备方法，该方法是将(1R,6S)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷加入三乙胺、在有机溶剂中用二氯海因催化下进行氧化脱氢反应，得到6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶；其中：
所述的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为纯光学活性的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷或夹杂部分(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷；
所述二氯海因为商品二氯海因；
所述脱氢反应的温度为0-30℃，反应时间为1-2小时；
所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或氯仿；
所述有机溶剂的体积与(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的重量比为5.0～10.0ml/1.0g；
二氯海因与(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1:1～2；
三乙胺与(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1:1～1.5；
其反应式为：
所得的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶用还原法，比如高压氢化法能够还原成外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
本发明的特点是：使用溶剂少，反应不需要使用含水混合溶剂，釜效率较高；操作简单；脱氢反应时间比较短，条件温和，反应收率高；使用的二氯海因是廉价的商品。因此，
本发明有较高的实际应用推广价值。
具体实施方式
以下为本发明的一些具体实施例，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
10ml甲苯中加入1克(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮[4.3.0]壬烷(e.e.值95％)，0.9克二氯海因，0℃搅拌1小时后，加入三乙胺0.5ml，室温搅拌30min。20ml水洗，收集有机相，除溶剂得到0.92克深黄色固体即6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶，收率93％。m.p:134.7-136.4℃。旋光度(c＝5.0，乙醇),1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.86(m,2H,CH2-CH2-CH2)；2.34(t,2H,J＝6.0Hz,CH2-CH2-C)；3.37(t,2H,J＝5.5Hz,N-CH2-CH2)；4.60(s,2H,N-CH2-Ar)；7.22～7.35(m,5H,Ar-H)。
实施例2
7ml二氯甲烷中加入1克(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮[4.3.0]壬烷(e.e.值83％)，1.2克二氯海因，冰水浴搅拌45min,加入三乙胺0.8ml，室温搅拌30min。20ml水洗，收集有机相，除溶剂得到0.94克深黄色固体即6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶，收率95％。m.p:134.2-136.8℃。旋光度(c＝5.0，乙醇)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.86(m,2H,CH2-CH2-CH2)；2.34(t,2H,J＝6.0Hz,CH2-CH2-C)；3.37(t,2H,J＝5.5Hz,N-CH2-CH2)；4.60(s,2H,N-CH2-Ar)；7.22～7.35(m,5H,Ar-H)。
实施例3
5ml氯仿中加入1.0克(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮[4.3.0]壬烷(e.e.值76％)，0.8克二氯海因，室温搅拌30min后加入三乙胺0.6ml，室温搅拌30min。20ml水洗，收集有机相，旋除溶剂得到0.94克深黄色固体即6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶，收率92％。m.p:134.2-136.8℃。旋光度(c＝5.0，乙醇)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.86(m,2H,CH2-CH2-CH2)；2.34(t,2H,J＝6.0Hz,CH2-CH2-C)；3.37(t,2H,J＝5.5Hz,N-CH2-CH2)；4.60(s,2H,N-CH2-Ar)；7.22～7.35(m,5H,Ar-H)。
参考例
在1L反应釜中，加入20g 6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶、150ml乙醇、2.5g雷尼镍和1mL的三乙胺，搅匀。在60℃的反应温度和6MPa氢压下反应8h。滤去雷尼镍，脱除溶剂后得到青黄色固体19.8g，即为外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，收率：98％。m.p:72～74℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.52(dt,2H,J1＝11.6Hz,J2＝6.5Hz,CH2-CH2-CH2)；1.67(dt,1H,J1＝13.4Hz,J2＝6.9Hz,CH2-CH-CH)；1.98(dt,1H,J1＝13.4Hz,J2＝6.5Hz,CH2-CH-CH)；2.68(dt,1H,J1＝11.6Hz,J2＝5.9Hz,CH2-CH-N)；2.80(dt,1H,J1＝11.6Hz,J2＝5.9Hz,CH2-CH-N)；2.87(dd,1H,J1＝6.9Hz,J2＝7.1Hz,CH2-CH-CO)；3.85(d,1H,J＝7.1Hz,N-CH-CO)；4.66(s,2H,N-CH2-Ar)；7.26-7.37(m,5H,Ar-H)。

Claims (1)

1.一种6--苄基--5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶的制备方法，其特征在于该方法是将(1R,6S)-顺式8--苄基--7,9-二氧代-2,8--二氮杂双环[4.3.0]壬烷加入三乙胺、在有机溶剂中用二氯海因催化下进行氧化脱氢反应，得到6--苄基--5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4－b]吡啶；其中：
所述的(1R,6S)-8--苄基--7,9-二氧代-2,8--二氮杂双环[4.3.0]壬烷为纯光学活性的(1R,6S)-8--苄基--7,9-二氧代-2,8--二氮杂双环[4.3.0]壬烷或夹杂部分(1S,6R)-8--苄基--7,9-二氧代-2,8--二氮杂双环[4.3.0]壬烷的(1R,6S)-8--苄基--7,9-二氧代-2,8--二氮杂双环[4.3.0]壬烷；
所述脱氢反应的温度为0-30℃，反应时间为1-2小时；
所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或氯仿；
所述有机溶剂的体积与(1R,6S)-8--苄基--7,9-二氧代-2,8--二氮杂双环[4.3.0]壬烷的重量比为5.0～10.0mL/1.0g；
所述二氯海因与(1R,6S)-8--苄基--7,9-二氧代-2,8--二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1:1～2；
所述三乙胺与(1R,6S)-8--苄基--7,9-二氧代-2,8--二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1:1～1.5；
其反应式为：
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