CN104529814A - 一种合成n-苄基羟胺盐酸盐的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种工业化生产N-苄基羟胺盐酸盐的合成方法，其步骤如下：钨酸盐作用下，将氧化剂、二苯胺、有机溶剂混合，得C-苯基-N-苄基硝酮；将所述C-苯基-N-苄基硝酮、MTBE、盐酸羟胺甲醇混合，即得产物N-苄基羟胺盐酸盐。本发明整个工艺过程操作简便，条件稳定，而且反应收率和产品纯度高。本发明所采用的工艺方法经过多个批次的公斤级验证，确认了方法的有效性，顺利实现了N-苄基羟胺的大规模生产。

Description

一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法

技术领域

本发明涉及一种有机合成中间体，尤其涉及一种N-苄基羟胺盐酸盐可工业合成的制备方法。

背景技术

作为一种重要的有机合成中间体，N-苄基羟胺盐酸盐在硝酮化学中发挥了重要的作用。其与醛酮缩合或与C-C三键加成反应生成N-苄基硝酮。所得的硝酮发生1，3-环加成反应是构建异噁唑啉的有效方法。这一方法经常用于合成具有生物活性的化合物，在药物合成中发挥着独特的作用。例如，新型抗血小板药物替卡格雷的一种合成方法中就用到了这一高效的合成方法来构建其关键中间体。

但是目前所报道的N-苄基羟胺盐酸盐的合成方法均存在各种不同的缺陷。例如：

⑴直接利用羟胺的苄基化反应来合成，其反应的主要产物是N、N-二苄基羟胺，导致这种方法收率很低。

⑵通过苄基肟的还原来制备N-苄基羟胺盐酸盐，但是这种方法需要使用价格高昂的氰基硼氢化钠或硼烷作为还原剂。

因此，开发一种可工业化合成，原料价廉易得的制备方法具有很好的前景。

发明内容

本发明提供了一种价格低廉且易于工业化合成N-苄基羟胺盐酸盐的合成方法。

本发明的提供了一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，其步骤如下：

步骤1：如结构式(I-1)所示的二苯胺经氧化得到如结构式(I-2)所示的C-苯基-N-苄基硝酮，其中上述化合物结构式如下所示：

步骤2：如上所述的C-苯基-N-苄基硝酮经盐酸羟胺甲醇胺解得到如结构式1所示的N-苄基羟胺盐酸，结构式1如下所示：

一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，优选的，步骤1中所述氧化反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂为钨酸盐，所述钨酸盐为元素周期表IA和IIA族金属的钨酸盐中的一种或几种，更优选为碱金属钨酸盐中的任意一种或几种，更优选为钨酸铵、钨酸钠、钨酸钾、钨酸镁中的任意一种或几种，更优选为钨酸钠。

一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，优选的，步骤1中所述氧化反应包括氧化剂，其中氧化剂为过氧化物、过硫化物、过硫酸、过硫酸盐中的任意一种或几种。更优选为过氧化氢。

一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，优选的，所述有机溶剂为链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物中的一种或几种，更优选为醇、醛、胺、酯、醚、酮，更优选为醇。

一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，优选的，步骤1的氧化反应的反应温度为0℃-25℃。

一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，优选的，步骤2的反应的反应温度为0℃-35℃。

一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，优选的，所述氧化剂的重量为二苯胺的1.5-3.0倍。

一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，优选的，所述步骤⑴中加入氧化剂时，温度控制在5℃以下。

一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，优选的，所述盐酸羟胺甲醇重量为C-苯基-N-苄基硝酮的1.0-2.0倍。

本发明的有益效果：

本发明整个工艺过程操作简便，条件稳定，而且反应收率和产品纯度高，并可顺利实现了N-苄基羟胺的大规模合成。

具体实施方式

实施例1

向1.0L的四口反应瓶中加入100g二苄胺、500mL甲醇和3.0g钨酸钠二水合物。搅拌下，用冰盐浴降温至0℃。向反应瓶中缓慢滴加115mL双氧水，滴加时控制温度＜5℃。加完后，冰水浴下保温2小时。自然升温，室温搅拌反应过夜。将反应液缓慢加入到冰水中。抽滤，滤饼45℃下干燥得91.4g C-苯基-N-苄基硝酮，收率85.3％。

ESI:m/z＝212[M+H]；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28–8.19(m,2H),8.10(s,1H),7.50(dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.46–7.32(m,6H),5.07(s,2H).

实施例2

向2.0L的单口瓶中加入91.4g C-苯基-N-苄基硝酮和455mL MTBE。搅拌下滴加29.8g盐酸羟胺的甲醇(320mL)溶液。加完后，搅拌反应5h。将反应液用旋转蒸发器浓缩。向浓缩所得固体中加入455mL MTBE，搅拌，过滤，得白色固体。

将白色固体在加热下溶解在66mL甲醇中，向其中滴加330mL MTBE。降温至室温，析出大量白色固体，过滤干燥得50g N-苄基羟胺，收率72.4％。

ESI:m/z＝124[M+H]；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.77(br,2H),10.98(br,1H),7.60–7.46(m,2H),7.46–7.35(m,3H),4.30(s,2H).

实施例3

向50L反应釜中内依次投入二苄胺4.0kg，甲醇20kg，二水合钨酸钠120g。开启搅拌，将反应釜内物料降温至0℃。向反应釜内缓慢滴加4.6L 30％的双氧水，滴加时控制温度＜5℃。加完后，冰水浴下保温2小时。取反应液HPLC检测其中二苄胺含量，当二苄胺含量＜5％后。自然升温，室温搅拌过夜。将反应液缓慢加入到70L冰水中。继续搅拌1h。离心，滤饼每次用2L水洗，至离心液用淀粉碘化钾试纸检测无过氧化物。滤饼45℃下干燥得3.97kg C-苯基-N-苄基硝酮，收率92.6％。

实施例4

向50L反应釜中依次投入C-苯基-N-苄基硝酮3.97kg，MTBE 15kg，开启搅拌。将1.5kg盐酸羟胺溶于13kg甲醇中，配制成溶液。

在室温下，向反应釜中滴加配制的盐酸羟胺的甲醇溶液。加完后，室温反应2h。反应液浓缩，至无溶剂流出。浓缩物中加入15kg MTBE，室温搅拌30min。离心，滤饼用1kg MTBE洗涤。

将滤饼加入50L反应釜中，加入1倍体积的甲醇，加热至溶清。停止加热，向溶液中滴加5.5倍体积的MTBE。析出大量白色固体。搅拌30min，离心，滤饼用0.5倍体积MTBE洗涤。所得白色固体在40℃干燥得2.2kg N-苄基羟胺，收率73.0％，纯度98.4％。

由以上实施例可以得出本发明所采用工业化合成N-苄基羟胺的合成方法，具有操作简便，成本低廉，条件稳定，而且反应收率和产品纯度高等优点。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，其步骤如下：

步骤1：如结构式(I-1)所示的二苯胺经氧化得到如结构式(I-2)所示的C-苯基-N-苄基硝酮，其中上述化合物结构式如下所示：

步骤2：如上所述的C-苯基-N-苄基硝酮经盐酸羟胺甲醇胺解得到如结构式1所示的N-苄基羟胺盐酸，结构式1如下所示：

2.根据权利要求1所述的一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1中所述氧化反应在催化剂存在的条件下进行，其中所述催化剂为钨酸盐。

3.根据权利要求2所述的一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述钨酸盐为钨酸钠、钨酸钾、钨酸铵、钨酸镁中的任意一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1中所述氧化反应包括氧化剂，其中氧化剂为过氧化物、过硫化物、过硫酸、过硫酸盐中的任意一种或几种。

5.根据权利要求1所述的一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1中所述氧化反应在有机溶剂中进行，其中所述溶剂为链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物中的任意一种或几种。

6.根据权利要求1所述的一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1的氧化反应的反应温度为0℃-25℃。

7.根据权利要求1所述的一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤2的反应的反应温度为0℃-35℃。

8.根据权利要求4所述的一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述氧化剂重量为二苯胺的1.5-3.0倍。

9.根据权利要求4所述的一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述盐酸羟胺甲醇的重量为C-苯基-N-苄基硝酮的1.0-2.0倍。

10.根据权利要求1所述的一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤2中的胺解反应在有机溶剂下进行，其中所述有机溶剂为MTBE。